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Documento de Consenso sobre la Coinfeccin por el Virus de la Immunodeficiencia Humana y los Virus de las Hepatitis en Catalua

2005 Generalitat de Catalunya Departament de Salut Edita: Direcci General de Salut Pblica Produccin editorial: Prous Science, S.A.

Queda rigurosamente prohibida, sin la autorizacin por escrito del titular del Copyright, bajo las sanciones legales establecidas, la reproduccin parcial o total de esta obra por cualquier medio o procedimiento, incluyendo la reprografa y el tratamiento informtico, as como su distribucin mediante alquiler o prstamo pblico. El contenido de esta publicacin refleja exclusivamente las investigaciones y las conclusiones propias de los autores, y se presenta como un servicio a la poblacin y a los profesionales sanitarios.

Documento de Consenso sobre la Coinfeccin por el Virus de la Immunodeficiencia Humana y los Virus de las Hepatitis en Catalua

Direccin
Albert Gimnez Masat Direccin General de Salud Pblica, Departamento de Salud.

A. Jan Centre dEstudis Epidemiolgics sobre la Sida de Catalunya, Departamento de Salud, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona. M. Laguno Servicios de Infecciones y Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona. J. Mallolas Servicios de Infecciones y de Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona. J.M. Mir Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Clnic IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona. A. Pahissa Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona. R. Planas Unidad de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona.

Coordinacin
Elisabeth Buira Mlich Direccin General de Salud Pblica, Departamento de Salud.

Autores
A. Ballesteros Unidad Clnica del VIH, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona. P. Domingo Unidad de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Medicina Interna, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. D. Fuster Unidad Clnica del VIH, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona.

A. Rafecas Servicio de Ciruga, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona. E. Ribera Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona. A. Rimola Servicio de Hepatologa, Hospital ClnicIDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona. G. Ruf Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona.

J.M. Snchez-Tapias T Servicios de Infecciones y de Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona. C. Tural Unidad Clnica del VIH, Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona. V. Vargas Servicio de Hepatologa, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona. X. Xiol Servicio de Aparato Digestivo Hospital Universitari de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona.

VI

ndice

Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX Presentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XI Introduccin A. Jan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Profilaxis de las hepatitis vricas V. Vargas y E. Ribera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Coinfeccin por el virus de la hepatitis B Importancia de la coinfeccin por el VHB D. Fuster, R. Planas y C. Tural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Diagnstico de la infeccin por el VHB y del grado de afectacin heptica R. Planas y C. Tural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis B crnica G. Ruf y X. Xiol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Tratamiento de la infeccin por el VHB P Domingo y X. Xiol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 . Nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis B en los pacientes coinfectados E. Ribera y V. Vargas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

VII

ndice

Coinfeccin por el virus de la hepatitis C Importancia de la coinfeccin por el VHC A. Ballesteros, R. Planas y C. Tural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Diagnstico de la infeccin por el VHC y del grado de afectacin heptica V. Vargas y A. Rafecas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis C crnica A. Pahissa y G. Ruf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Tratamiento de la infeccin por el VHC 5 M. Laguno, J. Mallolas y J.M. Snchez-Tapias . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Nuevos frmacos por el tratamiento de la hepatitis C en los pacientes coinfectados E. Ribera y V. Vargas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Tratamiento de los pacientes VIH positivos policoinfectados (VHC-VHB) M. Laguno, J. Mallolas y J.M. Snchez-Tapias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Trasplante heptico en pacientes con infeccin por el VIH J.M. Mir y A. Rimola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

VIII

Prlogo

A menudo, las personas infectadas por el VIH sufren un problema aadido que dificulta su recuperacin: se trata de la aparicin de nuevas enfermedades asociadas, como las hepatitis vricas, en especial las hepatitis B y C. Por ello, los principales retos planteados actualmente a los profesionales que se dedican a investigar el virus del sida son, por un lado, el diagnstico y el tratamiento del enfermo coinfectado por el VIH y hepatitis, y por otro, conseguir una mejor prevencin entre aquellos colectivos ms propensos a contraer estas enfermedades. En los ltimos aos, la aparicin de nuevos frmacos para el tratamiento de enfermos con coinfeccin por el VIH y por el virus de las hepatitis B o C est mejorando la calidad de vida de las personas afectadas. Pero, como en todos los campos, uno de los puntos importantes en el mundo sanitario, y en especial respecto al virus del sida, es la continuidad en la formacin de los profesionales. Por tanto, este documento de consenso nace con la voluntad de convertirse en una herramienta importante de estudio, con la cual los profesionales sanitarios puedan disponer de elementos que les ayuden en la toma de decisiones en el control clnico de los pacientes con coinfeccin. Tambin espero que sea un documento de referencia en el mbito de los servicios sanitarios y de la salud pblica. El planteamiento y el abordaje de nuevas situaciones surgidas como consecuencia del aumento de la supervivencia de personas afectadas por enfermedades graves en este caso, el sida, conlleva que las instituciones responsables de los servicios de salud apoyen iniciativas que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes. En este sentido, quiero destacar la ini-

IX

Prlogo

ciativa y la voluntad de iniciar en Catalua los primeros trasplantes hepticos en el estado espaol, en personas infectadas por el VIH y por una hepatitis vrica y que hayan desarrollado una hepatopata crnica grave. Catalua cuenta con un colectivo importante de expertos en los virus de las hepatitis y del VIH, y es gracias a su dedicacin que ha sido posible la elaboracin de este documento de gran valor, que, adems de aportar informacin al colectivo, contribuir a su formacin, tan necesaria en un sector en constante proceso de cambio. Desde aqu quiero agradecerles su esfuerzo, que ha permitido la edicin de este manual y que debe repercutir en la mejora de las expectativas de vida de las personas afectadas. Marina Geli Consejera de Salud

Presentacin

En los ltimos 25 aos hemos asistido a una gran expansin de los conocimientos sobre los virus de las hepatitis, con la caracterizacin de cinco virus denominados con las cinco primeras letras del alfabeto (A, B, C, D y E), diferentes en su estructura genmica y en su modo de transmisin, pero que causan la misma enfermedad heptica, que consiste en grados variables de inflamacin y necrosis de los hepatocitos. Hoy sabemos reconocer cada uno de los virus con mtodos de laboratorio al alcance de casi todas las instituciones sanitarias, podemos cuantificar la carga infecciosa, tratar las formas que progresan a cronicidad y prevenir las nuevas infecciones con procedimientos salubres y con vacunas. En este mismo periodo hemos asistido tambin a la aparicin de una nueva enfermedad, el sida, causada por un agente vrico que no estaba identificado porque no afectaba a los humanos. Este agente, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), presentaba una gran agresividad y causaba la muerte a la mayor parte de los infectados al cabo de pocos aos de contraer la infeccin. La combinacin de los esfuerzos de los investigadores y la industria farmacutica ha permitido reconocer en un tiempo rcord los mecanismos mediante los que el VIH destruye el sistema inmunitario y causa la enfermedad, as como encontrar una combinacin de frmacos con una potente accin antiviral. El nuevo tratamiento farmacolgico ha conseguido frenar el curso progresivo de la infeccin con gran eficacia y transformar la infeccin por el VIH, que era hasta entonces una enfermedad mortal, en una infeccin crnica controlable mediante medicacin.

XI

Presentacin

El VIH comparte con los virus de las hepatitis, especialmente con los de las hepatitis B y C, los mismos mecanismos de transmisin: la va parenteral, la sexual y la vertical. As, una elevada proporcin de los enfermos que se han expuesto al contagio por cualquiera de estas vas han podido adquirir ms de una infeccin vrica: por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C y por el VIH. La coinfeccin por un virus de hepatitis y por el VIH plantea problemas distintos de los que surgen ante la infeccin por un nico virus; problemas que, a menudo, son ms complejos. Este manual ha sido preparado a iniciativa de la Direccin General de Salud Pblica del Departamento de Salud de la Generalitat de Catalua, con la intencin de abordar los problemas que plantea el tratamiento de enfermos con coinfeccin por una hepatitis vrica y el VIH, y para facilitar a los mdicos asistenciales los recursos necesarios para el diagnstico y para la toma de decisiones teraputicas, as como los criterios para ampliar la prevencin en todos aquellos grupos de poblacin expuestos a contraer estas infecciones. Lo que hemos aprendido del tratamiento de las hepatitis B y C crnicas en estos ltimos aos, con los nuevos frmacos (lamivudina y adefovir para la hepatitis B, e interfern pegilado y ribavirina para la hepatitis C crnica), es, sin duda, de utilidad en el momento de planificar el tratamiento de un enfermo coinfectado por el VIH. Pero deberemos complementar este conocimiento con el de las particularidades que comporta una infeccin subyacente por el VIH. Toda esta informacin es reciente. Hemos aprendido a gestionar el tratamiento de los enfermos con coinfeccin por el VIH y por una hepatitis vrica cuando se ha comprobado que puede haber interacciones entre los frmacos para tratar ambas enfermedades. La coinfeccin, adems de ser una condicin reciente, constituye un problema clnico importante. Hace unos aos, los enfermos infectados por el VIH moran de sida. La hepatitis vrica crnica que a menudo padecan estos enfermos era silenciosa o poco expresiva. Hoy, los enfermos infectados por el VIH no mueren de sida, sino de hepatitis B o C, que llega a su fase terminal con mucha mayor rapidez que en las personas inmunocompetentes. Si pudisemos prevenir las hepatitis B y C, y si tratsemos con la mayor eficacia posible la coinfeccin, se abrira un escenario de esperanza para los enfermos coinfectados.

XII

Presentacin

Este manual pretende avanzar en esta direccin; ayudar a los mdicos asistenciales a conseguir una atencin de calidad a los enfermos coinfectados, que evite que aquellos que presentan infeccin por el VIH pero que han superado el riesgo de morir de sida mueran de una cirrosis causada por una hepatitis vrica. Los autores han sido seleccionados por su experiencia en el tratamiento de estos enfermos. La mayor parte de los captulos estn escritos por mdicos infectlogos y mdicos hepatlogos, que han trabajado en equipo, de los hospitales de Barcelona con ms experiencia en este campo. Con toda seguridad, representar una herramienta de estudio muy importante. Miquel Bruguera Presidente del Consejo Asesor de la Hepatitis

XIII

Introduccin

A. Jan
Centre dEstudis Epidemiolgics sobre la Sida de Catalunya, Departament de Salut, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona

Desde la introduccin en 1996 de las terapias antirretrovirales de gran actividad (TARGA), ha habido un cambio en el curso natural de la epidemia de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ya que ha aumentado el periodo de incubacin hasta su evolucin a sida, han disminuido los ingresos hospitalarios y ha aumentado la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH (1-3). En este contexto, de gran efectividad de estos tratamientos, uno de los principales problemas es la coinfeccin de virus hepticos con el VIH. Por un lado, los pacientes coinfectados presentan un mayor riesgo de progresin a cirrosis o a enfermedad heptica descompensada (4, 5). Por otro lado, y aunque los pacientes con virus de la hepatitis B y C tambin pueden beneficiarse del tratamiento con TARGA (6), siguen presentando una morbilidad y una mortalidad ms elevadas (7, 8). Adems, puesto que el riesgo de toxicidad de los frmacos antirretrovirales es ms alto en los pacientes coinfectados, hay menos posibilidades de que puedan seguir un tratamiento adecuado (9, 10). Los virus de las hepatitis B y C tienen una ruta de transmisin similar a la del VIH, aunque el virus de la hepatitis C (VHC) suele transmitirse principalmente por va parenteral y el virus de la hepatitis B (VHB) por va sexual. En nuestro medio, ciertos grupos de riesgo, como los usuarios de drogas por va parenteral (UDVP), tienen una alta prevalencia de coinfeccin por el VHC, alrededor del 90%, como han informado estudios tanto en Catalua (11) co-

Introduccin

mo en otras comunidades autnomas (12, 13). La alta prevalencia de coinfeccin en este colectivo, junto con el hecho de que, en nuestro medio, la va ms frecuente de adquisicin de la infeccin por el VIH en usuarios de drogas ha sido la va parenteral, explica la alta prevalencia de hepatitis C en pacientes VIH positivos. Sin embargo, en los ltimos aos la va de transmisin ms frecuente en los nuevos diagnsticos de infeccin por VIH es la va sexual (14), por lo que se necesitan estudios que nos indiquen cul es la prevalencia actual de coinfeccin por el VHC. El proyecto PISCIS es un estudio de cohorte prospectiva y multicntrica que recoge la informacin del seguimiento clnico-epidemiolgico de los pacientes con infeccin por VIH/sida visitados a partir del 1 de enero de 1998 en diez hospitales de Catalua y uno de las Islas Baleares (15). En este estudio se encontr una prevalencia global de coinfeccin por el VHC del 47%, que, aunque es alta comparada con otros estudios norteamericanos (16, 17), es similar a la de otras cohortes europeas (8) y, en todo caso, est estrechamente relacionada con la alta prevalencia de UDVP en la cohorte PISCIS (45%). Entre los nuevos diagnsticos de infeccin en la cohorte (aquellos pacientes con primera serologa positiva de infeccin por VIH durante el periodo de estudio y que fueron visitados en el intervalo de un ao desde su diagnstico), la prevalencia de coinfeccin por el VHC es menor (28%), al igual que la proporcin de UDVP (24%). Respecto a la prevalencia de la infeccin por VHB, en la cohorte PISCIS fue del 7%, que es similar a la encontrada en otros estudios, tanto nacionales como internacionales. As, en la cohorte VIH/ACH (VACH), que recoge datos del seguimiento de pacientes seropositivos al VIH de 15 hospitales de diferentes comunidades autnomas espaolas, incluyendo dos hospitales de Catalua, se observ una prevalencia de coinfeccin por el VHB del 6% (18). En la cohorte norteamericana Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), constituida por hombres homosexuales, se observ un 8% de prevalencia de coinfeccin por VIH/VHB (19). En conclusin, en nuestro medio encontramos una alta prevalencia de coinfeccin del VIH y los virus de las hepatitis B y C, y es importante ser consciente de ello dada la gran relevancia que tiene para el tratamiento y la orientacin de estos pacientes. No obstante, se tiene que continuar realizando el seguimiento de esta prevalencia, que puede modificarse debido a los cambios en el patrn de transmisin de la infeccin por el VIH.

A. Jan

BIBLIOGRAFA
1. Palella, F.J.; Delaney, K.M.; Moorman, A.C. y cols. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1998; 338: 853-860. 2. Mocroft, A.; Vella, S.; Benfield, T.L. y cols. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. The Lancet 1998; 352: 1725-1730. 3. Moore, R.; Chaisson, E. Natural history of HIV infection in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13: 1933-1942. 4. Soto, B.; Snchez-Quijano, A.; Rodrigo, L. y cols. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis. J Hepatol 1997; 26: 1-5. 5. Graham, C.S.; Baden, L.R.; Yu, E. y cols. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: A meta-analysis. Clin Infect Dis 2001; 33: 562-569. 6. Tedaldi, E.M.; Baker, R.K.; Moorman, A.C. y cols. Influence of coinfection with hepatitis C virus on morbidity and mortality due to human immunodeficiency virus infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2003; 36: 363-367. 7. Thio, C.L.; Seaberg, E.C.; Skolasky, Jr. y cols. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet 2002; 360:1921-1926. 8. Jaggy, C.; von Overbeck, J.; Ledergerber, B. y cols. and the Swiss HIV Cohort Study. Mortality in the Swiss Cohort Study (SHCS) and the Swiss general population. Lancet 2003; 362: 877-878. 9. Borgia, G.; Reynaud, L.; Gentile, I.; Piazza, M. HIV and hepatitis C virus: Facts and controversies. Infection 2003; 31: 232-240. 10. Law, W.P Dore, G.J.; Duncombe, C.J. y cols. Risk of severe hepatotoxicity associ.; ated with antiretroviral therapy in the HIV-NAT cohort, Thailand, 1996-2001. AIDS 2003; 17: 2191-2199. 11. Jimnez Fbrega, X.; Carballo Almeida, A.; Batalla Martnez, C. Prevalencia de la infeccin por los virus de la hepatitis B, C e inmunodeficiencia humana en usuarios de drogas. Aten Primaria 1999; 24: 368-371. 12. Palls, J.R.; Farias-lvarez, C.; Prieto, D.; Delgado-Rodrguez, M. Coinfections by HIV, hepatitis B and hepatitis C in imprisoned injecting drug users. Eur J Epidemiol 1999; 15: 699-704. 13. Santana, O.E., Mal, M.L., Hernndez, J.F., Limiana, J.M., Martn, A.M. Prevalence of serologic markers of HBV, HDV, HCB and HIV in non-injection drug users compared to injection drug users in Gran Canaria, Spain. Eur J Epidemiol 1998; 14: 555-561.

Introduccin

14. Centre dEstudis Epidemiolgics sobre la Sida de Catalunya (CEESCAT). Sistema integrat de vigilncia epidemiolgica de lHIV/sida a Catalunya (SIVES). Incorpora dades de la vigilncia epidemiolgica dinfeccions de transmissi sexual i de tuberculosi a Catalunya. Informe anual 2003. Generalitat de Catalunya, Departament de Sanitat i Seguretat Social, Barcelona 2003; Document Tcnic CEESCAT, 16. 15. Jan, A.; Casabona, J.; Mir, J.M. y cols. y grupo de estudio PISCIS. Caractersticas clinicoepidemiolgicas y tendencias en el tratamiento antirretroviral de una cohorte de pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana. 11th Conf Retroviruses Opportunistic Infect. San Francisco (USA) 2004; abstract n 862. 16. Sherman, K.E.; Rouster, S.D.; Chung, R.T.; Rajicic, N. Hepatitis C virus prevalence among patients infected with human immunodeficiency virus: A cross-sectional analysis of the US adult AIDS clinical trials group. CID 2002; 34: 831-837. 17. Tedaldi, E.M.; Hullsiek, K.H.; Malvestutto, C.D. y cols. for the Terry Berirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA). Prevalence and characteristics of hepatitis C virus coinfection in a human immunodeficiency virus clinical trials group: The Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. CID 2003; 36: 1313-1317. 18. Roca, B.; Surez, I.; Gonzlez, J. y cols. Hepatitis C virus and human immunodeficiency virus coinfection in Spain. J Infect 2003; 47: 117-124. 19. Thio, C.L.; Seaberg, E.C.; Skolasky, Jr. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet 2002; 360: 19211926.

Profilaxis de las hepatitis vricas

V. Vargas1 y E. Ribera2
1

Servicio de Hepatologa, 2Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona

INTRODUCCIN Los pacientes con infeccin por el VIH tienen una especial vulnerabilidad a las infecciones en general y, ms especficamente, a las hepatitis vricas, con las que comparten mecanismos de transmisin. Por ello, siempre que sea posible se les indicarn medidas de profilaxis en forma de inmunizacin activa. En el caso de las infecciones vricas, las hepatitis A y B (Tabla 1) pueden prevenirse con vacunas; mientras que en el caso de la hepatitis C nicamente pueden recomendarse medidas generales de prevencin. Debido a las especiales condiciones de los pacientes infectados por el VIH, hay que tener presente algunas peculiaridades. As, cuanto menos avanzada est la infeccin por el VIH, mejor ser la respuesta vacunal, pues el deterioro del sistema inmunitario ser menor. Por ello, es mejor iniciar la vacunacin en fases iniciales de la enfermedad, o bien despus de que el tratamiento antirretroviral (TARGA) consiga disminuir la carga vrica y mejorar el sistema inmunitario. Se recomienda la vacunacin cuando los pacientes lleven un mnimo de cuatro semanas en tratamiento con TARGA. Siempre que sea posible, se recomienda asimismo hacer un cribado posvacunal para objetivar si las tandas de vacunacin han logrado ser efectivas, es decir, si han conseguido un nivel suficiente de anticuerpos protectores (1).

