EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS OPIODES Y SNDROME DE NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR OPIODES (SNIO).

Autora: Yolanda Escobar lvarez

Los pacientes con cncer avanzado presentan con frecuencia sntomas que afectan desfavorablemente a su bienestar. Uno de los ms temidos es el dolor, que padecen ms del 80% de los pacientes en esta situacin. En la actualidad, el incremento de la disponibilidad de los analgsicos, el aumento de la supervivencia de los propios pacientes y una notable mejora en la formacin de los onclogos en analgesia han propiciado el uso ms extenso, ms duradero y a dosis superiores de los opioides. El efecto beneficioso de tal proceso ha sido un mejor control del dolor oncolgico en todas las etapas de la enfermedad, desde el diagnstico hasta el fallecimiento; como contrapartida, son ms frecuentes e intensos los efectos secundarios y tambin ms probable la aparicin de toxicidad. Si tomamos como patrn de la toxicidad la morfina, vemos que los efectos secundarios son dependientes de la dosis, la va y velocidad de administracin y la susceptibilidad individual del paciente. Por ejemplo, usada por va espinal son ms frecuentes la retencin urinaria, el prurito orofacial y la depresin respiratoria, los cuales son inusuales cuando el frmaco se usa por va oral. Los efectos adversos de los analgsicos opioides son conocidos desde hace siglos. En el siglo XIX sir William Osler ya describi el edema agudo de pulmn no cardiognico en pacientes que reciban morfina y recientemente se ha vuelto a reconocer dicho proceso en enfermos que reciben altas dosis de morfina con una rpida escalada.

Sabemos que en la produccin de los efectos txicos por opioides estn involucrados tanto las sustancias progenitoras como diversos metabolitos. En el caso de la morfina, que tiene metabolismo heptico, hay dos metabolitos esenciales producidos por conjugacin con el cido glucurnico: la morfina-3glucurnico (M3G) y la morfina-6-glucurnico (M6G). Alrededor de un 5% de la morfina se metaboliza a Normorfina, cuya importancia en la induccin de efectos txicos no se conoce bien. En la aparicin de la toxicidad conocida como clsica est involucrada la M6G sobre todo, mientras que la M3G se asocia a la neurotoxicidad. La M6G es un compuesto con gran afinidad por los receptores mu y su potencia analgsica es 200 veces superior a la de la morfina (1). El otro metabolito, la M3G, tiene escasa afinidad por los receptores mu y, por ello, carece de efecto analgsico; su nivel de interaccin es desconocido pero se ha relacionado con los efectos neurotxicos; es entre 5 y 20 veces ms potente que la morfina en cuanto a capacidad de excitacin del sistema nervioso central; se le considera responsable de cierto nivel de atenuacin de la analgesia aunque este antagonismo no tiene lugar en el receptor opioide sino por mecanismos que conducen a la hiperexcitabilidad neuronal (2) En concreto, la M3G tiene afinidad dbil por los receptores NMDA, implicados en la inhibicin de la respuesta al dolor crnico y tambin se conoce que interfiere con la glicina, que es el ms potente inhibidor de la transmisin nerviosa a nivel sinptico La mayor parte de las reacciones adversas de los opioides son caractersticas de cualquier agente perteneciente a este grupo de frmacos y, por tanto, tienden a considerarse efectos de clase pues suelen presentarse con frecuencia similar cuando se utilizan dosis equianalgsicas de cualquiera de ellos; aunque no se conoce bien la razn,

las reacciones adversas aparecidas en un individuo en particular tienden a mejorar o, incluso, desaparecer con el cambio a una dosis equipotente de otro opioide. En general, los efectos secundarios ms conocidos son: 1) Estreimiento 2) Nauseas y vmitos 3) Somnolencia 4) Depresin respiratoria 5) Retencin urinaria 6) Boca seca 7) Neurotoxicidad 8) Prurito 9) Ortostatismo 10) Vrtigos 11) Inmunosupresin (Fenmenos aparte, que no pueden encuadrarse en los efectos secundarios ni, por tanto, valorarse en este apartado son la dependencia (psquica y fsica) y la tolerancia).

