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IMUNOMODULADORES NA DERMATOLOGIA

Dr. Carlos Roberto


carlos@ipele.com.br

Dr. Joo Roberto Antonio


dr.joao@terra.com.br

Dra. Juliana Pazelli Balau


INTRODUO Os imunomoduladores junto com os agentes biolgicos tratam-se do grande avano da dermatologia na primeira dcada do sculo XXI, apenas comparado com a introduo da toxina botulnica (dcada de oitenta) e a tecnologia dos lasers e luz intensa pulsada (dcada de noventa). Estes medicamentos possibilitaram uma luzpara patologias de difcil manejo como dermatite atpica, vitiligo e psorase. HISTRICO TACROLIMUS o nome genrico para o imunossupressor macroldeo previamente conhecido por seu nome experimental, FK506. Foi primeiramente descoberto em 1984 pela Companhia Farmacutica Fujisawa enquanto estudava a atividade antibacteriana de vrios compostos. um macroldeo produzido a partir do Streptomyces tsukabaensis, uma bactria encontrada no solo prximo a Tsukuba, no Japo. Tsukuba a cidade cientfica do Japo, onde o isolamento e caracterizao dessa droga foram realizados. O nome TACROLIMUS derivado de Tsukuba, o local de sua descoberta; macrolide, sua classe qumica; e imnunoSsupressor, sua atividade primria em humanos. O termo qumico macroldeo refere-se cadeia cclica de carbono na sua estrutura1.

Tacrolimus tem sido usado por meio intravenoso e oral para a preveno da rejeio de rgos aps transplantes alognicos de fgado ou rim e no transplante de medula ssea. A formulao tpica do tacrolimus foi estudada em mais de 13.000 pacientes com dermatite atpica, sendo essa medicao,atualmente, uma das mais extensivamente investigadas na teraputica dermatolgica. PIMECROLIMUS ou ASM981 um derivado da ascomicina (ASM981). Foi isolado em 1960 do produto da fermentao do Streptomyces hygroscopicus var ascomyceticus e mostrou atividade antifngica1,2. SIROLIMUS ou RAPAMYCIN trata-se de outro imunomodulador macrolactmico, isolado em Rapa Nui(Easter Islands) em 1965, com peso molecular de 914 Da. Como o tracolimus, se liga a macrofilina 12 e outras imunofilinas. Resultados em estudos experimentais em porcos demonstraram ineficazes com a medicao tpica e a maioria dos estudos se monstram contraditrios quanto a real eficcia. Sero necessrios novos estudos.

CICLOSPORINA Trata-se de um imunomodulador com ao sistmica, porm com eficcia tpica em raras indicaes. Faz parte dos inibidores da calcineurina, mas no se inclui estruturalmente e funcionalmente no grupo dos imunomoduladores macrolactmicos. Isolada do fungo Tolypocladium inflatum,com peso molecular de 1202 Da e por esta razo apresenta dificuldade em penetrar a camada crnea.

CLASSIFICAO IMUNOMODULADORES MACROLACTMICOS PIMECROLIMUS(ASM 981) TACROLIMUS(FK506) SIROLIMUS

IMUNOMODULADOR NO MACROLACTMICO CICLOSPORINA MECANISMO DE AO Uma importante caracterstica do tacrolimus seu mecanismo de ao distinto, comparado com o imunomodulador tpico mais usado, o glicocorticide. O mecanismo de ao alternativo do tacrolimus, assim como seu tamanho e permeabilidade na pele, tm implicaes importantes na sua eficcia e efeitos colaterais, comparados ciclosporina e hidrocortisona. Tacrolimus PM=804 Da Pimecrolimus PM=809Da Sim Ciclosporina A PM=1203 Da No No Hidrocortisona PM=362 Da Sim

