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FENILCETONRIA

PROCEDIMENTO DE TRIAGEM A triagem realizada atravs da dosagem quantitativa da Fenilalanina (FAL) sangnea, obtida de amostras colhidas em papel filtro. Para que o aumento da FAL possa ser detectado, fundamental que a criana tenha tido ingesto protica, portanto recomendado que a coleta seja feita aps 48 horas do nascimento da criana. Nesse momento, mesmo crianas de risco, que ainda no tiveram contato com leite materno, podem colher mat erial desde que estejam sob dieta parenteral (rica em aminocidos essenciais). A triagem para Fenilcetonria, atravs da anlise de metablitos na urina, mostra se inadequada para um programa de diagnstico precoce, pois as alteraes detectveis naurina s surgem em fase posterior s que so detectveis no sangue e muitas vezes j concomitantemente com os primeiros sinais de leso no sistema nervoso. METODOLOGIAS

Vrias metodologias podem ser utilizadas para triagem: fluorimtrica, enzimtica ou espectrometria de massa.
EXAMES CONFIRMATRIOS

Nova amostra de sangue seco do recm-nascido deve ser obtida para anlise do nvel de Fenilalanina visando confirmao ou no do diagnstico. A dosagem quantitativa da Tirosina pode ser realizada para excluir caus as hepticas de Hiperfenilalaninemias. Pteridinas no soro ou urina podem ser avaliadas para o diagnstico de casos mais raros de deficincia de DihidropteridinaRedutase ou defeito na sntese de Tetrahidropteridina. Atualmente possvel o diagnstico molec ular de identificao da mutao, que permite diagnstico pr-natal para famlias com afetados e diagnstico de portador, alm de oferecer genotipagem para correlao com a gravidade clnica e instituio de melhor teraputica.
C ONSIDERAES PRTICAS

O nvel de Fenilalanina em crianas afetadas aumenta gradualmente aps o nascimento, como um efeito da ingesto protica da criana. A prtica da alta precoce em maternidades pode levar a resultados de triagem falso negativos. Dilise ou transfuso pode m diminuir os nveis de Fenilalanina temporariamen te. Um resultado de Triagem Neonatal positivo que tenha normalizado na segunda amostra, especialmente em crianas com retardo no crescimento, microcefalia ou malformaes, pode levantar a possibilidade d e PKU materna. Nesse caso, uma amostra da me deve ser analisada para melhor orientao e aconselha mento.
VALOR DE REFERNCIA

O valor de referncia da triagem para a populao normal de FAL menor ou igual a 4mg%.40
HIPOTIREOIDISMO CONGNITO

O perodo ideal para triagem do Hipotireoidismo Congnito entre o quinto e stimo dia de vida quando existe estabilizao da funo hormonal do recm nascido, e possibilita diag -nstico e tratamento precoce dos casos positivos.
PROCEDIMENTO DE TRIAGEM

Alternativa 1: medida do hormnio estimulante da Tireide (TSH) em amostras de sangue colhidas em papel filtro durante os primeiros sete dias de vida de todas as crianas, seguido de medida da T4 livre e TSH em amostra de soro, quando o TSH > 20 mUI/L; a mdia de positivos de 0,3 por 1.000, quando triados com 4 a 7 dias de vida; 1 a 3 por 1.000, quando triados com menos de 4 dias. Os nveis de TSH de crianas no afetadas podem ser mais altos durante as primeiras 24 horas (podendo gerar diagnsticos fal sos positivos) por causa de stress do parto, mas geralmente normalizam ao redor de dois a trs dias. Alternativa 2: medida de T4, seguida de medida de TSH na mesma amostra quando o T4 menor que o percentil 10. Qualquer que seja a estratgia escolhida, a triagem pode perder casos raros de Hipotireoidismo Congnito, tais como Hipotireoidismo Pituitrio Hipotalmico, doena compensada (T4 normal, TSH elevado) ou aumento de TSH tardio que so muito raros, estimado em 2 a 3 por 100.000. Outras alternativas adotadas em alguns pases: medida de T4 e TSH em todas as amostras; rotina de triagem incluindo uma segunda amostra a Academia Americana de Pediatria informa dados que indicam que 6 a 12% dos pacientes com HC e que apresentam resultados normais na pri meira triagem, apresentam resultados anormais na nova triagem realizada em amostras de repetio. Muitos estados americanos tm recomendado rotina dupla de triagem em amostras coletadas entre 24 a 48 horas de vida. METODOLOGIA Metodologias utilizadas atualmente para dosagem de T4 e TSH em amostras de sangue seco: fluorescncia, fluorescncia tempo resolvida (TRF) e enzimtica.
EXAMES CONFIRMATRIOS