Profilaxis de las hepatitis vricas

Tabla 1. Vacunacin frente a virus de las hepatitis en pacientes infectados por el VIH Grupos indicados Antihepatitis B Adultos: universal Observaciones Doble dosis: 40 g, en tres administraciones (0, 1 y 6 meses) Con cribado prevacunal (anti-HBc) Antihepatitis B Nios: universal Al nacer: primera dosis antes de los 2 meses de edad Antihepatitis A Adultos: infectados VHB y/o VHC; en espera de trasplante; situacin de riesgo (homosexuales, drogadictos, receptores hemoderivados, riesgo ocupacional, manipuladores de alimentos) 1440 UEL, en dos administraciones (0 y 6 meses) Con cribado prevacunal (anti-VHA)

HEPATITIS B La infeccin por el VIH incrementa el riesgo de infeccin crnica por el virus de la hepatitis B, y en este grupo de poblacin es menos probable que se elimine el ADN del VHB (2). Por todo ello, se recomienda la vacunacin a todos los adultos infectados por el VIH y que estn expuestos a la infeccin por el VHB (por ejemplo, anti-HBc negativos) (3). En la vacunacin antihepatitis B se recomienda administrar una pauta de tres dosis: una inicial, otra al cabo de un mes y la ltima al cabo de seis meses (3). La mayora de los autores aconsejan en este grupo de riesgo la administracin de una pauta vacunal de doble dosis con 40 g, especialmente si son pacientes en fase avanzada de la enfermedad o con inmunodepresin grave. Asimismo, es recomendable realizar una determinacin de anti-HBs al cabo de uno o dos meses despus de acabada la tercera dosis. En caso de que el paciente no haya respondido, se puede considerar una revacunacin

V. Vargas y E. Ribera

con tres o ms dosis. En el caso de que tampoco haya respuesta a las dosis adicionales, se debe informar al paciente que sigue expuesto a la infeccin por el virus de la hepatitis B (4). Los nios infectados por el VIH deben vacunarse contra el VHB cuando nacen, no ms tarde de los dos meses de edad. La segunda dosis se administrar al cabo de un mes de la primera, y la tercera a los cuatro meses o ms de la primera, pero no antes de que el nio tenga seis meses de edad. Se determinarn ttulos de anti-HBs dos o tres meses despus de la tercera dosis. Si el paciente no ha seroconvertido, se administrarn tres dosis ms (5, 6). Conviene vacunar a los nios y los adolescentes que no hayan sido inmunizados previamente contra la hepatitis B.

HEPATITIS A Debido al riesgo de descompensacin de una enfermedad heptica crnica si existe una hepatitis A sobreaadida (7), a todos los pacientes VIH positivos infectados con el virus de las hepatitis B o C se recomienda realizar una inmunizacin con la vacuna de la hepatitis A (8). Otros pacientes VIH positivos que pueden ser vacunados contra la hepatitis A son aquellos que estn esperando un trasplante heptico y los que presenten alguna situacin de riesgo para contraerla (homosexuales, drogadictos, receptores de hemoderivados, manipuladores de alimentos o riesgo ocupacional). Se ha demostrado que la vacuna del VHA es inmungena en pacientes con el VIH, aunque las tasas de respuesta son menores que en los no infectados, ya que en algunos pacientes con infeccin por el VIH puede haber una respuesta subptima debido a que sta depende de las clulas T. Hay una asociacin directa entre la respuesta defectuosa a la vacuna y el estado de progresin de la enfermedad por el VIH (9, 10). En Espaa se comercializa la vacuna inactivada, y en pacientes anti-VIH positivos se administran dos dosis de 1440 UEL separadas por un intervalo de seis meses. Se recomienda realizar un cribado prevacunal antes de administrar la vacuna, ya que un elevado porcentaje de pacientes tiene inmunidad natural frente al virus de la hepatitis A. Hasta ahora, la vacuna de la hepatitis A no est incluida dentro del calendario vacunal en la infancia y, por tanto, no se indica de forma sistemtica en nios portadores de la infeccin por el VIH.

Profilaxis de las hepatitis vricas

HEPATITIS C No hay vacunas para prevenir la infeccin por el VHC. En pacientes coinfectados por ambos virus deben aplicarse las medidas generales para evitar el contagio de la infeccin. Obviamente, a los pacientes con el VIH no coinfectados por el VHC se les debe aconsejar que abandonen la drogadiccin por va parenteral; en caso de que se mantenga la adiccin, se les debe instruir para que utilicen prcticas de inyeccin seguras. Los mtodos de barrera utilizados para prevenir la transmisin de variantes resistentes del VIH y de otras enfermedades sexuales tambin van a ser tiles para la prevencin de la transmisin por va sexual del VHC (11). BIBLIOGRAFA
1. Campins, M.; Moraga, F.A. Calendarios vacunales en situaciones especiales. En: Vacunas 2003. Prous Science, Barcelona 2003; 101-114. 2. Hadler, S.C.; Judson, F.N.; OMalley, P .M. y cols. Outcome of hepatitis B virus infection in homosexual men and its relation to prior human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1991; 163: 454-459. 3. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing opportunistic infections among HIV-infected persons. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51(RR-8): 30. 4. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases Treatment Guidelines 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51(RR-6): 61-64. 5. Comit Asesor de Vacunas (Asociacin Espaola de Pediatra). Vacunaciones en situaciones especiales. En: Manual de vacunas en pediatra. Litofinter, Madrid 2001; 417-462. 6. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing opportunistic infections among HIV-infected persons. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51(RR-8): 41. 7. Vento, S.; Garofano, T.; Renzini, C. y cols. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 338: 286-290. 8. Centers for Disease Control. USPHS/IDSA guidelines for the prevention or opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999; 48(RR-10). 9. Bodsworth, N.J.; Neilsen, G.A.; Donovan, B. The effect of immunization with inactivated hepatitis A vaccine on the clinical course of HIV-1 infection: 1-year followup. AIDS 1997; 11: 747-749.

V. Vargas y E. Ribera

10. Santagostino, E.; Gringeri, A.; Rocino, A.; Zanetti, A.; De Biasi, R.; Mannucci, P .M. Patterns of immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine in anti-HIV positive and negative hemophilic patients. Thromb Haemost 1994; 72: 508-510. 11. Thomas, D.L. Hepatitis C and human immunodeficiency virus infection. Hepatology 2002; 36: S201-S209.

Importancia de la coinfeccin por el VHB

D. Fuster1, R. Planas2 y C. Tural1


Unidad Clnica del VIH, Servicio de Medicina Interna, Unidad de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona
2 1

INTRODUCCIN La infeccin por el virus de la hepatitis B (VHB) es la causa ms importante de enfermedad heptica (hepatitis, cirrosis heptica y carcinoma hepatocelular) en el mundo. Con el advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) se ha conseguido un aumento de la supervivencia de pacientes infectados por el VIH, con una disminucin de la morbimortalidad asociada a infecciones oportunistas. Como consecuencia, la importancia relativa de la enfermedad heptica terminal en pacientes afectados por virus hepatotrpicos (VHC y VHB) ha aumentado, y en los ltimos aos se ha convertido en una de las principales causas de mortalidad intrahospitalaria en los pacientes VIH positivos en los pases desarrollados.

Prevalencia
En reas como el sudeste asitico, China o frica, ms del 50% de la poblacin ha sido infectada por el VHB, y un 15% es portadora de la infeccin activa. El VHB no es un virus citoptico, el dao heptico que produce es in-

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Importancia de la coinfeccin por el VHB

munomediado. Se ha detectado en el semen, en la saliva y en las secreciones nasofarngeas, y se transmite tanto por contacto sexual como por exposicin a sangre infectada. El VIH y el VHB comparten rutas de transmisin, por lo que es frecuente la coinfeccin por ambos virus. As, casi un 80% de los pacientes infectados por el VIH tienen marcadores serolgicos de infeccin por el VHB presente o pasada. Por ello, se debe evaluar la serologa VHB en todos los pacientes VIH positivos. El VHB se transmite de forma ms eficaz que el VIH, tanto en pacientes homosexuales como en usuarios de drogas por va parenteral. La prevalencia de portadores del antgeno de superficie del VHB (HBsAg) entre los infectados por el VIH vara segn la distribucin geogrfica y los grupos de riesgo. Es ms frecuente en homosexuales, en usuarios de drogas por va parenteral y en pacientes que proceden de reas endmicas. Se han dado cifras globales de coinfeccin de entre el 8% y el 11%. En la cohorte del Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), en Estados Unidos, el 6% de los pacientes VIH positivos estn coinfectados por el VHB; mientras que, en nuestro medio, la coinfeccin tiene una prevalencia entre el 4% y el 7%.

Efecto del VIH en el curso de la hepatitis B


La mortalidad atribuible a enfermedad heptica es mayor en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB (14,2/1000 personas/ao) que en monoinfectados por el VHB (0,8/1000 personas/ao). Asimismo, los pacientes con una cifra inferior de linfocitos CD4 presentan un mayor riesgo. Por otro lado, en estudios transversales se ha demostrado un aumento de los casos de cirrosis en los pacientes coinfectados. En los pacientes VIH positivos, el aclaramiento del HBsAg y del antgeno de membrana del VHB (HBeAg) es menor que en los pacientes monoinfectados con el VHB (12% en 5 aos frente a un 49%). Por otro lado, el VIH tambin se asocia a una mayor reactivacin del VHB, a una prdida acelerada del anti-HBs, a niveles ms elevados de ADN del VHB y a niveles inferiores de alanina aminotransferasa (ALT). El riesgo de evolucin a enfermedad heptica terminal es mayor en pacientes VIH positivos con presencia del HBsAg y ADN del VHB detectable, con HBeAg o sin l. En cambio, el riesgo sera menor en pacientes con he-

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D. Fuster, R. Planas y C. Tural

patitis B crnica y sin evidencia de replicacin viral activa (portadores inactivos). La persistencia de niveles bajos de ADN del VHB en pacientes con HBsAg (hepatitis B oculta) es infrecuente en los infectados por el VIH. Los datos respecto a si el VIH comporta un mayor riesgo de evolucin a cirrosis y a carcinoma hepatocelular son tambin contradictorios segn diferentes estudios. Estas diferencias pueden deberse a cofactores no controlados en estos estudios, como el consumo de alcohol, diversos grados de inmunodepresin, cepas mutantes del VHB, diferentes genotipos o presencia de otras infecciones por virus hepatotrpicos.

Efecto del VHB sobre la infeccin por el VIH


Hay controversia sobre los efectos de la infeccin por el VHB en el curso de la infeccin por el VIH. A pesar de ello, estudios recientes han demostrado que la infeccin por el VHB es un factor predictivo independiente de mortalidad en pacientes VIH positivos, sobre todo en aquellos que tienen niveles bajos de CD4. Lo que s se ha determinado es que los pacientes coinfectados por hepatitis virales (tanto por el VHB como por el VHC) presentan con mayor frecuencia (en torno a un 10%) hepatotoxicidad por antirretrovirales, que suele ser reversible y se produce en los seis primeros meses desde el inicio del tratamiento. Hay otras posibles causas del aumento de las cifras de ALT en pacientes coinfectados por el VHB en tratamiento antirretroviral, como seroconversin del HBeAg, reconstitucin inmunitaria, retirada del tratamiento con lamivudina, desarrollo de resistencia a sta, reactivacin de la replicacin del VHB y superinfeccin por otro virus hepatotrpico.

Orientacin del paciente coinfectado por el VHB y el VIH


Es importante sealar que la vacunacin contra el VHB est indicada en aquellos pacientes VIH positivos que presentan riesgo de contraer una hepatitis B aguda. Asimismo, se debe considerar la vacunacin contra la hepatitis A en aquellos pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, ya que se han descrito casos de hepatitis fulminantes ante la superinfeccin por el VHA.

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Importancia de la coinfeccin por el VHB

En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, el tratamiento antiVHB debera dirigirse hacia la supresin de la replicacin viral del VHB, la seroconversin HBeAg y HBsAg, la normalizacin de las cifras de transaminasas y la mejora de la lesin heptica.

BIBLIOGRAFA
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Diagnstico de la infeccin por el VHB y del grado de afectacin heptica

R. Planas1 y C. Tural2
de Hepatologa, Servicio Aparato Digestivo, del VIH, Servicio de Medicina Interna, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona
2Unidad 1Unidad

La infeccin por el virus de la hepatitis B (VHB) puede producir un amplio espectro de presentaciones clnicas que pueden variar segn la edad y el estado inmunolgico del paciente.

HEPATITIS B AGUDA La hepatitis B aguda, que afecta a los sujetos adultos, es habitualmente un proceso benigno que suele resolverse espontneamente en el 95% aproximadamente de los casos, mientras que en un 0,1%-1% puede dar lugar a una hepatitis fulminante. Sin embargo, cuando el virus se transmite por va maternofilial o se adquiere en los primeros aos de vida, el sistema inmunitario del husped es incapaz de eliminar el virus en aproximadamente el 80%-95% de los casos. El perfil serolgico de la hepatitis B aguda est bien definido. Tras un periodo de incubacin que oscila entre las cuatro y las doce semanas, y antes de que aparezcan los sntomas clnicos, ya se detecta en el suero del paciente el HBsAg y, casi simultneamente, el HBeAg. De forma paralela a la presencia de ambos antgenos, aparecen ttulos altos de los anticuerpos IgM contra el antgeno del ncleo o core (IgM anti-HBc), y se detecta el ADN

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Diagnstico de la infeccin por el VHB y del grado de afectacin heptica

del virus mediante tcnicas de hibridacin directa. Cuando el proceso es autolimitado (95% en los adultos), la viremia es rpidamente indetectable, el HBeAg desaparece y es sustituido por su correspondiente anticuerpo (antiHBe). Posteriormente, desaparece el HBsAg y, al cabo de pocas semanas, aparece su anticuerpo, el anti-HBs, que es indicativo de curacin de la infeccin y que confiere inmunidad frente a una nueva infeccin por el VHB. Es importante recordar que, en algunos casos de hepatitis aguda fulminante, el HBsAg y el ADN del VHB pueden ser negativos debido a la necrosis hepatocelular masiva. En estos casos, el diagnstico puede establecerse mediante la positividad del IgM anti-HBc. La persistencia de niveles elevados de ADN del VHB y del HBeAg suele ser indicativo de persistencia de la infeccin, que se considera crnica cuando el HBsAg se mantiene despus de seis meses de su primera determinacin.

HEPATITIS B CRNICA La hepatitis B crnica, que se asocia casi siempre a una replicacin activa del virus, se define habitualmente por la presencia durante ms de seis meses del HBsAg en el suero, junto con evidencia histolgica de necroinflamacin crnica en la biopsia heptica o aumento persistente o intermitente de las transaminasas ALT y AST. Existen, adems, dos tipos de hepatitis B crnica en funcin de cul sea el estado del HBeAg y el anti-HBe. Mientras que la hepatitis B crnica con HBeAg positivo suele acompaarse de niveles circulantes en suero relativamente elevados y estables (entre 107 y 1010 copias virales por ml) del ADN del VHB, la hepatitis B crnica HBeAg negativo suele deberse al mutante precore, y se caracteriza por niveles sricos del ADN

Tabla 1. Formas de hepatitis B crnica Forma HBeAg positivo HBeAg negativo Portador inactivo Hepatitis B resuelta HBsAg + + + HBeAg + ADN del VHB copias/ml 107-1010 104-108 <105 o <102 Niveles de ALT Elevados Elevados Normales Normales Histologa Activa Activa Inactiva Resuelta, inactiva

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R. Planas y C. Tural

del VHB generalmente ms bajos y fluctuantes (entre 104 y 108 copias virales por ml). Tambin debe tenerse en cuenta el estado de portador inactivo del HBsAg. En la Tabla 1 se representan los diferentes tipos de infeccin crnica por el VHB.

Curso natural
El curso de la infeccin por el VHB se puede dividir en cuatro fases: 1. Inmunotolerancia. Se detectan el HBsAg, el HBeAg, niveles elevados de ADN del VHB en suero, junto con ttulos normales o ligeramente elevados de transaminasas. 2. Inmunoactiva. Los niveles de ADN del VHB descienden, aumentan los de las transaminasas, y pueden aparecer sntomas o brotes de aumento de ALT/AST, que en algunos pacientes van seguidos de seroconversin del HBeAg en anti-HBe. 3. No replicativa o estado de portador inactivo. Sigue a la seroconversin (HBeAg negativo y anti-HBe positivo). En esta fase persiste la replicacin del VHB, pero a niveles muy bajos, y es suprimida por la respuesta inmunitaria del husped. Si se resuelve la infeccin, el HBsAg se negativiza y aparece el anticuerpo anti-HBs. En algunos pacientes, la seroconversin se acompaa de la seleccin de variantes incapaces de producir el HBeAg, y una proporcin importante de estos pacientes presentan ms tarde niveles altos de replicacin y evolucin a una hepatitis crnica HBeAg negativo.

Hepatitis crnica HBeAg positivo


El curso clnico de la hepatitis crnica HBeAg positivo depende de la edad en el momento de la infeccin. En los pacientes con infeccin en el periodo perinatal se desarrolla una hepatitis crnica, en la que aparecer una actividad de moderada a grave entre diez y treinta aos despus. En cambio, el adulto suele tener un periodo de infeccin ms breve. Es ms frecuente en varones, y puede evolucionar a cirrosis, especialmente en los pacientes con brotes recurrentes de hepatitis.

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Diagnstico de la infeccin por el VHB y del grado de afectacin heptica

La seroconversin del HBeAg a anti-HBe suele seguirse de la resolucin de los signos bioqumicos e histolgicos de la actividad necroinflamatoria. La seroconversin espontnea se da en el 50%-70% de los pacientes con transaminasas elevadas al cabo de entre cinco y diez aos del diagnstico. Los factores predictivos de seroconversin son una edad mayor, el sexo femenino y los niveles altos de transaminasas. La seroconversin marca la transicin al estado de portador inactivo (HBsAg positivo, HBeAg negativo, anti-HBe positivo y ADN del VHB bajo o indetectable). No obstante, en un 1%-5% de los sujetos persiste la actividad bioqumica e histolgica, con niveles altos de ADN del virus: son los pacientes con hepatitis crnica HBeAg negativo.

Hepatitis crnica HBeAg negativo


La hepatitis crnica HBeAg negativo se caracteriza por la deteccin en el suero de HBsAg y anti-HBe sin HBeAg, ADN srico del VHB detectable, elevacin de las transaminas y necroinflamacin heptica. El estado HBeAg negativo se relaciona con la seleccin de variantes del VHB que son incapaces de expresar HBeAg, y tienen una especial prevalencia en el rea mediterrnea. Estos pacientes suelen tener una edad mayor con un promedio de 36 a 45 aos de edad en el momento del diagnstico, presentan un mayor grado de actividad necroinflamatoria, predomina en el sexo masculino y suelen seguir un curso fluctuante de los niveles de ALT/AST y de ADN del VHB. En los pacientes con HBeAg positivo el riesgo anual de progresin a cirrosis vara entre el 2% y el 5%, mientras que este riesgo en los pacientes con HBeAg negativo es del 8%-10%. Los factores predictivos de que evolucione a cirrosis son: la edad avanzada, los niveles elevados de ADN del VHB, la coinfeccin por el VHC, el VIH o el VHD, el abuso de alcohol, los episodios recurrentes de exacerbaciones agudas con puentes de necrosis, la existencia de fibrosis en el momento del diagnstico y la intensidad de la actividad necroinflamatoria heptica. La incidencia anual de descompensacin heptica, fundamentalmente de ascitis, es del 3,3%, y el riesgo anual de hepatocarcinoma en portadores crnicos del VHB oscila entre el 0,2% y el 0,6%, mientras que es superior al 2% por ao en los pacientes cirrticos con una incidencia acumulativa del

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R. Planas y C. Tural

15% al 20% a los cinco aos. Por ltimo, la mortalidad a los cinco aos es del 14% al 20% en pacientes con cirrosis compensada, y del 70% en los que la tienen descompensada.