1) Estreimiento. Es el efecto adverso ms frecuente (al menos el 90% de los pacientes) y ocurre porque la morfina reduce las secreciones digestivas y el trnsito intestinal mediante su accin a diversos niveles del tracto digestivo y tambin de la mdula espinal. Es un efecto crnico, para el que no se desarrolla la tolerancia, como otros. Por ello, siempre hay que prevenirlo y mantener las medidas durante todo el tiempo de tratamiento con el opioide. Para su tratamiento la mayora de las guas prescriben el uso simultneo de laxantes ablandadores y estimulantes, estos ltimos usados con

precaucin en pacientes con riesgo de obstruccin intestinal. En caso de impactacin fecal se recomienda usar supositorios de glicerina o enemas oleosos. Si en el plazo de tres das no son efectivos los laxantes se recomienda un enema; los ms usados en la clnica son: el enema cassen, de fosfato sdico, el enema oleoso, el enema salino y los de agua jabonosa que no se recomiendan por el riesgo asociado de cambios en el volumen sanguneo y los electrolitos y porque son irritantes para la mucosa rectal (3) Hay estudios acerca del uso de naloxona por va oral para tratar el estreimiento por opioides pues, dada su baja biodisponibilidad por va oral, es poco probable que se absorba y alcance niveles que puedan antagonizar el efecto analgsico (4)

2) Nauseas y vmitos Aparecen al inicio del tratamiento en dos tercios de los pacientes aproximadamente y pueden durar hasta siete das; por lo general, son de fcil control. El mecanismo de su produccin es la estimulacin de la zona gatillo quimiorreceptora del vmito, situada en el suelo del cuarto ventrculo, por parte del opioide; hay otro mecanismo asociado y es el aumento de la sensibilidad vestibular; tambin contribuyen a su aparicin el estreimiento y el enlentecimiento del vaciado gstrico. La tolerancia se establece al cabo de pocos das, por lo que la profilaxis recomendada puede suspenderse. Se ha descrito la toxicidad en ventana: dosis muy pequeas raramente causan emesis, dosis intermedias la producen con frecuencia y dosis elevadas no la inducen, por lo general (5). A todos los pacientes que comienzan un tratamiento opioide se les debe ofrecer un antiemtico, ya sea Metoclopramida: 10-20 mg cada 6 horas o Haloperidol: 1,5-3

mg por la noche. No hay evidencia acerca de la superioridad de ningn rgimen sobre los dems (6).

3) Somnolencia Es frecuente al iniciar el tratamiento y se debe al efecto sedante de la morfina. Tras 2-3 das cede, por lo general, y el paciente tiene un estado de vigilia normal.

4) Depresin respiratoria No suele constituir un problema en el paciente oncolgico en el que se usa el opioide para tratar el dolor porque el mejor antdoto de la depresin respiratoria es el propio dolor; se produce por el efecto de la morfina como depresora del centro respiratorio troncoenceflico y desencadena una hipercapnia progresiva; dicha hipercapnia acta, a su vez, como estimuladora respiratoria al actuar sobre los quimiorreceptores centrales. Hay que prestar atencin a este efecto en pacientes ancianos o muy debilitados, donde puede presentarse.

5) Retencin urinaria Ocurre por aumento del tono muscular de la musculatura lisa de la vejiga urinaria asociada a un aumento del tono del esfnter interno vesical. Es ms frecuente con el uso de opioides por va espinal y raro si se administran por va oral. El tratamiento es el sondaje vesical transitorio.

6) Boca seca. La xerostoma es un efecto poco grave pero capaz de deteriorar la calidad de vida de los pacientes pues les impide degustar, ensalivar y deglutir correctamente los

alimentos, adems de causar dolor, escozor y dificultad para la comunicacin oral. Se recomienda, para minimizar las molestias, realizar una buena higiene bucal, mantener la humedad bucal chupando cubitos de hielo o polos de helado, beber pequeos tragos de agua con frecuencia, estimular la produccin de saliva mediante chicles o caramelos sin azcar y, si est indicado, usar saliva artificial.

7) Neurotoxicidad Merece un captulo aparte. En la actualidad, cuando el dolor empieza a tratarse ms precozmente en los pacientes oncolgicos, la duracin de dicho tratamiento es mayor y las dosis de opioides alcanzadas sustanciales, este efecto secundario constituye una de las razones para disminuir o suprimir la administracin del opioide.

