Clnica Mdica

Larissa Veloso Mendes Ommati Jos Salvador Rodrigues de Oliveira

Anemia aplstica

anemia aplstica foi primeiramente descrita por Paul Ehrlich em 1888 aps autpsia de grvida jovem com doena caracterizada por sintomas de anemia, sangramento e infeco.1,2 uma doena rara, com incidncia de aproximadamente dois a seis casos/1.000.000 de habitantes/ano,2,3 que apresenta distribuio bimodal com picos etrios entre 15 e 25 anos e acima de 60 anos. 3,4 caracterizada por pancitopenia e hipoplasia medular devido a falncia da hematopoese,1-6 podendo ser classificada em moderada ou grave de acordo com o grau de citopenia perifrica e com a celularidade medular1,3,7 (Quadro 1). Pode ter causas congnitas ou adquiridas (Quadro 2), porm com freqncia pode ter etiologia indefinida.2 Diagnstico Para fazer o diagnstico de anemia aplstica deve-se levar em considerao o quadro clnico, geralmente inespecfico, e laboratorial, feito por meio do hemograma e mielograma obtido por aspirao e/ou bipsia de medula ssea, caritipo e imunofenotipagem de clulas da medula ssea. As manifestaes clnicas so secundrias ao grau de citopenia perifrica e representadas por sinais e sintomas de anemia (fadiga, palidez), trombocitopenia (petquias, equimoses ou sangramentos viscerais) e neutropenia, levando a infeces bacterianas ou fngicas, que so a principal causa de complicaes e bito.2 No sangue perifrico so observadas: reticulocitopenia (< 60.000), pancitopenia, que pode ser grave (hemoglobina < 6 g, neutrfilos < 200 e plaquetas < 20.000) e macrocitose, que a nica anormalidade regularmente encontrada no setor eritride. Para diagDiagn T ratamento 2003;8(3):113-121

nstico deve-se preencher pelo menos dois critrios no sangue perifrico e um critrio na medula ssea, dispostos no Quadro 1. O exame da medula ssea, por meio do aspirado ou da bipsia, o estudo laboratorial mais importante para diagnstico de anemia aplstica.3 No mielograma, a medula ssea hipocelular e representada por raros precursores ou at mesmo ausncia de precursores nas trs sries, sendo que o grau de depresso pode ser varivel em cada srie. A diseritroese pode estar ou no presente. H aumento relativo de clulas histiocitrias, alm de linfocitose relativa e absoluta. A bipsia de medula ssea mostra hipoplasia de grau variado, porm considerada grave quando a celularidade global for inferior a 25% daquela considerada normal para a respectiva faixa etria. ntida a presena de tecido adiposo, que representa o tecido remanescente. Pode ocorrer diseritropoese, relativa linfocitose ou at mesmo celularidade normal ou elevada, devendo-se, nessa situao, afastar outros diagnsticos. O estroma geralmente normal. O diagnstico definitivo deve se basear no estudo do aspirado e bipsia da medula ssea. imunofenotipagem verifica-se diminuio do
Quadro 1. Classificao prognstica da anemia aplstica. Modificado de Fonseca.3
Anemia aplstica grave Sangue perifrico Neutrfilos < 500/mm3 Plaquetas < 20.000/mm3 Reticulcitos < 1% (corrigido) ou < 60.000/mm3 Medula ssea Hipocelularidade grave < 25% Hipocelularidade moderada < 30% Anemia aplstica muito grave Critrios acima + granulcitos < 200/mm3

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nmero de clulas CD34+, elevao de linfcitos T CD8 ativados, positivos para o CD25 (receptor de interleucina-2) e positividade para o antgeno de histocompatibilidade de leucocitrio humano (HLA-DR). Pode ocorrer expanso oligoclonal de linfcitos T. A anlise citogentica pode ser dificultada em vista da hipoplasia medular e conseqente escassez de material. Geralmente o exame do caritipo normal, mas pode haver monoclonalidade em torno de 15% dos casos.4 Anormalidades citogenticas foram descritas na literatura em 24 casos de anemia aplstica8 sendo as mais freqentes as trissomias do cromossomo 6 (mais comum ao diagnstico) e cromossomo 8 e perda do cromossomo 7 (mais comum aps tratamento imunossupressor).8 A citogentica importante para afastar o diagnstico de anemias constitucionais como a de Fanconi. Diagnstico diferencial

3.