Estado de portador inactivo del HBsAg


El estado de portador inactivo del HBsAg, tambin conocido anteriormente como estado de portador sano o asintomtico, se caracteriza por la presencia en el suero de HBsAg y anti-HBe, ausencia de HBeAg, niveles bajos o indetectables de ADN del VHB, ttulos normales de ALT/AST y ausencia o mnima actividad necroinflamatoria heptica. Aunque el pronstico suele ser benigno, de un 20% a un 30% de estos pacientes pueden presentar una reactivacin coincidiendo con la sobreinfeccin por otros virus hepatotrpicos u otras causas de enfermedad heptica.

DIAGNSTICO El diagnstico de la infeccin crnica por el VHB se basa en la evaluacin de los marcadores serolgicos, virolgicos, bioqumicos (ALT/AST) e histolgicos.

Marcadores serolgicos
El marcador general de la infeccin por el VHB es el HBsAg. Como se ha sealado anteriormente, cuando ste es positivo durante ms de seis meses, se puede establecer el diagnstico de infeccin crnica por el VHB. El

Tabla 2. Significado de los diferentes marcadores serolgicos del VHB Marcador HBsAg HBeAg Anti-HBs Anti-HBe Significado Marcador general de infeccin. Si persiste ms de 6 meses: infeccin crnica Replicacin activa. Ausente en el mutante precore Curacin y/o inmunidad. Detectable tras la vacunacin Ausencia de replicacin o mutante precore

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Diagnstico de la infeccin por el VHB y del grado de afectacin heptica

HBeAg positivo indica la existencia de replicacin vrica activa, pero debe tenerse en cuenta su ausencia en la hepatitis B crnica causada por el mutante precore. La desaparicin del HBsAg, seguida de la aparicin de su anticuerpo, el anti-HBs, indica la curacin de la infeccin. El anti-HBs tambin aparece tras la vacunacin contra el VHB. Por ltimo, el anti-HBe indica la ausencia de replicacin vrica cuando sigue a la desaparicin del HBeAg (seroconversin del HBeAg), pero hay que tener presente que tambin existe en la replicacin viral cuando la hepatitis B crnica est causada por el mutante precore. En la Tabla 2 se expresa el significado de los diferentes marcadores serolgicos del VHB.

Marcadores virolgicos
El ADN del VHB puede detectarse en el suero mediante el uso de mtodos que emplean la hibridacin del ADN, con seal de amplificacin o sin ella. Los resultados de estas pruebas pueden expresarse de forma cualitativa o cuantitativa. Las pruebas cuantitativas para el ADN del VHB estn limitadas por la ausencia de estandarizacin de los diferentes anlisis y de las unidades de ADN. Adems, los diferentes anlisis presentan sensibilidades y mrgenes de linealidad diferentes (Tabla 3). El marcador virolgico estndar actual de la replicacin vrica activa del VHB es la determinacin del ADN del VHB mediante tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (RCP), dado que el umbral mnimo de deteccin es inferior a 500 copias virales por ml. Histricamente se empleaban tcnicas de hibridacin, pero mediante su uso pueden pasar inadvertidas reactivaciones de la hepatitis B crnica, as como algunos casos producidos por el mutante precore.

Genotipos del VHB


Hay ocho genotipos del VHB (A-H) que se diferencian en la secuencia del ADN y que presentan diferente distribucin geogrfica. As, el genotipo A se encuentra fundamentalmente en el norte de Amrica, en la India, frica y el norte de Europa; los genotipos B y C son ms frecuentes en Asia; el D, en el sur de Europa y la India; el E, en el oeste y el sur de frica; el F, en el cen-

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Tabla 3. Mtodos para la deteccin y la cuantificacin del ADN del VHB Lmite de deteccin
4 a 5 x 105 c/ml o 106 c/ml* Depende del genotipo Depende del genotipo

Ensayo

Linealidad

Especificidad

N
1,4 x 105 c/ml 97,7%-100% 1,4 x 105 a 1,7 x 109 c/ml

Genostix; Abott Laboratories, Chicago IL, hibridacin lquida

Digene HBV test Hybrid Capture II (estndar); Digene Corp., Gaithersburg, MD 4,7 x 103 c/ml 4,7 x 103 c/ml a 3 x 108 c/ml 96,8% -100%

C
7 x 105 c/ml 7 x 105 a 5,7 x 109 c/ml

Digene HBV test Hybrid Capture II (ultrasensible); Digene Corp., Gaithersburg, MD

Quantiplex ; HBV DNA assay (ADN ramificado) Chiron Corp., Emeryville, CA 103 c/ml 103 a 3,2 x 105 c/ml

97,7%-100%

Microwell placa Amplicor VHB Monitor; Roche Diagnostics, Branchburg, NJ 5 x 105 c/ml 300 c/ml 4 x 102 c/ml

94%-100%

Cross-linking naxcor PCR

5 x 105 c/ml a 3 x 109 c/ml 10 a 109 c/ml 4 x 102 a 4 x 105 c/ml

96,1%-100%

RCP en tiempo real: (p. ej.TaqMan)

C
99%

P
100 c/ml 5 x 103 c/ml

Cobas Amplicor VHB Monitor; Roche Diagnostics, Branchburg, NJ

Deteccin molecular por RCP

100 a 109 c/ml 5 x 103 a 5 x 108 c/ml

R. Planas y C. Tural

TMA-HPA

c/ml: copias/ml; RCP: Reaccin en cadena de la polimerasa; TMA-HPA: Ensayo de amplificacin mediada por transcripcin y proteccin de hibrida-

cin.

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Diagnstico de la infeccin por el VHB y del grado de afectacin heptica

tro y el sur de Sudamrica; el G, en Estados Unidos y Europa; y el H, en Amrica Central. El mutante precore del VHB HBeAg negativo es ms frecuente en los genotipos B, C y D, lo que explica que la infeccin por este virus sea ms comn en Asia y en el sur de Europa. Algunos datos preliminares sugieren que el genotipo del VHB puede influir en el curso clnico e, incluso, en la respuesta teraputica (se ha sealado que los genotipos A y B parecen responder mejor al interfern que los genotipos C y D). En el momento actual el genotipado del VHB no se efecta en la prctica clnica habitual debido a que su relevancia clnica es incierta y controvertida.

GRADO DE AFECTACIN HEPTICA

Marcadores biolgicos (ALT/AST)


Desde el punto de vista bioqumico, la actividad necroinflamatoria de la hepatitis B crnica se refleja por la elevacin persistente o fluctuante de las transaminasas. Habitualmente, los niveles de ALT suelen estar ms elevados que los de la AST, aunque cuando ya existe una cirrosis puede ocurrir lo contrario. Cuando las transaminasas son persistentemente normales, se considera que la actividad histolgica es quiescente o que hay una inflamacin leve. Adems, los pacientes con ALT normales o muy poco elevadas suelen responder mal a la terapia antiviral, por lo que no se consideran candidatos apropiados al tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes con ALT normales y niveles altos de ADN del VHB pueden presentar actividad inflamatoria e, incluso, fibrosis en la biopsia heptica, en cuyo caso puede estar indicado el tratamiento.

Biopsia heptica
La realizacin de la biopsia heptica es til para confirmar el diagnstico y para evaluar el grado de afectacin heptica necroinflamatoria y de fibrosis, as como para detectar lesiones potencialmente precancerosas (displasia celular) y descartar la existencia de otras causas de afectacin heptica. Desde el punto de vista histolgico, el dato ms caracterstico que permite identificar la etiologa del VHB en la hepatitis crnica es la presencia de

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R. Planas y C. Tural

Tabla 4. Evaluacin de los pacientes con infeccin crnica por el VHB Evaluacin inicial: Anamnesis y exploracin fsica Anlisis de laboratorio: hemograma completo con recuento de plaquetas, tasa de protrombina y pruebas de funcin heptica Pruebas de replicacin del VHB: HBeAg/anti-HBe, ADN del VHB Pruebas para descartar otras causas de hepatopata: anti-VHC, anti-VHD Cribado de hepatocarcinoma en pacientes de riesgo: alfa-fetoprotena y ecografa Plantear biopsia heptica Seguimiento recomendado de los pacientes no candidatos a tratamiento: Hepatitis crnica HBeAg positivo con ADN del VHB105 copias/ml y ALT normales ALT cada 6 meses Considerar biopsia heptica y/o tratamiento si aumentan los valores de ALT Considerar el cribado de hepatocarcinoma en pacientes de riesgo Estado de portador inactivo de HBsAg ALT cada 12 meses Si aumentan los valores de ALT, se determinar el ADN del VHB y se excluirn otras causas de hepatopata Considerar el cribado de hepatocarcinoma en pacientes de riesgo

hepatocitos esmerilados, que pueden ser magnificados mediante diferentes tinciones o con inmunohistoqumica, y que deben diferenciarse de los hepatocitos de aspecto similar que pueden observarse en algunos casos de induccin farmacolgica y de toxicidad por cianamida. Hay diferentes sistemas de puntuacin semicuantitativa, como el ndice de actividad histolgica de Knodell y el METAVIR, que permiten analizar el grado y el estadio de la hepatitis crnica y que, a pesar de que presentan una amplia variacin entre observadores y segn el tamao de la muestra, han sido ampliamente utilizados en los ensayos clnicos que han evaluado los diferentes tratamientos contra el VHB.

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Diagnstico de la infeccin por el VHB y del grado de afectacin heptica

Evaluacin de los pacientes con hepatitis B crnica


En la Tabla 4 se expresa la evaluacin inicial que debe realizarse en un paciente afectado por la hepatitis B crnica, as como el seguimiento que debe efectuarse en los pacientes que no se consideran candidatos al tratamiento. La evaluacin inicial debera incluir una anamnesis y una exploracin fsica cuidadosas, con especial nfasis en la historia familiar de infeccin por el VHB y de hepatocarcinoma, en la existencia de factores de riesgo para la coinfeccin por otros virus y en el consumo de alcohol. Los anlisis de laboratorio deberan incluir la determinacin de las transaminasas y otras pruebas de funcin heptica, los marcadores de replicacin viral del VHB, as como las pruebas oportunas para descartar la coinfeccin por otros virus en los pacientes con factores de riesgo. La biopsia heptica estara especialmente recomendada, aunque no es obligatoria, para confirmar el diagnstico en caso de duda y en los pacientes con una elevacin persistente o fluctuante de las transaminasas en los que se considera indicado el tratamiento. Tambin conviene explicar a los pacientes cmo prevenir la transmisin de la infeccin, y se les debe desaconsejar el consumo de alcohol.

Cribado del hepatocarcinoma


El cribado del hepatocarcinoma, mediante la realizacin de una ecografa y la determinacin de la alfa-fetoprotena cada seis meses, debera efectuarse en los portadores del VHB que presentan riesgo de que se desarrolle esta forma cancerosa: sobre todo los varones de ms de 45 aos, los que presentan cirrosis y los que tienen una historia familiar de hepatocarcinoma. Es importante recordar que en los pacientes con hepatitis B el hepatocarcinoma se puede desarrollar en ausencia de cirrosis.

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Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis B crnica

G. Ruf1 y X. Xiol2
Servicio de Enfermedades Infecciosas, 2Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitari de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona
1

Puesto que la hepatitis B se vuelve crnica con mucha menos frecuencia que la hepatitis C, la prevalencia de la coinfeccin VIH-VHB es tambin inferior. En Espaa se estima que esta coinfeccin afecta entre cinco mil y diez mil personas (1). Asimismo, la experiencia en el tratamiento de la hepatopata crnica por el VHB en pacientes VIH positivos es escasa y est limitada a estudios piloto. Actualmente se recomienda que todos los pacientes VIH positivos con replicacin activa del VHB (HBsAg y ADN del VHB detectable) y con elevacin de las transaminasas sean candidatos al tratamiento del VHB, incluso sin tener indicaciones para el tratamiento del VIH (2). Esta recomendacin se basa en que la hepatitis B se comporta como una enfermedad oportunista en el contexto de la infeccin por el VIH, con una rpida progresin a cirrosis (3), y en que cuanto ms importante es la inmunodeficiencia por la infeccin por el VIH, ms baja es la respuesta al tratamiento de la hepatitis B. A continuacin se describen los posibles puntos de conflicto cuando se trata la coinfeccin VIH-VHB.

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Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis B crnica

HEPATOTOXICIDAD DE LOS FRMACOS ANTIVIRALES Aunque hay una menor evidencia que en el caso de la hepatitis crnica por el VHC, hay estudios publicados recientemente que refuerzan la hiptesis de que la hepatitis por el VHB es un factor de prediccin de hepatotoxicidad, despus del inicio del TARGA, especialmente si se utilizan frmacos con un perfil ms hepatotxico, como el ritonavir o la nevirapina (4). En el captulo Nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis C en los pacientes coinfectados ya se mencionan la frecuencia y los mecanismos de accin de la hepatotoxicidad de los frmacos antirretrovirales. Hay que tener en cuenta, adems, que en pacientes con una hepatopata avanzada, el metabolismo y la biodisponibilidad de los antirretrovirales pueden verse alterados y dar lugar a un incremento de la toxicidad o a otra alteracin de su actividad antirretroviral. Este hecho es especialmente importante en pacientes con cirrosis o insuficiencia heptica grave, en los cuales se encuentra reducido el metabolismo de los frmacos que utilizan el sistema enzimtico del citocromo P-450 o de la glucuronidoconjugacin. No obstante, no hay estudios suficientes para fundamentar recomendaciones teraputicas y ajustes de la dosis en estos casos. Entre los anlogos de los nuclesidos, slo la zidovudina tiene un elevado metabolismo heptico, se acumula en caso de insuficiencia heptica y debe reducirse la dosis para controlar su toxicidad. En pacientes con cirrosis hay un riesgo potencial ms elevado de acidosis lctica. Entre los no anlogos, pueden administrarse dosis completas de efavirenz en pacientes con insuficiencia heptica. La absorcin de efavirenz se reduce en estos casos y compensa su menor tasa de eliminacin. El resultado es que las diferencias de exposicin al frmaco (rea bajo la curva) no son significativas. La nevirapina puede resultar especialmente txica en pacientes con insuficiencia heptica, por ello se aconseja evitar su administracin si es posible. Los inhibidores de la proteasa son frmacos con una biodisponibilidad interindividual muy diversa y que son ampliamente metabolizados por el hgado, por lo que es difcil predecir su biodisponibilidad, especialmente en caso de insuficiencia heptica. Algunos estudios indican que pacientes con hepatopata grave pueden tener concentraciones ms elevadas de frmacos inhibidores de la proteasa, pero la relacin de estas concentraciones con la hepatotoxicidad no est totalmente esclarecida. Se ha sugerido el ajuste de

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G. Ruf y X. Xiol

la dosis de este tipo de frmacos segn la gravedad de la insuficiencia heptica, especialmente a medida que sta avanza (grado de Child-Pugh), mediante la determinacin de las concentraciones farmacolgicas una vez se haya logrado el estado de equilibrio. Sin embargo, algunos expertos no aconsejan monitorizar los niveles de manera sistemtica en pacientes con hepatopata crnica. Ritonavir es el que se ha asociado a una mayor frecuencia de hepatotoxicidad administrado a dosis plenas; no obstante, estudios recientes parecen indicar que, si se administra a dosis menores, para potenciar otros inhibidores de la proteasa, no se asocia a un riesgo mayor que los otros frmacos de su misma clase. En resumen, podemos concluir que los frmacos antirretrovirales con un poder hepatotxico mayor (nevirapina, ritonavir y, en especial, indinavir) o con mayores posibilidades de acumulacin (zidovudina) tienen que ser utilizados con precaucin, especialmente en pacientes coinfectados con hepatopata avanzada (4-6).

FRMACOS CON ACCIN SOBRE EL VIH Y SOBRE EL VHB A diferencia de la hepatitis C, determinados frmacos actan tanto sobre el VIH como sobre el VHB (como lamivudina o tenofovir); por ello, ambos tratamientos deben llevarse a cabo de forma coordinada, en especial para evitar la aparicin de resistencias en uno de los dos virus si se utiliza el frmaco en monoterapia. En este sentido, el tratamiento de un paciente coinfectado por el VIH y el VHB que necesite antirretrovirales debera incluir lamivudina o tenofovir. El tenofovir ha demostrado mejor actividad y una tendencia menor a causar resistencias que la lamivudina. Por el contrario, si el paciente no necesita antirretrovirales, el tratamiento aconsejable de la hepatitis crnica por el VHB es, en primera instancia, el interfern alfa, de forma que no se comprometa el tratamiento antirretroviral futuro, como ocurrira con el uso de la lamivudina o el tenofovir en monoterapia. Otra opcin aconsejable sera el adefovir, aunque, con su uso prolongado, hay un riesgo terico de seleccin de mutaciones de resistencia al VIH (7, 8). Otro ejemplo de la complejidad de estos tratamientos es el uso de emtricitabina, un nuevo anlogo con actividad sobre el VIH y sobre el VHB, que no debera utilizarse para el tratamiento del VHB si anteriormente se haba incluido lamivudina en el TARGA, ya

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Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis B crnica

que presentan resistencia cruzada (9). Adems, debe tenerse en cuenta que, en un paciente con hepatitis crnica por el VHB, pueden empeorar las pruebas hepticas despus del inicio del TARGA por motivos diferentes a la hepatotoxicidad de los frmacos antivirales, como por la aparicin de resistencia del VHB a la lamivudina tras su uso prolongado como parte del TARGA, o como por la discontinuacin de la lamivudina o del tenofovir que formaban parte del TARGA. En ambos casos el empeoramiento de la funcin heptica puede ser interpretado errneamente como toxicidad de los frmacos antirretrovirales y no como resultado de la prdida de eficacia o de la interrupcin del tratamiento con un frmaco que tena actividad contra el VHB.

BIBLIOGRAFA
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G. Ruf y X. Xiol

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Tratamiento de la infeccin por el VHB

P. Domingo1 y X. Xiol2
Unidad de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Medicina Interna, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
2Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitari de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona 1

INTRODUCCIN La infeccin por el VHB tiene una prevalencia muy alta entre los pacientes con infeccin por el VIH, ya que ambos virus comparten vas de transmisin. As, hasta el 80% de las personas con infeccin por el VIH tienen marcadores serolgicos de infeccin presente o pasada por el VHB (1). Se ha estimado que entre el 8% y el 11% de los pacientes con infeccin por el VIH son portadores del antgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (2, 3). El incremento de la supervivencia de los pacientes con infeccin por el VIH causado por la implementacin a gran escala del TARGA ha puesto de manifiesto la importancia de las hepatitis crnicas vricas como causa de morbimortalidad en estos pacientes (4, 5). El VIH tiene un efecto negativo sobre la infeccin por el VHB, ya que acelera la progresin de la enfermedad heptica, y se ha estimado que la infeccin por el VIH aumenta en 12,7 veces el riesgo de mortalidad por enfermedad heptica en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, especialmente en los que tienen valores bajos de linfocitos CD4 (3). As pues, el mayor riesgo de progresin de la enfermedad heptica por el VHB, junto con la mayor supervivencia de los pacientes con infeccin por

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Tratamiento de la infeccin por el VHB

el VIH tratados con TARGA, obliga a plantearse el tratamiento de la infeccin por el VHB en los pacientes coinfectados.