Medida de TSH e T4 livre em amostra de sangue venoso, obtida o mais cedo pos svel aps os resultados positivos iniciais. Noventa por cento dos casos permanecem positivos. A mdia de deteco aproximadamente 90%. Os 10% dos casos restantes so menos gravemente afetados e no se tornam detectveis por TSH at a idade de 2 a 6 semanas. O Hipotireoidismo transitrio pode ocorrer em cerca de 2,5 por 100.000 dos RN.

O HC transitrio pode ocorrer, menos freqentemente, devido ao tratamento das mes durante a gravidez, com drogas bloqueadoras da Tireide ou Iodetos.
C ONSIDERAES PRTICAS

Os resultados encontrados podem variar de forma combinada com: TSH normal, alto (positivo) ou levemente elevado borderline; T4 normal ou baixo. A deteco dos pacientes no depende de fatores nutricionais. A ocorrncia de transfuso pode mascarar os resultados de amostras obtidas aps a transfuso. A maioria das crianas com Hipotireoidismo Congnito pode ser detectada numa primeira amostra, mesmo que ela tenha sido coletada aps algumas horas do nascimento. Nas primeiras 24 horas de vida, os nveis de TSH podem estar transitoriamente elevados. Em crianas prematuras, parece haver uma reduo fisiolgica nos nveis de T4. Isso no devido deficincia de TBG e os nveis de TSH geralmente no so elevados. Numa amostra de repetio, os nveis al canam a variao normal esperada para crianas maduras. Uma pequena porcentagem de casos de crianas com Hipotireoidismo Congnito podem no apresentar resultados alterados, mesmo aps a primeira semana de vida. Portanto, na presena de sinais clnicos, nova avaliao laboratorial deve ser realizada.
VALOR DE REFERNCIA

Medida do hormnio estimulante da Tireide (TSH) em amostras de sangue


colhidas em papel filtro, seguido de medida da Tiroxina (T4) em amostra de soro quando o TSH >20mUI/L. Os nve is de TSH de crianas no afetadas podem ser mais altos durante as primeiras 24 horas (podendo gerar diagnsticos falsos positivos) por causa de stress do parto, mas geralmente normaliza ao redor de dois a trs dias.42

Alternativamente, pode ser realiza da medida de T4 em amostra de papel filtro


(que dever apresentar valor superior a 6Ug/dL), seguida de medida de TSH quando o T4 menor que o percentil 10.
4.8.3 A NEMIA F ALCIFORME E OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS

O propsito primrio da Triagem Neonatal das Hemoglobinopatias a identificao de crianas com doenas falciformes. Alm disso, a triagem tambm identifica outras Hemoglobinopatias clinicamente significantes, incluindo algumas, mas no todas, Beta Talassemias, e a maioria das AlfaTalassemias clini camente significantes. Sero identificados tambm portadores de Hemoglobinopatias (hemoglobina trao), que geralmente so assintomticos, mas cuja identificao pode ter implicao gentica importante na famlia. A Hemoglobina normal designada de Hemoglo bina A (Hb A). Outras hemoglobinas anormais podem ser encontradas, tais como: Hb S, Hb C, Hb D, Hb E, Hb J. A Anemia Falciforme uma doena gentica, devido a um defeito estrutural da cadeia Beta da globina, conduzindo a alterao fsico -qumica na molcula de hemoglobina e na forma das hemcias para uma forma de foice, na ausncia de oxignio. Os heterozigotos duplos para a Hemoglobina S e outras hemoglobinas anormais, como, por exemplo, Hb SC, apresentam -se como variaes da doena falciforme. No relatrio mensal do PNTN, deve-se relacionar os casos positivos de Hemoglobinopatias confirmados e no incluir os indivduos portadores de trao. Listar os casos de positivos de: FS,SS (Anemia Falciforme ou S O tal). FC,CC (Hemoglobinopatia CC ou C O tal). FSC, SC (Hemoglobinopatia SC). FSD, SD-Punjab (Hemoglobinopatia SD). Outros gentipos patolgicos.
PROCEDIMENTO DE TRIAGEM

