Distrbios da Circulao

A leso no sistema vascular ocorre por trs foras: presso intraluminal, extenso longitudinal e cisalhamento (PGI2 e NO).

Hiperemia
aumento da quantidade de sangue em um rgo ou tecido. Pode ser ativa ou passiva. A hiperemia ativa pode resultar de ao hormonal, como adrenalina, (fisiolgica) ou de um processo patolgico. Ocorre por abertura dos esfncteres pr-capilares que inundam os capilares de hemcias e tornam a pele roscea. A hiperemia passiva, tambm denominada congesto, ocorre quando h reduo da drenagem venosa (presso venosa ps-capilar) e pode ser acompanhado de distenso venosa e cor vermelhoescura no tecido acometido. Os casos agudos so acompanhados de distenso venosa e os crnicos de hipotrofia, micro-hemorragias antigas (resultado da alta presso capilar) e fibrose. Congestes especficas: Congesto Pulmonar: edema intersticial, capilares e septos dilatados (estes ltimos fibrosados e espessados); pode haver hemcias dentro dos alvolos. Congesto Heptica: a forma aguda apresenta aumento de peso e volume e veias centrolobulares dilatadas esto repletas de sangue azul arroxeada; j a forma crnica tem hepatcitos centrolobulares hipotrficos com cor noz-moscada e sinusides largos (sangue vermelho-azulado). Congesto Esplnica: h esplenomegalia; aspecto ciantico; hiperesplenismo (anemia, leucopenia, plaquetopenia); em micro, fibrose e microhemorragias. Falha cardaca: o ventrculo direito tende a causar congesto sistmica e o esquerdo, ou valva mitral, congesto pulmonar.

Sndrome de Hiperviscosidade
O fluxo sangneo rpido impede a ao do fibrinognio (e, portanto, a agregao) e mantm as hemcias no centro do vaso. Porm a reduo desse fluxo leva aumento exponencial da viscosidade sangnea (fluxo viscosidade2). A microcirculao mais sensvel a esse processo. A sndrome de hiperviscosidade resulta principalmente de reduo do fluxo ou isquemia. Outra causa hiperviscosidade plamstica que pode ocorrer devido a aumento de protenas plamsticas (normais ou anmalas) ou, at mesmo, de glicose. Esta se caracteriza por microtrombos, hipxia, microhemorragias, ataxia e confuso mental. Outras causas incluem alteraes do hematcrito como aumento (aumento da viscosidade) ou presena de hemcias anormais (agregaes e flexibilidade que causam ocluses na microcirculao1). Por ltimo, a leucocitose, em casos extremos acompanhada de leucostase, pode provocar hiperviscosidade cursando com distrbios respiratrios, visuais ou neuropsiquitricos.

Microocluses so mais comuns na anemia falciforme e, principalmente, nas extremidades;

Hemostasia
H elementos bsicos que colaboram para a hemostasia: a parede vascular e as plaquetas. O primeiro pode atuar atravs do endotlio2 (PGI2, NO e tromboplastina todos de efeito anticoagulante que tendem a reduzir sua ao em caso de leso) ou liberao de fator tecidual (que reagem com colgeno, fibronectina ou laminina) e de Von Willebrand. As plaquetas podem atuar por adeso (colgeno ou fator de Von Willebrand) e que inibido pelo PGI2 e NO produzidos pelo endotlio. A adeso plaquetria pode ser entendida em duas partes: secreo (TXA2, Ca2+, ADP, fator IV, serotonina) e agregao plaquetria que induzida por TXA2, ADP e fibrina. Reviso O sistema de coagulao inicia com a leso que pode ativar a via intrnseca (plaquetas+colgeno), extrnseca (fator tecidual) ou ambas. A primeira desencadeada pela leso do endotlio que permite o contato das plaquetas que no momento liberam fator III, TXA2 e ADP com o colgeno e inicia, pelo fator XII, a converso do fator Xa (esta parte comum das vias) para ativar a trombina e formar fibrina que estabilizado pelo fator XIIIa. A via extrnseca iniciada por leso tecidual (PGI2 e NO) que leva liberao do fator tecidual e ativao do fator VII. Este por sua vez tambm atua sobre o fator Xa e prossegue como descrito anteriormente.

Hemorragia
Consiste em sada do sangue do espao vascular e pode ser interna ou externa. A rexe consiste em sangramento em jatos por ruptura vascular o que pode resultar de traumas, arteriosclerose ou hipertenso. Por outro lado, a diapedese, tambm denominada prpura, ocorre por aumento da permeabilidade como resultado de toxinas ou elevao da presso venosa. As hemcias que saram do vaso para o tecido so fagocitadas. A hemoglobina digerida por macrfagos que a transformam (em seqencia) em biliverdina, bilirrubina e hemossiderina. A diabrose um evento menos freqente que consiste na leso do tecido, incluindo capilares por lisossomos e hemorragia. A hipovolemia, complicao freqente da hemorragia, causada por anemia (ferropriva), tamponamento cardaco (ou outro tipo de falha cardaca mecnica com reduo do dbito), asfixia [pulmonar] ou compresso do tecido nervoso. A ditese hemorrgica consiste em sangramento sem causa aparente, por vezes, uma hemorragia prolongada alteraes no sistema de coagulao ou na parede vascular. Comumente, um aumento da fibrinlise por liberao de fator tecidual (trauma, hipertermia, choque). As plaquetas podem induzir ditese em casos de trombocitopenia3 (coagulao lenta e resoluta) ou distrbios dos grnulos de secreo (hemorragia recidivante). Doenas congnitas (aumento dos agentes prcoagulantes ou reduo daqueles anticoagulantes), desnutrio (vitamina K fatores II, VII, IX e X) ou hepatopatias tambm pode levar a distase.