8) Prurito. Se produce por liberacin de histamina inducida por la propia morfina; suele ser facial y perioral y se produce, sobre todo, cuando se usa el opioide por va espinal.

9) Ortostatismo Aparece por un efecto de estmulo vagal tambin asociado a la administracin opiode

10) Vrtigo La estimulacin vestibular que poda inducir emesis es tambin responsable de la aparicin de vrtigos asociados a la toma de opioides.

11) Inmunodepresin Los opioides tienen capacidad para alterar las funciones inmunolgicas mediante su unin a los receptores opioides localizados en las clulas del sistema inmune. Los linfocitos, las clulas NK y los macrfagos son muy sensibles al efecto opioide pues presentan en su superficie receptores mu, kappa y delta a los cuales pueden unirse los agonistas opioides y alterar las funciones inmunolgicas propias de dichas clulas(7). La administracin prolongada de opioides se ha relacionado con un aumento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas y virales en animales de experimentacin y a una menor supervivencia al cncer. Sin embargo, es importante poder diferenciar entre la alteracin transitoria de las funciones inmunes y la facilitacin real de la aparicin de infecciones, de cara a conocer la relevancia clnica de los hallazgos. En principio, la inmunodepresin asociada a los opioides puede resultar particularmente peligrosa en individuos inmunocomprometidos, tales como los afectados por SIDA o los pacientes oncolgicos; de la misma forma, las edades extremas de la vida, infancia y senectud se asocian a sistemas inmunes ms vulnerables. Tambin resulta de especial riesgo el periodo perioperatorio, donde es conocido que la anestesia y la propia ciruga afectan a la respuesta inmune. Parece que la actividad inmunolgica de los opioides se realiza, sobre todo, a travs de los receptores delta.

Circunstancias que facilitan la toxicidad opiode. Determinadas situciones clnicas o circunstancias dependientes del paciente o del propio tratamiento pueden favorecen la aparicin de toxicidad (8): a.- Una escalada de dosis demasiado rpida b.- La coexistencia de un fallo renal en el paciente c.- Que se trate de un dolor que no responde a opioides d.- Iniciar el tratamiento despus de una intervencin diferente para aliviar el dolor que puede ser quimioterapia, radioterapia o bloqueo nervioso

Sntomas y signos indicativos de toxicidad opiode. Los sntomas/signos que nos avisan de la posible intoxicacin opioide son: a.- Pupilas puntiformes b.- Alucinaciones c.- Vmitos d.- Somnolencia e.- Confusin mental f.- Movimientos mioclnicos g.- Microsueos

Tratamiento de la toxicidad general de los opiodes (9) En caso de aparecer la toxicidad, el primer paso es detener el tratamiento hasta resolucin y despus, para mantener la imprescindible analgesia:

Reiniciar el mismo frmaco a dosis reducidas o bien Cambiar a dosis reducidas de otro opioide (rotacin)

En caso de aparicin de depresin respiratoria que pueda comprometer la vida del paciente, considerar el uso de Naloxona como antagonista opioide. Se recomienda diluir 400 microgr/ml en 10 ml. de suero salino y administrar 0.5 ml. (20 microgr) cada 2 minutos, hasta que el ritmo respiratorio sea satisfactorio. Si es preciso, pueden repetirse los bolus cada 30 -60 minutos, pues la duracin de accin de la Naloxona es corta. Una situacin digna de ser considerada es el uso de la morfina en pacientes con insuficiencia renal pues estos son extremadamente sensibles a ella. Hay una serie de precauciones que aumentan la seguridad de la administracin: No prescribir morfina de liberacin retardada mientras la funcin renal y la dosis requerida del opioide no sean estables. Prescribir pequeas dosis de morfina de liberacin inmediata. Es posible que haya que aumentar el intervalo entre las dosis de morfina. Considerar el uso alternativo de opioides que no sean excretados por el rin.