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento de la hepatitis B crnica es evitar la progresin a cirrosis heptica y, en los pacientes que ya la presentan, mejorar la funcin heptica. No todos los pacientes infectados por el VHB (HBsAg positivos) deben tratarse: slo precisan tratamiento los que tienen replicacin viral activa. En la Tabla 1 se muestran las posibles variantes del VHB antes de iniciar tratamiento. El virus normal (salvaje) cuando presenta replicacin activa se reconoce por la positividad del HBeAg y del ADN viral. La variante mediterrnea no expresa HBeAg, y la replicacin activa nicamente se demuestra por la positividad del ADN. Cuando el HBeAg y el ADN son negativos, el virus no se replica, generalmente las ALT son normales y no evoluciona a cirrosis. Por tanto, se trata de un portador crnico y no precisa tratamiento. Aunque el objetivo del tratamiento del VHB sera negativizar el HBsAg y, por tanto, hacer desaparecer el virus, esto slo se consigue en menos del 5% de los casos. El objetivo real es suprimir la replicacin activa del virus, que se traduce en la negativizacin del HBeAg y del ADN del VHB, y conseguir que no evolucione a cirrosis o, cuando sta ya existe, mejorar la funcin heptica. Algunos frmacos, como se ver despus, son capaces de negativizar el ADN, pero no el HBeAg; por ello, la respuesta que obtienen es incompleta.

Tabla 1. Posibles variantes del VHB antes de iniciar el tratamiento HBsAg + + + HBeAg + ADN del VHB + + ALT Normal Diagnstico Hepatitis crnica Virus salvaje Hepatitis crnica Variante mediterrnea Portador crnico S No S No S S Evolucin a cirrosis Necesidad de tratamiento

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P. Domingo y X. Xiol

FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VHB

Interfern alfa
El tratamiento con interfern alfa en su formulacin no pegilada obtuvo tasas de respuesta muy decepcionantes en pacientes coinfectados tratados en la poca previa al TARGA. En 7 de los 54 pacientes tratados se obtuvo respuesta virolgica, definida por el aclaramiento del ADN del VHB, que fue determinado con un mtodo de hibridacin cuyo lmite inferior de deteccin era de 106 copias/ml, y no se obtuvo respuesta en ninguno de los 46 controles no tratados (6). En estudios no controlados ms recientes, la tasa de respuesta mantenida tras recibir interfern alfa durante seis meses fue del 15% en pacientes con infeccin por el VIH y ms de 300 linfocitos CD4/mm3 (frente al 52% en pacientes sin infeccin por el VIH) (7). Los factores predictivos de buena respuesta en este estudio fueron el nivel de linfocitos CD4 y unos valores de transaminasas basales elevados, y la seroconversin anti-HBe prolongada se objetiv slo en los pacientes sin infeccin por el VIH. Estos pacientes, a su vez, presentaron de forma ms frecuente elevaciones de las transaminasas, que se correlacionaron con niveles inferiores de CD4 (7). Cuando existe coinfeccin con el VHC o el virus de la hepatitis delta (VHD), la respuesta al tratamiento con interfern alfa es peor (8). No existen datos acerca del tratamiento con interfern alfa en pacientes coinfectados con variantes mediterrneas (defectivas en HBeAg y con una prevalencia muy alta en el sur de Europa), ni tampoco acerca de la efectividad de las formas pegiladas de interfern en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB.

Lamivudina
La lamivudina es un frmaco inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los nuclesidos con actividad frente al VIH y al VHB. Su dosis inhibitoria es menor para el VHB (100 mg/da) que para el VIH (300 mg/da). La lamivudina es capaz de inhibir la replicacin del VHB (que se demuestra por negativizacin del ADN) en el 86,4% de los pacientes coinfectados. En muchos de ellos se constata una mejora de la histologa heptica, y en los que presentan cirrosis avanzada es tambin frecuente la reversin de las descompensaciones hepticas. Sin embargo, la seroconversin anti-HBe slo se

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Tratamiento de la infeccin por el VHB

produce en una minora de pacientes (9-11). La utilizacin continuada de lamivudina para el tratamiento de la infeccin por el VHB en pacientes coinfectados por el VIH se asocia a la aparicin de mutaciones de resistencia en el VHB en el 50% y el 90% de los pacientes al cabo de dos y de cuatro aos de tratamiento, respectivamente (9-13). En ausencia de otras medicaciones anti-VHB disponibles, se recomienda continuar el tratamiento con lamivudina a pesar de la aparicin de esta resistencia, ya que se han descrito brotes de hepatitis tras su discontinuacin (14).

Adefovir
El adefovir es un anlogo de los nucletidos recientemente aprobado para el tratamiento de la infeccin por el VHB a dosis de 10 mg/da. En pacientes con hepatitis crnica HBeAg negativos, es capaz de suprimir la replicacin del VHB y de normalizar las transaminasas hasta en el 70% de los casos. En pacientes con hepatitis crnica HBeAg positivos tambin negativiza el ADN viral y, adems, induce la seroconversin a anti-HBe en el 23% de los casos (15). El adefovir es activo frente a los mutantes del VHB resistentes a la lamivudina (15). A las dosis utilizadas para el tratamiento de la infeccin por el VHB, no presenta actividad antirretroviral, pero hay un riesgo terico de que pueda inducir mutaciones de resistencia en el VIH (sobre todo en los codones 65 y 70) que comprometan la utilizacin de otros antirretrovirales. Este extremo no se ha comprobado en 13 pacientes coinfectados que recibieron tratamiento con lamivudina y TARGA durante ms de un ao y que no consiguieron controlar la replicacin del VHB (16). En estos pacientes, la coadministracin de adefovir y TARGA fue segura y efectiva (16). Recientemente, se ha descrito la aparicin de una mutacin en el codn 236 de la polimerasa del VHB, que confiri resistencia al adefovir en 2 (1,6%) de los 124 pacientes tratados durante ms de 124 semanas (17).

Tenofovir
El tenofovir es un inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los nucletidos que tiene actividad anti-VIH y anti-VHB, y es capaz de inhibir la replicacin del VHB incluso en presencia de mutaciones de resistencia a la lamivudina (18). El tenofovir ha sido capaz en de lograr una disminucin me-

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P. Domingo y X. Xiol

dia del ADN del VHB de 4 log10 a los seis meses de tratamiento (19, 20), a pesar de que la mayora de los pacientes tenan VHB resistentes a la lamivudina. Se ha descrito recientemente una mutacin en el codn 236 de la polimerasa del VHB que confiere resistencia al adefovir, y que puede disminuir la sensibilidad del VHB al tenofovir (21).

Nuevos frmacos para el tratamiento de la infeccin por el VHB


Hay compuestos en diversas fases de desarrollo para el tratamiento de la infeccin por el VHB. Algunos tienen una accin dual, frente al VHB y al VIH, mientras que otros son activos slo frente al VHB.

Emtricitabina
La emtricitabina es un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los nuclesidos que tiene una potente actividad frente al VHB, aunque presenta una resistencia cruzada con la lamivudina (22). De forma similar a lo que ocurre con la lamivudina, el VHB puede desarrollar mutaciones de resistencia, lo que sucedi en el 19% de las cepas tras dos aos de tratamientos (23).

Entecavir
El entecavir es un anlogo de los nuclesidos con una potente actividad inhibitoria de la replicacin del VHB (24, 25). A una dosis nica diaria de 0,5-1 mg, causa decrementos del ADN del VHB del orden de entre 3,8 y 4,4 log a las 24 semanas, y de 4,5 a 5,1 log a las 48 semanas, respectivamente (26, 27). El 26% de los pacientes consiguieron niveles indetectables de ADN del VHB a las 48 semanas de tratamiento con ambas dosis, sin efectos secundarios significativos. El entecavir es efectivo incluso en presencia de cepas del VHB resistentes al interfern alfa y a la lamivudina (27).

Medicamentos en fase de desarrollo


La telbivudina y la clevudina son anlogos de los nuclesidos, activos slo frente al VHB, que estn en fase de desarrollo. En combinacin con la una lamivudina, la telbivudina muestra una accin sinrgica (28).

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Tratamiento de la infeccin por el VHB

Hay otros anlogos de los nuclesidos con actividad anti-VHB que estn en fases ms precoces de desarrollo, como el L-Fd4C (2,3-dideoxi-2,3-didehidro-b-L-fluorocitidina) y el DAPD (amdoxovir). Este ltimo compuesto tambin tiene actividad anti-VIH (29, 30). Por otra parte, tambin hay una nueva clase de frmacos, las heteroarildihidropirimidinas (HAP), que actan como inhibidores de la nucleocpside del VHB, en fases muy preliminares de su desarrollo (31).

APROXIMACIN AL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VHB EN PACIENTES COINFECTADOS POR EL VIH Como ya se ha comentado, deben ser considerados candidatos para el tratamiento de la infeccin por el VHB todos los pacientes con infeccin por el VIH que presenten replicacin activa del VHB. No obstante, no est establecido cul es el momento ptimo para iniciar el tratamiento de la infeccin por el VHB en los pacientes coinfectados, ni tampoco qu frmacos deben usarse. Segn las recomendaciones elaboradas por diferentes comisiones de expertos (32, 33), cuando la infeccin por el VHB es la nica que precisa tratamiento, el interfern alfa, preferiblemente en alguna de sus formas pegiladas, puede ser una opcin vlida. Sin embargo, si el paciente presenta una cirrosis heptica descompensada, el interfern no puede utilizarse por sus efectos secundarios, y es mejor utilizar los otros frmacos. La monoterapia con adefovir (10 mg/da) es una alternativa razonable para tratar la infeccin por el VHB en pacientes con infeccin por el VIH que no cumplen todava los criterios de tratamiento de esta segunda infeccin (15). Debe tenerse en cuenta, no obstante, la posibilidad de seleccin de mutaciones de resistencia en el VIH, que comprometan en el futuro el tratamiento de esta infeccin (34). La lamivudina, la emtricitabina o el tenofovir no deben utilizarse en monoterapia en los pacientes coinfectados por la seleccin de mutaciones de resistencia en el VIH. Se ha propuesto como alternativa el uso de un rgimen antirretrovial triple con lamivudina, emtricitabina y/o tenofovir, que podra suprimirse tras la consecucin de una respuesta virolgica sostenida. Para minimizar las recidivas se aconseja que se prolongue el tratamiento hasta seis meses despus de la seroconversin anti-HBe (32, 33). Las recientes comunicaciones sobre fracaso virolgico precoz del tratamiento de la infeccin por el

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VIH en pacientes con regmenes de TARGA de tres nuclesidos probablemente invaliden el papel de esta estrategia de tratamiento (35), especialmente si se tiene en cuenta que la erradicacin del VHB es sumamente improbable. Si el paciente necesita tratamiento de la infeccin por el VIH, ste debe iniciarse con un rgimen TARGA que incluya lamivudina, emtricitabina y/o tenofovir; se debe tener en cuenta que el tenofovir tiene una mayor actividad y una barrera gentica ms alta frente al VHB que la lamivudina y la emtricitabina. Los pacientes en tratamiento con lamivudina y con una viremia VHB detectable probablemente han desarrollado resistencias a la lamivudina. En ese caso, la emtricitabina no constituye una alternativa adecuada, y debe valorarse la posibilidad de aadir el adefovir. Los datos sobre tratamientos de combinacin en pacientes con infeccin por el VIH son escasos, si bien los datos procedentes de pacientes sin esta infeccin indican

VIH+VHB replicante

Precisa tratamiento para el VIH?

No

Interfern pegilado Adefovir


No usar monoterapia de lamivudina

TARGA que incluya: lamivudina, emtricitabina y/o tenefovir

Figura 1 Esquema de tratamiento del VHB en pacientes coinfectados por el VIH.

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Tratamiento de la infeccin por el VHB

que la combinacin del adefovir y la lamivudina da mejores resultados que la monoterapia con adefovir despus de doce meses de tratamiento (36). En la Figura 1 se presenta de forma esquemtica el tratamiento del VHB en pacientes coinfectados por el VIH. BIBLIOGRAFA
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Tratamiento de la infeccin por el VHB

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Nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis B en los pacientes coinfectados

E. Ribera1 y V. Vargas2
1 Servicio de Enfermedades Infecciosas, 2Servicio de Hepatologa, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona

INTRODUCCIN Actualmente ya disponemos de un cierto nmero de frmacos que son efectivos para el tratamiento de la hepatitis crnica por el VHB en pacientes coinfectados por el VIH, como el tenofovir, el adefovir, la lamivudina, la emtricitabina o el interfern alfa. A pesar de ello, algunos pacientes pueden tener todava dificultades teraputicas (desarrollo de resistencias, toxicidad, etc.), y es importante disponer de nuevos frmacos que mejoren las posibilidades teraputicas frente al VHB.

NUEVOS FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VHB Hay diversos frmacos en fase de desarrollo que son activos frente al VHB (1, 2). La mayora son anlogos de los nuclesidos con actividad frente al VHB e inactivos frente al VIH, o bien activos frente a ambos virus. El entecavir es el que est en una fase ms avanzada y, posiblemente, estar disponible en unos pocos aos.

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Nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis B en los pacientes coinfectados

Entecavir
El entecavir es un anlogo de la guanosina que presenta una potente actividad inhibitoria de la replicacin del VHB, tanto en estudios experimentales como en pacientes con infeccin crnica por el virus (3-6), y es inactivo frente al VIH. En un estudio aleatorio de fase II, que incluy a 169 pacientes con el antgeno E positivo, la administracin de una dosis diaria nica de 0,5 o de 1 mg produjo una disminucin del ADN del VHB superior a 4 log a las 48 semanas, comparado con aproximadamente 3 log de reduccin en los pacientes que recibieron lamivudina (5, 7). El 26% de los pacientes consiguieron concentraciones indetectables del ADN del VHB. Los efectos adversos con ambas dosis fueron similares a los de la lamivudina. La eficacia del entecavir en presencia de cepas del VHB resistentes a la lamivudina se ha evaluado en un estudio doble ciego que incluy a 181 pacientes (8). Con dosis de 0,5 y de 1 mg/da, la carga viral del VHB disminuy ms de 4 log, comparado con la disminucin de 1,4 log alcanzada en los pacientes que continuaron con la lamivudina. Ningn paciente present nuevas mutaciones de resistencia al entecavir, y su tolerabilidad result excelente. Los datos disponibles sobre el entecavir son, pues, prometedores, y actualmente se estn realizando varios ensayos clnicos de fase III que nos ayudarn a establecer el papel del frmaco en el tratamiento de la infeccin crnica por el VHB.

Clevudina
Es un anlogo de la pirimidina, con una semivida muy prolongada, que muestra una gran actividad in vitro frente al VHB y es inactivo frente al VIH (9). En estudios experimentales con dosis elevadas llevado a cabo en animales, la carga viral disminuy alrededor de 8 log y no recuper los niveles anteriores al tratamiento hasta las 10 semanas despus de haber suspendido la administracin del frmaco (10). Ya se han iniciado estudios de fase I/II en pacientes con hepatitis crnica y, se han observado disminuciones de la carga viral del VHB de alrededor de 3 log al cabo de 28 das en un nmero reducido de pacientes (11). Se necesitan nuevos estudios para conocer la dosis ms adecuada del frmaco.

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E. Ribera y V. Vargas

Telbivudina
Es un -L-nuclesido anlogo de la timidina. Pertenece a un nuevo grupo de frmacos muy potentes frente al VHB, pero que no son efectivos frente a cepas resistentes a la lamivudina ni frente al VIH (12). En un estudio de fase I/II, las dosis diarias de 400 y 800 mg dieron mejores resultados que dosis ms bajas del frmaco (13). En un estudio de fase IIb en 104 pacientes, se observ un descenso de la carga viral del VHB de 6 log a las 52 semanas de tratamiento en los pacientes tratados con telbivudina, sola o asociada a lamivudina, y de 4,6 log en los que recibieron lamivudina sola. La asociacin de telbivudina y lamivudina no fue ms eficaz que la administracin telbivudina sola. Los efectos adversos fueron similares en todos los grupos (14). Se estn realizando estudios de fase III con este frmaco.

Otros frmacos
Hay otros anlogos de los nuclesidos en fases todava ms iniciales de desarrollo, como el L-Fd4C (2,3-dideoxi-2,3-didehidro-b-L-fluorocitidina), que ha producido mielosupresin (15), y el DAPD (amdoxovir), frmaco que, adems, muestra una gran actividad anti-VIH (16). Una nueva clase de frmacos denominados heteroarildihidropirimidinas (HAP), que actan como inhibidores de la nucleocpside del VHB, se halla todava en fases muy preliminares de su desarrollo (17).

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Importancia de la coinfeccin por el VHC


A. Ballesteros1, R. Planas2 y C. Tural1
Unidad Clnica del VIH, Servicio de Medicina Interna Unidad de Hepatologa, Servicio de Aparato Digestivo Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona
2 1

INTRODUCCIN La aparicin del TARGA en 1996 constituy un punto de inflexin que ha permitido detener el deterioro inmunolgico de muchos pacientes VIH positivos y prolongarles su expectativa de vida. Sin embargo, de forma paralela, ha propiciado el incremento de la morbimortalidad por otras enfermedades no directamente relacionadas con la inmunodepresin. El paradigma de estas enfermedades es, sin duda, la hepatopata crnica por el virus de la hepatitis C (VHC). No en vano, la enfermedad heptica terminal es ya la primera causa de mortalidad en pacientes VIH positivos en nuestro pas. El tratamiento de los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC no es fcil. El conocimiento adecuado de los datos disponibles sobre la influencia de cada infeccin en el curso natural de la otra es imprescindible para la indicacin adecuada del tratamiento. Se trata mayoritariamente de una poblacin con edades comprendidas entre los 30 y los 50 aos, con riesgo de progresin a cirrosis y a enfermedad heptica terminal, por lo que el pronstico a medio plazo marcar el tempo de nuestra actuacin. Por otro lado, hay aspectos, como la mayor hepatotoxicidad a los frmacos antirretrovirales, para los que se necesita experiencia clnica para que se puedan valorar correctamente.

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Importancia de la coinfeccin por el VHC

PREVALENCIA La coinfeccin por el VIH y el VHC es frecuente, puesto que ambos virus comparten las mismas vas de transmisin. En nuestro medio, la prevalencia del VHC en la poblacin general se estima del 2% al 3%, mientras que en el contexto de personas con el VIH, la coinfeccin por el VHC se halla presente en alrededor de un 6% en pacientes homosexuales, del 60% al 80% en hemoflicos y hasta en un 90% en aquellos pacientes con antecedentes de uso de drogas por va parenteral (UDVP). Segn datos del GESIDA, hasta un 50% de la poblacin VIH positiva de Espaa (entre 60.000 y 80.000 personas) estara actualmente infectada por ambos virus, frente al 30% de la cohorte EuroSIDA y de las cifras estimadas de Estados Unidos.