Trombose
A trombose consiste na solidificao do sangue no espao vascular no indivduo vivo. Estes podem ser arteriais (+plaquetas, -fibrina e em local lesionado ou de alto fluxo) ou venosos (+hemcias, +fibrina, regio de baixo fluxo ou estase). Os trombos arteriais tm aspecto cinza-avermelhado ou
2 3

O endotlio pode inibir a cascata de coagulao ainda por anti-trombina III, trombomodulina, protenas C e S. Hiperesplenismo, infeco viral na medula ssea ou toxinas.

mesmo hialino (da trombo hialino, devido ao +plaquetas), so secos e friveis. Os trombos venosos tm cor azul-avermelhada. Em alguns casos podem ser mistos, onde so observados segmentos vermelhos alterados com linhas de fibrina, as linhas de Zanh esse processo decorre da deposio rtmica dos elementos figurados com sobre o trombo. A etiologia da trombose inclui: Leso endotelial: cascata de coagulao ativada por rea endotelial lesionada ou disfuno dos fatores anticoagulantes (tabagismo e aterosclerose). Alterao do fluxo vascular: em territrio venoso e cmaras cardacas, locais de baixo fluxo (agregao e estase); nas artrias, ocorre em locais de alto fluxo (turbulncia e contato plaquetrio) induzindo leso por cisalhamento pode ser acentuado em aneurismas. Hipercoagulabilidade: pode ocorrer por trombocitose, alteraes dos fatores de coagulao (anti e prs); estes ltimos podem causar decorrer de situaes em que h liberao macia de fator V (de Leiden) ou de fator tecidual (trauma, cirurgia, aborto retido, queimaduras extensas); sndrome de Trosseau;

A evoluo do trombo se d com o seu crescimento (aumento de volume a partir da cauda ou da cabea) que leva obstruo total ou parcial. Em uma artria, a obstruo resulta em isquemia do tecido, j em uma veia causa estase, congesto, aumento da presso intraluminal e, posteriormente, isquemia com infarto hemorrgico. A organizao torna um trombo estvel, principalmente aqueles com mais fator XIII, consistindo em um equilbrio entre lise e coagulao. O ncleo trombtico tende necrose o que inicia um processo inflamatrio no local induzindo fagocitose de parte do material, formao de tecido de granulao e angiognese (tanto por incorporao da superfcie do trombo quanto por recanalizao pelos novos vasos, a recanalizao). Trombos antigos podem apresentar calcificaes. Adicionalmente, pode embolizar e, se infectados, podem causar infarto que abscedam. A trombose pode cursar, na clnica, com dor, congesto local, rubor e sensibilidade no local afetado.

Coagulao Intravascular Disseminada (CIVD)

Consiste de um processo ativa o sistema de coagulao em larga escala resultando em microtromboses disseminadas seguidas por consumo dos fatores de coagulao e hemorragias espontneas. Inicialmente, h formao de trombos (isquemia) em pequenos vasos acompanhada de ativao de fatores fibrinolticos. O consumo dos fatores de coagulao leva ao predomnio da ao fibrinoltica que resulta em leso de reperfuso e ditese hemorrgica, principalmente no tubo digestivo, SNC e locais de puno. As manifestaes incluem alteraes neurolgicas, insuficincia renal, distrbios respiratrios e sangramentos espontneos.

Embolia
O mbolo consiste em um elemento gasoso, slido ou lquido que carreado na corrente sangnea e pode obstruir um vaso. Acomete, principalmente, segmentos psramificao. Os mbolos arteriais afetam a circulao sistmica enquanto os venosos afetam os

pulmes a exceo de casos de defeito septal atrial ou ventricular que podem fazer o trombo migrar para a circulao sistmica, embolia paradoxal. A maioria de trombombolos. Tromboembolia pulmonar enormemente influenciada pelo volume do trombo. Trombos grandes ocluem as artrias pulmonares e podem induzir vasoespamos por liberao macia de TXA2 implicando em aumento da presso no territrio pulmonar e sobrecarga do ventrculo direito Cor pulmonale agudo, choque (fluxo que chega ao ventrculo esquerdo) e insuficincia coronria. Trombos pequenos tm efeito apenas se quando mltiplos ou repetitivos afetando mais de 30% do leito pulmonar. Isto leva a aumento da presso pulmonar de forma crnica o que a sobrecarga do ventrculo direito e Cor pulmonale crnico. Trombos mdios podem causar infartos em indivduos debilitados4, porm aqueles saudveis costumam compensar ao manter a irrigao colateral pelas artrias brnquicas. Outras embolias especficas: I. Tromboembolia Arterial: tem origem mais comum nas cmaras cardacas e aorta (em especial, aquela com aneurisma) e obstrui principalmente encfalo, extremidades e artrias mesentricas, renais e esplnica. Embolia por lquido amnitico: ocorre durante o parto na ruptura de veias maternas permitindo a entrada de lquido na circulao sistmica o que causa embolia direta, reao imune aos componentes fetais e produo de PGF2 (CIVD); pode cursar hipotenso, cianose, dispnia e convulses. Embolia Gasosa a. Venosa: a mais freqente nas veias acima do corao; pode ocorre em casos de leso destas (por trauma, puno ou pneumotrax) com manifestaes similares tromboembolia pulmonar e edema pulmonar. O mbolo gasoso atua como uma barreira de ar (no dilui), causa leso do endotlio, ativa o sistema de coagulao (provavelmente pior efeito e +microtrombos) e leuccitos. b. Arterial: microbolhas na microcirculao (originadas em embolia venosa) induzem agregao plaquetria, ativao do sistema de cininas e leuccitos; i. Doena da descompresso ocorre em mergulhadores (devido s grandes variaes de presso a que so submetidos) os gases diludos nos tecidos passam corrente sangnea induzindo formao de fibrina, agregao plaquetria e ativao de sistema complemento e leuccitos; o individuo pode apresentar arritmias, infarto, alteraes neurolgicas e edema cerebral; a Doena da descompresso crnica caracterizada por acometer reas sseas de pouca vascularizao, como a cabea do fmur. Embolia Gordurosa: pode ocorrer por trauma mecnico ou queimadura do tecido adiposo, fratura de ossos longos, reduo da produo de lipoprotenas e descompresso rpida; as substncias liberadas induzem inflamao com leso endotelial (aumento da permeabilidade e hemorragia perivascular) e CIVD; na clnica, ocorrer cursa com dispnia a insuficincia respiratria, coma e trombocitopenia;

II.