Penetra o na Pele Atrofia da No Pele

Sim (inibe a sntese de colgeno) Efeito Inibe IL-2,-3,-4,-5, O mesmo do Inibe IL-1,-2,-6, IFNGMCSF, TNF-alfa Tacrolimus alfa, TNF-alfa Alvo Calcineurina Calcineurina Receptor de Glicocorticide Mecanis Liga-se FKBP& Liga-se Ciclofilina& Liga-se ao receptor mo de Complexo inibe a Complexo inibe a de GC & complexo Ao Calcineurina & Altera Calcineurina& Altera bloqueia citocinas e expresso das expresso das a expresso do citocinas citocinas colgeno FKBP protena de ligao ao FK506 O mecanismo de ao do tacrolimus muito semelhante ao da ciclosporina, uma droga que foi desenvolvida uma dcada antes e tem aplicao sistmica na dermatologia, na dermatite atpica, psorase, pioderma gangrenoso, e em outras doenas. Na dcada de 80, estudos revelaram seus receptores: o tacrolimus liga-se fortemente a

uma protena celular chamada FKBP (protena de ligao ao FK506) e a ciclosporina liga-se protena chamada ciclofilina. Na dcada de 90, estudos relataram que o alvo tanto do tacrolimus como da ciclosporina uma fosfatase clcio-ativada, chamada calcineurina. O mecanismo molecular de inibio da resposta imune do tacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina segue os seguintes passos: 1. As clulas T so ativadas por meio da interao do seu receptor superficial com o antgeno sobre a clula apresentadora de antgeno (APC). 2. Sinais de ativao do complexo CD3 causam um aumento no clcio intracelular e induzem a sntese da subunidade nuclear do fator nuclear de clulas T ativadas (FNATn). 3. O clcio intracelular livre liga-se calmodulina, que se ligam e ativam a calcineurina. 4. A calcineurina causa a defosforilao da subunidade citoplasmtica do FNAT (FNATc), permitindo sua translocao para o ncleo. 5. A nova subunidade FNATn sintetizada, liga-se ao FNATc e esse complexo facilita a transcrio de numerosas citocinas, incluindo o FNT-alfa e IL-2,-3,-4,-5. 6. Os imunomoduladores (tacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina) bloqueiam esse mecanismo normal de ativao inibindo a funo da calcineurina1. Primeiro, a droga liga-se ao seu receptor: tacrolimus ou pimecrolimus ligam-se macrofilina 12 (FKBP) e a ciclosporina ciclofilina. Esses complexos ligam-se calcineurina e bloqueiam sua capacidade de defosforilar o FNATc, impedindo a formao das citocinas supracitadas, responsveis pela resposta imune.

Mecanismo de ao dos inibidores da calcineurina. Figura extrada de Nghiem P, Pearson G, Langley RG. Tacrolimus and pimecrolimus: From clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2002; 46 (number 2): 230.

O tacrolimus inibe, principalmente, a transcrio da IL-2, IL-3, IL4, IL-5, TNF-alfa, j o pimecrolimus bloqueia tanto as citocinas derivadas da clula T helper tipo 1 (TH1), como a IL-2 e o interferongama, quanto as citocinas TH2, como a IL-4 e IL-10, alm de inibir a liberao de mediadores pelos mastcitos. O tacrolimus e o pimecrolimus esto muito relacionados do ponto de vista de estrutura molecular, mas o pimecrolimus tem uma regio lipoflica que o tacrolimus no possui, o que implica importantes diferenas farmacocinticas e farmacodinmicas:

Tacrolimus Hidroflico Baixa afinidade pela pele Absoro sistmica mnima

Pimecrolimus Mais lipoflico Alta afinidade pela pele Absoro sistmica mnima

O perfil imunolgico do pimecrolimus altamente especfico, uma vez que inibe seletivamente as clulas T e os mastcitos, no afetando os queratincitos, as clulas de Langerhans, as clulas endoteliais e os fibroblastos. Os glicocorticides causam atrofia da pele alm do seu efeito imunossupressor, pois impedem a sntese de colgeno. A maior vantagem do tacrolimus e pimecrolimus que a calcineurina no necessria na sntese do colgeno e, portanto, no leva atrofia cutnea.

TOXICIDADE SISTMICA DOS INIBIDORES DA CALCINEURINA A calcineurina necessria para vrios processos orgnicos, assim sua administrao sistmica associada com significantes efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais sistmicos dependem da dose, concentrao sangnea e durao da terapia. So eles: hipertenso arterial, nefrotoxicidade (aumento de creatinina, hipercalemia, hipomagnesemia, diminuio da taxa de filtrao glomerular, leso tubular), distrbios psiquitricos, neurotoxicidade, hiperlipidemia, alterao do metabolismo da glicose e imunossupresso (linfomas e aumento da incidncia de infeces)1,2. EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS TPICO Os efeitos colaterais com o imunomodulador tpico so principalmente queles resultantes da aplicao local da droga, como ardncia/queimao cutnea (33 a 45% dos casos com Tacrolimus creme 0,03% e 31 a 61% dos casos com Tacrolimus creme 0,1%)1. Essa sensao de ardncia de intensidade leve a moderada e auto-limitada. Para o creme a 0,1%, 90% da queimao cutnea dura entre 2 minutos a 3 horas (mdia de 15 minutos). Outros eventos adversos so foliculite, prurido, infeco cutnea, acne e hiperestesia. O tacrolimus tpico no fototxico, fotosensibilizante ou fotoalergnico, mas pode promover fotocarcinognese1.

