HIPERPROLACTINEMIA.

Dr. Scrates Aedo M. Dr. Juan Gana H. Prof. Asoc. Dr. Arnaldo Porcile J. Post Grado Depto.Ginecologa y Obstetricia. Facultad de Medicina. Campus Oriente. Universidad de Chile.
1

PROLACTINA
POLIPEPTIDO DE 199 AMINOACIDOS PESO MOLECULAR DE 23.000 DALTONS VIDA MEDIA :15 A 20 MINUTOS ACTIVIDAD BIOLOGICA: DEPENDE DE FORMAS (GLICOSILACIN)?)
2

PROLACTINA
SE SECRETA POR CELULAS ANTERIOR HIPOFISIS. LACTOTROPAS LOBULO

LACTOGENO PLACENTARIO Y HORMONA DEL CRECIMIENTO PRESENTAN RESPECTIVAMENTE UN 16% Y 13% DE HOMOLOGIA A CADENA AMINOACIDICA DE PROLACTINA, AMBAS CON ACTIVIDAD LACTOGENA. ES CODIFICADA POR UN SOLO GEN, PERO LA MOLCULA ES HETEROGNEA POR MODIFICACIONES POSTTRANSCRIPCIONALES QUE INCLUYEN POLIMERIZACIN, GLICOSILACIN Y FOSFORILACIN. (1)
3

PROLACTINA
LA MAYOR PARTE DE PRL EST NO GLICOSILADA (75%), Y ESTA PROPORCIN AUMENTA AN MS DURANTE EL EMBARAZO Y PROLACTINOMAS. LA RAZN SE DESCONOCE.

LA BIOACTIVIDAD E INMUNOREACTIVIDAD DE LA PROLACTINA PEQUEA SE VEN INFLUDAS POR LA GLICOSILACIN. LA MAYOR PARTE DE LA FORMA BIOLGICA POTENTE PARECE SER LA NO GLICOSILADA. (3)
4

PROLACTINA ISOFORMAS MOLECULARES

PEQUEA:
MONOMERICA DE 23.000 DALTONS 50% DE TODA LA PRODUCCION COMBINADA DE PROLACTINA PRINCIPAL FORMA CIRCULANTE

GRANDE:
DIMERICA MAYOR DE 50.000 DALTONS

GRANDE-GRANDE:
MACROPROLACTINA MULTIMERICA MAYOR DE 100.000 DALTONS (2)
5

PROLACTINA GRANDE-GRANDE:
SE CREA QUE LAS FORMAS GRANDES DE PRL ERAN OLIGMEROS DE STA. ESTUDIOS RECIENTES MUESTRAN QUE SON COMPLEJOS ANTGENO- ANTICUERPO DE PRL E INMUNOGLOBULINA G (IGG). EXISTEN CASOS CON NIVELES ELEVADOS DE PRL, SIN SNTOMAS NI EVIDENCIA DE ADENOMA HIPOFISIARIO, INSENSIBLES AL TRATAMIENTO AGONISTA DOPAMINRGICO. INVESTIGACIN MS ACUCIOSA DEMUESTRA QUE QUE SU ISOFORMA DE PRL ES PRINCIPALMENTE MACROPROLACTINA. SE DESCONOCE LA CAUSA DE LA FORMACIN DE ESTOS ANTICUERPOS. PUEDEN VERSE EN CASOS DE LINFOCITOSIS LINFOCTICA, NO ASOCIADA A PROLACTINOMAS, OTROS TUMORES DEL SNC O EMBARAZO (4)
6

FISIOLOGIA PROLACTINA

LA

BIOSINTESIS

SECRECION

DE

LACTOALBUMINA

ROL REPRODUCCION Y CICLO OVARICO

FISIOLOGIA PROLACTINA
LA PROLACTINA ES PRINCIPALMENTE SECRETADA POR CLULAS LACTOTROFAS DE LA HIPFISIS ANTERIOR. TAMBIN EXISTE PRODUCCIN EN ENDOMETRIO DECIDUALIZADO Y MIOMETRIO.

SE SECRETA EN PATRN PULSTIL, CON 13 A 14 PEAKS DIARIOS A INTERVALOS DE 90 MINUTOS.

FISIOLOGIA PROLACTINA
ESTIMULAN SECRECIN DE PRL EL SUEO NO-REM, INGESTA DE COMIDAS (ARGININA), ESTIMULACIN MAMARIA Y PEAK PREOVULATORIO DE ESTRGENOS. DURANTE EL EMBARAZO, NIVELES DE PRL SE ELEVAN GRADUALMENTE , AUMENTANDO ENTRE 10 Y 40 VECES VALOR NORMAL. EL MECANISMO PARECE SER SUPRESIN MEDIADA POR ESTRGENOS DEL FACTOR INHIBIDOR HIPOTALMICO DE PRL Y ESTIMULACIN DIRECTA DE LA SNTESIS DE PRL EN HIPFISIS. (5)

PROLACTINA Y LACTANCIA
PRL ES NECESARIA PARA LA SNTESIS DE CASENA, ESENCIAL PARA LA SECRECIN DE LECHE MATERNA. NIVELES ALTOS DE ESTRGENOS Y PROGESTERONA PREVIENEN LA PRODUCCIN DE LECHE DURANTE EL EMBARAZO. DESPUS DEL PARTO, LOS NIVELES HORMONALES CAEN Y SE GATILLA LA PRODUCCIN DE LECHE. EN UNA MUJER QUE NO AMAMANTA LOS NIVELES DE PRL ALCANZAN VALOR NO GESTANTE EN CERCA DE UNA SEMANA. (2)
10

PROLACTINA Y LACTANCIA
EN MUJERES QUE AMAMATAN, NIVELES DE PRL CAEN GRADUALMENTE Y PERMANECEN EN NIVEL MODERADO (40-50 NG/ML) MIENTRAS DURE LACTANCIA. SUCCIN DEL PEZN PRODUCE PEAKS DE PRL QUE SON ESENCIALES PARA MANTENER PRODUCCIN DE LECHE. HIPERPROLACTINEMIA DURANTE LA LACTANCIA ACTA EN EL OVARIO Y ESPECIALMENTE A NIVEL HIPOTALMICO, DANDO LUGAR A ESTADO DE ANOVULACIN Y AMENORREA. (2)

11

REGULACIN PROLACTINA: FACTORES INHIBIDORES

LA PRINCIPAL REGULACIN DE LA PROLACTINA OCURRE MEDIANTE EL CONTROL TNICO INHIBITORIO DEL FACTOR INHIBIDOR DE PRL (PIF), QUE EN HUMANOS ES PREDOMINANTEMENTE LA DOPAMINA.