III.

IV.

Infarto vermelho acompanhado de dispnia, dor pleural, arritmia e hipertenso arterial.

V.

VI.

Ateroembolia: mais freqente em placas instveis formando mbolos ricos em colesterol e cristais de colesterol acometendo, sobretudo, aorta e ramos principais; Embolia Tumoral: metstases;

Os mbolos tm evoluo similar aos dos trombos: lise, desintegrao, organizao, calcificao, dissoluo (gases), encistamento (corpo estranho) e fixao ao tecido. Parasitas podem formar mbolos a depender do seu comportamento (ciclo de Loeffer). Quanto ao trajeto mbolos so classificados em diretos, paradoxais (passa por um defeito septal atrial ou ventricular) e retrgrados (parasitas). Sua origem pode ser cardaca, venosa ou arterial.

Isquemia
Consiste em fluxo sangneo insuficiente para atender demanda do tecido seja por reduo do fluxo vascular ou aumento da demanda. Regies com rede vascular colateral toleram melhor tais situaes, em especial em hemorragias e obstrues porm regies limtrofes das anastomoses. A maior parte das isquemias consiste em reduo do fluxo arterial, porm o aumento da presso venosa (obstrues e tores de pedculo, por exemplo) pode causar uma isquemia. Podem ser citados ainda aumento de viscosidade e da demanda subitamente. A obstruo vascular pode ter diversas origens: alterao anatmica (rgos encapsulados com aumento de volume ou extravasamento no espao subcapsular, tumores e em lceras de decbito); espessamento de parede (arteriosclerose); espasmos vasculares (disfuno endotelial com reduo da produo TXA2 e PGI2 em tabagismo e sepse); bloqueio intraluminal (mbolos). A fisiopatologia da isquemia se d por reduo do fluxo sangneo (reduo de ATP) abaixo do tolervel ao tecido o que leva a acmulo de ADP (irritando fibras nervosas), O2 e acidificao. Rapidamente as clulas do tecido entram em disfuno (esto vivas, mas no cumprem suas funes biolgicas). A persistncia do quadro leva degenerao e morte celular (apoptose ou necrose). Atentar que vasos lesionados no dilatam, logo o aumento de demanda de tecidos em uma regio culmina no desvio sangneo s regies com vasculatura saudvel. A isquemia relativa temporria, geralmente, ocorre com aumento da demanda e desvio sangneo associado ou no a obstruo e outras co-morbidades. Um quadro persistente tende a causar morte das clulas parenquimatosas e fibrose local. Casos crnicos tendem a induzir o desenvolvimento de rede colateral por angiognese (VEGF) e depois arteriognese onde o aumento do fluxo sangneo e foras de cisalhamentos induzem aumento das anastomoses e pr-condicionamento isqumico (protenas de choque trmico, antioxidantes e proteo a alteraes de Ca2+, Na+ e pH). A isquemia subtotal (penumbra isqumica) ocorre com obstruo incompleta e que forma duas zonas concntricas no tecido afetado (a interior morta e a externa em risco de apoptose). A isquemia persistente consiste no bloqueio vascular total ou subtotal prolongado o que leva a alguns cenrios possveis: disfuno (hibernao do miocrdio), degenerao, hipotrofia, infarto. O ateroma coronariano, por exemplo, ao induzir a isquemia persistente desencadeia o condicionamento com ativao de HIF1- (via anti-apopttica) e acmulo de glicose, protenas de estresse e Ca2+ intracelular. A isquemia absoluta temporria consiste na interrupo completa do fluxo em perodo de curta durao. Na musculatura cardaca, esse tipo

de isquemia pode induzir instabilidade das membranas e perda da fora contrtil. Tambm bastante relacionado leso de reperfuso.

Infarto
Infarto uma rea de necrose adjacente a uma regio de isquemia ou obstruo venosa ou arterial. Situaes de aumento sbito de demanda ou disfuno endotelial com reduo da produo de TXA2 e PGI2 tambm podem causar espasmos vasculares que induziro infarto de uma dada regio mais sensvel. Os infartos so classificados em dois tipos: Brancos: exclusivamente arteriais e mais comuns em rgos de circulao terminal; so observados como reas plidas branco-amareladas em cunha com necrose coagulativa e circulados por um halo hipermico; em micro, observado necrose de coagulao e inflamao que evoluem para fibrose; se houver um trombo infectado pode formar abcessos. Vermelho: so mais comuns em reas de tecido frouxo ou com circulao colateral; tem colorao vermelho-escura, superfcie saliente ao resto do tecido e consistncia dura; o Arteriais: h obstruo vascular e necrose teciduais enquanto a circulao colateral inunda o tecido com sangue; tem aspecto similar ao infarto branco, porm a colorao avermelhada pelo sangue. o Venosos: so vistos compresso ou toro do pedculo vascular, mas ocorre com trombos em casos de estase (trombos no seis venosos); aps a necrose o sangue inunda a regio.

Os Infartos em Crescente so regies com formato de cunha onde o ponto de obstruo se localiza no pice da cunha. mais freqente em tecidos de circulao colateral (rins e bao) e consiste em reas de necrose a no ser na periferia onde h uma rea de penumbra que pode torna-se necrtica.

Leso de Reperfuso
O mecanismo da leso de reperfuso se d por: reoxigenao que faz oxidao de vrias substncias; lavagem de H+, que causa a troca de Na+ por Ca2+ e, logo, hipercontrao irreversvel; aumento da [Ca2+] e ao de radicais livres que afetam o gradiente eletroqumico mitocondrial e a produo de ATP; reduo da [NO] que aumenta as molculas de adeso e leva ao acmulo de leuccitos. Adicionalmente so observados ainda agregao plaquetria, obstruo capilar e extravasamento de hemcias. A clnica do infarto apresenta leucocitose, febre, enzimas intracelulares aumentadas, disfuno do rgo afetado e dor localizada. O condicionamento, que pode reduzir a probabilidade de um infarto, classificado em duas formas: pr (aumento de HSP) e ps (aumento das molculas antioxidantes para reduzir a ao de radicais livres).