4.

5. 6.

7. O diagnstico diferencial deve ser feito com outras doenas hematolgicas e no-hematolgicas abaixo citadas (Quadro 2). 1. Hemoglobinria paroxstica noturna: freqente a pancitopenia e hipocelularidade medular. Os testes de Ham e sacarose ajudam a excluir hemoglobinria paroxstica noturna, porm a citometria de fluxo de elementos da linhagem granuloctica ou eritroblstica o mtodo mais sensvel pela no-interferncia de transfuses. Mostra CD58 e CD59 deficientes em quase 50% dos casos.3 2. Sndrome mielodisplsica: a forma hipocelular (medula ssea < 20% celularidade) ocorre em mais de 10% dos casos,3 apresenta-se com pancitopenia e diseritropoese que podem dificultar o diagnstico. No entanto, alguns achados sugerem sndrome mielodisplsica: disgranulopoese (desvio esquerda, pseudo Pelger-Huet), anormalidades megacariocticas (micromegacaricitos, megacariorrexis), ALIPS (abnormally localized immature precursors, ou progenitores imaturos em localizao anormal), fibrose medular. O caritipo anormal (trissomias 8,21; delees 5,7,20) observaQuadro 2. Diagnstico diferencial de anemia aplstica. Modificado de Fonseca.3
Sndrome mielodisplsica disgranulopoese, anormalidade megacarioctica e fibrose medular Hemoglobinria paroxstica noturna testes de Ham e sacarose Anemia megaloblstica dosagem de folato e vitamina B12 Leucemias Doenas auto-imunes Sepse

do em 50% dos pacientes com sndrome mielodisplsica.4 Anemia megaloblstica: cursa com pancitopenia e diseritropoese. A dosagem de folato e de vitamina B12 faz o diagnstico, bem como o quadro clnico e as clssicas alteraes morfolgicas do sangue perifrico e medula ssea. Doenas auto-imunes: lpus eritematoso sistmico, artrite reumatide, vasculites eosinoflicas podem se apresentar com pancitopenia. Provas reumatolgicas e o quadro clnico orientam o diagnstico. Sepse: o quadro clnico e laboratorial so decisivos. Leucemias agudas de linhagem mielide ou linfide: em situaes pouco freqentes, essas entidades apresentam-se com pancitopenia perifrica na ausncia de vscero e linfoadenomegalia. O mielograma obtido por aspirao hipocelular, porm, a bipsia de medula ssea e/ou imunoistoqumica fazem o diagnstico. Leucemia de clulas pilosas e outras sndromes linfoproliferativas crnicas: o mesmo raciocnio citado anteriormente vlido, porm criteriosa histria clnica, exame fsico e anlise morfolgica, imunofenotipagem e caritipo da medula ssea confirmam o diagnstico.