EFECTO DEL VIH EN EL CURSO DE LA HEPATITIS C En la mayora de los pacientes, la infeccin por el VHC precede a la del VIH o es concomitante con sta. La tasa de cronificacin de la infeccin aguda por el VHC parece ser mayor en pacientes ya infectados por el VIH (hasta un 90% de los casos) respecto a la poblacin general, con una tasa mayor cuanto menor es la cifra de linfocitos CD4. Una respuesta inmunitaria citotxica insuficiente conducira al escape viral mediante el desarrollo de cuasiespecies que conseguiran adaptarse al sistema inmunitario del husped y persistir en el dao heptico de forma crnica. El curso natural de la hepatopata crnica por el VHC tiende de forma ms acelerada a fases avanzadas de lesin histolgica heptica en el contexto de infeccin por el VIH. Los factores predictivos de progresin a cirrosis de la hepatopata crnica por el VHC son, principalmente, la edad en el momento de la primoinfeccin, el tiempo transcurrido desde sta, el sexo masculino y la ingestin de ms de 50 g de alcohol diarios. Estudios epidemiolgicos y metaanlisis han demostrado que a esta lista debe aadirse la coinfeccin por el VIH como factor predictivo independiente, que contribuye a una celeridad mayor de la fibrosis. Un estudio de DiMartino y cols. revel que en el 69% de las personas UDVP coinfectadas por el VIH se haba desarrollado cirrosis en 25 aos de evolucin, comparado con un 10% de personas UDVP monoinfectadas por el VHC durante el mismo lapso de tiempo. Otro estudio de cohortes, de Benhamou y cols., con un seguimiento de

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A. Ballesteros, R. Planas y C. Tural

13 aos de media, de 122 pacientes VIH y VHC positivos, y de 122 pacientes slo VHC positivos, estim en 8 aos el acortamiento medio en la evolucin hacia cirrosis (26 aos en coinfectados respecto a 34 aos en monoinfectados). Finalmente, en un metaanlisis publicado en el ao 2001, se atribuye un riesgo relativo de cirrosis en la histologa de 2,07 (IC 95% 1,43,07) y de descompensacin heptica de 6,14 (IC 95% 2,8-13,2) en pacientes coinfectados respecto a los monoinfectados con VHC. Recientemente, se ha analizado el efecto de la introduccin del TARGA en los datos conocidos del curso natural de la hepatopata crnica por el VHC. Algunos investigadores han comunicado que el tiempo en tratamiento con TARGA y, en particular, con inhibidores de la proteasa (IP) puede ser un factor protector de la evolucin hacia la fibrosis. Por tanto, optimizar el control de la infeccin por el VIH puede ser una estrategia coadyuvante que modifique la progresin natural de la hepatopata crnica por el VHC.

Hepatotoxicidad por antirretrovirales


La coinfeccin por virus hepatotrpicos como el VHC y el VHB son factores asociados a hepatotoxicidad por antirretrovirales. Aun cuando la hepatotoxicidad ha sido descrita con todas las familias de frmacos antirretrovirales, su incidencia y su mecanismo patognico es diferente de unas a otras. El principal mecanismo implicado en la toxicidad por anlogos de los nuclesidos es la toxicidad mitocondrial por inhibicin de la gammapolimerasa del ADN mitocondrial, imprescindible para la replicacin mitocondrial. Los anlogos de los nuclesidos que se asocian con ms toxicidad mitocondrial son ddI, d4T y ddC. El cuadro histolgico es la esteatosis microvesicular. sta puede ser muy grave cuando se asocia a acidosis lctica. Es posible que este fenmeno pueda ser ms sintomtico o grave en caso de insuficiencia hepatocelular en el contexto de infeccin por VHC. En relacin a los inhibidores de la retrotranscriptasa no anlogos de los nuclesidos, el mecanismo de hepatotoxicidad se atribuye, al inicio de su prescripcin, a hipersensibilidad y, ms tardamente, a dao heptico directo dependiente de la dosis. Los inhibidores de las proteasas tambin pueden producir toxicidad heptica, en forma de elevacin de transaminasas, de incidencia variable segn las series. La hepatotoxicidad por estos frmacos puede aparecer en cualquier

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Importancia de la coinfeccin por el VHC

momento del tratamiento, pero si lo hace en las primeras semanas puede deberse a un fenmeno de reconstitucin inmunitario, que no siempre obliga a prescindir del frmaco. El ritonavir, a dosis plenas, es el ms txico.

EFECTO DEL VHC SOBRE LA INFECCIN POR EL VIH Por el contrario, no se ha resuelto el tema de si el VHC empeora o no la evolucin del VIH. Los trabajos publicados sobre esta cuestin proporcionan resultados contradictorios. Se cree que el VHC podra actuar de forma sinrgica con el VIH, disminuyendo la produccin de CD4 e induciendo su apoptosis y, por tanto, produciendo una menor recuperacin de linfocitos CD4 tras el comienzo del tratamiento antirretroviral. Se ha dado esta explicacin al mayor riesgo relativo (RR =1,7) de progresin a enfermedad definitoria de sida o muerte en el grupo de coinfectados respecto a aqullos nicamente infectados por el VIH, segn se ha observado en el seguimiento de la cohorte suiza. Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados en otros estudios, como el de Sulkowsli y cols., despus de tener en cuenta la administracin de TARGA.

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Diagnstico de la infeccin por el VHC y del grado de afectacin heptica

V. Vargas1 y A. Rafecas2
1

Servicio de Hepatologa, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona de Ciruga, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona

2Servicio

El diagnstico de la infeccin por el VHC en los pacientes HIV positivos ha de ser similar a la de los pacientes no infectados por este virus. La tcnica habitual para el diagnstico de estos pacientes debe ser la realizacin de de la prueba de anti-VHC mediante tcnicas de enzimoinmunoanlisis de tercera generacin. Un resultado positivo en un paciente en el que se sospeche enfermedad heptica prcticamente confirma la infeccin; ya que la probabilidad de infeccin por el VHC en este grupo de pacientes es elevada, esta determinacin tiene un valor predictivo positivo muy alto (1). Los pacientes con infeccin por el VIH tienen una alta frecuencia de resultados indeterminados si se practica una prueba de inmunotransferencia (RIBA) para confirmar la infeccin por el VHC. Por tanto, la prueba de confirmacin debe ser la del ARN del VHC (2). Como en algunos estudios los coinfectados por el VIH y el VHC son, en alrededor de un 6% de los casos, antiVHC negativos, se recomienda practicar una determinacin de ARN del VHC en aquellos pacientes VIH positivos que presenten una enfermedad heptica de etiologa no clara (1, 3) (Figura 1). Asimismo, en los pacientes coinfectados por ambos virus, se aconseja hacer una evaluacin de su grado de

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Diagnstico de la infeccin por el VHC y del grado de afectacin heptica

Figura 1 Diagnstico de la infeccin por el VHC en pacientes anti-VIH positivos.

Tabla 1. Evaluacin de la enfermedad heptica en pacientes con coinfeccin por el VHC y el VIH Historia y exploracin: Edad, aos de evolucin de la coinfeccin, consumo de alcohol y frmacos Estigmas de hepatopata crnica Pruebas de laboratorio: AST, ALT, bilirrubina, albmina, tiempo de protrombina, plaquetas Exploracin con imagen: ecografia y/o TAC Biopsia heptica (?).

afectacin por su enfermedad heptica crnica. La evaluacin debe comprender aspectos de su historia, un examen fsico y pruebas de laboratorio. Se pueden objetivar datos, como la edad, los aos de evolucin de la coinfeccin, el consumo de alcohol y de frmacos, si hay presencia de estigmas de hepatopata crnica (lesiones cutneas, hepatomegalia, ascitis o encefalopata). Las pruebas de laboratorio ms usadas para evaluar la presencia de

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V. Vargas y A. Rafecas

enfermedad heptica crnica son: los niveles de aminotransferasas, bilirrubina, albmina, protrombina y el recuento de plaquetas (Tabla 1). La mayora de los pacientes con hepatitis crnica por el VHC tienen AST >ALT transaminasas elevadas. No obstan Trombocitopenia te, algunos pacientes pueden tener Hipoalbuminemia Hipergammaglobulinemia valores normales a pesar de que Tiempo de protrombina alargado tengan ARN del VHC en suero. De estos pacientes, el 24% presentan una histologa normal o casi normal; la mayora (54%) tienen hepatitis crnica leve, alrededor del 21% tienen hepatitis crnica moderada y menos del 1% tienen cirrosis (4). Los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tienen una progresin ms rpida de hepatitis crnica a cirrosis. Los signos analticos que deben hacernos sospechar que en el paciente ya existe una lesin heptica avanzada con fibrosis (y probablemente cirrosis) son: niveles de AST ms altos que de ALT, trombocitopenia, hipoalbuminemia, hiperglobulinemia (hipergammaglobulinemia e inversin de la relacin albmina/globulina) y tiempo de protrombina alargado (5-9) (Tabla 2). En pacientes infectados por el VIH, se ha demostrado que tambin son predictivos de fibrosis el nivel de ALT, la edad, el consumo de alcohol superior a los 50 g/da y el recuento de CD4 <500 clulas/mm3 (10). La presencia de transaminasas elevadas y la carga viral slo indican que la coinfeccin est presente, pero dan poca informacin acerca de su gravedad. No obstante, de forma global los pacientes con transaminasas elevadas tienen una evolucin hacia la fibrosis ms rpida que aqullos en los que se mantienen bajas (11). Si en exploraciones de imagen (ecografa y TAC) se observan signos de nodularidad heptica o de hipertensin portal (esplenomegalia, ascitis, varices intraabdominales), nos har pensar que el paciente tiene una enfermedad avanzada, en fase de cirrosis heptica. En pacientes con hepatitis crnica, la fiabilidad de la ecografa Doppler para el diagnstico de cirrosis fue del 86% (valor predictivo positivo: 62%; valor predictivo negativo: 86%) (12).
Tabla 2. Signos analticos que hacen sospechar que un paciente con hepatitis crnica ha desarrollado una cirrosis

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Diagnstico de la infeccin por el VHC y del grado de afectacin heptica

La biopsia heptica, a pesar de algunas complicaciones graves descritas inicialmente, en la actualidad parece una tcnica bastante segura (13). Puede ser importante para establecer el estadio de la enfermedad y dar un pronstico. El estadio histolgico de la enfermedad suele cuantificarse por diversos mtodos. Los ms empleados son la puntuacin de Knodell (14), Isaac (15) y METAVIR (16). Asimismo, la biopsia heptica permite identificar a aquellos pacientes (por ejemplo cirrticos) en los que se deben practicar tcnicas de cribado del hepatocarcinoma. En los pacientes con suficientes evidencias clinicobiolgicas de afectacin por cirrosis no es preciso realizar una biopsia; en la mayora de los pacientes tampoco se considera imprescindible para iniciar un tratamiento (17). En casos extremos es cuando puede estar ms indicada; como, por ejemplo, para decidir un tratamiento en pacientes con transaminasas normales o casi normales, o en caso de que se sospeche que puede existir una cirrosis que contraindique un tratamiento con ribavirina asociada a antirretrovirales. BIBLIOGRAFA
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V. Vargas y A. Rafecas

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Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis C crnica

A. Pahissa1 y G. Ruf2
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona
2Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona 1

IMPACTO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD EN LA ENFERMEDAD HEPTICA El impacto del TARGA sobre la evolucin de la enfermedad heptica secundaria a la infeccin por el VHC sigue creando controversia. Una posibilidad es que el tratamiento antirretroviral aumente la actividad necroinflamatoria y, por ello, acelere la progresin de la enfermedad heptica asociada al VHC. Vento y cols. (1) describieron un incremento en el ndice Knodell, que pas de 8 a 13 en los pacientes tratados con TARGA. En el sentido contrario, otros trabajos han sugerido que la utilizacin de inhibidores de la proteasa puede estar asociado a una mejora en la evolucin histolgica heptica (2, 3). Probablemente este beneficio pueda ser igualmente observado con la administracin de otras pautas teraputicas sin inhibidores de la proteasa. De todos modos, aunque actualmente la opinin ms generalizada es que el impacto del TARGA sobre la evolucin de la enfermedad heptica por el VHC es escaso, hace falta mayor informacin.

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Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis C crnica

HEPATOTOXICIDAD DEL TARGA EN LOS PACIENTES COINFECTADOS La aparicin de hepatotoxicidad con el empleo del TARGA en los pacientes coinfectados con el VHC es un efecto indeseable muy conocido. La hepatitis C es un factor de riesgo independiente para la aparicin de toxicidad heptica con la utilizacin del TARGA (4, 5). Globalmente, este efecto con el TARGA es frecuente, y se ha observado una elevacin significativa de las enzimas hepticas en el 15%-20% de los pacientes tratados. Una toxicidad grave, que obligue a retirar los frmacos, se da en aproximadamente un 10% de los enfermos tratados. La frecuencia de aparicin de hepatotoxicidad es de 2 a 4 veces superior en los pacientes coinfectados, especialmente en los cirrticos (4, 6). En el desarrollo de este problema intervienen dos mecanismos. El primero se debe a un fenmeno de hipersensibilidad, con frecuencia asociado a la afectacin de otros rganos y de la piel, y que suele aparecer a los pocos das o semanas de haberse iniciado el tratamiento. El segundo mecanismo es ms tardo (habitualmente aparece tras varios meses del comienzo del tratamiento), su efecto se limita al hgado y representa un efecto txico intrnseco al empleo del medicamento, por lo que est relacionado con la dosis total utilizada. Frmacos como la nevirapina pueden desencadenar una toxicidad a travs de ambos mecanismos, mientras que el abacavir y el amprenavir pueden producirla por el primero, en el contexto de una reaccin txica multiorgnica. Algunos antirretrovirales, como la estavudina, pueden causar hepatotoxicidad por un efecto acumulativo. La hepatoxicidad de los inhibidores de la proteasa es conocida, especialmente en la poblacin coinfectada por el VHC. El ritonavir (a dosis plena) ha sido el inhibidor de la proteasa ms implicado, con un porcentaje de toxicidad del 30%, aunque tambin el indinavir se ha asociado a este tipo de toxicidad. En estos ltimos aos se ha descrito un aumento importante en la cifra de transaminasas en portadores crnicos del VHC con aumentos rpidos en la cifra de linfocitos CD4, tras haber iniciado un TARGA. Este aumento hace sospechar un fenmeno de toxicidad heptica grave y que en realidad es el reflejo de un sndrome de reconstitucin inmunitaria (7). En el momento actual, en el paciente con una cirrosis heptica por el VHC, la hepatotoxicidad

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A. Pahissa y G. Ruf

por TARGA representa la causa de descompensacin ms importante de la enfermedad heptica. Uberti-Foppa y cols. (8) han demostrado que iniciar el tratamiento de la infeccin por el VHC antes del TARGA es un factor independiente asociado a una reduccin en el desarrollo de toxicidad heptica por el TARGA, incluso en el caso de que no se consiga una respuesta virolgica sostenida. En resumen, podemos concluir que los frmacos antirretrovirales con un poder hepatotxico ms alto (nevirapina, ritonavir e indinavir, en especial) deben utilizarse con precaucin, especialmente en los pacientes coinfectados. Se descontinuar el tratamiento en todos aquellos casos sintomticos o cuando se comprueben aumentos en las cifras de transaminasas superiores a cuatro veces.

INTERACCIONES ENTRE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL Y LA DEL VHC Actualmente hay un gran nmero de trabajos que confirman que los pacientes coinfectados en tratamiento con ribavirina y TARGA tienen un riesgo superior de presentar anemia, as como una serie de interacciones con los frmacos antirretrovirales. La ribavirina es un anlogo de la guanosina que puede inhibir in vitro la fosforilacin intracelular de la zidovudina, la estavudina y la zalcitabina (9). Sin embargo, por el momento no hay trabajos in vivo que confirmen el antagonismo objetivado in vitro. Por el contrario, la ribavirina aumenta la fosforilacin de la didanosina, potenciando su actividad antirretroviral y, probablemente, su toxicidad (10). La capacidad de todos los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos para inducir toxicidad mitocondrial mediante la deplecin del ADN mitocondrial ha sido demostrada in vitro e in vivo (11). La toxicidad de los diferentes anlogos es variable, tanto en intensidad como en el tipo de rgano afectado (por ejemplo, la zidovudina afecta ms el msculo y la mdula sea, mientras que la didanosina ejerce una mayor toxicidad sobre el pncreas y el tejido nervioso). La acidosis lctica, secundaria al empleo de los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos, forma parte del conjunto de trastornos patolgicos ligados a la toxicidad mitocondrial (12). Con el em-

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Influencia del tratamiento antirretroviral en los pacientes con hepatitis C crnica

pleo de estos frmacos, se mencionan bajos niveles de hiperlacticemia, casi siempre asintomticos, en el 21% de los pacientes. La forma sintomtica es mucho menos frecuente, con cifras que oscilan entre 1,7 y 25 casos por 1000 pacientes por ao (13). En los enfermos tratados con estavudina o didanosina, la incidencia se sita alrededor de 15 casos por 1000 pacientes por ao (14). La ribavirina, como anlogo de la guanosina, con capacidad para inhibir la polimerasa mitocondrial, puede interaccionar especialmente con la didanosina, as como potenciar, en mayor o menor grado, la toxicidad del resto de los medicamentos antirretrovirales anlogos a los nuclesidos. Recientemente se ha comunicado que el tratamiento con interfern y ribavirina aumenta el riesgo de toxicidad mitocondrial en los pacientes tratados con inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos a los nuclesidos (15). Al menos se han descrito 13 casos con la asociacin de la ribavirina con la estavudina o la didanosina. En resumen, podemos concluir que las interacciones entre algunos antirretrovirales y la ribavirina pueden ser peligrosas. Es conveniente evitar la asociacin de la ribavirina y la didanosina por el riesgo potencial de pancreatitis y de acidosis lctica. Asimismo, la estavudina, por una posible acidosis lctica, y la zidovudina, por anemia, deben ser empleadas con precaucin siempre que se administren simultneamente con la ribavirina.

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Tratamiento de la infeccin por el VHC

M. Laguno, J. Mallolas y J.M. Snchez-Tapias


Servicios de Infecciones y de Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona

PACIENTES CON INFECCIN SIMPLE POR EL VHC La hepatitis C crnica es una enfermedad inflamatoria del hgado ocasionada por una infeccin crnica por el VHC. Su espectro clinicopatolgico es muy amplio e incluye desde lesiones inflamatorias mnimas, con fibrosis heptica escasa o ausente, hasta la cirrosis heptica bien establecida, que puede complicarse por la aparicin de insuficiencia hepatocelular, de manifestaciones de hipertensin portal o por el desarrollo de un carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crnica presenta escasa tendencia a remitir de forma espontnea, pero su capacidad de progresar hasta la instauracin de una enfermedad heptica grave es muy variable. En muchos pacientes las lesiones hepticas permanecen estables durante muchos aos; pero en otros casos, el empeoramiento, determinado principalmente por la progresin de la fibrosis, puede producirse de forma ms rpida. El consumo habitual de alcohol, la adquisicin de la infeccin en la edad madura o relativamente avanzada, la infeccin por el VIH y, posiblemente, la obesidad importante, han sido identificados como factores asociados a una progresin ms rpida de la enfermedad.

Frmacos disponibles
Los resultados del tratamiento de la hepatitis C crnica han mejorado de forma sustancial en los ltimos aos; no obstante, esta enfermedad to-

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Tratamiento de la infeccin por el VHC

dava plantea problemas teraputicos no bien resueltos. La monoterapia con interfern, el nico tratamiento disponible desde el descubrimiento de la hepatitis C hasta finales de los aos noventa, obtena la remisin de la enfermedad en tan slo entre el 15% y el 20% de los pacientes tratados. El tratamiento combinado con interfern y ribavirina elev la tasa de respuestas sostenidas hasta aproximadamente el 40% de los casos tratados. Ms recientemente, dos grandes estudios multicntricos han puesto de manifiesto que la administracin simultnea de interfern y ribavirina resulta ms eficaz si se utiliza el interfern pegilado, por lo que esta combinacin se ha convertido en el tratamiento estndar de la hepatitis C crnica. Estudios clnicos adicionales han contribuido a optimizar el tratamiento de la enfermedad utilizando el interfern pegilado. La administracin de interfern pegilado y ribavirina consigue una respuesta virolgica sostenida, como indica la desaparicin del ARN del VHC en el suero mantenida seis meses despus de la interrupcin del tratamiento, en algo ms de la mitad de los pacientes con hepatitis C crnica que reciben tratamiento. La proporcin de pacientes que presentan una respuesta favorable es significativamente superior (alrededor del 80%) en los pacientes infectados por los genotipos 2 o 3 del VHC, mientras que es inferior, alrededor del 40%, en los infectados por los genotipos 1 o 4. Adems, se da una relacin inversa entre la viremia basal y la posibilidad de que el paciente presente una respuesta sostenida. Una buena adherencia al tratamiento influye favorablemente en sus resultados. En Espaa est autorizada la utilizacin de la ribavirina y de dos interferones pegilados, el -2b y el -2a, producidos y comercializados por dos laboratorios distintos. Las caractersticas fisicoqumicas de ambos preparados y su comportamiento farmacodinmico son diferentes. Sin embargo, no se han realizado estudios que comparen directamente su eficacia y su seguridad, por lo que, teniendo en cuenta los resultados observados en los ensayos clnicos con uno u otro, es razonable asumir que su utilidad clnica es similar.