Choque
Choque consiste em um estado de falncia circulatria, hipoperfuso e distrbio generalizado da microcirculao. A baixa perfuso tecidual em todo organismo o ponto-chave desse quadro. Comumente, associado a estado de metabolismo anaerbico mais ativo que o

normal. As causas incluem hipovolemia, falha cardaca (choque cardiognico) e distrbios na microcirculao (mais comuns nos choques sptico, neurognico e anafiltico). O indivduo em choque apresenta pele plida e mida, extremidades frias, insuficincia renal e heptica, hipotenso, distrbios de conscincia porm nos casos de choque sptico, o paciente tem pele quente e com rubor e apresenta, posteriormente, insuficincia renoheptica. H cinco formas de choque: Cardiognico: h reduo do dbito cardaco e arritmias; pode ocorrer em situaes de perda de massa cardaca (+SIRS), infarto e tamponamento. Hipovolmico: causado por reduo do volume de sangue ou de plasma (desidratao); a etiologia envolve queimaduras, hemorragia5, desidratao. Sptico: induz SIRS que apresenta resposta inflamatria generalizada mesmo na ausncia de microorganismos h vasodilatao na microcirculao (hipotenso) e liberao de catecolaminas (catabolismo e caquexia); o Observar que bactrias patognicas e no-patognicas podem causar leso por ativao de receptores PAMPs; o Os mediadores so fundamentais para estabelecer a SIRS, pois induzem uma resposta inflamatria anormal e exagerada; o Neutrfilos e macrfagos ativados ao liberarem PAF e NO pioram o processo; o observado aumento de calcitonina e IL-6 (pode lesar o endotlio e provocar coagulao); Anafiltico: uma reao a um antgeno com mediada por IgE que ao atua em mastcitos, os faz induzir um vasodilatao excessiva que culmina em reduo da presso arterial e hipoperfuso; Neurognico: leses neurolgicas podem reduzir o tnus vascular, a resistncia vascular perifrica e o retorno venoso; as causas, em geral, so trauma ou hemorragia enceflica, medicamentos com efeito bloqueador sobre os gnglios;

O choque pode ser entendido em duas fases: hiperdinmica e hipodinmica. A fase hiperdinmica no apresenta problemas na microcirculao, o sistema RAA est ativado provocando taquicardia e reteno de lquido e sdio. Observa-se ainda abertura de shunts arteriovenosos (hiperemia perifrica). A fase hipodinmica caracterizado por reduo da perfuso e pode ser dividida em duas subfases: compensada e descompensada. O perodo compensado apresenta reduo do dbito cardaco e da presso arterial, intensificao do sistema RAA e liberao de adrenalina e vasopressina. Esta ltima atua com vasoconstrio perifrica (por receptores ) e centralizao da circulao (corao-enceflo, estes tm receptores ). Nos rins, a vasoconstrio perifrica forma microtrombos, reduz a filtrao (oligria e anria), necrose/fibrose tubular e, se houver carreamento de endotoxinas, inflamao (+leso endotelial por liberao de PAF). A subfase descompensada ocorre quando h persistncia da hipoperfuso. Assim se desenvolve acidose (paralisia da musculatura vascular vasodilatao e edema), agravamento do hipovolemia, aumento do hematcrito, disfuno

Hemorragias induzem aumento da produo de NO com vasodilatao e reduo da responsividade de receptores -adrenrgicos (que deveriam ter o efeito dromotrpico sobre o corao).

endotelial (fatores anticoagulantes e CIVD), hipoperfuso acentuada e translocao bacteriana (falncia mltipla). Na clnica, se observa hipotenso, taquicardia, palidez e sensao de frio em fase compensando. J o perodo descompensado, apresenta reduo de presso, acidose e reduo do fluxo renal. rgos beneficiados pela circulao centralizada tm efeitos da hipotenso atenuados: corao pode apresentar necrose subendocrdica, coagulao e trombos nas valvas; pulmes so afetados por dano difuso, exsudato e edema; fgado pode apresentar leso de clulas pericentrolobulares; o tubo digestivo tem ulcerao de mucosa com hemorragia (translocao bacteriana); pncreas apresenta focos de necrose, liberao de enzimas e necrose gordurosa.

Leso Celular6
A resposta celular leso d por alteraes metablicas e morfolgicas, suficientes ou insuficientes adaptao7, no denominado estado de estresse celular (desencadeado por um agente agressor). Durante esse processo pode haver estresse oxidativo (radicais livres). Quando moderado, inicia vias anti-apoptticas e ativa molculas antioxidantes (NF-B e HSP). Porm se for grave, vias apoptticas so ativadas por JNK. Diversas alteraes microscpicas podem ser observadas neste processo. O retculo endoplasmtico tende a dissociar de HSP-R (o que corresponde ativao) que, por sua vez, aumenta a protelise e produo de chaperonas. A mitocndria tem alterao de permeabilidade em molculas-poro chamadas VDAC e ANT que esto diretamente envolvidas na produo de ATP e o gradiente eletroqumico. Molculas apoptticas (como Bax) ou antiapoptticas (Blc-2) podem ativar ou desativar as protenas-poro determinando ou no a morte celular. Alteraes temporrias de permeabilidade evoluem para apoptose, j as duradouras o fazem para necrose. Leses da membrana lisossomal, por ceramida ou radicais livres, liberam proteases e catepsinas (ativa Bax e Bid com efeito pr-apopttico).