Fisiopatologia Devido diversidade etiolgica (drogas, gestao, rdio e quimioterapia, infeces virais e outras), a fisiopatologia da anemia aplstica complexa; no entanto, sabe-se que a falncia da hematopoese possivelmente mediada pelo sistema imune, podendo ser secundria aos fatores acima citados ou idioptica em at 50% dos casos.2,3,5-7 O sangue perifrico e a medula ssea de indivduos com anemia aplstica tm nmero elevado de linfcitos T citotxicos (CD8 ativados) que agem diretamente nas clulas progenitoras hematopoticas CD34+ (stem cells) induzindo a expresso do receptor Fas e acelerando a morte celular programada (apoptose) dessas clulas. Indiretamente, esses linfcitos T superproduzem e liberam citocinas tais como: interferon (INFgama), fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e interleucina (IL-2), que suprimem a hematopoese por efeitos no ciclo mittico e induzem superexpresso do receptor Fas nas clulas CD34+, ativando Fasligante e iniciando a apoptose, com destruio das clulas progenitoras linhagem-especficas, clulas maduras e stem-cells. INF-gama e TNF-alfa tambm podem induzir a produo da sintetase do xido ntrico e xido ntrico pelas clulas medulares CD34+,
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contribuindo para a citotoxicidade imunomediada e conseqente apoptose.1,5 Pode ocorrer expanso oligoclonal de linfcitos T que so responsveis pela mielossupresso e falncia das stem-cell. Outro importante componente de inibio so as clulas natural killer, mas seu papel ainda no bem definido5 (Figura 1). A proliferao e a sobrevida das clulas hematopoticas dependem das clulas do estroma, mas, na anemia aplstica, o estroma geralmente normal e sustenta o crescimento das clulas CD34+ normais. No entanto, as clulas CD34+ de pessoas com anemia aplstica no proliferam em estroma normal.5,7 Nesses pacientes, h produo elevada de fatores de crescimento hematopoticos e nveis sricos de eritropoetina, trombopoetina, fatores estimuladores de colnias de granulcitos e macrfagos (G-CSF e GMCSF) so geralmente elevados.5,6 A nica citocina deficiente na anemia aplstica a IL-1,6 que produzida primariamente por moncitos e causa liberao de outras citocinas como G-CSF, GM-CSF e IL-3 a partir de fibroblastos e clulas endoteliais. Na anemia aplstica ps-infecciosa nenhuma das hepatites virais conhecidas (A, B, C, E e G) tem sido identificada. A ausncia de qualquer associao convincente entre aplasia medular e formas comuns de hepatite sugere que o dano dos hepatcitos no responsvel pelo incio da destruio da hematopoese pelos linfcitos citotxicos.5 A incidncia de anemia aplstica aps hepatite baixa (< 1%), mas pancitopenia grave pode ocorrer um a dois meses aps episdio aparente de hepatite viral (no-A, no-B, noC e no-G) e se associa ativao dos linfcitos T. Os pacientes respondem bem ao tratamento imunossupressor, com rpido restabelecimento da funo heptica e recuperao medular mais lenta.1 Muitas drogas so associadas anemia aplstica (Quadro 3), mas reao idiossincrsica ocorre em raros casos, em torno de 1/100.000 a 1/200.000 pessoas com exposio a drogas. 2 At mesmo benzeno no freqentemente associado anemia aplstica em pases desenvolvidos.1 Quando ocorre associao, os sintomas aparecem em torno de seis a oito semanas aps a exposio por mecanismo desconhecido que pode envolver tanto metablitos especficos como resposta imune, alm de fatores do paciente, como antgeno de histocompatibilidade HLA-DR2, que duas vezes mais freqente nesses indivduos que em pessoas normais.2 Radioterapia e quimioterapia causam leses diretas tanto nas clulas hematopoticas proliferantes como nas quiescentes, levando a danos no DNA e apoptose celular.1 Quanto a gravidez, apesar da possvel associaDiagn T ratamento 2003;8(3):113-121

Figura 1. Mediao imune de falncia medular na anemia aplstica grave. LTC: linfcito T citotxico; g-IFN: interferon gama; g-IFN-R: receptor de interferon gama; TNF: fator de necrose tumoral.

Quadro 3. Etiologia da anemia aplstica. Modificado de Young.2

Hereditrias
Anemia de Fanconi Disqueratose congnita e reticular Sndrome Shwachman-Diamond Trombocitemia amegacarioctica Anemia aplstica familiar Sndromes no-hematolgicas: Down, Dubovitz, Sechel

Adquiridas
Causas primrias
Idioptica

Causas secundrias
Radiao Drogas e agentes qumicos

Efeitos regulares
Agentes quimioterpicos citotxicos Benzeno

Reaes idiossincrsicas
Cloranfenicol Antiinflamatrios no-hormonais Sulfonamidas Antitireoideanos Antiepilpticos e psicotrpicos Metais pesados (ouro) Penicilamina Allopurinol