ABSORO SISTMICA DO TACROLIMUS TPICO Apesar do Tacrolimus tpico penetrar na pele adequadamente para suprimir a inflamao local, ele minimamente absorvido pela corrente sangnea. Apenas 0,5% do Tacrolimus aplicado na pele pode ser detectado no sangue. Uma condio particular importante o aumento da absoro documentada na Sndrome de Netherton. Essa sndrome uma rara doena autossmica recessiva que se apresenta com eritrodermia, retardo de crescimento, e em alguns casos, ictiose linear circunflexa. A Sndrome de Netherton pode ser confundida com a dermatite atpica, e aliviada com o tacrolimus. Esses pacientes, porm, absorvem muito mais o tacrolimus pela pele do que os pacientes com dermatite

atpica e podem atingir nveis altos de absoro sistmica. Assim, deve-se excluir a possibilidade da Sndrome de Netherton no diferencial e, se um paciente com essa sndrome for tratado, os nveis sricos do tacrolimus devem ser rigorosamente acompanhados1,3. USO TPICO NAS DOENAS CUTNEAS TACROLIMUS Devido a impressionante eficcia dos inibidores da calcineurina sistmicos, houve um grande interesse em usar esses agentes topicamente nas doenas inflamatrias cutneas. A penetrao do tacrolimus tpico varivel e depende da sua concentrao, veculo e da integridade da barreira epidrmica. A penetrao melhor na pele inflamada do que na pele sadia, o que explica sua alta eficcia nas leses, com mnimos efeitos na pele normal. DERMATITE ATPICA: Mais de 13.000 pacientes participaram de estudos clnicos com o tacrolimus tpico na dermatite atpica. Coletivamente, esses estudos demonstraram que o tacrolimus altamente eficaz e bem tolerado, sendo o efeito colateral, mais freqente, a irritao cutnea local que melhora com o tempo de utilizao1. O uso tpico do tacrolimus em pacientes com dermatite atpica foi inicialmente relatado por Nakagawa et al4. Nesse estudo comparouse 3 concentraes do tacrolimus tpico (0,03%, 0,1%, e 0,3%), aplicados 2 vezes ao dia, por 3 semanas. Todos os resultados mostraram melhora significante da dermatite atpica, e o prurido diminuiu no terceiro dia de tratamento. Outros grandes estudos sobre o tacrolimus tpico na dermatite atpica esto resumidos na tabela abaixo:

Estudo

N Placeb Dupl Randomiza Dura Concentra % de pacient o odo o o melhor es Cego (dias) a Nakagawa 33 No No No 7 4 et al 0,30 87,4 (1994) 0,10 78,4 0,03 78.7 Ruzicka et 54 Sim Sim Sim 21 5 al (1997) placebo 9,4 0,30 70,6 0,10 81,2 0,03 58,5 Boguniewi 180 Sim Sim Sim N/A cz et al placebo 38 (1998) 0,30 70 0,10 67 0,03 69 Hanifin et 33 Sim Sim Sim 21 6 al (2001) placebo 12 0,10 54 0,03 54 Alaiti et al 39 No No No 8 0,30 95 (1998) Kawashim 17 No No No 7 0,10 Estudo 7 a et al seguro (1996) Reitamo 316 No No No 365 0,10 86 et al (2000) Hanifin et 632 Sim Sim Sim 84 6 al (2001) & Soter et al8 (2001) placebo 19,8 0,03 61,6 0,10 72,7 Paller et al 351 Sim Sim Sim 84