Degeneraes
Degeneraes consistem em acmulos de material no interior das clulas que sofreram algum estresse. So processos reversveis. Observar que essa definio no se aplica a pigmento e infiltrao de clulas estranhas ao tecido. H vrias formas de degenerao, que segundo a classificao de Letterer, pode ser agrupadas em acmulo de: gua, protena, lipdios e carboidratos. A degenerao hidrpica, tambm chamada de degenerao turva ou albuminosa, ocorre por aumento do volume de gua intracelular devido ao no funcionamento da bomba Na+/K+ (reduo de ATP, inibidor de bomba, hipertermia, destruio da integridade de membrana). Potssio est mais baixo e sdio mais alto assim como a osmoralidade. Observar que junto reduo de ATP, o metabolismo anaerbico acumula cidos com grande potencial hidroflico. O retculo endoplasmtico o primeiro a expandir e fica aspecto vacuolar (ou
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Lembra que homeostasia corresponde capacidade da clula de adaptar-se a agresses e manter-se viva e em rendimento energtico. 7 A correta adaptao leva a clula degenerao (agresso subletal) enquanto a adaptao inadequada induz a morte celular (apoptose, necrose, grangena).

granular). As clulas so funcionantes, a exceo dos hepatcitos. O rgo afetado tem aspecto plido e tamanho e volume aumentados. Ao microscpio, so observadas clulas tumefeitas com vacolos, de aspecto acidfilo e cromatina condensada. As degeneraes proticas podem ter duas formas: hialina e mucide. Na primeira ocorre acmulo de material acidfilo no interior da clula. Esse material pode advir de protenas alteradas (produo anormal ou leso, por radicais livres como nos Corpsculos de Mallory em alcoolismo) ou pode ter uma fonte externa (endocitose ou partculas virais Corpsculos de Rocha Lima e de Councilman). A degenerao mucide ocorre nos epitlios respiratrio e intestinal com produo excessiva de mucinas, mas tambm pode ocorrer em tumor mucinosos. A degenerao gordurosa classificada segundo o tipo de gordura acumulado: gordura neutras causam esteatose e as demais (geralmente, colesterol e seus steres) lipidoses. A esteatose pode ser micro ou macrovesicular. desencadeada por alterao do metabolismo de lipdios, onde o organismo produz no consome suficientemente a gordura armazena. Pode ocorrer em aumento excessivo da sntese, diabetes, desnutrio (falta de protenas) ou dieta hipercalrica. Ceramida e outros lipdios causam leso celular por oxidao e assim podem criar um crculo vicioso (sndrome metablica e disfuno pancretica. A esteatose ocorre mais frequentemente no corao, fgado e tbulos renais e pode apresentar leses celulares similares s do etilismo. Os corantes mais utilizados nesses casos so Sudam Vermelho e leo vermelho. As lipidoses so representadas principalmente por acmulo de colesterol e steres derivados. Os depsitos de colesterol podem ocorrer na pele (xantomas), artrias (aterosclerose, macrfago espumoso) ou inflamao crnica. A aterosclerose inicia com agresso e inflamao que induz exposio de molculas de adeso e, logo, diapedese. Macrfagos so recrutados e englobam os cristais de colesterol (macrfago espumoso). Posteriormente, linfcitos chegam ao local para produzir FGF, VEGF e PDGF induzindo aumento da placa e sua instabilidade. Ento pode sobrevir a ruptura. Acmulos de lipdios complexos so raros e constituem casos de sndrome genticos raras. O exemplo mais comum so as esfingolipidoses onde so observadas leses sistmicas, porm mais freqentes no SNC e em macrfagos com deposio lisossomal. O acmulo de carboidratos denominado glicosidoses. Constitui-se principalmente de glicognio (deficincia na degradao) ou aumento da glicose plasmtica somada falta de depurao renal. As deposies so principalmente citoplasmticas e lisossomais.

Morte celular
A morte celular pode ocorrer em duas formas: necrose e apoptose. Em geral, so observados microscopia: tumefao mitocondrial, perdas das cristas, bolhas e depsitos floculares na matriz. Lembra que essas caractersticas no determinam por si s a morte celular.

Apoptose
Consiste no processo irreversvel de morte celular controlada ativada por mecanismos internos, em especial a via das caspases. comumente associado a casos de hipxia, leso viral, agresso imune e alguns mecanismos de patgenos. O ponto bsico do processo a ativao de proteases que pode se d por receptores (ativao de caspases, alterao mitocondrial ou

desativao de protenas reguladoras de sobrevivncia) ou agresso externa (radiao, estresse oxidativo). A via das caspases formada por vrias protenas em estado desativada (pr-caspases) e que so divididas em ativadoras e efetoras. Estas ltimas ativam as proteases dos componentes nucleares (principalmente, cidos nuclicos e lminas) e citoesqueleto (PARP). As caspases so inibidas por uma srie de protenas denominadas IAPs que por sua vez so inibidas por alguns fatores pr-apoptticos, como SMAC2. A via das caspases pode ser observada em duas fases: uma na mitocndria e outra no citosol. Na mitocndria, pode haver trs caminhos para a apoptose: (1) liberao de citocromo C, que ativa APAF-1 e caspase 9 e estes o apoptossomo; (2) liberao de SMAC (DIABLO) que inibe as IAP culminando na ativao das caspases; (3) liberao de AIF, OMI/Htra2 e endonucleases E e G. No citosol, h vias pr- e antiapoptticas: Protenas Blc: h aquelas pr-apoptticas (Bid, Bax, Noxa, Bim, Hrk, Bad) e as anti-apoptticas (Bcl-2, Bcl-X); Protena cinase B (AKt); IKK: atua como ativador de NF-B (anti-apoptticas);

Adicionalmente, pode haver apoptose por ativao de receptores de membrana por FAS ou TNF- (ativador do receptor de TNF que ativa a vias das caspases). H ainda supresso de fatores trficos e alterao de membrana8. Na microscopia se observa alterao dos lipdios de membrana e produo de ceramida (fluidez incomum da membrana). A ao de proteases forma bolhas na membrana por alterao do citoesqueleto. Pode haver ativao de cinases e fosfatases que causam abertura dos poros com vazamento do contedo citoplasmtico e reduo do volume total. Caspases provocam degradao do DNA, protenas nucleares e das lminas o que leva cariorexe. Atentar que as membranas lisossomal e citoplasmticas esto integras e a apoptose parte de processos fisiolgicos.