AXONES DEL NCLEO ARCUATO Y VENTROMEDIAL DEL HIPOTLAMO SECRETAN DOPAMINA AL SISTEMA PORTAL QUE RODEA A LA HIPFISIS, DONDE SE UNE A RECEPTORES DOPAMINERGICOS (D) 2 EN LAS CLULAS LACTOTROFAS.
12

REGULACIN PROLACTINA: FACTORES INHIBIDORES

DOPAMINA ACTA COMO NEUROHORMONA, SUPRIMIENDO LA SECRECIN HIPOFISIARIA DE PROLACTINA. LOS RECEPTORES DOPAMINRGICOS (TIPO D 2 ) DE LA HIPFISIS ANTERIOR PRODUCEN INHIBICIN DE LA ADENILATO CICLASA. ESTO RESULTA EN MENOR PRODUCCIN DE AMP CICLICO Y ALTERA CALCIO INTRACELULAR, QUE FINALMENTE INHIBE LIBERACIN DE PROLACTINA Y TAMBIN INHIBE SU TRANSCRIPCIN Y SNTESIS. (5)
13

REGULACIN PROLACTINA: FACTORES INHIBIDORES

EXISTEN AL MENOS 5 SUBTIPOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA EN EL SNC. LOS RECEPTORES D1 ESTIMULAN LA ADENILATO CICLASA, AL CONTRARIO DE LOS D2. LOS DIFERENTES EFECTOS DESPUS DE ESTIMULACIN FISIOLGICA Y FARMACOLGICA DE LOS DIFERENTES SUBTIPOS DE RECEPTORES EXPLICA EN PARTE LAS REACCIONES ADVERSAS QUE SE OBSERVAN DURANTE EL TRATAMIENTO CON AGONISTAS INESPECFICOS DE LA DOPAMINA.
14

REGULACION PROLACTINA: FACTORES INHIBIDORES

BROMOCRIPTINA ES AGONISTA D2 NO ESPECFICO Y ACTA COMO ANTAGONISTA D1. LOS NEUROTRANSMISORES CIDO GAMA-AMINO BUTRICO (GABA) Y PPTIDO ASOCIADO A GONADOTROPINA (GAP) TAMBIN TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE PRL, PERO MS DBIL QUE LA DOPAMINA Y DE SIGNIFICADO DUDOSO EN HUMANOS. (5)
15

PROLACTINA : FACTORES INHIBITORIOS

ACIDO GAMA-AMINOBUTIRICO ACIDO PIROGLUTAMICO DICETOPIPERACINA DE LA HISTIDILPROLINA DOPAMINA SOMATOSTATINA
16

REGULACIN PROLACTINA FACTORES LIBERADORES

TRH
(HORMONA LIBERADORA DE ESTIMULA LIBERACIN Y SNTESIS DE PRL TIROTRPINA)

GONADOTROFINAS

PRODUCEN HIPERPROLACTINEMIA TRANSITORIA. PRL SE ELEVA EN TEMPORALMENTE EN MUJERES SOMETIDAS A ESTIMULACIN OVRICA CON GONADOTROFINAS PARA FERTILIZACIN IN VITRO Y DESPUS DE OOFORECTOMA. LA ELEVACIN MS PRONUNCIADA OCURRE DESPUS DE INYECCIN DE HCG. ESTUDIOS EN CULTIVOS CELULARES IN VITRO MUESTRAN QUE GNRH ESTIMULA SECRECIN DE PRL POR INTERACCIONES PARACRINAS ENTRE GONADOTROPOS Y LACTOTROPOS, PROBABLEMENTE A (6) TRAVS DE SUBUNIDAD ALFA DE LH.
17

REGULACIN PROLACTINA FACTORES LIBERADORES

LA HIPERPROLACTINEMIA TRANSITORIA QUE SIGUE A ESTIMULACIN OVRICA SE PENSABA QUE AFECTA LA RESPUESTA OVRICA Y EL XITO DE LA FERTILIZACIN IN VITRO, POR LO QUE SE DABA BROMOCRIPTINA (BRC) SIMULTNEAMENTE. SIN EMBARGO, ESTUDIOS RECIENTES MUESTRAN QUE (6) BROMOCRIPTINA NO AFECTA EL RESULTADO. ADEMS DEL CONTROL INHIBITORIO DE DOPAMINA SOBRE PROLACTINA, STA REGULA SU PROPIA SECRECIN MEDIANTE UN CORTO FEEDBACK DESDE LA HIPFISIS AL HIPOTLAMO. EL PPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO (VIP) PUEDE FUNCIONAR AQU COMO REGULADOR AUTOCRINO Y ESTIMULAR SNTESIS Y LIBERACIN DE PROLACTINA.

18

PROLACTINA: FACTORES ESTIMULANTES

1 7-B-ESTRADIOL B-ENDORFINA ENCEFALINAS HISTAMINA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA

HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA PEPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO SEROTONINA SUSTANCIA P

19

REGULACIN PROLACTINA

20

RECEPTOR PROLACTINA
RECEPTOR DE PROLACTINACARECE DE DOMINIO TIROSINA KINASA, PERO EST ASOCIADO A TIROSINA KINASAS CITOPLASMTICAS DE LA FAMILIA JAK (JANUS KINASES). EL RECEPTOR DE PROLACTINA SE ASOCIA A LA PROTENA JAK 2. LA ACTIVACIN DE LAS SEALES DEPENDIENTES DE PROLACTINA OCURREN COMO RESULTADO DE LA DIMERIZACIN INDUCIDA POR LIGANDO DEL RECEPTOR. EXISTEN 3 ISOFORMAS DE RECEPTORES DE PROLACTINA PEQUEA, INTERMEDIA Y GRANDE; SE COEXPRESAN EN FORMA VARIABLE EN LOS TEJIDOS QUE RESPONDEN A PRL.LA DIMERIZACIN LLEVA A ACTIVACIN DE TIROSINA KINASAS.
21

RECEPTOR PROLACTINA
JAK 2 PRODUCE FOSFORILACIN Y DEFOSFORILACIN DE PROTENAS DE MEMBRANA Y CITOPLASMTICAS, CAMBIANDO LA ACTIVIDAD DE STAS. EN LA MEMBRANA PLASMTICA REGULA ACTIVIDAD DE CANALES DE CALCIO Y POTASIO. EN EL INTRACELULAR, JAK 2 INDUCE TRANSCRIPCIN DE GENES PROTENAS DE LA LECHE AL ACTIVAR STAT5 (MGF, FACTOR GLANDULAR MAMARIO)