Dosificacin y duracin del tratamiento


La dosificacin recomendada es la siguiente: 1. Interfern pegilado -2b: 1,5 g/kg/una vez por semana Ribavirina: 10,6 mg/kg/da, repartidos en dos tomas (cada 12 horas).

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M. Laguno, J. Mallolas y J.M. Snchez-Tapias

2. Interfern pegilado -2a: 180 g/una vez por semana Ribavirina: 1 o 1,2 g/da, segn si el peso es inferior o superior a 75 kg, respectivamente, repartidos en dos tomas (cada 12 horas). La duracin del tratamiento es de 48 semanas para los pacientes infectados por los genotipos 1 o 4, y de 24 semanas para los infectados por los genotipos 2 o 3. En caso de utilizar el interfern pegilado -2a, la dosis recomendada de la ribavirina en pacientes infectados por los genotipos 2 o 3 es de 800 mg/da. En los pacientes infectados por los genotipos 1 o 4 se recomienda interrumpir el tratamiento si a las 24 semanas el ARN del VHC srico es an positivo. Tambin puede interrumpirse si la cada del ARN srico tras 12 semanas de tratamiento no es superior a 2,1 log10 respecto al valor basal, pero esta decisin requiere un soporte analtico altamente fiable.

Indicaciones
Las indicaciones de tratamiento no estn establecidas de forma totalmente concluyente. En la ltima conferencia de consenso sobre el tratamiento de la hepatitis C, auspiciada por el NIH de Estados Unidos, que se celebr en junio de 2002, se estableci que todos los pacientes con evidencias de infeccin crnica por el VHC y de dao heptico son candidatos potenciales para recibir tratamiento. El tratamiento est especialmente indicado en los pacientes con lesiones hepticas avanzadas y en los que hay un riesgo ms elevado de que se desarrolle cirrosis. En los pacientes con enfermedad heptica menos avanzada, la decisin teraputica puede basarse en el balance entre los posibles beneficios y los posibles inconvenientes y riesgos que el tratamiento pueda comportar, y teniendo siempre en cuenta la opinin del paciente una vez informado. En los pacientes que recayeron tras una tanda de monoterapia con interfern, un nuevo tratamiento con la asociacin de interfern y ribavirina induce una respuesta sostenida en alrededor del 60% de los casos, por lo que suele estar indicado. En los pacientes que no respondieron a la monoterapia con interfern, y a pesar de que algunos pacientes pueden presentar una respuesta sostenida, en general es poco eficaz el nuevo tratamiento con la asociacin de ambos frmacos. En pacientes que no respondieron al tratamiento combinado con interfern y ribavirina, la indicacin de tratamiento con la asociacin en la forma pegilada no est establecida.

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Tratamiento de la infeccin por el VHC

Contraindicaciones
El tratamiento de la hepatitis C est contraindicado en pacientes con enfermedades psiquitricas graves, en pacientes con enfermedades extrahepticas graves, mal controladas, o potencialmente graves, que puedan exacerbarse con el tratamiento; as como en pacientes que consumen txicos. No est indicado en la cirrosis heptica descompensada. Est contraindicado en pacientes con neutropenia o trombocitopenia destacadas, as como en el embarazo. La ribavirina est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, con enfermedades hemolticas, con enfermedad coronaria y en aquellos en quienes una cada de la cifra de hemoglobina pueda comporta un riesgo significativo. Otras muchas contraindicaciones pueden ser relativas y deben ser valoradas de forma individualizada.

Efectos adversos
El tratamiento de la hepatitis C crnica presenta inconvenientes. Aunque la tolerancia es excelente en algunos casos, la mayora de los pacientes presentan uno o varios efectos adversos que determinan un empeoramiento transitorio, mientras dura el tratamiento, de su calidad de vida. Los posibles efectos adversos relacionados con el tratamiento son muy numerosos. Entre los ms frecuentes destacan: astenia, dolor de cabeza, fiebre, manifestaciones pseudogripales, insomnio, irritabilidad, depresin, anorexia, nuseas, diarrea, mialgias, artralgias, tos, picor, diversas dermatitis, cada del cabello, neutropenia, trombocitopenia, anemia y otros. En ocasiones, las molestias producidas por el tratamiento o las que se le atribuyen, son lo suficientemente intensas como para que el propio paciente decida interrumpirlo. Algunos efectos adversos son ms graves y pueden ser permanentes, si bien, afortunadamente, son muy poco frecuentes. Entre ellos se han descrito alteraciones tiroideas, diabetes, trastornos psiquitricos, incluida autlisis, exacerbacin de enfermedades autoinmunitarias diversas, psoriasis grave, sarcoidosis, retinopata, neumonitis intersticial y otros.

Controles durante el tratamiento


Se debe controlar de forma estricta al paciente que recibe tratamiento con interfern y ribavirina, ya que es necesario evaluar la efectividad del trata-

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M. Laguno, J. Mallolas y J.M. Snchez-Tapias

miento, vigilar la aparicin de efectos adversos y, si es el caso, tratarlos. El apoyo psicolgico y, en ocasiones, la asistencia psiquitrica son tambin importantes. Este control debe llevarse a cabo mediante visitas clnicas peridicas frecuentes y con estudios analticos que incluyan el hemograma, las pruebas hepticas y los exmenes metablicos elementales. Es recomendable controlar cada 12 semanas la viremia VHC y la funcin tiroidea. La procreacin debe ser evitada durante el tratamiento y los seis meses posteriores.

PACIENTES COINFECTADOS POR EL VHC Y EL VIH

Consideraciones generales
Igual que en los pacientes monoinfectados, el objetivo fundamental del tratamiento antiviral en la hepatitis crnica por el VHC en pacientes coinfectados por el VIH debe ser la erradicacin de la infeccin por el VHC. Otros objetivos secundarios pueden ser mejorar el control y el pronstico de la infeccin por el VIH al mejorar la tolerabilidad a los antirretrovirales en los pacientes que erradiquen la infeccin por el VHC y, por otro lado, obtener una mejora histolgica (reduccin de la fibrosis), incluso en aquellos pacientes sin respuesta virolgica. Antes de iniciar el tratamiento de la hepatopata VHC en un paciente VIH positivo debemos tener en cuenta: 1. Respecto al VIH: el paciente debe mantener una buena situacin clnica (ausencia de infecciones oportunistas activas), virolgica (carga viral indetectable o baja, <30.000 copias/ml) e inmunolgica (CD4 >250 clulas/ml), y mantenerse bajo tratamiento antirretroviral estable o no necesitar este tratamiento. 2. Respecto al VHC: debern cumplirse los mismos criterios de indicacin de terapia que en pacientes no coinfectados: GPT persistentemente elevada, ARN del VHC positivo y alteracin en la histologa heptica. 3. No debe haber contraindicaciones para el tratamiento anti-VHC: embarazo, antecedentes de enfermedad psiquitrica grave, cirrosis heptica descompensada, enfermedad cardiaca, diabetes mellitus o enfermedad tiroidea no controladas, consumo activo de txicos.

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Tratamiento de la infeccin por el VHC

Aproximadamente un 50% de los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC no cumplirn estos criterios. Actualmente, el tratamiento anti-VHC en pacientes coinfectados debe ser indicado de forma individualizada, y se deben tener en cuenta las ventajas y los inconvenientes de iniciarlo o diferirlo. En este sentido, se tendrn en cuenta: Los factores asociados a una buena respuesta al tratamiento: la tasa de curacin es ms elevada en pacientes con los genotipos 2 o 3 y en pacientes con una viremia del VHC baja (<800.000 UI/ml). La menor probabilidad de complicaciones graves en pacientes que no precisan tratamiento antirretroviral simultneamente y en pacientes sin cirrosis heptica. El riesgo de que se desarrolle toxicidad o de que se den interacciones medicamentosas. La facilidad y la disponibilidad del paciente para realizar el tratamiento de forma adecuada. En comparacin con los pacientes monoinfectados, los pacientes coinfectados parecen tener una tasa peor de respuesta al tratamiento con el interfern y la ribavirina, una mayor probabilidad de interrumpir el tratamiento y, posiblemente, de que aparezcan efectos adversos. Los pacientes coinfectados, antes de iniciar el tratamiento antiviral frente al VHC, debern ser informados del objetivo de la terapia, de los posibles efectos secundarios incluida la teratogenicidad cuando cualquiera de los dos miembros de la pareja est en tratamiento, y de la estrecha asociacin entre el cumplimiento y la eficacia del tratamiento.

Tratamiento de la hepatitis crnica por el VHC en pacientes coinfectados por el VIH


Los primeros ensayos de tratamiento del VHC se realizaron con interfern alfa en monoterapia. Son estudios de series de casos con pocos pacientes que se llevaron a cabo en la poca previa al TARGA. La tasa media de respuesta sostenida virolgica obtenida en un metaanlisis de estas experiencias se sita alrededor del 15%.

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M. Laguno, J. Mallolas y J.M. Snchez-Tapias

Posteriormente, se aadi la ribavirina a la terapia con interfern alfa. La experiencia con esta combinacin en los pacientes coinfectados es an escasa y se limita a estudios de series de casos; su eficacia global se sita alrededor del 22%, oscilando segn los trabajos entre el 16% y el 40%. Recientemente se han comunicado diversos estudios, que han incluido un amplio nmero de pacientes, en los que se evala la terapia combinada de interfern pegilado y ribavirina. A pesar de que hay diferencias en el diseo y en la poblacin que se ha incluido en cada estudio, todos concluyen que la respuesta es significativamente mejor en los pacientes tratados con el interfern pegilado y la ribavirina (entre el 27% y el 44%) que en los tratados con el interfern alfa convencional y ribavirina (entre el 12% y el 21%). Teniendo en cuenta los datos expuestos, actualmente se recomienda tratar a los pacientes coinfectados en quienes est indicada la terapia anti-VHC con la combinacin de interfern alfa pegilado (PegIntron 1,5 g/kg/semana o Pegasys 180 g/semana) y ribavirina (Rebetol o Copegus, 800 o 1200 mg, segn el peso). La duracin del tratamiento recomendada es de 12 meses para todos los pacientes. Se debe considerar la interrupcin de la terapia en los pacientes que permanecen VHC positivos despus de seis meses de tratamiento. Puesto que la cintica de la viremia por el VHC en respuesta al tratamiento es diferente en pacientes coinfectados, no se recomienda utilizar de forma sistemtica los criterios de respuesta intermedios (semana 12) definidos en pacientes monoinfectados para predecir la respuesta final. Pueden considerarse de forma individualizada para decidir la continuidad o la interrupcin del tratamiento en pacientes con problemas de tolerabilidad.

Seguimiento y tolerabilidad
Los pacientes coinfectados que reciban tratamiento anti-VHC debern ser evaluados antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante las primeras cuatro semanas de tratamiento, cada mes durante los primeros seis meses y al menos cada dos meses hasta finalizar el tratamiento. En las visitas de seguimiento es importante realizar una anamnesis dirigida a la deteccin de efectos adversos, as como una analtica completa para descartar problemas hematolgicos o bioqumicos. Se recomienda determinar el recuento de linfocitos CD4, la viremia del VIH y la viremia del VHC despus de un mes de tratamiento y cada tres meses durante el resto de la terapia.

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Tratamiento de la infeccin por el VHC

La aparicin de efectos secundarios en pacientes coinfectados tratados con interfern alfa y ribavirina es muy frecuente. La mayora de estos efectos son de fcil tratamiento clnico. No obstante, debemos tener presente que entre el 14% y el 21% de los pacientes presentan efectos graves que conducen a la interrupcin del tratamiento. En general, el espectro de efectos adversos descritos es similar al de los pacientes monoinfectados con el mismo tratamiento. Sin embargo, hay algunos efectos secundarios que podran potenciarse con el tratamiento antirretroviral; ejemplos de ello seran la existencia de una toxicidad ms elevada en el sistema nervioso central por el interfern, o una mayor incidencia de anemia por la ribavirina. Es frecuente que aparezca una linfocitopenia, con un descenso significativo del valor absoluto de linfocitos CD4, aunque el valor relativo se mantiene. Un efecto adverso importante, no comunicado hasta el momento durante el tratamiento de los pacientes monoinfectados por el VHC, es la aparicin de acidosis lctica o pancreatitis. Su incidencia es baja, pero presenta una alta tasa de mortalidad. La ribavirina es un anlogo de los nuclesidos que puede tener un efecto inhibitorio sobre la gammapolimerasa mitocondrial, as como potenciar la accin intracelular de la didanosina, lo cual dara lugar a la aparicin de esta clnica. Estos hallazgos han conducido a que la FDA recomiende evitar el uso concomitante de didanosina y ribavirina. Hay varios aspectos pendientes de respuesta en el tratamiento del VHC en los pacientes coinfectados. Se necesitan estudios que definan mejor la eficacia, la seguridad y las pautas ms efectivas, que investiguen si las dosis y los tiempos de tratamiento ptimos de los frmacos anti-VHC deben ser iguales que en los pacientes monoinfectados; si es posible predecir la respuesta final por la evolucin de la viremia del VHC tras el inicio del tratamiento. Se debe definir, asimismo, si la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento es mejor cuando se trata secuencialmente la infeccin por el VHC y la infeccin por el VIH o cuando se tratan simultneamente; y, por ltimo, se debe investigar la eficacia y la tolerabilidad en pacientes coinfectados con menos de 200 linfocitos CD4+ y en pacientes con cirrosis heptica compensada. BIBLIOGRAFA
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Nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis C en los pacientes coinfectados

E. Ribera1 y V. Vargas2
Servicio de Enfermedades Infecciosas, 2Servicio de Hepatologa, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona
1

INTRODUCCIN La cirrosis heptica por el VHC es actualmente una de las principales causas de mortalidad y morbilidad de los pacientes con infeccin por el VIH. El tratamiento de eleccin de la hepatopata crnica por el VHC consiste en la combinacin del interfern pegilado y la ribavirina. En los pacientes coinfectados por el VIH, la eficacia a largo plazo de este tratamiento es inferior al 50% y la tolerabilidad es mala, con importantes efectos adversos. Por tanto, es fundamental el desarrollo de nuevos frmacos potentes y bien tolerados que mejoren el tratamiento de esta enfermedad. En los ltimos aos se estn realizando grandes esfuerzos en investigacin para elucidar la estructura del VHC y disear nuevos frmacos que acten frente a dianas especficas de este virus. La mayora de los estudios se encuentran en fases preclnicas o en fases clnicas iniciales, y no es previsible que podamos disponer de nuevos frmacos hasta dentro de unos aos (1). NUEVAS DIANAS PARA EL TRATAMIENTO DEL VHC La similitud entre los genomas del VHC y del VIH, constituidos por ARN, ha permitido utilizar con el VHC la misma metodologa que se emple con el

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Nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis C en los pacientes coinfectados

VIH. Para la replicacin del VHC, a partir del genoma se produce ARN mensajero, que codificar la sntesis de una poliprotena que deber ser fragmentada por proteasas. Las enzimas (NS2-3 y NS3-4 proteasas, NS3 helicasa y NS5B ARN polimerasa) y otras molculas clave del VHC son susceptibles de ser inhibidas farmacolgicamente, y pueden ser dianas de nuevos frmacos especficos frente al VHC. INHIBIDORES DE LA PROTEASA La NS3 serina proteasa es una proteasa del VHC necesaria para la maduracin del virus al fragmentar la poliprotena en protenas funcionales. Se estn desarrollando varios inhibidores especficos de esta proteasa. De ellos, el que se encuentra en una fase ms avanzada es el BILN 2061, que es inactivo frente al VIH y que puede administrarse por va oral (2). Un estudio farmacocintico en individuos sanos aconseja la dosis de 200 mg dos veces al da, con una excelente tolerabilidad (3). Administrado a dosis muy elevadas en animales, se ha observado cardiotoxicidad (4). Se han realizado dos estudios de fase I en pacientes con infeccin por el VHC (5, 6), y se ha demostrado una reduccin de la carga viral superior a 1 o 2 log en todos los pacientes con dosis de 200 o de 500 mg dos veces al da, con una buena tolerabilidad. No se observaron diferencias en la respuesta virolgica entre los pacientes que nunca haban recibido tratamiento y los que haban fracasado con un tratamiento con interfern. Actualmente se estn realizando estudios de fase II. Una potencial limitacin de los inhibidores de la proteasa del VHC es su especificidad, que puede condicionar la eficacia en diferentes genotipos del virus (7, 8). Otra limitacin es la posible seleccin de mutantes resistentes del VHC (9, 10). El VX-950 es otro inhibidor de la proteasa del VHC que se ha mostrado muy potente en estudios preclnicos, y que tiene un perfil de resistencias diferente a del BILN 2061 (11). INHIBIDORES DE LA HELICASA La NS3 helicasa es una enzima necesaria para desarrollar el ARN genmico del VHC durante la replicacin del virus. Se han descrito varias molculas capaces de inhibir in vitro esta enzima, sin embargo, su potencial utilizacin clnica an est muy lejana (12).

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E. Ribera y V. Vargas

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA La ARN polimerasa ARN dependiente (NS5B RdRp) es una enzima que cataliza la sntesis de ARN durante la replicacin del VHC. Se han identificado diferentes molculas (anlogos de los nuclesidos, no anlogos de los nuclesidos) capaces de inhibir esta polimerasa (13). Algunas de estas molculas pueden administrarse por va oral, y ya se han iniciado ensayos clnicos, aunque se encuentran en fases iniciales. JTK-003 (fase II) y JTK-109 (fase I) son inhibidores no nucleosdicos de la NS5B RdRp. NM283 (fase I/II) es un anlogo nucleosdico de la enzima. Los resultados son esperanzadores, pero todava muy iniciales.

TERAPIAS CON CIDOS NUCLEICOS: OLIGONUCLETIDOS ANTISENTIDO, RIBOZIMAS Y ARN DE INTERFERENCIA El genoma del VHC contiene numerosas secuencias de cidos nucleicos que no estn presentes en el genoma humano y que pueden desempear un papel importante para iniciar los primeros pasos de la replicacin del virus. Se han identificado algunos oligonucletidos que son complementarios de estas regiones del genoma del VHC y que pueden interferir en dichas funciones (frmacos antisentido). El ISIS 14803 es un oligonucletido complementario de la regin IRES que impide el inicio de la transcripcin del genoma vrico. En dos estudios clnicos con monoterapia, se han observado reducciones notables de la carga viral (14, 15). Algunos pacientes han presentado considerables elevaciones transitorias de transaminasas. Las ribozimas son molculas catalticas que rompen secuencias especficas del ARN. Contienen un ncleo cataltico, que est flanqueado por dos brazos con secuencias de nucletidos complementarias del ARN diana. Se han realizado estudios preclnicos y ensayos clnicos iniciales con algunas ribozimas de primera generacin (heptazima) con una eficacia discreta, y se estn investigando en fases preclnicas nuevas molculas ms eficaces (16). Un tercer mecanismo para inhibir la replicacin del VHC basado en la utilizacin de cidos nucleicos lo proporcionan los denominados ARN de interferencia. Son molculas de ARN que alteran la expresin de genes del virus. Se estn evaluando en fases preclnicas varias molculas con actividad frente al VHC (17).