Necrose
Necrose a morte celular aps agresso intensa que desencadeia uma morte violenta e potencialmente lesiva ao tecido adjacente (no-fisiolgico). Ocorre extravasamento lisossomal que provoca as alteraes morfolgicas observadas, a autlise a liberao de outros contedos celulares induz ainda diapedese e inflamao. As principais causas so reduo da energia disponvel (O2 ou ATP), radicais livres, inibio de enzimas e alterao de membrana. H vrias formas de necrose: coagulao, liquefativa, caseosa e esteatonecrtica. A necrose coagulativa tem aspecto coagulado (ohh!), material slido e rodeado por halo hipermico necrose mais distinta no centro da leso. mais comum em tecidos ricos em protenas. A necrose gomosa uma forma especial da coagulativa que ocorre na sfilis terciria: um tecido compacto e elstico ou fludo e viscoso (como goma arbica). A necrose de liquefao ocorre em tecidos moles (baixo teor de protenas) nos quais ocorre digesto completa do material celular tornando o produto fludo. Tambm observado em tecidos
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Pode ser por radiao ou vrus hiperativando p53 (ativador de Bax e inibidor de IAPs) ou liberao de ceramida que ativa vias appticas (JNK e SAPK).

inflamados e mucosa gstrica. A necrose caseosa caracterizada por material frivel e macio, similar a queijo, com clulas. H grande infiltrado de linfcitos T e macrfagos. No centro da leso so observadas clulas necrticas e na periferia apoptticas. A necrose gordura, ou esteatonecrose, ocorre nos tecidos ricos em lipdios. H ao de lpases que liberam triglicerdeos formando pingos de vela. O material necrtico pode ter vrios destinos: regenerao (substituio por tecido funcional), reparao (fibroblastos e fatores de crescimento fibrose), encistamento (reao perifrica a um material volumoso), eliminao (em cavidades), calcificao ou gangrena. A gangrena considerada necrose sob ao de agentes externos e classificada em trs formas: Seca: desidratao (mumificao); mida: bactrias anaerbicas atuam sobre o material necrtico at o liquefazerem; Gasosa: bactrias do gnero Clostridium produzem muito gs durante a degradao do tecido necrtico com proteases e lpases;

Alteraes de Crescimento
As alteraes de crescimento esto relacionadas a problemas no ciclo celular envolvendo algumas das numerosas vias de sinalizao (ciclinas, CDKs, E2F, ect). Podem ser classificadas: I. Volume o Hipotrofia: reduo dos componentes celulares (volume celular mdio) pode ocorrer por maior ativao de proteassomos e lisossomos ou dano por radicais livres; quando fisiolgica est associada funo geral sem representar desequilbrio, porm se for patolgico se refere demanda tecidual no suprida (inanio, desuso, compresso, obstruo vascular crnica, toxinas, hormnios, perda da inervao); o Hipertrofia: aumento dos componentes celulares, comumente associado hiperplasia; h necessidade de vascularizao e inervao preservadas (tecido lesionado no hipertrofia); pode ser fisiolgico (aumento do uso) ou patolgico; so observados aumento do volume e peso do tecido assim como fluxo sangneo e linftico; pode haver poliploidia; Taxa de diviso o Hipoplasia: reduo do nmero de clulas o que pode ocorrer com menor renovao celular; pode ser fisiolgica (embriologia) ou patolgica (infeces e intoxicao); o Hiperplasia: h aumento do nmero de clulas e reduo de apoptoses; pode haver aumento da atuao de fatores de crescimento e receptores para sinais de sobrevivncia; mais freqente em clulas intermitentes e lbeis; a extenso do processo limitada e programada; pode ser parte de um processo fisiolgico (mamas na puberdade, aumento da estimulao hormonal) ou patolgico (inflamao crnica); ocasionalmente, compensadora (hipotrofia de

II.

III.

IV.

V.

um rgo par causa hipertrofia do contralateral para manter a funo) e pode haver alteraes na estrutura do tecido, mas no configura displasia; Diferenciao alteraes da arquitetura do tecido o Metaplasia: clulas se diferenciam em outras diferentes daquelas da programao original, h mudana na expresso de genes; no entanto, epitelial continua epitelial e mesenquimal sempre fica mesenquimal; relacionada a agresses crnicas, mas no representam sempre uma proteo adequada; Diferenciao e Crescimento o Displasia: consiste em uma alterao de diferenciao, porm mais intensa com maior modificao da expresso gentica; h relevantes alteraes da arquitetura tecidual e atipias celulares (cariomegalia); pode ser difcil de diferenciar da neoplasia e no h certeza de quando uma evolui para outra; o Neoplasia: ver abaixo; Outros o Coristia: tecido normal em localizao estranha usual; o Harmartia: tecido com crescimento aberrante e desorganizado de parte do tecido, crescimento focal;

Neoplasias
Consiste em tecido em proliferao autnoma, afinalstica e com clulas atpicas. O grau de diferenciao celular e a capacidade mittica so inversamente proporcionais. Est sempre relacionado a alteraes genticas dos mecanismos de regulao do ciclo celular. A nomenclatura definida por critrios clnicos, microscpicos e histognicos, todavia h muitas excees. O sufixo oma" dado para tumores benignos9 enquanto carcinoma e sarcomas so utilizados em tumores malignos epiteliais e mesenquimais respectivamente. O termo blastoma aplicado a tumores de clulas embrionrias (um folheto apenas), j teratoma utilizado em neoplasias, benignas ou malignas, com origem em clulas multipotentes das gnadas (na maioria dos casos) e so constitudas pelas trs folhetos. Neoplasias Benignas e Malignas As neoplasias benignas se caracterizam por ocasionarem menos problemas ao indivduo que os tumores malignos, mas pode causar obstruo (GISTs no intestino delgado), compresso (gliomas) e produzir substncias em excesso. Apresentam taxa mittica reduzida com crescimento ordenado o que permite boa vascularizao (degeneraes e necrose). Atipias e alteraes arquiteturais so mais sutis. As clulas do tecido neoplsico so unidas entre si e no h infiltrao no tecido adjacente. Porm traumas podem transportar clulas para outros locais alm da leso. A maioria tem cpsula fibrosa que o separa do tecido adjacente. Em geral, no h comprometimento do indivduo ou caquexia. As neoplasias benignas tm aspecto slido com limites bem definidos (a exceo de gliomas e hemangiomas). As neoplasias malignas apresentam clulas de maior volume que as normais. Observam-se ainda hipercromasia celular, mitoses tri- ou multipolares hipercelularidade
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Tumores benignos epiteliais podem ser plipos, adenomas, papilomas ou cistoadenomas.