Viroses
Epstein-Barr (EBV) Hepatites (no-A, no-B, no-C, no-G) Parvovrus HIV

Doenas auto-imunes
Fascete eosinoflica Hipoimunoglobulinemia Timoma e carcinoma tmico Doena do enxerto contra hospedeiro Lpus eritematoso sistmico (LES) Artrite reumatide

Hemoglobinria paroxstica noturna Gravidez

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o com anemia aplstica, uma ocorrncia rara, de etiologia e fisiopatologia ainda no esclarecidas,9 mas relacionada a significante morbimortalidade materna e fetal.10 Em um tero dos casos, a anemia aplstica tem resoluo espontnea com o parto precoce, preferencialmente pela via vaginal, sendo a cesariana reservada para as complicaes obsttricas.9 Suporte hemoterpico e tratamento imunossupressor tem sido usado com sucesso em 50% dos casos.9 O transplante de medula ssea contra-indicado durante a gravidez. Pelos poucos casos descritos at hoje11 e experincia clnica escassa, o manejo da anemia aplstica na gravidez limitado.

freqente que na populao geral, principalmente quando se emprega radioterapia nos regimes de condicionamento;17 3) a no-pega ou a rejeio do enxerto; 4) as complicaes decorrentes da toxicidade dos regimes de condicionamento. A doena do enxerto contra hospedeiro uma das maiores preocupaes nos primeiros dias aps o transplante de medula ssea. Sua incidncia diminuiu nas ltimas dcadas com novos regimes de condicionamento e profilaxia de aloimunizao por transfuses de hemoderivados. A profilaxia da doena do enxerto contra hospedeiro realizada com imunossupresso com drogas isoladas ou em associao. A combinao mais universalmente Tratamento aceita ciclosporina e metotrexate, que reduziu o doena do enxerto O tratamento de O tratamento de escolha e cucontra hospedeiro grave de 26% escolha e curativo o rativo para anemia aplstica o trans(quando se utilizou apenas o transplante alognico metotrexate) e de 11% (quando se plante de medula ssea alognico 2,3,12-14 de medula ssea que recomendado esHLA-idntico, empregou apenas a ciclosporina) sencialmente em pacientes jovens (< 40 para 9%, 3 alm de melhorar a leva a uma sobrevida anos) com anemia aplstica grave sobrevida.3,12,16,17 geral de at 90% (Quadro 1). Nessas condies, a A aloimunizao prevenisobrevida global varia de 75% a 90%,2 da tentando-se restringir o nmero com sobrevida em cinco anos em torde transfuses sangneas pr-transno de 68%.3 plante, indicadas quando os nveis Os pacientes com anemia de hemoglobina esto abaixo de 7 aplstica deveriam tipar o HLA (antgeno de g/dl e plaquetas abaixo de 10.000/mm3. O uso de histocompatibilidade) o mais rpido possvel enquanhemocomponentes irradiados e especificamente filtrados (leucodepletados) e o limite das transfuses to ainda apresentam nmero adequado de linfcitos de plaquetas ao sistema de afrese de doador nico, circulantes. Preconiza-se a procura de doadores na famlia (geralmente entre irmos) e nos bancos de em detrimento do emprego de plaquetas randmicas, medula ssea (doadores no aparentados) j que a foram as medidas que levaram diminuio da ocorprobabilidade de se encontrar doador familiar HLA rncia de aloimunizao e conseqente reduo na 7,15 idntico entre irmos de apenas 20% a 30%. incidncia de falncia de pega e rejeio aguda.3 Alguns fatores podem influenciar na obteno O regime de condicionamento mais recomende um melhor prognstico: pacientes mais jovens; sem dado atualmente a associao de ciclofosfamida na transfuso prvia ou com um mnimo de transfuses dose diria de 50 mg/kg/dia, por quatro dias, realizada possvel, curto espao de tempo entre o diagnstico e nos dias que precedem o transplante de medula ssea o transplante, preferencialmente de poucos meses, 5, -4, -3 e -2 e globulina antitimocitria heterloga em podendo ainda ter benefcios se realizado at um ano e dose diria de 30 mg/kg, nos dias -5, -4 e -3, adminisquando na ausncia de infeco na semana que precetrada aps 10-12 horas da ciclofosfamida. Esse esde o transplante de medula ssea.3,12,16 quema diminuiu significantemente a rejeio e a doNo entanto, deve-se atentar para as possveis ena do enxerto contra hospedeiro crnica, com mecomplicaes do ps-transplante de medula ssea: 1) lhora na sobrevida acima de 90% nos casos em que o a doena do enxerto contra hospedeiro aguda, at o transplante de medula ssea foi realizado nos primeidia D+100 ps-transplante de medula ssea, ou crros meses de diagnstico e que foram pouco transnica, aps o D+100. A ocorrncia de doena do enfundidos.3 A radioterapia pode ser utilizada em assoxerto contra hospedeiro resulta em infeces por neciao com a ciclofosfamida, mas seu uso tem sido cessidade de intensificao de imunossupresso e limitado pela toxicidade pneumonia intersticial e imunodepresso do prprio curso da doena do enmaior incidncia de complicaes tardias (doena do xerto contra hospedeiro; 2) segunda neoplasia, como enxerto contra hospedeiro e doenas malignas) , alm tumores slidos ou hematolgicos, oito vezes mais de no haver vantagem em termos de sobrevida.12
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Em nosso meio, estudos pioneiros da Universidade Federal do Paran (Pasquini) mostraram que a associao bussulfano (12 mg/kg) + ciclofosfamida (120 mg/kg) proporcionam taxas de resposta bastante similar a associao ciclofosfamida (200 mg/kg) + globulina antitimocitria (90 mg/kg). As taxas de pega, doena do enxerto contra hospedeiro e rejeio tardia so praticamente equivalentes.16 Nos ltimos 10 anos, aproximadamente 10% dos pacientes apresentaram rejeio aguda (nos primeiros meses aps o transplante de medula ssea, porm antes do D+100) ou tardia, aps o D+100. A rejeio aguda e a no-pega do enxerto demandam uma segunda infuso de medula ssea. A rejeio crnica pode, em princpio, ser tratada com imunossupresso e/ou fatores de crescimento hematopotico e, na falha desse tratamento, preconiza-se segundo transplante utilizando-se regime de condicionamento mais imunossupressor do que o primeiro. A Tabe-