Sndrome de Neurotoxicidad por opiodes (SNIO) El nuevo patrn de tratamiento del dolor (ms precoz, con mayores dosis y durante ms tiempo) puede dar lugar a la aparicin de diversas toxicidades. Entre ellas, destaca por su importancia, pues puede ser motivo de suspender el tratamiento e iniciarlo con una sustancia diferente, la neurotoxicidad. Para explicarla hay que acudir al conocimiento del metabolismo de los opioides en el organismo. Estudios realizados sobre animales de experimentacin y tambin experiencias clnicas han mostrado que los opioides estn directamente involucrados en al aparicin de sus

efectos txicos tanto a travs de sus metabolitos como de los propios frmacos progenitores. Como hemos visto en prrafos anteriores, los dos principales metabolitos de la morfina tras su metabolismo heptico son la M3G y la M6G; ambas se relacionan directamente con la produccin de toxicidad, aunque de distinto modo: la M6G se asocia a la aparicin de la toxicidad conocida como clsica y la M3G con la neurotoxicidad. Los efectos clsicos se asocian a una hipoactividad neuronal mientras que la neurotoxicidad supone una hiperexcitabilidad de las neuronas (1). El sndrome de neurotoxicidad es un proceso complejo que incluye diversas manifestaciones: alteraciones cognitivas, sndrome confusional agudo o delirio, alucinaciones, mioclonias/convulsiones e hiperalgesia.( tabla I). Cualquier paciente en tratamiento con opioides puede sufrirlo pero hay una serie de factores de riesgo que aumentan la probabilidad, como son: recibir dosis altas de opiodes o un tratamiento prolongado en el tiempo, presentar antecedentes de delirio o trastornos cognitivos previos, sufrir una deshidratacin o una insuficiencia renal, ser anciano y recibir de forma simultnea psicofrmacos, as como tener antecedentes de abuso de sustancias y ser tratado con un opioide con accin agonista/antagonista (tabla II)

Tabla I: Sndrome de Neurotoxicidad Inducida por Opiodes (SNIO) Alteraciones cognitivas Sndrome confusional agudo o delirio Aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa Alucinaciones Mioclonias Convulsiones Hiperalgesia 10

Tabla 2: Factores de riesgo del SNIO Dosis altas de opiodes Tratamiento prolongado Rpida escalada de dosis Alteraciones cognitivas o delirio previos Deshidratacin Insuficiencia renal Edad avanzada Interacciones medicamentosas Uso concomitante de psicofrmacos Historia de abuso de sustancias Opioides con accin agonista/antagonista

Alteraciones cognitivas.Se observan con frecuencia en pacientes con cncer avanzado/terminal. En general, hasta un 80% de pacientes que fallecen de cncer las presentan en algn momento de la evolucin y en las 48 horas previas a la muerte puede esperarse su aparicin como parte de la disfuncin general del organismo moribundo. La expresin clnica de las alteraciones cognitivas puede ser variada: confusin, dficit de atencin, menor capacidad de retencin de datos, disminucin de las habilidades manuales o alteracin de la capacidad de realizar operaciones matemticas elementales. Es frecuente que, en un primer momento, la disfuncin cognitiva pase desapercibida al equipo asistencial y a los cuidadores; el propio paciente reconoce peor estos sntomas neuropsicolgicos que otras toxicidades por opioides, como la emesis.

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En general, el curso clnico es oscilante, alternndose momentos de confusin con otros de mayor claridad sensorial. Debido a todo ello, al problema del dolor se aade la dificultad para evaluarlo correctamente si el estado cognitivo vara. Los trastornos cognitivos son multicausales en los pacientes terminales pero los opioides juegan un papel que debe tenerse en cuenta, sobre todo si ha habido aumentos importantes de la dosis; si esta fuera la causa, suele desaparecer el sntoma tras una semana de estabilidad de la nueva dosis. Se ha descrito que las alteraciones cognitivas aparecen con ms frecuencia cuando el opioide usado es uno de tipo agonista/antagonista que cuando se trata de un agonista puro, dato a considerar cuando se trata el dolor de un paciente con otros factores de riesgo de neurotoxicidad adems de la analgesia. Como hemos visto en la enumeracin de los factores de riesgo, los pacientes que toman psicofrmacos a la vez que opioides, sobre todo benzodiacepinas o antidepresivos tricclicos, tiene mayor probabilidad de desarrollar trastornos cognitivos; lo mismo ocurre con los que hayan tenido alteraciones cognitivas o delirios previos.