22

RECEPTOR PROLACTINA

23

HIPERPROLACTINEMIA
SE DEFINE COMO UN NIVEL PLASMTICO DE PRL SOBRE EL RANGO NORMAL. LMITE SUPERIOR VARA SEGN LOS AUTORES: 20 NG/ML SIN EMBARGO, HAY ALGUNOS PUNTOS IMPORTANTES A CONSIDERAR ANTES DE HACER DIAGNSTICO:
EXISTE VARIABILIDAD ENTRE LABORATORIOS E INCLUSO DENTRO DEL MISMO LABORATORIO, POR LO QUE SE RECOMIENDA HACER LA MEDICIN EN UN SOLO LUGAR. MUCHOS FACTORES FISIOLGICOS AFECTAN LOS NIVELES DE PRL DA A DA Y A CADA HORA. SE RECOMIENDA REPETIR EN CASO DE VALORES ELEVADOS. TOMAR MUESTRA EN LA MAANA O TARDE AL MENOS 1 HORA DESPUS DE COMER. NO TOMAR DESPUS DE STRESS, PUNCIN VENOSA, ESTIMULACIN MAMARIA O EXAMEN FSICO. (8)
24

HIPERPROLACTINEMIA EPIDEMIOLOGA
HIPERPROLACTINEMIA ES DESORDEN ENDOCRINO MS COMN DEL HIPOTLAMO- HIPOFISIARIO. MS FRECUENTE MUJERES. EL EJE EN

PREVALENCIA DE 9-17% EN MUJERES CON ALTERACIONES REPRODUCTIVAS; 10% EN MUJERES CON AMENORREA SECUNDARIA Y 17% EN MUJERES CON SINDROME DE OVARIO POLIQUSTICO. SE PRESENTA AMENORREA Y GALACTORREA JUNTAS EN EL 30-40% DE MUJERES CON HIPERPROLACTINEMIA. (8)

25

PROLACTINA VALORACION
SUS CONCENTRACIONES PLASMATICAS SON DE 5 A 27 NG/ML(CICLO MENSTRUAL) SU SECRECION ES PULSATIL Y TIENE VARIACION:
1.- MENSTRUAL: FASE FOLICULAR PULSO 14 / 24 HRS. FASE LUTEA PULSO 9 /24 HRS. 2.-CIRCADIANA: MINIMA A MEDIA MAANA MAXIMA A LAS 5 A 7 AM
26

HIPERPROLACTINEMIA: SITUACIONES FISIOLOGICAS

ANESTESIA COITO EMBARAZO ESTIMULACION DE LOS PEZONES ESTRESS IDIOPATICAS NEONATOS
27

HIPERPROLACTINEMIA: SITUACIONES FISIOLOGICAS

OPERACIONES MAYORES Y TRASTORNOS DE LA PARED TORACICA :
QUEMADURAS, HERPES, PERCUSION TORACICA

PERIODO POSPARTO:
SIN AMAMANTAR: DIAS 1-7 AMAMANTANDO: CON LA SUCCION

SINDROME DE LA SILIA TURCA VACIA SUEO

28

PROLACTINA CONDICIONES TOMA EXAMEN

MITAD MAANA SIN ESTRS SIN DOLOR PUNCION VENOSA SIN ESTIMULACION MAMARIA(EXPLORACION FISICA) SIEMPRE

DEBEN VERIFICARSE LA HIPERPROLACTINEMIA

29

PROLACTINEMIA INDICACIONES
INFERTILIDAD AMENORREA GALACTORREA GALACTORREA CON AMENORREA HIRSUTISMO CON AMENORREA: 3- 10% DE S.O.P.Q. TIENE HIPERPROLACTINEMIA
HEMORRAGIA ANOVULATORIA

PUBERTAD RETRASADA: PENSAR EN ANOMALIAS DE HIPOFISIS

INCLUSO CRANEOFARINGIOMAS Y ADENOMAS
30

HIPERPROLACTINEMIA MANIFESTACIONES CLNICAS

HIPOGONADISMO
o o o o o o o OLIGOMENORREA AMENORREA HIRSUTISMO ACN INFERTILIDAD ABORTO HABITUAL DISMINUCIN LBIDO

GALACTORREA OSTEOPENIA
31

HIPERPROLACTINEMIA MANIFESTACIONES CLNICAS

EFECTO DE MASA (MACROADENOMAS)
CEFALEA PRDIDA VISUAL NEUROPATA CRANEANOS HIPOPITUITARISMO CONVULSIONES RINORREA DE LIQUIDO CEFALORRAQUDEO
32

GALACTORREA
SECRECIN NO FISIOLGICA POR EL PEZN NO RELACIONADA CON EMBARAZO O LACTANCIA. NIVELES DE PRL ESTN NORMALES EN CASI EL 50% DE MUJERES CON GALACTORREA. ESTO PUEDE DEBERSE A UN AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD DE LA MAMA A LA PRL O A HIPERPROLACTINEMIA TRANSITORIA(2).
33

GALACTORREA E HIPERPROLACTINEMIA
EN EL 50% DE PACIENTES GALACTORREA TIENEN PROLACTINEMIA NORMAL.
CRISIS EJEMPLO

CON

HIPERPROLACTINEMICA REPETIDA.

PREVIA TRANSITORIA MUJER AMAMANTA. MEDICION

1/3 MUJERES CON GALACTORREA TIENE MENSTRUACION NORMAL 2/3 MUJERES CON HIPERPROLACTINEMIA HAY AUSENCIA GALACTORREA
CONSIDERAR PREPARACION ESTROGENICA Y PROGESTACIONAL INADECUADA DE MAMA MAMA
34

GALACTORREA Y AMENORREA
2/3TIENEN HIPERPROLACTINEMIA , TENIENDO 1/3 DE ESTE GRUPO ADENOMA HIPOFISIARIO EN PACIENTES CON AMENORREA PRIMARIA MAS GALACTORREA ES CASI DE REGLA LA PRESENCIA DE TUMOR

35

AMENORREA E HIPERPROLACTINEMIA
LA AMENORREA SIN GALACTORREA TIENE FRECUENCIA DE 15% DE HIPERPROLACTINEMIA ESTO SE EXPLICA POR: 1.-REDUCCION GRANULOSA Y FIJACION A FSH. NUMERO CELULAS