(+pleomorfismo celular) e ncleos irregulares e mltiplos. O grau de diferenciao bastante varivel e pode chegar a mal diferenciado ou anaplsico. Pode ou no haver infiltrao dos tecidos adjacentes se no houver infiltrao da camada basal, considerado carcinoma in situ. As neoplasias malignas podem ter vrias apresentaes como nodular (slida), vegetante (exoftico), infiltrativo (endoftico; subtipo cirrtico tem muito tecido conjuntivo), ulcerativo e papilomatoso. Inicialmente, na anlise do tecido carcinomatoso so observadas apenas clulas neoplsicas enquanto que o estroma vascular tende a aparecer em fases mais tardias. Algumas caractersticas so constatadas nas neoplasias malignas: Metabolismo elevado: atividade glicoltica, captao de aminocidos e sntese de enzimas em formas embrionrias para vias menos complexas; Menor adesividade: Ca2+ e eletronegatividade da face externa da membrana plasmtica; expresso de caderinas; liberao de enzimas proteolticas; Crescimento autnomo: no responde a estmulos fisiolgicos ou o faz muito pouco; tem reduzida necessidade de fatores de crescimento; atividade da enzima telomerase o que reduz a taxa de apoptose; Motilidade: adeso e perda de inibio por contato (alterao das vias de sinalizao); Angiognese: h liberao de fatores de crescimento FGF- e VEGF alm de TGF- e TNF-; os capilares formados so desorganizados e permeveis (devido VEGF) constituindo o mimetismo vasculognico (arterolas, venculas e capilares so indistinguveis); a angiognese depende do aparecimento de uma linha especfica capaz de produzir fatores angiognicos; Infiltrao e metstase o A maioria dos tumores no tem cpsula fibrosa; Reduzida diferenciao celular

Propagao das Neoplasias A propagao das neoplasias representada pelas metstases que ocorrem apenas nas neoplasias malignas. Metstases so novas tumoraes que surgem a partir de outra inicial sem continuidade entre as duas. Em geral, so visualizadas como massas nodulares, bem delimitadas, de tamanho varivel e aparncia, em macro, benigna h grande presena de atipias nas clulas e o tecido pode ser anaplsico. Esse processo depende de diversas mutaes genticas que capacitam uma linhagem a deslocar-se a outros locais do organismo e se instalar de modo eficiente. A metastizao pode ser dividida em etapas: (1) destacamento (expresso de molculas de adeso); (2) deslocamento; (3) locomoo (ligao a componentes da matriz, como laminina, e produo de metaloproteases; (4) invaso de vasos sangneos e linfticos; (5) evaso da imunidade; (6) aderncia a clulas do endotlio (expresso de VCAM e ICAM); (7) crescimento secundrio no rgo-alvo (produo autnoma de fatores crescimento e angiognese, como FGF- e VEGF). H diversas formas de disseminao para as neoplasias sendo as mais importantes so: linftica, sangnea, trauma e disseminao em serosas. A via linftica a principal para carcinomas. H drenagem para linfonodos sentinelas. Alis, todo linfonodo afetado est aumentado e hiperplsico (seja pela proliferao tumoral ou reao aos antgenos tumorais. A via sangnea a mais freqente para sarcomas, especialmente as veias (plexo vertebral, leito pulmonar e sinusides hepticos). A disseminao arterial se d quando as clulas metastticas atravessam a circulao pulmonar ou se trata de uma metstase de cncer pulmonar. O

crescimento intravenoso pode no corresponder taxa de metstase (tumores renais). No h consenso se a disseminao segue o trajeto sangneo ou existe uma relao de rgocorrespondncia. O trauma pode disseminar clulas para locais distantes ou mesmo atravs da cpsula (inclui cirurgias e bipsias). A disseminao em serosas ocorre com desprendimento em cavidades, em especial a peritoneal (Carcinoma de Krukenberg). A apresentao clnica10 varivel sendo influenciada pelo grau de invaso dos tecidos (e respectiva perda de funcionalidade), produo de compostos biologicamente ativos e a localizao do tumor causando alteraes anatmicas. Quando o tumor primrio removido pode haver metstase (identificadas na hora ou meses/anos aps a cirurgia o.O) ou regresso de metstase (raro). Em alguns casos, h apenas as metstases so identificadas. Carcinognese Consiste no processo de sucesso de fenmenos genticos e epigenticos que culmina em clulas imortais e com capacidade infiltrativa e metasttica. Basicamente o processo de malignizao da leso. As alteraes genticas decorrentes do processo desencadeiam uma grande heterogeneidade de clulas em um mesmo tumor onde anteriormente havia apenas uma linhagem (na maioria dos casos). Essa multiplicidade aumenta as chances de se obter linhagens tumorais mais malignas e de maior capacidade de sobrevivncia e proliferao em outros stios diferentes do primrio. No processo de imortalizao so observados: (1) autosuficincia nos sinais que ativam o ciclo celular; (2) mecanismos de inibio de proliferao; (3) taxa de apoptose; (4) distrbios da correo de DNA; (5) sntese e atividade de telomerase. Na evoluo maligna, h o surgimento das caractersticas necessrias invaso (alteraes genticas) em etapas: I. II. III. Angiognese; Metstase; Formao de novas colnias (auto-suficincia de fatores de crescimento e evaso de imunidade so pr-requisitos);