la 1 evidencia os regimes de condicionamento, profilaxia de doena do enxerto contra hospedeiro, incidncia de rejeio e doena do enxerto contra hospedeiro e sobrevida do transplante de medula ssea HLA-idntico em alguns dos principais centros de transplante de medula ssea.12,13,16,18-23 Em pacientes no-candidatos a transplante de medula ssea, pela ausncia de doador compatvel ou idade mais avanada (> 40 anos), a imunossupresso o tratamento de escolha e bem-sucedida em mais de 40-50% dos casos.2,3 Seu princpio a ao transitria na reduo de linfcitos T supressores. A combinao de drogas tem sido mais eficaz que a monoterapia.3,4,12,24 Estudos europeus e norteamericanos relataram taxa de resposta hematolgica, definida como a recuperao completa + parcial (nodependncia de hemocomponentes), em torno de 65% com a associao de ciclosporina e globulina antitimocitria e 45% apenas com globulina anti-

Tabela 1. Resultados do transplante de medula ssea (TMO) HLA-idntico na anemia aplstica grave em alguns centros
Centro/ Publicao Anos do TMO No Paciente Idade em anos (mediana) Condicionamento (No) Profilaxia GVHD Rejeio (%) GVHD (%) Aguda Crnica Sobrevida (%) Seguimento em anos (mediana)

Brasil16 (1991) Seattle18 (1997)

104

2 46 (19)

Cy (100 Cy + RT (04)