Estado confusional agudo o delirio.Se define como un sndrome orgnico cerebral transitorio caracterizado por la presentacin aguda de trastornos cognitivos y de la atencin, acompaados de alteraciones de la percepcin y de la conducta psicomotora (tabla III). La DSM-IV establece cuatro criterios diagnsticos de delirio (10): a) Trastornos del nivel de conciencia y la capacidad de atencin b) Alteraciones cognitivas (memoria, orientacin, lenguaje y percepcin) no debidas a una demencia c) Presentacin aguda (en horas o das) y curso fluctuante

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d) Evidencia de proceso subyacente relacionado etiolgicamente con la alteracin o de una sustancia inductora o de mltiples causas subyacentes. Segn estos criterios diagnsticos, la presencia de alteraciones de la percepcin (alucinaciones o ilusiones) o de trastornos de la conducta psicomotriz (agitacin o hipoactividad), no son esenciales para el diagnstico. Para encuadrar un proceso como delirio o estado confusional agudo basta, pues, la presentacin aguda de un trastorno cognitivo con alteracin del nivel de atencin. Podemos diferenciarlo de la demencia porque sta se caracteriza por la prdida gradual de mltiples funciones cognitivas, con un comienzo insidioso con olvidos u otros trastornos de memoria que el paciente suele tender a ocultar; no es imposible, sin embargo, que en el mismo paciente coexistan demencia y delirio. Se ha podido documentar que el delirio es una de las complicaciones neuropsiquitricas ms frecuentes en los pacientes con un cncer avanzado; en ellos, el delirio suele presentarse como diversas combinaciones de deterioro cognitivo, fluctuaciones del nivel de conciencia (suele empeorar por la noche), cambios en el ritmo vigilia-sueo, agitacin psicomotriz de diversa intensidad, y aparicin de ilusiones, alucinaciones u otras percepciones anormales. El paciente tiende a disminuir su vnculo con el entorno y a mostrarse hosco y temeroso, a veces enfadado y exigente. Hoy se acepta que el delirio puede presentarse como agitacin (delirio hiperactivo) pero tambin como postracin (delirio hipoactivo), aunque ambas formas pueden coexistir. Un problema que puede surgir con el delirio hipoactivo es que puede confundirse con una depresin, pues los pacientes muestran hipersomnolencia, introversin e hipoactividad.

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Tabla III: Funciones superiores que pueden afectarse en el delirio COGNICIN Orientacin Memoria Lenguaje Respuesta emocional Otros Concentracin Nivel de vigilancia Alucinaciones Ilusiones Otros trastornos Agitacin Hipoactividad Formas mixtas

NIVEL DE CONCIENCIA PERCEPCIN

CONDUCTA PSICOMOTORA

El delirio en el cncer es, con frecuencia, un sndrome de origen multifactorial. Hay una serie de circunstancias clnicas que pueden desembocar el l al provocar una disfuncin cerebral, como son las infecciones, las alteraciones metablicas (hipercalcemia, hiponatremia, hiperglucemia), el fallo orgnico (renal o heptico), las metstasis cerebrales, la anemia y su correspondiente hipoxemia y la toma de ciertos frmacos; tambin debemos tener en cuenta la impactacin fecal y la retencin urinaria como situaciones capaces de exacerbar un deterioro cognitivo previo. Sin embargo, la toxicidad por opioides puede ser la nica causa de un delirio. En este sentido, hay que considerar la posibilidad de usar frmacos con menor probabilidad de causarlo. Por ejemplo, la oxicodona, usada en ancianos, parece causar menos estado confusional agudo que otros opioides y el fentanilo, al estar libre de metabolitos txicos, tambin aporta una ventaja en este sentido.