(2001) No No No 365

Kang et al 255 10 (2001)

placebo 0,03 0,10 0,10

26,7 72,6 78 Melhor a aps 1 sem

PSORASE: O tacrolimus tpico inefetivo no tratamento de pacientes com psorase, devido sua incapacidade de penetrar nas placas espessas, hiperceratticas da psorase crnica1. No entanto, eficaz nas leses faciais da doena, onde a pele mais fina. O tacrolimus seguro nas plpebras, no aumentando a presso intraocular, como os glicocorticides1. A psorase inversa uma importante aplicao do tacrolimus tpico, pois sua penetrao excelente nas reas intertriginosas, onde os glicocorticides podem causar atrofia1. PIODERMA GANGRENOSO: O tacrolimus pode melhorar as leses do pioderma gangrenoso atravs da inibio da quimiotaxia de neutrfilos11,12. LQUEN PLANO: O tacrolimus tem sido usado topicamente para tratar lquen plano erosivo da mucosa oral, com melhora das leses em 50% dos casos e resoluo completa nos outros 50%13. DOENA ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO (GVHD): A GVHD um processo mediado por clulas T, sendo efetivamente bloqueada pelos inibidores da calcineurina. Assim, essa doena pode ser outra indicao para a aplicao do tacrolimus tpico. Em um estudo com 18 pacientes, mais de 70% tiveram alvio rpido do eritema e do prurido aps aplicao do tacrolimus creme 0,1%14. Todos os pacientes com GVHD necessitam de terapia sistmica adicional.

DERMATITE DE CONTATO ALRGICA: O tacrolimus tpico especialmente til no tratamento da dermatite de contato da face, onde a atrofia induzida pelo glicocorticide preocupante. Tem sido usado tambm na preveno da dermatite de contato alrgica15. ROSCEA: Goldman descreveu 3 pacientes com roscea induzida por esterides que tiveram resoluo excelente do eritema aps 7 a 10 dias de tacrolimus creme 0,075%16. VITILIGO: No vitiligo, existem alteraes na imunidade celular e humoral. Assim o uso de agentes imunossupressores tem crescido no tratamento dessa doena17. A maioria dos pacientes dos estudos tem apresentado pelo menos alguma repigmentao com a terapia com tacrolimus creme 0,1%18. Vrios fatores alteram o grau de resposta, como o local da doena, estao do ano, a cor da pele,espessura da pele e a idade. Pacientes que se submeteram exposio solar diariamente no local da aplicao durante o tratamento, apresentaram os melhores resultados com o tacrolimus creme 0,1%. Pacientes com peles mais escuras, especialmente aqueles com a doena envolvendo reas da cabea e pescoo, tiveram melhor resposta. Os mais jovens tambm responderam melhor terapia18. O melhor efeito na face e couro cabeludo reflete a melhor penetrao do imunomodulador nessas reas19. Na maioria das sries estudadas, os pacientes obtm mais de 75% de repigmentao nestas reas afetadas pelo vitiligo17,18,19,20,21,22. PIMECROLIMUS DERMATITE ATPICA: Realizaram-se estudos duplo-cegos sobre o tratamento da dermatite atpica em crianas com pimecrolimus. Dois deles em doena leve a moderada,(referncia) em crianas (n=885) de 3 a 23 meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos de idade no outro,

durante 6 semanas. Outros dois estudos foram de um ano em crianas (n=961) de 3 a 23 meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos de idade no outro, com doena moderada a grave23,24,25,26. Todos os estudos demonstraram melhora significativa em relao ao tratamento convencional. O pimecrolimus tambm foi investigado em um estudo duplocego (referncia) no tratamento da dermatite atpica moderada a grave em adultos (n=192) durante 6 meses. Tambm nesse estudo se demonstrou melhora significativa em comparao com o tratamento convencional27. Uma diferena encontrada nos tratamentos tpicos com tacrolimus e pimecrolimus foi a ausncia de ardncia/queimao cutnea com o pimecrolimus. PSORASE: O pimecrolimus sob ocluso tem sido relatado como efetivo na psorase, com eficcia comparada ao propionato de clobetasol 0,05%28 e com a vantagem de no causar atrofia nas reas de pele fina, como cotovelos e joelhos. VITILIGO: Os resultados com o pimecrolimus so semelhantes aos do tacrolimus tpico17,18,19,20,21,22. Temos excelentes resultados, principalmente em face e pescoo, com o uso dirio, duas vezes por dia, com o pimecrolimus. No tivemos aps trs anos de uso qualquer efeito colateral, nem recidivas das leses. Utilizamos como manuteno um esquema de reduo da droga, de duas vezes/dia para uma vez/dia seguido do uso de dias alternados,duas vezes por semana e no final uma vez por semana at a retirada total da droga.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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