MTX (38) CsA + MTX (65) MTX (78) CsA + MTX (71) CsA (14) CsA + MTX + CE (5)

16 8 11

61 18 31

50 35 40

42 70 50 GVa 74 GVc

168

18 53 (21)

Cy (67) Cy + ATG (21) Cy + outros (80)

EBMT12 (2000)

583

(18)

Cy (551) Cy + ATG (28) CsA + MTX

MTX CsA 12

26 11 9 10 77

EBMTR19 (1992) IBMTR13 (1997)

1980-87

595

1 - <40

Cy +/- TLI; TAI; TBI

MTX; CsA; CsA + MTX

10

40

45

63

>2 - >7

1976-80 1981-87 1988-92

186 648 471 55

2 56 (19) 1 57 (20) 1 51 (20) -

Cy; Cy + TBI Cy + LFR varivel

20 11 16

39 37 19 45

37 47 32 38

48 61 66 52

6 6 5 6

MD An Derson20 (1995) Paris21 (1991) NMDP22* (1996) IMUST23* (1992)

1977-88

Cy +/- TBI; TLI

MTX; CsA + MTX

1980-89

107

5 46 (19)

Cy + TAI

MTX, CsA CsA + MTX

32

55

62

1 10 (3,75)

20

5 46 (29)

Cy + TBI +/ATG

CsA + MTX

50

0,082(1,25)

1981-90

40

1 41 (19)

Cy +/- TBI; Cy +/- TLI +/clulas T depletadas

CsA + MTX

18

86

28

0,7 10,7

GVHD: doena do enxerto contra-hospedeiro (graft versus host disease), GVa: doena do enxerto contra-hospedeiro aguda, GVc: doena do enxerto contra-hospedeiro crnica, Cy: ciclofosfamida, RT: radioterapia, ATG: globulina anti-timcito, MTX: metotrexato, CsA: ciclosporina, CE: corticosteride, TLI: irradiao de linfcitos totais, TAI: irradiao traco-abdominal, TBI: irradiao corprea total (total body irradiation), LFR: irradiao limitada ao campo (limited field radiation), * TMO no relacionado.

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timocitria. A sobrevida em um ano foi de 86% e, em dois anos, de 72%.25 Recentemente, Bacigalupo e cols.,12 em estudo randomizado, descreveram que a combinao de ciclosporina (5-12 mg/kg/dia por seis meses), globulina antitimocitria (40 mg/kg por quatro dias) e metilprednisolona (2 mg/kg/dia por cinco dias) o esquema mais eficaz. Destacamos que, em nosso meio, como em outros pases em desenvolvimento, o acesso globulina antitimocitria limitado pelo alto custo, da o emprego isolado da ciclosporina (dose variveis de 7 a 12,5 mg/kg/dia dividido em duas tomadas via oral ou 2-3 mg/kg/dia quando via endovenosa ou sua associao com a prednisona (1 mg/kg/dia ou 60 mg/m), serem os esquemas predominantes. Os resultados so tambm promissores com sobrevida de 68% em trs anos.3 As complicaes a longo prazo do uso de imunossupresso incluem a evoluo para doenas clonais, como a hemoglobinria paroxstica noturna em 13% dos casos, sndrome mielodisplsica em 9,6% e leucemia aguda em 6,6%.2,26 Outra preocupao a recada da doena, em torno de 36%.26 Uma hiptese a de que a anemia aplstica seja primariamente pr-leucmica.1,27 Segundo Barret e cols., possvel prevenir a evoluo clonal com quimioterapia intensiva com ciclofosfamida, que destri as stem-cells anormais e restaura as normais, melhorando a hematopoese.4 A Tabela 2 registra os principais esquemas de imunossupresso e respectivos resultados publicados para anemia aplstica grave.12,18,25 Na ausncia de doador compatvel a imunossupresso constitui o tratamento inicial at mesmo em pacientes muito jovens e apresenta maior sobrevida do que o transplante de medula ssea no aparentado. Frisamos que o transplante de medula ssea no aparentado (doador de banco de medula ssea) pouco praticado em anemia aplstica grave