2.-INHIBICION PRODUCCION DE 17-B ESTRADIOL POR CELULAS GRANULOSA (INTERFERENCIA CON FSH). 3.-LUTEINIZACION INSUFICIENTE Y REDUCCION PROGESTERONA.EFECTO SUPRESOR SOBRE DESCARGA DE GNRH (EFECTO ANOVULATORIO**).
36

CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIA
FISIOLGICAS:
PATOLGICAS:
TUMORES HIPOFISIARIOS: EMBARAZO LACTANCIA STRESS SUEO ESTIMULACIN PEZN INGESTA ALIMENTOS
PROLACTINOMAS, ADENOMAS SECRETORES DE GH Y PRL ADENOMAS NO FUNCIONANTES CROMOFOBOS CON COMPRESIN TALLO HIPFISIARIO

ENF. TALLO HIPOF. E HIPOTALMICO:

SARCOIDOSIS CRANIOFARINGIOMAS SECCIN TALLO HIPOFISIARIO SILLA VACA ANEURISMA

FARMACOLGICAS:

AGONISTAS DOPAMINA (FENOTIACINAS, BUTIROFENONAS, TIOXANTENOS, METOCLOPRAMIDA, SULPIRIDA) DEPLETADORES DE DOPAMINA (ALFA METILDOPA, RESERPINA) HORMONAS (ESTRGENOS, ANTIANDRGENOS) OPICEOS, VERAPAMILO.

HIPOTIROIDISMO PRIMARIO INSUF. RENAL CRNICA CIRROSIS, TRAUMA PARED TRAX. (8)

37

CAUSAS HIPERPROLACTINEMIA
13% 2% 4% 5% 7% 8% 9% 32%
TUMOR HIPOFISIARIO

20%

IDIOPATICA CON MENSTRUACION IDIOPATICA CON AMENORREA CHIARI-FROMMEL FARMACOS TRANQUILIZANTES ANTICONCEPTIVOS HIPOTIROIDISMO

38

HIPERPROLACTINEMIA EVALUACIN DIAGNSTICA

HISTORIA CLNICA DETALLADA (MEDICAMENTOS, CAUSAS FISIOLGICAS) EXAMEN FSICO PROLACTINA PLASMTICA TEST DE EMBARAZO (SUBUNIDAD BETA HCG) TSH (DESCARTAR HIPOTIROIDISMO PRIMARIO) GH (HORMINA DEL CRECIMIENTO): ACROMEGALIA ACTH, CORTISOL URINARIO: CUSHING. FUNCIN RENAL

(2)
39

HIPERPROLACRINEMIA EVALUACIN DIAGNSTICA

IMGENES: PUEDEN OBVIARSE EN CASOS EN QUE SEA CLARA ETIOLOGA INDUCIDA POR FRMACOS O FISIOLGICA. EN CASO DE HABERSE DETECTADO CAUSA POSIBLE PERO PRL > 200 NG/ML DEBE DESCARTARSE LESIN TUMORAL. RESONANCIA NUCLEAR MAGNTICA (RNM) ENTREGA LA MEJOR Y MS DETALLADA INFORMACIN. TAMBIN ES TIL TOMOGRAFA AXIAL COMPUTADA (TAC); NO SE RECOMIENDA RX DE SILLA TURCA. (2)

40

HIPERPROLACTINEMIA:
TUMORES SILLARES Y SUPRASILLARES Y OTROS TRASTORNOS
LA DOPAMINA ES PRODUCIDA POR EL NUCLEO ARQUEADO NEURONAS DOPAMINERGICAS TUBEROINFUNDIBULARES DESCARGAN A VASOS PORTAL HIPOFISIARIO DOPAMINA INHIBE LA DESCARGA DE PROLACTINA:
1.-RECEPTORES DOPA 2 EN LACTROFOS HIPOFISIARIOS 2.-ACCION DE AGONISTAS Y/O ANTAGONISTAS DOPA

41

HIPERPROLACTINEMIA:
TUMORES SILLARES Y SUPRASILLARES Y OTROS TRASTORNOS
REGION SUPRASILLAR GANDULA HIPOFISIS PEDICULO INFUNDIBULAR HUESO ADYACENTE CEREBRO NERVIOS CRANEALES DURAMADRE LEPTOMENINGES NASOFARINGE VASOS REGION

42

ANATOMIA DE LA REGION INTRASILLAR Y SENO CAVERNOSO

43

HIPERPROLACTINEMIA:
TUMORES SILLARES Y SUPRASILLARES Y OTROS TRASTORNOS
HIPOFISITIS SILLA 'VACIA" HISTIOCITOSIS TUMOR EPIDERMOIDE LINFOMA TUMOR OSTEOCARTILAGINOSO SARCOIDOSIS HIPERPLASIA SECRECION NEUROHIPOFISARIA ECTOPICA

44

HIPERPROLACTINEMIA:
TUMORES SILLARES Y SUPRASILLARES Y OTROS TRASTORNOS
DERMOIDE QUISTE ARACNOIDEO ENCEFALOCELE QUISTE COLOIDE GERMINOMA QUISTES DE LA PARTE INTERMEDIA QUISTE DEL SURCO DE RATHKE QUISTE PARASITARIO HAMARTOMA (DE
CUERPO CENICIENTO E HIPOTALAMO)

GLIOMA OPTICO QUIASMATICO HIPOTALAMICO

45

HIPERPROLACTINEMIA:
TUMORES SILLARES Y SUPRASILLARES Y OTROS TRASTORNOS
ABSCESO LIPOMA MENINGIOMA ANEURISMA MENINGITIS
BACTERIANA MICOTICA GRANULOMATOSA CARCINOMA NASOFARINGEO CLOROMA (SARCOMA
GRANULOCITICO)

METASTASIS CRANEOFARINGIOMA MUCOCELE ADENOMA HIPOFISARIO

46

HIPERPROLACTINEMIA: TRASTOMOS HIPOTALAMICOS

CISTOSEROSIS CRANEOFARINGIOMA GLIOMA QUISTICO HISTIOCITOSIS NEUROTUBERCULOSI S SARCOIDOSIS SEUDOTUMOR CEREBRAL TUBERCULOSIS TUMORES PINEALES QUISTE ARACNOIDEO QUISTE DERMOIDE QUISTE EPIDERMOIDE QUISTES SUPRASILLARES