A amostra de sangue dever ser coletada em papel de filtro, segundo os mesmos critrios j estabelecidos para a triagem j implantada na Fase I do PNTN. recomendado a deteco e incio de tratamento antes de 4 meses de vida para a adequada preveno das infeces e outras complicaes que freqentemente podem levar morte da criana.
METODOLOGIAS

As tcnicas de laborat rio que podem ser utilizados na Triagem Neonatal da Anemia Falciforme e outras Hemoglobinopatias so: Eletroforese por Focalizao Isoeltrica (FIE) e Cromatografia Lquida de Alta Resoluo (HPLC). Qualquer uma das tcnicas acima pode ser utilizada de forma isolada para a triagem inicial.

Todos os casos que apresentarem padro inconclusivo na tcnica escolhida,


devero ser reavaliados na outra tcnica, de forma complementar, obtendo -se, dessa forma, resultados com sensibilidade e especificidade maiore s. Nesses casos, as duas tcnicas utilizadas devero ser reportadas no laudo contendo os resultados. A tcnica tradicional de eletroforese no indicada como procedimento adequado para Triagem Neonatal populacional, por no ser adequada realizao de te stes em larga escala e por no apresentar a mesma preciso das tcnicas referidas acima.
EXAME DOS PAIS

Nos casos detectados de portadores de trao, os pais da criana podero ser aconselhados a coletar amostra de sangue para realizao do mesmo exame c om a finalidade de aconselhamento familiar. Lembramos que o exame nos pais, em decorrncia do padro de herana gentica da patologia (autossmica recessiva), poder gerar situaes de excluso de maternidade ou paternidade.44

EXAMES CONFIRMATRIOS

DOENAS FALCIFORMES Crianas com Anemia Falciforme apresentam Hb S na ausncia de Hb A (FS), Hb S com outra Hb variante (como FSC por exemplo) ou uma quantidade de Hb S maior que Hb A (FSA). Muitas crianas com resultado de triagem FS so homozigotas para Anemia Falciforme mas outros gentipos possveis incluem Beta Talassemia, persistncia falcmica hereditria de Hb fetal (S -HPFH rara mas benigna) e ocasionalmente Beta + TalassemiaFalcmica (Hb A indetectvel). Em todos esses casos fazer uma outra anlise em amostra coletada com 2 meses de idade. OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS NO FALCIFORMES (Doenas da Beta globina) Crianas que s apresentam Hb F podem ser crianas normais que no apresentam ainda Hb A devido a prematuridade ou porque tem Beta Talassemia maior ou outra Talassemia. Essas crianas precisam ser analisadas novamente por causa da prematuridade e para identificao de Anemia Falciforme ou outra Hemoglobinopatia. Crianas com FE necessitam estudo familiar, anlise de DNA e acompanhamento nos primeiros 2 anos de vida para diferenciao de homozigotos Hb E (assintomticos) dos Hb E Beta Talassemia (severos). Crianas com FC ou FCA geralmente so homozigotas para Hb C ou Beta Talassemia. importante lembrar que a maioria das crianas com Beta Talassemia (Beta Talassemia menor e Beta Talassemia intermediria) no so identificadas na Triagem Neonatal. ALFA TALASSEMIAS As clulas vermelhas dos RN com Alfa Talassemia contm hemoglobina Barts, que podem ser detectadas na triagem e reportadas. Muitas crianas com HbBarts so portadoras silenciosas ou tem Alfa Talassemia menor. Crianas com grandes quantidades de HbBarts e que desenvolvem Anemia mais severa necessitam maior acompanhamento com hematologista para diagnstico mais preciso de formas mais graves de Alfa Talassemia (Hb H). As AlfaTalassemias tem implicao gentica significante para famlias asiticas e a anlise de DNA pode ser considerada. PORTADORES DE HEMOGLOBINOPATIAS Diagnstico confivel de portadores requer separao de hemoglobinas por pelo menos dois mtodos complementares (IEF e HPLC). Assim, a recomendao para o exame confirmatrio vai depender de qual tenha sido a metodologia escolhida para a triagem inicial. Para casos de FAS, FAC, FAE considerar a anlise de uma segunda amostra nas duas metodologias. Para casos de FAD ou FAU (variante desconhecida), checar a histria familiar de Anemia ou Hemlise, considerar contagem completa do sangue e dos reticulcitos aos 6 e 12 meses e anlise dos pais.
C ONSIDERAES PRTICAS