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Nuevos frmacos para el tratamiento de la hepatitis C en los pacientes coinfectados

CONCLUSIN Las perspectivas a largo plazo del tratamiento de la infeccin por el VHC son positivas. Hay numerosas molculas activas frente al VHC con diferentes mecanismos de accin, algunas de las cuales ya estn en fase clnica de desarrollo. Sin duda, slo algunas de ellas superarn el desarrollo clnico necesario para ser aprobadas por las autoridades sanitarias e incorporarse en la prctica clnica habitual para mejorar las posibilidades de curacin de los pacientes con infeccin por el VHC.

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Tratamiento de los pacientes VIH positivos policoinfectados (VHC-VHB)

M. Laguno, J. Mallolas y J.M. Snchez-Tapias


Servicios de Infecciones y de Hepatologa, Hospital Clnic, Barcelona

Hasta la fecha no existe ningn estudio publicado en cuyo planteamiento figure como objetivo evaluar alguna estrategia encaminada al tratamiento de la infeccin crnica de ms de un virus hepatotrpico en pacientes VIH positivos. Tan slo existen algunas comunicaciones puntuales, y casi anecdticas, de casos en los que la presencia de infeccin por el VHB suele actuar como un factor de mal pronstico en cuanto a la respuesta a los tratamientos del VHC. A los pacientes infectados por el VHC y el VHB se les tratar inicialmente del VHB de forma similar a lo expuesto en el captulo Tratamiento de la infeccin por el VHB. Entre los antirretrovirales, va a tener especial importancia el uso de aqullos con capacidad anti-VHB, como son la lamivudina, la emtricitabina o el tenofovir. Por otro lado, en estos pacientes policoinfectados (VIH, VHC y VHB), el estndar de tratamiento actual del VHC con el interfern pegilado y la ribavirina suele estar contraindicado por la baja tasa de respuesta que presentan.

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Trasplante heptico en pacientes con infeccin por el VIH

J.M. Mir1 y A. Rimola2


Servicio de de Enfermedades Infecciosas, 2Servicio de Hepatologa, Hospital Clnic IDIBAPS, Universitat de Barcelona, Barcelona
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INTRODUCCIN Hasta hace unos aos, la infeccin por el VIH era una contraindicacin absoluta para la realizacin de cualquier tipo de trasplante. El pronstico vital de estos pacientes y el temor a que la inmunosupresin asociada al trasplante pudiera acelerar la progresin a sida o incrementar el riesgo de infecciones oportunistas hacan desestimar esta medida (1). A partir del ao 1996, tras la introduccin del TARGA, la situacin de los pacientes con infeccin por el VIH ha cambiado radicalmente, de forma que ha disminuido drsticamente la morbilidad por procesos oportunistas y la mortalidad global de los pacientes con sida (2, 3). Este hecho, a su vez, ha condicionado que haya tiempo suficiente para que procesos crnicos, como la hepatopata por el VHB y por el VHC, evolucionen a una situacin de fallo terminal, cuya nica intervencin teraputica posible sea el trasplante heptico. En nuestro pas, el problema de la coinfeccin del VIH con el VHB y el VHC es de gran magnitud. Actualmente, se estima que en Espaa hay entre

*Fecha de redaccin: mayo de 2004.

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Trasplante heptico en pacientes con infeccin por el VIH

60.000 y 80.000 personas coinfectadas por el VIH y el VHC, y entre 5.000 y 10.000 personas coinfectadas por el VIH y el VHB. Entre el 5% y el 7% aproximadamente de los pacientes espaoles VIH positivos estn coinfectados por el VHB, y entre el 45% y el 50% lo estn por el VHC (4, 5). Adems, en estos pacientes, la enfermedad heptica terminal se ha convertido actualmente en una de las primeras causas de ingreso hospitalario y en la primera causa de muerte (6-11). Este problema puede ser especialmente grave con el VHC, ya que la progresin de la hepatopata est acelerada en el paciente VIH positivo (12) y las tasas de respuestas al tratamiento de la infeccin por el VHC con el interfern y la ribavirina son inferiores a las de los pacientes sin infeccin por el VIH (13-17). La mejora espectacular del pronstico de los pacientes VIH positivos tras la introduccin del TARGA ha motivado que vuelva a plantearse la indicacin de trasplante en estos pacientes, de tal manera que en la actualidad la infeccin por el VIH ha dejado de ser una contraindicacin formal para el trasplante (18). Afortunadamente, en los ltimos aos estamos asistiendo a un cambio de actitud ante el problema, a medida que se conoce la evolucin actual de la infeccin por el VIH y se gana experiencia en el trasplante de rganos en esta poblacin (19-23). Diferentes grupos estn trabajando para conocer la necesidad real de trasplante heptico en estos pacientes y para homogeneizar criterios y actuaciones que permitan optimizar esta nueva estrategia teraputica (24, 25).

EXPERIENCIA EN EL TRASPLANTE DE RGANOS EN EL PACIENTE INFECTADO POR EL VIH EN LA ERA DEL TARGA Varios grupos americanos y europeos efectuaron trasplantes hepticos en pacientes infectados por el VIH en los aos ochenta y noventa (26-31). No se pueden extraer conclusiones vlidas de estos estudios en la era previa al TARGA por varias razones: muchos pacientes se infectaron por el VIH como consecuencia del trasplante heptico; no haba frmacos antirretrovirales o el tratamiento que recibieron era subptimo (monoterapia con zidovudina), y no haba informacin virolgica ni inmunolgica del VIH. La mortalidad de los pacientes trasplantados con infeccin por el VIH fue mayor que la de los pacientes no infectados, en gran parte debido a la progresin de la infeccin

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por el VIH a sida, aunque algunos trasplantados tuvieron una larga supervivencia. Adems, en los ltimos aos han mejorado los tratamientos inmunosupresores y el manejo del paciente trasplantado, por lo que no podemos extrapolar la experiencia de esa poca a la actual, en la que, con los nuevos frmacos antirretrovirales, podemos conseguir un excelente control clnico, inmunolgico y virolgico de la infeccin por el VIH. Sin embargo, a pesar de esta mejora en las expectativas de vida de los pacientes infectados por el VIH, an no hay una gran experiencia clnica con el trasplante heptico en la era del TARGA. Se han publicado casos aislados o pequeas series de casos (21, 32-38) procedentes de hospitales norteamericanos y europeos con buenos resultados a corto y medio plazo. Aunque no haba un protocolo comn de actuacin, los criterios de seleccin dependientes del VIH fueron bastante similares. Ragni y su equipo (39) han publicado recientemente la experiencia de cinco hospitales americanos y europeos. La publicacin presenta la evolucin de 24 trasplantes hepticos en pacientes VIH positivos realizados entre 1997 y 2001, algunos de ellos previamente comunicados. Tras un seguimiento de 15 meses de mediana (1-49 meses), la mortalidad global ha sido del 25%. No se han encontrado tampoco diferencias a los tres aos con los pacientes VIH negativos (Tabla 1). Los factores predictivos de mala evolucin en esta serie han sido: la imposibilidad de administrar TARGA tras el trasplante por problemas de tolerabilidad o toxicidad, la falta de control de la infeccin por el VIH despus del trasplante (no conseguir una cifra de linfocitos CD4+ superior a 200 clulas/mm3 ni una carga viral del VIH indetectable), y

Tabla 1. Supervivencia a los tres aos de pacientes infectados y no infectados por el VIH con un trasplante heptico (39) Supervivencia anual 1 ao 2 aos 3 aos TH en pacientes VIH+ (n = 24) 87% 73% 73% TH en pacientes VIH (UNOS) (n= 5.225) 87% 82% 79%

p NS NS NS

TH: trasplante heptico; UNOS: United Network for Organ Sharing; NS: no significativo.

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Trasplante heptico en pacientes con infeccin por el VIH

la coinfeccin por el VHC (p <0,05 en todos los casos). No obstante, la supervivencia de pacientes trasplantados por hepatopatas por el VHC y coinfeccin por el VIH no fue distinta de la de los pacientes trasplantados sin coinfeccin por el VIH. No influyeron sobre la supervivencia el tipo de tratamiento antirretroviral, el tipo de tratamiento frente al rechazo, la cifra de linfocitos CD4+ ni la carga viral del VIH antes del trasplante. M. Roland (40) est coordinando un estudio prospectivo de trasplantes de rgano slido en pacientes VIH positivos en Estados Unidos. En la Conferencia Mundial de Sida (Barcelona, 2002) present la evolucin de 53 trasplantes en pacientes VIH positivos realizados en 13 hospitales americanos (algunos ya comunicados en series previas). Para valorar si los pacientes eran candidatos al trasplante, analiz si cumplan los siguientes criterios relativos al VIH: No tener historia de infecciones oportunistas. Tener una cifra de linfocitos CD4+ superior a 200 clulas/mm3 para el trasplante renal, y superior a 100 clulas/mm3 para el trasplante heptico. Tener una carga viral del VIH indetectable para el trasplante renal, y con posibilidad de supresin despus del trasplante para el heptico. Cumplieron estos criterios un total de 45 pacientes (26 para trasplante renal y 19 para trasplante heptico). La media de seguimiento fue de 314 das. Entre los 19 trasplantes hepticos que cumplan los criterios de control del VIH preestablecidos, hubo cuatro muertes (una por recurrencia del VHC, una por rechazo despus de dejar el inhibidor de la proteasa, una por pancreatitis postoperatoria y una por trombosis de seno cavernoso por Rhizopus). La supervivencia global del injerto y de los pacientes al ao de la intervencin fue del 83% en los trasplantes renales y del 92% en los hepticos. Estas cifras son similares a las presentadas por pacientes VIH negativos y obtenidas de la base de datos UNOS (40). En la actualidad, el National Institute of Health (NIH) est patrocinando un estudio multicntrico y prospectivo en 150 trasplantes renales y 125 trasplantes hepticos en pacientes VIH positivos, que siguen un protocolo comn. El objetivo es poder definir su evolucin y comparar la supervivencia de estos pacientes y la de los injertos con la de los pacientes VIH negativos (41).

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Como conclusiones de la experiencia con el trasplante de rgano slido en el paciente VIH positivo en la era TARGA, podramos decir que: La supervivencia a corto y medio plazo es similar a la de los pacientes VIH negativos. El trasplante no se asocia a una mayor progresin del VIH. La combinacin de frmacos antirretrovirales consigue un buen control clnico, inmunolgico y virolgico del VIH. Las interacciones farmacolgicas entre antirretrovirales y frmacos inmunosupresores son controlables mediante una monitorizacin estricta. Los trasplantados por el VHB tienen un mejor pronstico, ya que el problema de la reinfeccin es mucho menos habitual, gracias a la respuesta al tratamiento con gammaglobulina especfica y con lamivudina, con tratamiento o sin l de tenofovir o adefovir. La mortalidad en los pacientes trasplantados por el VHC se ha debido fundamentalmente a la reinfeccin por este virus y a su rpida progresin a formas de hepatitis colestsicas. Queda por determinar si la frecuencia de este evento, tambin presente en pacientes no coinfectados por el VIH, es mayor en pacientes VIH positivos. An no existe experiencia suficiente acerca del tratamiento con el interfern pegilado y la ribavirina en estos pacientes, ni se ha determinado si sus porcentajes de respuesta a la terapia sern tambin menores a las de los pacientes VIH negativos, como ocurre en los pacientes VIH positivos no trasplantados (13-17).

EXPERIENCIA CON EL TRASPLANTE HEPTICO EN ESPAA Hasta hoy, slo se ha publicado el primer caso de trasplante heptico realizado en Espaa, en enero de 2002 (42). La experiencia global en trasplante heptico ha sido comunicada recientemente (43). Hasta el momento de escribir este captulo se han realizado 21 trasplantes hepticos entre los aos 2002 y 2004, en seis centros hospitalarios. La causa del trasplante ha sido la enfermedad heptica terminal por el VHC en el 95% de los pacientes. En el 90% de los casos, el tipo de injerto ha sido de cadver, y en el 10% (2 pacientes) de donante vivo. La mediana de seguimiento ha sido de ocho meses (entre 1 y 24). Hasta el momento han fallecido dos pacientes (uno por complicaciones en el periodo postoperatorio tardo, y el otro al ao del tras-

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Trasplante heptico en pacientes con infeccin por el VIH

Tabla 2. Caractersticas de los 21 trasplantes hepticos realizados en Espaa entre los aos 2002 y 2004 (43). Varones n (%) Edad (mediana, aos) Etiologa de la cirrosis n (%) VHC VHB VHC+VHB Drogadiccin previa n (%) CD4 (clulas/mm3) mediana (extremos) Carga viral VIH <200 copias/ml n (%) Tipo de injerto n (%) Cadver Donante vivo Mortalidad n (%) Tiempo de seguimiento (mediana, meses) 13 (62%) 39 17 (82%) 2 (9%) 2 (9%) 16 (76%) 247 (110-589) 20 (95%) 19 (91%) 2 (9%) 2 (9%) 8 (1-24)

plante por recurrencia del VHC). Las principales caractersticas de estos pacientes se exponen en la Tabla 2.

CRITERIOS PARA QUE UN PACIENTE CON INFECCIN POR EL VIH SEA CONSIDERADO CANDIDATO A TRASPLANTE HEPTICO En Catalua, la Organizacin Catalana de Trasplante (OCATT) y el Programa de Prevencin y Asistencia del Sida del Departament de Salut de la Generalitat de Catalua aprobaron, en el ao 2001, unos criterios para el trasplante heptico en pacientes infectados por el VIH. En Espaa, la Organizacin Nacional de Trasplantes (ONT), en colaboracin con el Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) y del Grupo de Estudio de la Infeccin en el Trasplante (GESITRA), de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (SEIMC), consensuaron en febrero de 2003 los criterios que se indican a continuacin (Tabla 3), pendientes de su aprobacin y publicacin definitiva.

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Tabla 3. Criterios de trasplante heptico dependientes de la infeccin por el VIH (OCATT)1 A. Pacientes infectados por el VIH sin criterios de TARGA Cifra de linfocitos CD4 >350 clulas/mm3 B. Pacientes infectados por el VIH con criterios de TARGA No haber tenido sida (salvo tuberculosis o candidiasis) Tener una cifra de linfocitos CD4 >200 clulas/mm3 o >100 clulas/mm3 si el porcentaje es >20% Tener una carga viral plasmtica (ARN de VIH-1) en el momento del trasplante <200 copias/ml o tener opciones vlidas de TARGA en el periodo posterior al trasplante C. Criterios generales y en relacin a la conducta de riesgo Llevar dos aos por lo menos sin consumir drogas Llevar seis meses por lo menos sin consumir alcohol Tener una evaluacin psicolgica/psiquitrica favorable Comprender la tcnica y las obligaciones que comporta el trasplante de rgano slido Tener apoyo familiar y social En mujeres, no estar embarazada
1Si

un paciente incluido en la lista de candidatos a trasplante heptico deja de cumplir los criterios descritos en la tabla, se le excluir temporalmente y se le incluir nuevamente cuando los cumpla.

Criterios sobre la enfermedad heptica que motiva el trasplante


Se seguirn los mismos criterios empleados en pacientes VIH negativos.

Criterios relacionados con la infeccin por el VIH

Criterios clnicos
El paciente no debe haber padecido previamente enfermedades definitorias de sida, ya que podra existir un riesgo mayor de reactivacin de stas. Se consideran excepciones la candidiasis esofgica y la tuberculosis. La candidiasis esofgica debido a que puede surgir con inmunodepresin no excesivamente grave y, en ocasiones, el uso simultneo de antibiticos puede fa-

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Trasplante heptico en pacientes con infeccin por el VIH

cilitar su aparicin. Adems, es una enfermedad sin riesgo vital y de fcil control en el caso de recurrencia. La tuberculosis debido a que en Espaa tiene una elevada prevalencia, y a veces surge sin una inmunodepresin importante. Adems, su recurrencia es excepcional en los pacientes que han sido tratados correctamente. Es cuestionable excluir a los pacientes con demencia por sida como candidatos a trasplante heptico porque, con el uso del TARGA y la recuperacin secundaria del sistema inmunitario, se controla en la mayora de los casos y tiene muy buen pronstico en cuanto a supervivencia. De la misma manera, tambin hay autores partidarios de retirar como criterios de exclusin todas aquellas infecciones oportunistas que se puedan prevenir eficazmente con profilaxis y que tengan un buen pronstico con tratamiento adecuado (25, 41).

Criterios inmunolgicos
Respecto a los criterios inmunolgicos, se han fijado distintas cifras mnimas de linfocitos CD4+ en funcin de si se trata de un trasplante heptico o del resto de los trasplantes de rgano slido. Esto se debe a que los pacientes con hepatopata crnica terminal tienen con frecuencia linfopenia por hiperesplenismo, lo que condiciona que el nmero absoluto de linfocitos CD4+ de esos pacientes sea ms bajo, a pesar de que pueden tener porcentajes altos y buen control virolgico del VIH. Por este motivo se ha acordado que la cifra de linfocitos CD4+ debe ser superior a 200 clulas/mm3 para cualquier trasplante, y superior a 100 clulas/mm3, si el porcentaje de linfocitos CD4 es superior al 20%, para el trasplante heptico. Estos puntos de corte son razonables si consideramos que la mayor parte de las infecciones oportunistas aparecen en los pacientes VIH positivos cuando la cifra de linfocitos CD4+ est por debajo de 200 clulas/mm3 (44). Adems, la experiencia ha demostrado que los pacientes VIH positivos sometidos a trasplante heptico, con una cifra de linfocitos CD4+ entre 100 y 200 clulas/mm3, no han tenido un mayor riesgo de infecciones oportunistas en el periodo posterior al trasplante (39, 45). En el paciente VIH negativo tambin se ha comprobado que el riesgo de infecciones oportunistas slo est aumentado en pacientes cuya cifra de linfocitos CD4+ es inferior a 100 clulas/mm3 (46), y que la cifra de CD4 no influye en las tasas de rechazo ni de supervivencia (47).

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Es controvertido si se debe considerar el nadir de la cifra de linfocitos CD4+ como criterio de exclusin de un paciente candidato a trasplante. En general, se acepta que si el paciente ha conseguido remontar un nadir bajo en el contexto de TARGA y esa respuesta es duradera, no hay riesgo de que se desarrollen nuevas infecciones oportunistas. En los pacientes que no tienen indicacin de TARGA debido a que presentan una cifra de linfocitos CD4+ superior a 350 clulas/mm3, se suele comenzar este tratamiento cuando los linfocitos CD4+ descienden por debajo de esta cifra. Se desconoce si puede ser beneficioso comenzar el TARGA en el periodo posterior al trasplante, aunque el paciente siga sin cumplir criterios para iniciarlo.

Criterios virolgicos
Idealmente, la carga viral del VIH debe ser indetectable. Esto es habitualmente difcil de conseguir en los pacientes que necesitan un trasplante de rgano, ya que con frecuencia tienen problemas de tolerabilidad o toxicidad con los frmacos antirretrovirales. Por ello, se admite que es suficiente con que el paciente tenga opciones teraputicas disponibles para ser utilizadas tras el trasplante. Una prueba de sensibilidad a los antirretrovirales (prueba genotpica o fenotpica de resistencias), junto con la historia de los frmacos recibidos previamente por el paciente, puede ser de mucha utilidad.

Criterios psiquitricos
Cualquier paciente, para ser incluido en una lista de espera de trasplante, debe tener una valoracin psiquitrica favorable. Se valorar la capacidad del paciente para entender y cumplir las recomendaciones que se le den, as como la situacin previa al trasplante de cualquier alteracin psiquitrica que pueda estar presente. Muchos pacientes VIH positivos candidatos a trasplante tendrn el antecedente de consumo de drogas por va parenteral, que en s mismo indica un alto riesgo de alteraciones psiquitricas previas o presentes. Por tanto, la indicacin de valoracin psiquitrica es an ms pertinente que en pacientes no infectados por el VIH. Un antecedente de enfermedad psiquitrica compensada no debera contraindicar el trasplante, al menos de forma absoluta.