47

HIPERPROLACTINEMIA: TRASTOMOS HIPOFISARIOS

ACROMEGALIA ADENOMA HIPOFISARIO:
MICROADENOMA O MACROADENOMA

ADMINISTRACION DE HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA CRANEOFARINGIOMA DESPUES DE ANTICONCEPCION ORAL ENFERMEDAD DE ADDISON HIPOFISITIS LINFOIDE
48

HIPERPROLACTINEMIA: TRASTOMOS HIPOFISARIOS

HIPOTIROIDISMO HISTIOCITOSIS NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE SARCOIDOSIS SINDROME DE CUSHING SINDROME DE NELSON TRAUMATISMO DEL PEDICULO HIPOFISARIO TUBERCULOSIS TUMORES METASTASICOS
SOBRE TODO DE PULMONES Y MAMAS
49

HIPERPROLACTINEMIA: TRASTOMOS HIPOFISARIOS

CAUSAS PRINCIPALES HIPERPROLACTINEMIA: 1.-ADENOMA HIPOFISIARIO UN TERCIO PACIENTES CON HIPERPROLACTINEMIA IMAGEN RADIOLOGICA COMPATIBLE MICROADENOMA 2.-HIPERPLASIA LACTROFOS HIPOFISIARIOS
50

DE CON CON

PROLACTINOMAS
SON LA CAUSA ENDGENA MS COMN DE HIPERPROLACTINEMIA. SIN EMBARGO, CUALQUIER TUMOR DEL SNC QUE INTERFIERA CON EL CONTROL INHIBITORIO DE LA DOPAMINA PRODUCE HIPERPROLACTINEMIA (PSEUDOPROLACTINOMA). SE DIVIDEN EN MICROADENONAS (< 10 MM) Y MACROADENOMAS (> 10 MM). TAMAO DEL ADENOMA EN GENERAL SE RELACIONA CON NIVELES DE PRL; TUMORES GRANDES CON NIVELES BAJOS SON A MENUDO ADENOMAS NO SECRETORES DE PRL Y COMPRIMEN TALLO HIPOF. PREVALENCIA: EN AUTOPSIAS EN MUJERES SE DESCRIBE HASTA 27% DE MICROADENOMAS, LA MAYORA MICROSCPICOS. ADENOMAS DETECTABLES (> 3 MM) SE ENCUENTRAN EN 3% DE MUJERES. MS FRECUENTES EN MUJERES JVENES.
51

HIPERPROLACTINEMIA FUNCIONAL
HIPERPLASIA PITUITARIA, CON AUMENTO DE VOLUMEN GLANDULAR, SIN ADENOMA. ASOCIADA A HIPOTIROIDISMO PRIMARIO NO TRATADO, TUMORES SECRETORES DE GH Y EMBARAZO. SE CARACTERIZA POR NIVELES FLUCTUANTES DE PROLACTINA Y GRAN ELEVACIN DE PROLACTINA EN RESPUESTA A TRH. IMPORTANTE DIFERENCIAR DE PROLACTINOMA

52

HIPOTESIS FORMACION ADENOMAS

REDUCCION DE CONCENTRACION

CIRCULACION PORTAL HIPOFISIARIA DE DOPAMINA Y/O AISLAMIENTO VASCULAR DEL TUMOR

53

CLASIFICACION ADENOMAS HIPOFISIARIOS

SEGN TAMAO: MACROADENOMAS MICROADENOMAS:RARA VEZ PROGRESAN

SEGN CONSISTENCIA: QUISTICO DEGENERATIVO

54

ADENOMA HIPOFISIARIO :
SINTOMAS ASOCIADOS A HIPERPROLACTINEMIA
CEFALALGIA CRONICA TRASTORNO VISUAL HEMIANOPSIA BITEMPORAL PARALISIS MUSCULOS EXTRAOCULARES(DIPLOPIA) DIABETES INSIPIDA
55

INDICACIONES DE IMAGENOLOGIA EN HIPERPROLACTINEMIA

1.-HIPERPROLACTINEMIA SOBRE 100NG/DL 2.-TODA HIPERPROLACTINEMIA EN LA QUE NO ES CLARAMRENTE IDENTIFICABLE ETIOLOGIA FISIOLOGICA Y/O MEDICAMENTOSA
ELEVACIONES MODESTAS PROLACTINA SE PUEDEN ACOMPAAR DE MICROADENOMAS O MACROADENOMAS ,TUMORES HIPOFISIARIOS NO LACTROPOS Y OTRAS ANOMALIAS SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
56

MICROADENOMA
CONSTITUYEN LA MAYORA DE LOS PROLACTINOMAS.PRODUCEN ELEVACIN MODERADA DE PRL, AUNQUE PUEDE SUPERAR LOS 100 NG/ML. TRATAMIENTO:AGONISTAS DOPAMINA. BROMOCRIPTINA NORMALIZA PROLACTINA E HIPOGONADISMO OVRICO EN 90% DE LOS CASOS. INTENTAR DISCONTINUACIN DE TRATAMIENTO A LOS 2 AOS; INTERVALOS MENORES AUMENTAN RECADA. PACIENTES DEBEN SER EVALUADAS CON TAC Y PROLACTINA ANUALMENTE LOS 2 PRIMEROS AOS.SEGUIMIENTO A 6-8 AOS MUESTRA QUE 95% DE MICROADENOMAS NO CRECE.
(2)

MANEJAR FACTOR OSTEOPENICO (DEFICIENCIA ESTROGENICA POR HIPERPROLACTINEMIA).

57

MACROADENOMA
ADEMS DE SNTOMAS DE HIPERPROLACTINEMIA PUEDE HABER CEFALEA Y ALTERACIONES DEL CAMPO VISUAL. LA MAYORA RESPONDE BIEN A AGONISTAS DE DOPAMINA. CON BROMOCRIPTINA SE REDUCE PROLACTINA Y TAMAO TUMORAL EN 90% DE CASOS. NIVELES MODERADAMENTE ELEVADOS DE PROLACTINA (80-170 NG/ML) SE ASOCIAN A RESULTADOS MS POBRES, PUES EL 50% DE ESTOS TUMORES SON ADENOMAS NO SECRETORES QUE RESPONDEN A BROMOCRIPTINA ENTRE 10-50% DE CASOS.CASI 90% DE PACIENTES CON ALTERACIONES VISUALES RESPONDE A TRATAMIENTO; SI PERSISTE ALTERACIN PESE A REDUCCIN TUMORAL LA CIRUGA 58 NO APORTAR BENEFICIO ADICIONAL.