devido a limitao pelo tempo de demora da procura nos registros nacionais e internacionais, diante da extrema gravidade dos pacientes. Na ausncia de doadores familiares, deve-se sempre iniciar a imunossupresso e ento registrar o paciente em bancos de medula nacionais e internacionais. Os resultados do transplante de medula ssea no aparentado so precrios devido as intercorrncias infecciosas, alta prevalncia da doena do enxerto contra hospedeiro, bem como no-pega e rejeies aguda e tardia. Em nosso meio praticamente invivel a realizao do transplante de medula ssea no aparentado em virtude de nmero reduzido de doadores voluntrios cadastrados no nico registro nacional disponvel. O custo alto, nmero de leitos reduzido nas unidades de transplante de medula ssea e a hospitalizao prolongada dos pacientes constituem outras limitaes. Nos casos peditricos, devido ao sucesso do transplante de medula ssea no aparentado utilizando-se clulas progenitoras de cordo umbilical, deve-se encorajar o transplante de medula ssea no aparentado para os casos de insucesso da imunossupresso.15,26 A resposta ao tratamento considerada completa quando o paciente no depender de hemotransfuso e os valores dos neutrfilos forem superiores a 500. A resposta parcial quando a contagem dos neutrfilos for superior a 500, sem uso de fator estimulante de crescimento de colnias, porm o paciente permanece dependente de hemotransfuso. Se o paciente, alm de manter a dependncia dos hemocomponentes, apresentar contagem neutroflica abaixo de 500, considera-se falha de resposta. A falha do tratamento imunossupressor pode ocorrer devido a persistncia de clulas T suprimindo a hematopoese e exaurindo as stem-cells. Assim, dispe-se de esquemas teraputicos alternativos. 1. Andrognios: seu papel no definido, mas pode ser considerado em pacientes com falncia ou reca-

Tabela 2. Resultados da imunossupresso na anemia aplstica severa

Centros N
o

Idade em anos (mediana)

Regime (%) ATG (223) ALG (2) CsA ou CE (2)

Resposta (%) 34

Recada (%) 24

Sobrevida

Seattle22

227

1 74 (25)

38

EBMT12

1182

(23)

ALG +/- CE ALG + CsA +/- G-CSF CsA

15

66

Johns19 Hopkins (EUA)

10

ND

HD Cy

70

60

ATG: globulina antitimcito (antithymocyte globulin), ALG: globulina antilinfcito, CsA: ciclosporina, CE: corticosteride, G-CSF: fator de crescimento de colnias hematopoticas (granulocyte colony stimulating factor), HD Cy: altas doses (high dosage) ciclofosfamida, ND: no disponvel.

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Diagnstico de AAG
Tipar HLA

Idade < 40 anos Doador HLA compatvel?

Idade > 40 anos

Sim

No

TMO

pesquisar doador a CsA+ATG

b

Avaliar resposta em 3-4 meses Sem resposta

c

Parcial Idade < 20 anos Idade > 20 anos

Boa resposta

Doador compatvel?

Repetir CsA+ATG Sim No Continuar pesquisa de doador Sem melhora

Continuar CsA Avaliar resposta em 3-4 meses

Boa resposta TMO doador alternativo Idade < 40 anos Doador compatvel?f Idade > 40 anos