Transfuso de sangue pode causar resultados falso negativos ou positivos na triagem. Caso ela ocorra, nova amostra s pode ser coletada aps pelo menos trs meses da data da transfuso. As Hemoglobinopatias so doenas bastante complexas. Sugerimos qu e o Laboratrio Especializado mantenha contato com consultores especializados na rea, que possam colaborar na elucidao dos casos mais difceis. VALOR DE REFERNCIA As hemoglobinas identificadas na Triagem Neonatal devem ser reportadas em ordem quantitativa. Como a hemoglobina fetal (Hb F) est presente no RN geralmente em maior quantidade que a hemoglobina de adulto (Hb A), o valor de referncia normal FA. Quando mais Hb A que Hb F est presente, o resultado AF, que pode indicar que a criana recebe u transfuso antes da coleta da amostra. Para adulto, usar como referncia o padro AA.
4.8.4 FIBROSE CSTICA

A Tripsina uma enzima produzida no pncreas. Observou -se que recmnascidos com Fibrose Cstica possuem altos nveis plasmticos da mesma. D essa forma, sua dosagem utilizada para a Triagem Neonatal desta patologia.
PROCEDIMENTO DE TRIAGEM

Medida da Tripsina Imunoreativa (IRT) em sangue seco a melhor forma de teste para Triagem Neonatal da Fibrose Cstica. Em crianas acima de 30 dias de vida, os nveis sangneos de IRT podem se apresentar com valores reduzidos mesmo em portadores da patologia, gerando assim maior nmero de resultados falso negativos. Este fator deve ser lembrado nos casos onde haja necessidade de repetio da dosagem. Tanto falso positivos como falso negativos podem ocorrer, com os falso negativos ocorrendo mais freqentemente em RN com leo meconial.
METODOLOGIA

Metodologia utilizada: fluorescncia tempo resolvida (TRF). EXAMES CONFIRMATRIOS Se o resultado da dosagem do IRT positivo, dever ser realizada nova dosagem em papel filtro aps duas semanas, e se esta ainda se mostrar elevada, um teste de eletrlitos no suor e/ou anlise de DNA (geralmente para mutao DF 508) deve ser realizado para tentativa de confirmao diagnstica.
C ONSIDERAES PRTICAS

Como a elevao do Tripsinognio declina nos primeiros meses de vida, o mo mento da primeira coleta no to crtico, enquanto que a coleta da segunda amostra no pode ocorrer no antes de 21 dias, (que pode levar a um aumento de casos falso positivos) e no depois de 60 dias (para reduzir o risco de falso negativos).

O uso da dosagem de IRT em crianas mais velhas no recomendado. O teste de suor sugerido se a criana suspeita de F C mais velha. O teste de suor realizado por pessoal com treino especfico na metodologia essencial para o diagnstico adequado da FC.