TRATAMIENTO MDICO BROMOCRIPTINA

ALCALOIDE DEL ERGOT SEMISINTTICO, AGONISTA DE RECEPTORES D2 E INHIBE SECRECIN DE PROLACTINA. TAMBIN TIENE ACTIVIDAD ALFA 1 ANTAGONISTA EN RECEPTORES D1 , ADRENRGICOS Y SEROTONINRGICOS. REDUCE CANTIDAD DE AMPC ; INICIALMENTE DISMINUYE LIBERACIN DE PROLACTINA Y POSTERIORMENTE SU SNTESIS. EFECTOS ADVERSOS: GASTROITESTINALES (NUSEAS, VMITOS), HIPOTENSIN POSTURAL. SE HAN REPORTADO CASOS DE AVE E INFARTO MIOCRDICO.

59

TRATAMIENTO MEDICO BROMOCRITINA

VIDA MEDIA 3.5 HRS REQUIERE ADMINISTRACION 2 VECES DIA METABOLIZACION 90% PRIMER PASO HPATICO SE EXCRETA POR VIA HEPATICA PRECAUCION CASO HEPATOPATIA INTENTAR INTERRUPCION TRATAMIENTO DE 2 A 3 DIAS DESPUES DE INICIADO NECROSIS HEMORRAGICA ADENOMA MAL FUNCION DOSIS INICIAL 1,25 MG/ DA, SUBIR GRADUALMENTE SEGN NIVEL PRL (2,5 C/12 HRS LA PRIMERA SEMANA), MXIMO 20 MG/DA. TAMBIN SE UTILIZA ADMINISTRACIN VAGINAL (2,5 MG/ DA) E INTRAMUSCULAR MENSUAL (BROMOCRIPTINA DEPOT, 50-100 MG). CON ADMINISTRACIN ORAL, NIVELES DE BROMOCRIPTINA CAEN A 25% DE VALOR INICIAL EN 6 HORAS.
60

EFECTOS ADVERSOS BROMOCRIPTINA

NAUSEAS CEFALALGIAS HIPOTENSION MAREOS FATIGA SONNOLENCIA VOMITOS CONGESTION NASAL ESTREIMIENTO

61

ALTERNATIVAS USO BROMOCRITINA

DOSIFICACION PAULATINA CAMBIO DE VIA ES EFECTIVO??? CAMBIOFARMACO PERGOLIDA CABERGOLIDA CV205-502

62

TRATAMIENTO MDICO QUINAGOLIDA:

AGONISTA DOPAMINADE LARGA ACCIN, MS SELECTIVO D2, ES 100 VECES MS POTENTE QUE BROMOCRIPTINA EN SUPRESIN DE PROLACTINA Y CON MENOS EFECTOS COLATERALES. DOSIS INICIAL 25 UG EN LA NOCHE, DOSIS HABITUAL 75-150 UG, MXIMO 1 MG. ESTUDIOS DEMUESTRAN QUE MS DEL 50% DE ADENOMAS RESISTENTES A BRC RESPONDEN A QUINAGOLIDE.
63

TRATAMIENTO MDICO PERGOLIDA:

ACCIN MS PROLONGADA QUE BROMOCRPTINA MENOS EFECTOS COLATERALES. APROBADA POR FDA PARA TRATAMIENTO DE PARKINSON, AN NO PARA HIPERPROLACTINEMIA.

64

TRATAMIENTO MDICO CABERGOLINA:

NUEVO DERIVADO DE ERGOLINA GRAN EFECTO AGONISTA DOPAMINRGICO. NIVEL DE PRL SE REDUCE HASTA 3 SEMANAS CON UNA DOSIS ORAL. MEJOR TOLERADO QUE BROMOCRIPTINA, CON MENOS EFECTOS COLATERALES. DOSIS 0,5-2 MG DOS VECES A LA SEMANA. FCIL ADMINISTRACIN MEJOR ACEPTACIN POR PACIENTES.
65

TRATAMIENTO MDICO RESISTENCIA A DROGAS:

SE PRESENTA RESISTENCIA A AGONISTAS DE DOPAMINA EN 5-18% DE PACIENTES TRATADAS. PUEDE DEBERSE A MALA COMPLACENCIA CON TRATAMIENTO O A DEFECTOS DE RECEPTOR. EXISTEN AL MENOS DOS TIPOS DE DEFECTOS DE RECEPTOR O POSTRECEPTOR QUE CAUSAN RESISTENCIA A AGONISTAS DE DOPAMINA: ADENOMAS CON SENSIBILIDAD REDUCIDA A BRC Y QUINAGOLIDA; SIN EMBARGO, SI SE AUMENTA DOSIS DE QUINAGOLIDA SE OBTIENE RESPUESTA CASI NORMAL. ADENOMAS COMPLETAMENTE RESISTENTES A BRC Y QUINAGOLIDA; TIENEN MENOS SITIOS DE UNIN A DOPAMINA Y RECEPTORES ESTRUCTURALMENTE ALTERADOS.
66

MICROADENOMAS TRATAMIENTO MEDICO

CONTROL DOSIS SEGN PROLACTINEMIA. REAPARICION DE MENSTRUACION Y PROLACTINEMIA NORMAL NO DEBEN SER CONSIDERADAS REPUESTA DE TUMOR. CONTROL DE IMAGENOLOGIA 6 -12 MESES
DESPUES DE NORMALIZACION PROLACTINEMIA SE DEBE PREVENIR NUEVOS SINTOMAS

67

TRATAMIENTO MACROADENOMAS HIPOFISIARIOS

TUMORES TRATADOS CON BROMOCRIPTINA DE MANERA SISTEMATICA: 1.- REDUCEN TAMAO 2.- DISMINUYE LA PROLACTINEMIA SE OBSERVA REDUCCION DE 50% EN LA MITAD DE LOS CASOS Y DE UN 33% EN 1/4 DE CASOS CON 6 MESES DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO A LARGO PLAZO RIESGO DE CRECIMIENTO TUMORAL EN 60% DE CASOS INTERRUPCION TRTAMIENTO
68

TRATAMIENTO MACROADENOMAS HIPOFISIARIOS

TRATAMIENTO MEDICO: DEBE CONTROL CON :
1.-PROLACTINEMIA CADA 6 MESES 2.-IMAGENOLOGIA 6 MESES DESPUES QUE PROLACTINA ESTE EN VALOR NORMAL Y DESPUES REPETIR CADA AO 3.-REVALORIZAR SINTOMAS PROLACTINA NORMAL CON CRECIMIENTO TUMORAL