Observar que no ltimo item necessrio ainda favorecimento do microambiente, um estroma malignizado auxilia as clulas metastticas. Os genes envolvidos na carcinognese so classificados em quatro classes: oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA e reguladores de apoptose. A carcinognese dita em via 1 (oncogenes e supressores de tumor, os chamados gatekeepers) ou via 2 (genes de reparo ou reguladores de apoptose, caretakers). Os oncogenes, quando expressos, levam formao de tumores mesmo que apenas um dos genes esteja ativo (carter dominante). Regulao em rede: alterao de um elemento desencadeia reao em vrios outros. Quando esto em estado normal so denominados proto-oncogenes. Os oncogenes podem produzir diversas substncias: fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, protena ligadora de GTP (o que ativa permanentemente RAS), proteino-quinases (ABL), ciclinas, CDKs e protenas nucleares. A ativao desses genes se

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Os tumores relacionados a sndromes familiares tm comportamento bem diverso, mas tem algumas caractersticas em comuns: alteraes genticas herdadas, histrico familiar, cncer ocorrer em idade mais jovem que o correspondente espordico e o mesmo indivduo tem mais de um tipo de tumor.

d por mutaes (puntiformes ou de insero) que resultam em oncoprotenas ou aumento da expresso do gene (translocaes, amplificaes e superexpresso). Os genes supressores de tumores esto envolvidos na regulao negativa da proliferao. Os principais so pRb, p53 e p57. A proliferao descontrolada ocorre somente quando h mutaes nos dois alelos (dito carter recessivo). O gene Rb acionada o complexo pRb/E2F que mantm E2F inativo (seqestro dos fatores de proliferao), ativa compactao do DNA e parada do ciclo celular. fortemente relacionado a retinoblastoma. O gene p53 alvo freqente de mutaes em diversos tipos de tumores e tem ao, paradoxalmente, dominante: o gene afetado reduz a funcionalidade do outro alelo (dominante negativo). Sua funo normal manter o DNA replicado fidedigno (p21 e p27). Outros exemplos de genes supressores de tumor so APC, DCC e WT-1. Os genes de reparo de DNA realizam reparo do DNA ... quando instveis causam instabilidade gentica e mutaes subseqentes que levam a neoplasia, principalmente na ausncia do gatekeepers. So relacionados a anemia de Falconi. Os genes de apoptose atuam regulando a apoptose tanto para induzir quanto para inibir. Na maioria dos casos, h mutaes com super-expresso de genes anti-apoptticos que causam aumento da produo de Bcl-2. H ainda mecanismos que atuam na regulao do gene (epigenticos) e que so passveis de regulao pr-tumoral. Os mais comuns so hiper e hipometilao. A carcinognese pode se desenvolver em algumas formas mais especficas: Viral: pode ocorrer pode vrus DNA e RNA; no primeiro caso, h infeco da clula e integrao do DNA viral que pode ou no replicar-se (permissiva e nopermissiva, respectivamente); um exemplo bem como o papilomavrus; os vrus RNA mais freqentes so os da hepatite C; em geral, h insero de uma seqncia promotora de modo aleatrio que pode ativar oncogenes; Outros agentes biolgicos: parasitas, principalmente nematides, podem causar irritao crnica ou imunognica; H. pylori est relacionada a inflamao crnica que propicia leso da mucosa gstrica e tumores; Qumica: os agentes qumicos pode ser diretos (ao eletroflica intrnseca) ou indiretos (tem essa propriedade aps metabolizao por p450); ligam-se covalentemente ao DNA e induzem erros de replicao; o Exemplos: hidrocarbonetos policclicos aromticos, aminas aromticas, azocompostos, alquilantes, nitrosaminas, aflatoxinas e asbestos; Radiao: pode causar ativao ou inativao de certos genes; as formas de radiao podem ser divididas em: radiao ultravioleta (leses pontuais do DNA com dmeros de tiamina) e ionizante (delees e translocaes);

A carcinognese pode ser entendida em etapas: iniciao, promoo e progresso. A iniciao desencadeada por carcingenos (dose nica ou fracionada) que induzem alterao gentica irreversvel. A iniciao por si s no carcinognica, pois no desencadeia todos os processos necessrios malignizao da clula e o defeito pode ser reparado. Geralmente, envolve mutaes em oncogenes e supressores de tumor. A promoo consiste em fatores que induzem a multiplicao da clula iniciada. Assim o tempo de exposio e intensidade so importantes para as reaes teciduais que o agente causa (processos inflamatrios e proliferativos reacionais) e sua eficcia carcinognica. Esses agentes no se ligam ao DNA ou provocam mutaes. O exemplo mais comum o TPA. A progresso consiste nas mutaes sucessivas que levam malignizao. As mutaes que ocorrem aleatoriamente nas clulas

tumorais passam por uma seleo darwinista para desenvolver clones mais resistentes e agressivos alteraes nos padres de crescimento, resistncia a medicamentos, a reposta imune desencadeada, receptores de membrana e etc. Desse modo, a instabilidade gentica fundamental progresso. Observar que a eficcia da resposta imune do hospedeiro tem papel fundamental no sucesso da progresso do tumor. Sobre o crescimento tumoral deve-se atentar que a frao de crescimento inversamente proporcional ao tempo de evoluo. Tumores mais antigos tendem a ter menor proporo do nmero total de clulas se multiplicando. Alm da proliferao, as clulas tumorais podem aps a mitose entrar em G0, diferenciar-se ou serem destrudas. O crescimento tumoral resulta da diferena entre proliferao (predomina no incio) e destruio (predomina nas fases avanadas). Taxa de proliferao do tumor indica sua velocidade de crescimento *bvio*. Observar que tumores com alta taxa de proliferao so mais suscetveis a drogas citostticas. Por fim, o crescimento de um mesmo tumor pode ser varivel.