Sim

No

Repetir ATG ou andrognios ou outros imunosupressores

AAG: anemia aplstica grave, HLA: antgeno leucocitrio humano (human leukocyte antigen), TMO: transplante de medula ssea, CsA: ciclosporina, ATG: globulina anti-timcito (antithymocyte globulin). Figura 2. Algoritmo para tratamento da anemia aplstica. Modificado de Ball.20 a. tipagem HLA classe I e II de alta resoluo; b. considerar o fator de crescimento de colnias hematopoticas (granulocyte colony stimulating fator). G-CSF para anemia aplstica muito grave; c. sem resposta: neutrfilos < 500 e dependncia de hemotransfuso; d. resposta parcial: neutrfilos > 500 e dependncia de hemotransfuso; e. boa resposta: neutrfilos > 500 (sem G-CSF) e independncia de hemotransfuso; f. HLA classe I e II e HLA-C compatvel; g. novos agentes includos em estudos multicntricos quando possvel.
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da aps tratamento com ciclosporina e globulina antitimocitria. H evidncias do aumento significativo na resposta com globulina antitimocitria e andrognios, mas a sobrevida no alterou em relao a globulina antitimocitria isolada.26 2. Fatores de crescimento: os fatores de crescimento de colnias hematopoticas (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF, GM-CSF, IL-3, G-CSF+ eritopoetina) no mostraram resposta durvel e no so recomendados. Se h alguma resposta, transitria e dependente do uso contnuo do fator. Podem ser usados no tratamento de suporte, mas no h evidncia de que corrigem os defeitos ou que melhorem a sobrevida.1,6 Entretanto, em situaes de infeces, seu uso advogado e h relatos de benefcio diante de casos refratrios. O uso de IL3, at o D+90, em combinao com ciclosporina e globulina antitimocitria apresentou resposta em trs de oito pacientes refratrios, e em quatro de quatro recadas.26 3. Ciclofosfamida em altas doses: a reconstituio imune tem sido conseguida com altas doses isoladas de ciclofosfamida. Em um estudo-piloto com dose total de 180 mg/kg (em quatro dias) com ou sem ciclosporina, descreveu-se resposta completa em 7 de 10 casos e no houve recada ou evoluo para doena clonal.25,26 4. Esplenectomia: indicada quando h resposta

transitria ou incompleta globulina antitimocitria, necessidade de transfuso prolongada ou trombocitopenia refratria transfuso de plaquetas. Num estudo realizado com 132 pacientes (80 esplenectomizados), houve aumento imediato na contagem sangnea, mas no houve diferena significante em relao a sobrevida ou a desordens clonais secundrias.26 5. Anticorpos monoclonais e outros imunosupressores: anticorpos anti-receptor de IL-2 (receptor especfico de linfcitos T citotxicos) e outros imunosupressores j utilizados em transplantes de rgos slidos como micofenolato mofetil, tacrolimus e rapamicina podem constituir novas possibilidades teraputicas para anemia aplstica. No entanto, a experincia limitada e os estudos se encontram ainda em investigao.25 O algoritmo exposto na Figura 2 uma tentativa de padronizao do tratamento da anemia aplstica.
Larissa Veloso Mendes Ommati. Aluna de especializao da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de So Paulo/ Escola Paulista de Medicina. Jos Salvador Rodrigues de Oliveira. Professor adjunto da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de So Paulo/Escola Paulista de Medicina.

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Informaes
Local onde foi produzido o manuscrito: Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de So Paulo/ Escola Paulista de Medicina. Endereo para correspondncia: Jos Salvador Rodrigues de Oliveira Disciplina de Hematologia e Hemoterapia R. Botucatu, 740 Vila Clementino So Paulo/SP CEP 04023-900 Tel. (11) 5576-4240/5579-1550 E-mail: salvador@hemato.epm.br Fonte de fomento: Nenhuma declarada. Conflito de interesse: Nenhum declarado. Data de entrada: 10/1/2003 Data da ltima modificao: 24/2/2003 Data de aprovao: 24/2/2003

Destaques
Anemia aplstica doena rara, caracterizada por pancitopenia e hipoplasia medular. A falncia da hematopoese mediada pelo sistema imunolgico, podendo ser secundria a fatores adquiridos (drogas, infeces, gestao) ou hereditrios. Doenas auto-imunes, sepse, leucemias e outras doenas devem ser diferenciadas da anemia aplstica. O tratamento de escolha e curativo o transplante alognico de medula ssea que leva a uma sobrevida geral de at 90%. O uso de drogas imunossupressoras em pacientes sem doador de medula ssea efetivo em mais de 50% dos casos.

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