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Ante un paciente oncolgico que toma opioides y presenta un cuadro clnico de delirio deben excluirse siempre las otras causas e intentar un tratamiento etiolgico en lo posible. Hemos comentado el papel del uso concomitante con los opioides de otros frmacos como desencadenantes o agravantes de un delirio: - Las benzodiacepinas y los frmacos con efectos anticolinrgicos pueden actuar as. - Puede haber interacciones farmacocinticas entre la morfina y otros frmacos como los antidepresivos o la ranitidina; ambos aumentan las concentraciones plasmticas de la morfina. - Los estimulantes del SNC, las fenotiazinas, los corticoesteriodes y los antivirales tambin pueden interaccionar. Un problema sustancial del delirio en pacientes oncolgicos es que con mucha frecuencia se infradiagnostica al no ser sospechado por el clnico que valora la situacin del enfermo. Existen instrumentos de evaluacin sencillos como el test MiniMental (MMSE) (11) o la Escala de Valoracin de Delirio del Memorial Center (MDAS) que resultan tiles para diagnosticar el delirio y para monitorizar su evolucin y respuesta al tratamiento instaurado.

Alucinaciones.Las alucinaciones forman parte del cortejo sintomtico del delirio pero pueden aparecer tambin en pacientes con un estado de conciencia normal y funciones intelectuales intactas, en cuyo caso se conoce como alucinosis orgnica (12). Por lo general, el paciente tiende a ocultar la aparicin de las alucinaciones y es preciso preguntarle a propsito de ellas cuando exploramos la toxicidad de los opioides; en ocasiones, es un cambio en el estado de nimo, con aparicin de ansiedad o depresin lo que puede poner al clnico sobre la pista pues el paciente, temeroso de ser

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considerado un enfermo mental, se enfrenta solo al problema y eso le causa un lgico trastorno anmico. Las alucinaciones suelen presentarse con mayor frecuencia en pacientes con larga exposicin a los opioides y esto sugiere como causa de su aparicin la acumulacin de metabolitos. Las alucinaciones suelen ser visuales, en forma de personas, animales o luces pero tambin tctiles o auditivas; en el caso de las tctiles, suelen manifestarse como toquecitos que recibe el paciente aunque no haya nadie o bien caricias en el rostro. Ante un diagnstico de alucinaciones hay que descartar cualquier causa diferente de la toxicidad opioide como son las alteraciones metablicas, las metstasis cerebrales o menngeas, la interaccin farmacolgica con el alcohol o un sndrome de abstinencia provocado por la supresin de otras sustancias y tambin la toma de sustancias psicoactivas como las benzodiacepinas y los antidepresivos.

Mioclonias y convulsiones.Se definen como mioclonias aquellos movimientos repentinos, rpidos, breves e involuntarios que afectan a uno o varios miembros; son causadas por contracciones musculares activas de un solo msculo o de un determinado grupo de fibras musculares. El paciente o sus acompaantes pueden definirlas como sustos o sobresaltos en los brazos, las piernas o el tronco. En las mioclonias relacionadas con la toxicidad por opioides las contracciones se extienden a todo un grupo muscular y pueden manifestarse en las extremidades como sacudidas simtricas dolorosas; tambin puede haber contracciones abdominales importantes. Se conocen tambin como mioclonias multifocales, pues tienden a involucrar a diferentes reas cada vez y este dato tiene utilidad cuando se trata de

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diferenciarlas de otros movimientos espontneos cortos y repentinos de las extremidades, como son las convulsiones motoras focales, que siempre afectan al mismo grupo muscular (13). El mejor modo de explorar las mioclonias es observar al paciente tumbado, con los miembros relajados y los ojos cerrados; en caso de ser posible, dormido, pues son ms frecuentes durante el sueo que durante la vigilia. No deben confundirse las mioclonias con los sobresaltos repentinos que muchas personas presentan cuando empiezan a conciliar el sueo, fenmeno fisiolgico sin mayor importancia. Las mioclonias en pacientes que toman opioides son repetitivas y pueden presentarse desde una o dos veces al da hasta cada pocos minutos; adems, aparecen tanto en el sueo como en la vigilia y pueden tener carcter progresivo. Aunque se presenten sin asociarse a otros sntomas pueden ser una advertencia de que hay neurotoxicidad. La asociacin de un opioide con otros psicofrmacos como antidepresivos, antipsicticos y con antiinflamatorios no esteroideos aumenta el riesgo de desarrollar mioclonias (14). Parece que todos los opioides son capaces de producirlas cuando se administran en dosis y tiempo suficientes y situaciones clnicas como la deshidratacin o la insuficiencia renal favorecen su aparicin, por acumulacin de metabolitos. Las mioclonias representan una manifestacin de la hiperexcitabilidad neuronal que provocan los opioides o sus metabolitos neurotxicos y pueden constituir un fenmeno preepilptico que desemboque, si no se trata, en crisis generalizadas tnico-clnicas. Por supuesto, ante unas convulsiones en un paciente oncolgico hay que hacer el diagnstico diferencial con otras posibles causas como las metstasis cerebrales, la

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carcinomatosis menngea, el fallo orgnico, la sepsis y la coagulacin intravascular diseminada.