EFECTUARSE

69

TRATAMIENTO MACROADENOMAS HIPOFISIARIOS

TRATAMIENTO QUIRURGICO:OPERACIN TRANSESFENOIDAL NO RESPUESTA A TRATAMIENTO MEDICO TUMORES PRODUCEN PERDIDA PERSISTENTE CAMPOS VISUALES PUEDE RECURRIR TUMOR O HIPERPROLACTINEMIA DESPUES DE INTERVENCION LA BROMOCRITINA PREOPERATORIA PUEDE PRODUCIR FIBROSIS
70

TRTAMIENTO QUIRURGICO
PROLACTINOMAS CIRCUNSTANCIAS. EN DEBE GENERAL LA CIRUGA PARA RESERVARSE PARA LIMITADAS

INDICACIN PRINCIPAL ES POR EFECTO DE MASA POR PARTE DE LA LESIN, QUE PUEDE PRODUCIR SNTOMAS VISUALES, PRDIDA DE SENSIBILIDAD O MOTORA, EPILEPSIA. TAMBIN EST INDICADA CUANDO TRATAMIENTO MDICO FRACASA. TCNICA MS COMN ACTUALMENTE: TRANS-ESFENOIDAL TIENE MORTALIDAD

HIPOFISECTOMA CERCANA AL 1%.

TASA DE XITO (PRL NORMAL POSTOPERATORIA) DE 70% PARA MICROADENOMAS Y 30% PARA MACROADENOMAS; RECURRENCIA DE HIPERPROLACTINEMIA ES COMN Y PARECE DEBERSE A RESECCIN INCOMPLETA DEL 71 TUMOR. (2, 8)

COMPLICACIONES CIRUGIA ADENOMA HIPOFISIARIO

PANHIPOPITUARISMO HIPOPITUARISMO PARCIAL LESION ARTERIAL CAROTIDA CEREBRAL DIABETES INSIPIDA MENINGITIS PARALISIS TERCER NERVIO

PERFORACION TABIQUE NASAL RINORREA LCR RECURRENCIAS

72

RADIOTERAPIA
SE UTILIZA COMO COMPLEMENTO PARA PACIENTES QUE NO RESPONDEN SATISFACTORIAMENTE A TRATAMIENTO MDICO O QUIRRGICO. ALGUNOS CENTROS LA UTILIZAN PARA PREVENIR ECURRENCIA DESPUS DE CIRUGA. EFECTO ES LENTO (HASTA 10 AOS) CRECIMIENTO DE TUMOR DESPUS DE RADIOTERAPIA ES RARO.

73

EMBARAZO Y PROLACTINOMA
HIPERESTROGENISMO DEL EMBARAZO HACE CRECER HIPFISIS POR HIPERPLASIA DE LACTOTROFOS. SE PRESENTAN MICROPROLACTINOMAS EN 10% DE AUTOPSIAS, LA MAYORA ASINTOMTICOS Y MICROSCPICOS. RIESGO DE QUE SE HAGAN SINTOMTICOS ES DE 1%, POR LO QUE NO SE JUSTIFICA TRATAMIENTO CON BROMOCRIPTINA AL CONFIRMARSE EMBARAZO. EN PACIENTES CON MACROADENOMAS EL RIESGO DE EXPANSIN ES DEL 10% DURANTE EL EMBARAZO. AL CONFIRMARSE EMBARAZO EN ESTOS CASOS SE DISCONTINA BROMOCRIPTINA Y SI APARECEN SNTOMAS DE EXPANSIN SE REINICIA TRATAMIENTO.
74

EMBARAZO Y PROLACTINOMA
DEBE EFECTUARSE VIGILANCIA CLINICA (CAMPOS VISUALES- FONDO OJO), Y EN CASO DE SOSPECHA CRECIMIENTO USAR RNM EMBARAZO PARECE POTENCIAR REGRESIN ESPONTNEA DE PROLACTINOMAS, POSIBLEMENTE POR INFARTOS EN EL ADENOMA. ESTO ES MS IMPORTANTE DESPUS DE EMBARAZOS REPETIDOS. NO EXISTE CONTRAINDICACION DE PRESENCIA DE MICRO O

LACTANCIA EN MACROADENOMAS

75

EMPLEO DE ESTROGENOS EN HIPERPROLACTINEMIA

LA ADMINISTRACION DE ESTROGENOS NO SE ACOMPAA DE PRUEBAS CLINICAS, BIOQUIMICAS Y/O RADIOLOGICAS DE CRECIMIENTO DE MICROADENOMAS HIPOFISIARIOS Y/O PROGRESO HIPERPROLACTINEMIA IDIOPATICA A ESTADO DE ADENOMA PUEDE USARSE (ACO-ESTROGENOS) EN CASO DE PACIENTES HIPERPROLACTINEMICAS HIPOESTROGENICAS SECUNDARIO A ADENOMA O DE HIPERPLASIA ALTERNATIVA EN CASOS DE INTOLERANCIA A BROMOCRIPTINA (TERAPIA DE REEMPLAZO O ANTICONCEPTIVOS ORALES); EN HUMANOS NO PRODUCEN AUMENTO DE ADENOMA.
(2)
76

HIPOTIROIDISMO E HIPERPROLACTINEMIA
SE PRODUCE PRODUCTO DE ESTIMULACION TIROTROPICA UN AUMENTO DE TAMAO HIPOFISIS POR AUMENTO TIROTROPOS CON HIPERPROLACTINEMIA EL TRATAMIENTO CON TIROXINA NIVELES DE PRL Y TAMAO HIPOFISIARIO (2) NORMALIZA

RECORDAR HIPOTIROIDISMOS COMPENSADOS

77

HIPERPROLACTINEMIA: OTRAS CAUSAS

CIRROSIS HEPATICAPOR ALTERACIN DE LA REGULACIN HIPOTALMICA DE PROLACTINA. INSUFICIENCIA RENAL20 A 75% PACIENTES ,MEJORA CON TRANSPLANTE RENAL PRODUCCION ECTOPICA:HIPERNEFROMA, SARCOMA BRONCOGENO REALIMENTACION DESPUES DE INANICION SINDROME DE OVARIO POLIQUSTICO: 30% SE ASOCIA A HIPERPROLACTINEMIA, USUALMENTE MODERADA Y RESPONDE A BROMOCRIPTINA.