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Trasplante heptico en pacientes con infeccin por el VIH

Se excluirn todos los pacientes con consumo activo de drogas. La mayora de los autores recomiendan un periodo libre de consumo de dos aos en el caso de la herona y la cocana, y de seis meses de ausencia de adiccin para las otras drogas (cannabis, benzodiazepinas, drogas de diseo y alcohol) (48, 49). En el caso del alcohol, la mayor tasa de recadas en el consumo se producen en los seis primeros meses y, adems, este tiempo libre de consumo nos puede permitir ver si la funcin heptica mejora en el caso de pacientes alcohlicos candidatos a trasplante de hgado. En el caso de la herona y la cocana, dos aos es el periodo mnimo para identificar aquellos pacientes preparados para conseguir el abandono definitivo del consumo. Los pacientes que estn incluidos en programas de mantenimiento de metadona de forma estable no deben ser excluidos para trasplante.

Criterios sociales
Los pacientes deben tener un grado adecuado de estabilidad social y de apoyo familiar. Los pacientes VIH positivos con frecuencia sufren problemas de marginalidad y de abandono familiar que hacen inviable el seguimiento de los cuidados mnimos necesarios en el periodo posterior al trasplante. En este sentido, debe ser prioritario solucionar esta situacin, fundamentalmente a travs de instituciones; cuando se consiga una estabilidad social aceptable, se reevaluar la situacin.

CONSIDERACIONES ESPECIALES DEL TRASPLANTE DE RGANO SLIDO EN EL PACIENTE INFECTADO POR EL VIH Por lo dicho en el apartado anterior y por lo que se va a comentar a continuacin, es muy importante que aquellos centros que quieran efectuar el trasplante heptico en estos pacientes creen un equipo multidisciplinario, que debe estar en contacto permanente y que evaluar peridicamente a los pacientes. En el equipo debera haber: dos representantes del equipo de trasplante heptico (hepatlogo y cirujano), un especialista en enfermedades infecciosas en pacientes trasplantados y en VIH/sida, un psiclogo/psiquiatra, un experto en alcoholismo y drogodependencias, y un trabajador social.

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Periodo previo al trasplante

Tratamiento antirretroviral
El paciente que est en una situacin de enfermedad terminal y que precisa ser trasplantado tiene con frecuencia muchas dificultades para seguir correctamente la terapia antirretroviral. Este problema es habitual en pacientes con hepatopata crnica descompensada, en los cuales es frecuente el abandono del TARGA debido a las complicaciones hepticas que tienen o a la hepatotoxicidad secundaria al tratamiento antirretroviral (9). Esto condiciona un peor control de la infeccin por el VIH, con el consecuente deterioro de la funcin inmunolgica y con riesgo de infecciones oportunistas. Las complicaciones asociadas a la enfermedad terminal de un rgano implican, a menudo, interrupciones del tratamiento que pueden favorecer la aparicin de resistencias. Por ello, en pacientes en los que no se consigue una carga viral del VIH indetectable a pesar del TARGA, es aconsejable la realizacin de pruebas de resistencia a los antirretrovirales, de forma que nos aseguremos de que existen opciones vlidas en el periodo que sigue al trasplante.

Mortalidad en lista de espera


La mortalidad en las listas de espera es especialmente preocupante en el caso del trasplante heptico. Estamos asistiendo a un aumento progresivo del tiempo medio de permanencia en lista y, con l, a un incremento de la mortalidad en ese periodo, puesto que no existe la posibilidad de un soporte artificial. En el paciente VIH positivo el problema se agrava ya que una vez que la hepatopata se descompensa, la supervivencia es mucho menor que en el paciente VIH negativo (50, 51). En un estudio realizado por Mir y cols., se mostr que los pacientes VIH positivos con enfermedad heptica terminal tenan una supervivencia media de 22 meses. En aquellos pacientes en un estadio de Child-Pugh avanzado (B o C) o con menos de 200 linfocitos CD4+ totales, la supervivencia se acort a siete meses. En aquellos pacientes en los que coincidieron ambos factores, la supervivencia fue de 4 meses (50). Otro estudio similar (51) encontr una supervivencia muy baja (inferior a nueve meses) en los pacientes VIH positivos tras el primer episodio de descompensacin heptica. En este trabajo, el resultado de la comparacin en-

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tre la supervivencia del periodo anterior al TARGA y la del periodo con el tratamiento reflej que eran similares. Otros grupos espaoles han comunicado recientemente datos similares (52, 53).

Aspectos ticos
El trasplante de rganos en los pacientes VIH positivos plantea an problemas ticos no resueltos en su totalidad (54). Los rganos son escasos, y la demanda aumenta conforme se van ampliando las indicaciones. Esto ha llevado a plantear cuestiones sobre quin debe recibir el rgano, si el que ms lo necesita o el que tiene ms probabilidades de aprovecharlo con xito. Aunque en la actualidad la infeccin por el VIH no est considerada una contraindicacin absoluta para el trasplante, hay quien plantea que es una situacin an experimental y que no tiene por qu estar sujeta a los mismos protocolos de trasplante que el resto de los pacientes. Tambin hay objeciones sobre la obtencin del tejido de un donante vivo, ya que los beneficios de esta tcnica estn an por demostrar. Como idea global, la mayora de los grupos que realizan trasplantes en pacientes VIH positivos opinan que estos pacientes deben tener las mismas consideraciones que el resto de los pacientes y entrar en las listas de espera para trasplante en las mismas condiciones (54).

Periodo posterior al trasplante


La complejidad de tratamiento de los pacientes VIH positivos sometidos a un trasplante y la variedad de dificultades que pueden surgir, obligan a que se realice un trabajo multidisciplinario, en el que deben colaborar los especialistas del equipo de trasplante y los especialistas de enfermedades infecciosas y del VIH. Tambin es muy importante la colaboracin de los psiquiatras y de los trabajadores sociales.

Problemas de adhesin al tratamiento mdico


Tras el trasplante, los pacientes deben recibir una gran cantidad de medicacin, lo que puede comprometer la adhesin. Adems del TARGA, al que pueden estar habituados, deben recibir frmacos inmunosupresores y la

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pauta habitual de profilaxis de infecciones oportunistas. El TARGA debe volver a adGlucocorticoides ministrarse en cuanto se inicie la alimentacin oral del Agentes antilinfoproliferativos paciente. Se utilizar una Azatioprina pauta individualizada pero, Micofenolato mofetilo comnmente, estar sujeta a Inhibidores de la calcineurina las recomendaciones geneCiclosporina A rales de tratamiento antirreTacrolims troviral del adulto (55). Si es posible, se elegirn las pauOtros tas con menos posibilidad Anticuerpos antilinfocitarios policlonales de interacciones farmacolAnticuerpos antilinfocitarios monoclonales (OKT 3) gicas con los inmunosupreAnticuerpos monoclonales antirreceptor de la sores, ms fciles de cumplir interleucina 2 y con menos potencial hepaSirolims totxico. Los enfermos en programas de mantenimiento de metadona debern seguir tomndola, aunque bajo una estrecha vigilancia. Si se produce una recidiva del VHC, puede plantearse el tratamiento con interfern y ribavirina. Por todo ello, los pacientes tienen que estar muy apoyados en todo momento, y es importante que entiendan la gran importancia que tiene el cumplimiento de todas las recomendaciones.
Tabla 4. Inmunosupresores utilizados en el trasplante heptico

Interacciones farmacolgicas entre el tratamiento antirretroviral y los frmacos inmunosupresores


En la Tabla 4 se enumeran los principales inmunosupresores utilizados en los pacientes con trasplantes. Como no existen pautas especficas para los pacientes VIH positivos, en la mayora de los centros se han empleado las mismas pautas que para los pacientes VIH negativos. En general, la pauta ms empleada combina corticoides con un inhibidor de la calcineurina. Muchos frmacos inmunosupresores y antirretrovirales tienen interacciones farmacolgicas que pueden ser en ocasiones muy relevantes desde

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el punto de vista clnico (56-58). La ciclosporina A, el tacrolims y el sirolims se metabolizan en el hgado mediante el citocromo P-450, mientras que el micofenolato mofetilo se glucuronida en el hgado. Los antirretrovirales pueden actuar como inhibidores o como inductores de estos sistemas enzimticos. Cuando actan como inhibidores aumentan las concentraciones de los inmunosupresores y pueden condicionar toxicidad. En cambio, cuando actan como inductores, disminuyen sus niveles, de forma que pueden causar rechazo. Es importante, por ello, conocer bien las posibles interacciones y monitorizar estrechamente los niveles plasmticos de los inmunosupresores. La induccin enzimtica es un proceso lento, que habitualmente requiere das o semanas. En cambio, la inhibicin enzimtica es rpida, se produce en horas y causa efectos inmediatos. Los inhibidores de la proteasa actan fundamentalmente como inhibidores de la CYP3A (un componente del citocromo P-450), e incrementa los niveles en sangre de ciclosporina, tacrolims y sirolims. El ritonavir es, entre los inhibidores de la proteasa, el de mayor potencia inhibidora, pero puede actuar tambin como inductor del citocromo CYP3A. Hay ensayos de farmacocintica con nelfinavir y ciclosporina que han demostrado que el uso simultneo de ambos frmacos aumenta el rea bajo la curva de la ciclosporina, de forma que se debe ajustar la dosis (generalmente, se precisa bajar la dosis de ciclosporina en un 25% de la dosis habitual). Los niveles de nelfinavir aumentan de forma precoz, pero posteriormente se estabilizan y no hay que cambiar su dosificacin (59). De forma general, podemos concluir que, en el caso de que se usen inhibidores de la proteasa dentro del rgimen antirretroviral, hay que bajar las dosis de ciclosporina, tacrolims y sirolims, y controlar cuidadosamente sus niveles. Es importante insistirle al paciente de la importancia que tiene el cumplimiento correcto de los tratamientos, ya que el abandono o la modificacin no controlada de las medicaciones pueden ser peligrosos (40, 45).. Los antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos tienen tambin problemas de interacciones con los inmunosupresores, aunque en general de ms fcil manejo (37, 60). Tanto la nevirapina como el efavirenz son inductores del citocromo CYP3A (la nevirapina tambin del CYP2B), y esto condiciona una disminucin de los niveles de inmunosupresores (ciclosporina, tacrolims y sirolims). Esta interaccin tiene una expresin lenta (en das o semanas) y obliga tambin a

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controlar los niveles de los frmacos utilizados. Segn los estudios farmacocinticos existentes, los niveles de nevirapina apenas se modifican en presencia de estos inmunosupresores (37). Los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos y de los nucletidos tienen pocas interacciones farmacolgicas. El micofenolato mofetilo antagoniza el efecto antiviral de la zidovudina y de la estavudina por inhibicin de la timidina cinasa. En cambio, aumenta los efectos de la didanosina, del abacavir y del tenofovir mediante la inhibicin por parte de su metabolito, el cido micofenlico, de una enzima intracelular implicada en la sntesis de dGPT (61). Hay descritos casos de toxicidad grave con el tratamiento antirretroviral en pacientes en el periodo posterior al trasplante (62). Aunque esta posibilidad no justifica retrasar la reintroduccin del TARGA tras el trasplante, s que hace aconsejable seleccionar los frmacos con un potencial hepatotxico menor (63).

Efecto del trasplante y del tratamiento inmunosupresor sobre la infeccin por el VIH
Uno de los temores clsicos al plantearse el trasplante de rganos en el paciente VIH positivo era que el tratamiento inmunosupresor pudiera favorecer la progresin a sida y, por tanto, empeorara el pronstico de estos pacientes y favoreciera tambin la mortalidad asociada a esta progresin. Es cierto que la azatioprina se ha asociado a un aumento de la replicacin del VIH in vitro y que el uso de corticoides contribuye a exacerbar las infecciones oportunistas. El empleo de los anticuerpos antilinfocitarios tambin se ha asociado a una exacerbacin del VIH. Sin embargo, la experiencia acumulada hasta la actualidad sugiere que el uso de la pauta de inmunosupresin estndar utilizada en el trasplante de rgano slido no aumenta la susceptibilidad a padecer infecciones o neoplasias oportunistas en el paciente VIH positivo; incluso hay evidencias de lo contrario (21, 32, 33). Ciertos inmunosupresores, como la ciclosporina A y el tacrolims, pueden mejorar el control del VIH mediante la inhibicin de la sntesis de interleucina 2 y, por tanto, de la replicacin de las clulas T dependiente de ella (64). Tambin se ha demostrado que estos frmacos, al igual que el micofenolato mofetilo, pueden inhibir directamente la replicacin del VIH (22, 29, 65). El micofenolato

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mofetilo inhibe la transcriptasa inversa del VIH, de forma que inhibe la replicacin viral (66). Otras evidencias que apoyan que el tratamiento inmunosupresor no empeora la evolucin del VIH son las siguientes: 1) Los inmunosupresores producen una reduccin de la transmisin clula a clula del VIH. 2) En presencia de inmunosupresores, hay una inhibicin del crecimiento in vitro de las lneas celulares infectadas por el VIH. 3) Los inmunosupresores condicionan una disminucin de la expresin de la molcula CD4 y de la apoptosis en las clulas infectadas por el VIH (65). En la era del TARGA, estos temores son an ms infundados, ya que el tratamiento antirretroviral tras el trasplante controla la infeccin por el VIH en la mayora de los pacientes.

Infecciones oportunistas y tumores


No hay evidencias de que los pacientes VIH positivos tengan un mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas o tumores tras el trasplante. Por tanto, se deben seguir las mismas pautas de profilaxis utilizadas en el paciente VIH negativo (67). Es importante la vigilancia peridica y el diagnstico precoz de estas infecciones, con especial atencin a las causadas por los virus de la familia herpes (herpes simple y zster, citomegalovirus, Epstein-Barr, herpesvirus humano 6 y herpesvirus humano 8) y por el papilomavirus, ya que pueden modificar la inmunosupresin y desempear un papel importante en el desarrollo de tumores y en el rechazo del injerto (25).

Recidiva de la infeccin por el VHC


La prctica totalidad de los pacientes sometidos a trasplante heptico como consecuencia de una cirrosis por el VHC sufren una recidiva de la infeccin poco tiempo despus del trasplante. En la mayora de los casos se producirn lesiones hepticas significativas a los tres o cuatro meses despus del trasplante, y en un 25% se desarrollar una cirrosis dentro de los cinco primeros aos (68, 69). La evolucin de la infeccin por el VHC despus del trasplante es variable, pero el riesgo de progresin en los pacientes con trasplantes es mayor debido al efecto de la inmunosupresin. Se han descrito

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hepatitis colestsicas fibrosantes con un curso rpido y, a veces, fulminante (70). En pacientes VIH negativos, la recidiva de la hepatitis C se ha convertido en una de las principales causas de mortalidad o de retrasplante. En el paciente VIH positivo la recidiva del VHC tras el trasplante es tambin la norma (21, 35-39). An desconocemos si la evolucin de sta va a ser peor que en el paciente VIH negativo. Tampoco hay experiencia suficiente an sobre el tratamiento con el interfern y la ribavirina en estos pacientes como para conocer su eficacia o su toxicidad. Tenemos que tener en cuenta las posibles interacciones entre los frmacos antirretrovirales y el interfern y la ribavirina.

Interacciones entre interfern y los frmacos antirretrovirales


No hay descrita ninguna interaccin significativa entre el interfern y los frmacos antirretrovirales. Se ha mencionado la posibilidad de que se potencie la neurotoxicidad del efavirenz y del interfern cuando se administran conjuntamente, aunque no se han descrito experiencias clnicas que corroboren la posibilidad de tal interaccin. Pudiera tambin incrementarse el riesgo de mielotoxicidad si se administran conjuntamente zidovudina e interfern.

Interacciones entre la ribavirina y los frmacos antirretrovirales


Los principales problemas los plantea la combinacin de la ribavirina y otros anlogos de los nuclesidos utilizados en el tratamiento del VIH. La ribavirina es un anlogo de la guanosina que disminuye in vitro la fosforilacin necesaria para la actividad antiviral intracelular de la zidovudina (71) y de la estavudina. Sin embargo, no se ha documentado la relevancia clnica de dicha interaccin. Con la didanosina y el abacavir, la interaccin es la contraria: la ribavirina aumenta la fosforilacin de dichos frmacos, aumenta paralelamente sus niveles y, por tanto, su toxicidad (72). La combinacin con la que se han descrito ms problemas es la de la didanosina con la ribavirina. Existe un aumento del riesgo de toxicidad mitocondrial de hasta cinco veces en pacientes que reciben de forma simultnea estos dos frmacos (73, 74). Se

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han producido hiperlactatemias sintomticas, con pancreatitis o sin ella, en algunos casos con resultado de muerte. La FDA, tras el acmulo de casos descritos, ha recomendado evitar su asociacin. Tambin aumenta el riesgo de toxicidad mitocondrial con la asociacin de otros anlogos de los nuclesidos y la ribavirina, aunque en un grado menor. Tambin se ha descrito una prdida excesiva de peso en pacientes coinfectados cirrticos tratados simultneamente con interfern, ribavirina y TARGA (fundamentalmente con estavudina), como una expresin ms de toxicidad mitocondrial (75).

Recidiva de la infeccin por el VHB


La recurrencia de la infeccin por el VHB es muy elevada en los pacientes con marcadores de replicacin activa (con deteccin del AgHBe y/o del ADN del VHB) antes del trasplante, y conlleva un aumento significativo de la mortalidad (76, 77). Por ello, la mayora de los grupos exigen la negativizacin del ADN del VHB antes de incluir a un paciente en un programa de trasplante. Los pacientes sin viremia antes de la intervencin pueden tambin tener una recurrencia del VHB (aproximadamente en un 30%). Para prevenirla debe utilizarse, al igual que en el paciente VIH negativo, inmunoglobulina especfica frente al VHB junto con la lamivudina. Esta pauta es, por regla general, muy eficaz; consigue que el problema de la reinfeccin por el VHB sea inusual y condiciona un mejor pronstico en comparacin con los pacientes intervenidos por el VHC. El adefovir y el tenofovir han demostrado su utilidad frente al VHB, y podran ser utilizados en casos de resistencia a la lamivudina. En los pacientes VIH positivos que precisan terapia antirretroviral y tienen una infeccin crnica por el VHB, pueden usarse, dentro de la triple terapia para el VIH, la lamivudina y el tenofovir. No se ha demostrado, sin embargo, una mejor eficacia del tratamiento combinado para el VHB.

CONCLUSIONES El trasplante heptico es una alternativa teraputica en los pacientes VIH positivos con una enfermedad heptica terminal. La experiencia acumulada hasta la actualidad nos demuestra que la supervivencia a corto plazo es igual

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a la de los pacientes VIH negativos. Tras el trasplante, es posible controlar la infeccin por el VIH con tratamiento antirretroviral. Las interacciones entre los inmunosupresores y los antirretrovirales, especialmente los inhibidores de la proteasa y, en menor medida, los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos, son importantes y exigen un control estricto de los niveles plasmticos de los inmunosupresores. Estos pacientes no presentan un riesgo mayor de infecciones ni de tumores oportunistas, por lo que deben seguirse los mismos protocolos de profilaxis que en la poblacin general. En los pacientes a los que se les ha efectuado el trasplante por una cirrosis por el VHC, la recidiva de esta infeccin despus del trasplante es universal. Se desconoce si la evolucin de la recidiva va a ser peor que en los pacientes VIH negativos. Tampoco hay suficiente experiencia sobre el tratamiento con interfern pegilado y ribavirina en esta poblacin. La evolucin de los pacientes con trasplantes debido a una cirrosis por el VHB parece ser mejor que en los casos que se deben a una cirrosis por el VHC, ya que existe una profilaxis eficaz contra la recidiva (inmunoglobulina especfica frente al VHB y lamivudina).

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