Hiperalgesia y alodinia.Ambas son manifestaciones de la neurotoxicidad por opioides y, aunque pueden presentarse a la vez, son fenmenos diferentes que conviene saber distinguir. La alodinia es la induccin de dolor por un estmulo inocuo y supone la estimulacin de nociceptores por estmulos no nociceptivos; en ella se da una alteracin cualitativa de la respuesta. La hiperalgesia es la respuesta dolorosa exagerada ante un estmulo doloroso; en ella se da una alteracin cuantitativa de la respuesta. Se han observado ambas, tanto alodinia como hiperalgesia, cuando se administran dosis altas de morfina por va parenteral o intratecal tanto en personas como en animales de experimentacin. La hiperalgesia tambin se ha descrito en forma de dolor paradjico, un tipo de dolor resistente a la morfina que aumenta a medida que se incrementa la dosis de sta (15). Es importante tener en cuenta esta posibilidad ante un dolor refractario con estas caractersticas, pues malinterpretarlo puede suponer incrementar las dosis de opioide y conseguir, nicamente, elevar las manifestacin txica sin incidir sobre el dolor.

Abordaje teraputico del SNIO.

1) Hidratacin. Puesto que los metabolitos activos de los agonistas son hidrosolubles y tienden a acumularse en pacientes con deplecin de volumen, una buena hidratacin durante todo

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el tratamiento con opioides ser la primera medida preventiva, as como corregir la deshidratacin si sta se produjera (por emesis, por fiebre, por dficit de ingesta) mediante la va oral si es posible o, si no, la parenteral, intravenosa o subcutnea.

2) Disminucin de la dosis o suspensin del frmaco. Parece la medida ms sencilla pero hay que considerar que estamos tratando el dolor y que la supresin del frmaco provocar su reaparicin adems de un posible sndrome de abstinencia; en ese sentido es preferible la disminucin paulatina acompaada de la introduccin de otros analgsicos para mantener al control del dolor

3) Rotacin de opioides En realidad no se trata de rotar alrededor de nada sino de cambiar un frmaco por otro pues los efectos txicos causados no tienen porqu ser los mismos ni producirse a las mismas dosis o, simplemente, cambiar la va de administracin pues, en el caso de la morfina, los niveles de produccin de metabolitos txicos M3G y M6G son superiores cuando el frmaco se administra por va oral que cuando se da por va parenteral y esa simple maniobra puede aumentar la respuesta y disminuir los efectos txicos(16) (17) (18).

4) Psicoestimulantes. En aproximadamente un 10% de pacientes la neurotoxicidad en forma de sedacin persiste despus de tomar medidas de cambio de frmaco o reduccin/supresin del mismo. En ellos, la dosis mnima capaz de inducir analgesia aceptable es sedante; el uso de metilfenidato puede ser beneficioso pues adems de contrarrestar la sedacin puede tener efecto adyuvante en la analgesia y permite aumentar la dosis del opioide (19).

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5) Suspensin de aquellos frmacos que puedan contribuir a provocarla: benzodiacepinas, hipnticos, AINEs, etc.

6) Naloxona. Puede ser til en caso de sobredosis masiva de opioides; sin embargo, en pacientes que hayan tenido una larga exposicin a estos frmacos puede precipitar un sndrome de abstinencia o convulsiones tnico-clnicas y solamente debe utilizarse en circunstancias excepcionales con extrema precaucin (20)

7) Tratamiento sintomtico en funcin de las manifestaciones que se produzcan. Los neurolpticos, en especial el haloperidol, estn indicados en el control de la alucinosis y en la agitacin o delirio hiperactivo (21).

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Yolanda Escobar lvarez Servicio de Oncologa Mdica

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