78

HIPERPROLACTINEMIA: ACCIONES FARMACOLOGICAS

ALFA-METILDOPA ANTAGONISTAS DE LA DOPAMINA ANTIDEPRESIVOS:
AMOXAPINA IMIPRAMINA AMITRIPTILINA

CIMETIDINA OPIACEOS RESERPINA SULPIRIDA TRATAMIENTO CON ESTROGENOS VERAPAMIL

79

HIPERPROLACTINEMIA: ACCIONES FARMACOLOGICAS

ANTAGONISTAS DE LA DOPAMINA
FENOTIACINAS TIOXANTENOS BUTIROFENONA DIFENILBUTILPIPERIDINA DIBENZOXACEPINA DIHIDROINDOLONA DERIVADOS DE LA PROCAINAMIDA METOCTOPRAMIDA
80

HIPERPROLACTINEMIA Y ANTIPSICTICOS
DROGAS ANTIPSICTICAS BLOQUEAN RECEPTORES DE DOPAMINA DE LACTOTROFOS E IMPIDEN LA INHIBICIN DE PRL MEDIADA POR DOPAMINA. NIVEL DE PRL SE ELEVA ALREDEDOR DE LA PRIMERA SEMANA DE TRATAMIENTO Y RETORNA A VALOR NORMAL A LOS DOS DAS DE SUSPENDIDO. GALACTORREA ES SNTOMA MS FRECUENTE, ESPECIALMENTE EN MUJERES PREMENOPUSICAS POR NIVELES DE ESTRGENOS. MANEJO: BAJAR DOSIS DE MEDICAMENTO O SUSPENDER LA DROGA SI ES POSIBLE.PUEDE USARSE BROMOCRIPTINA EN PACIENTES QUE NECESITAN CONTINUAR EL TRATAMIENTO CON
81

ANTIPSICTICO.

HIPERPROLACTINEMIA TRANSITORIA
SE DESCRIBE COMO FORMA MODERADA DE ENFERNMEDAD QUE CAUSA INFERTILIDAD MEDIANTE INSUFICIENCIA LTEA. UN SUBGRUPO DE MUJERES INFRTILES CON RESPUESTA EXAGERADA DE PROLACTINA A TRH PRESENTAN GALACTORREA, INSUFICIENCIA LTEA Y CICLOS ANOVULATORIOS. TIENEN NIVEL BASAL ELEVADO DE PROLACTINA E HIPERPROLACTINEMIA NOCTURNA Y TRANSITORIA DURANTE EL CICLO MENSTRUAL. ESTUDIOS CONTROLADOS RECIENTES DEMUESTRAN QUE NO HAY BENEFICIOS AL ADMINISTRAR BROMOCRIPTINA A MUJERES OVULATORIAS CON INFERTILIDAD NO EXPLICADA. (2) 82

HIPERPROLACTINEMIA TRANSITORIA
SE REQUIEREN NIVELES FISIOLGICOS DE PRL PARA LUTEINIZACIN NORMAL, MIENTRAS QUE NIVELES ALTOS INHIBEN SNTESIS DE ESTRADIOL Y PROGESTERONA. SI NIVEL DE PRL PLASMTICA > 100 NG/ML LOS FOLCULOS SE VUELVEN ATRSICOS. LA PRINCIPAL RAZN POR LA CUAL HIPERPROLACTINEMIA PRODUCE ANOVULACIN Y BAJOS NIVELES DE ESTRGENOS ES HIPOTALMICA; HIPERPROLACTINEMIA INDUCE NIVELES ELEVADOS DE DOPAMINA QUE SUPRIMEN SECRECIN PULSTIL DE GNRN. (2)
83

HIPERPROLACTINEMIA IDIOPTICA
SE DIAGNOSTICA CUANDO NO SE HA ENCONTRADO CAUSA ESPECFICA. MUCHOS CASOS SE DEBEN A MICROADENOMAS NO VISIBLES CON TCNICAS ACTUALES (TAC NO DETECTA MICROADENOMAS < 2 MM). CONSTITUYE MS DE 1/3 DEL TOTAL DE PACIENTES CON HIPERPROLACTINEMIA. 1/3 REMITE ESPONTNEAMENTE Y 10-15% PROGRESA A MICROADENOMA EN 2-6 AOS. EL EMBARAZO O BROMOCRIPTINA NO AFECTA SU RESOLUCIN. TRATAMIENTO: SE ADMINISTRA A PACIENTES CON GALACTORREA O INFERTILIDAD ANOVULATORIA. OTRAS CAUSAS: MACROPROLACTINEMIA. (2)

84

BIBLIOGRAFA.
(1) BRUE T, CARUSO E. IMMUNORADIOMETRIC ANALYSIS OF CIRCULATING HUMAN GLYCOSYLATED AND NONGLYCOSYLATED PROLACTIN FORMS; SPONTANEOUS AND STIMULATED SECRETIONS. J CLIN ENDOCRINOL METAB 1992; 75: 1338- 44. (2) CONNER P, FRIED G. HYPERPROLACTINEMIA; ETIOLOGY, DIAGNOSIS AND TREATMENT ALTERNATIVES. ACTA OBSTET GYNECOL SCAND 1998; 77: 2489- 262. (3) BEREK J, HILLARD P, ADASHI E. GINECOLOGA DE NOVAK, 12 ED. 1997. (4) LINDESTEDT G. ENDOGENOUS ANTIBODIES AGAINST PROLACTIN- A NEW CAUSE OF HYPERPROLACTINEMIA. EUR J ENDOCRINOL 1994; 130: 429- 3. (5) WOOD D, JOHNSTON. DOPAMINE, THE DOPAMINE D2 RECEPTOR AND PITUITARY TUMORS. CLIN ENDOCRINOL 1991; 35455- 66. 85

BIBLIOGRAFA.
(6) CROSIGNANI PG, MAINI MC. HUMAN PROLACTIN RELEASE INDUCED BY FOLLICLE STIMULATING HORMONE, LUTEINIZING HORMONE AND HUMAN CORIONIC GONADOTROPIN. HUM REPROD 1991; 6: 1070-3. (7) LEBRUN JJ, ALI S. PROLINE-RICH SEQUENCE-MEDIATED JAK2 ASSOCIATION TO THE PROLACTIN RECEPTOR IS REQUIRED BUT NOT SUFFICIENT FOR SIGNAL TRANSDUCTION. J BIOL CHEM 1995; 270: 10664- 70. (8) GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF HYPERPROLACTINEMIA. THE JOURNAL OF REPRODUCTIVE MEDICINE FOR THE OBSTETRICIAN AND GYNECOLOGIST. 1999.

86