V I I I .

E J E M P L O S D E L O S
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N D E
A L G U N A S H O R M O N A S Y
N E U R O T R A N S M I S O R E S

ESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las

acciones (qué hacen) y los mecanismos de acción (cómo lo hacen)
de algunos de los mensajeros, en mi opinión, más interesantes. Por
supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, también
llamada epinefrina.

A) ADRENALINA

La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en

extractos de glándula suprarrenal. Estos extractos tienen la
propiedad de aumentar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca.
Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química y
finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se
muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina
principalmente en la médula de la glándula suprarrenal y en
algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por
lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina
o norepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina.
En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas
como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que
la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.

FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su

mecanismo de acción.

La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo.

Puede asegurarse con facilidad que no hay una función de grande o
mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por
lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporción de las
células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello
es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo
mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante,
prácticamente en constante ebullición.

Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes

adrenérgicos diré que, dado que son de los neurotransmisores más
abundantes, participan en un gran número de las llamadas
funciones superiores, además de que regulan la frecuencia cardiaca,
la tensión arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción
interna como externa, el metabolismo global de la economía al
regular los metabolismos específicos de órganos como el hígado, el
tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi todo tienen que ver.
Sería interminable una lista de las células sobre las que puede
actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona,
al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles
hepatocitos, a las pequeñas plaquetas, etcétera.

Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una

gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra
están implícitas las funciones de los agonistas adrenérgicos
naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha sugerido que
en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y
los depresivos, existe una alteración en el metabolismo y función de
estas catecolaminas. En la hipertensión arterial tienen una función
importante y de hecho algunos de los fármacos que se usan para su
tratamiento son agentes con propiedades adrenérgicas. Se ha
propuesto que los receptores adrenérgicos son un factor clave en el
asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se
usan agonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes
nasales contienen agentes adrenérgicos.

Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen

y sobre todo cómo hacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos.
Para ello hay razones científicas básicas: el deseo de saber más y
profundizar en los fenómenos esenciales de la vida; y razones
aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas
enfermedades (desde el resfriado común hasta las enfermedades
cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).

Existen además razones económicas: la industria farmacéutica

investiga (desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos
agentes adrenérgicos para su posible utilización. Por ejemplo, la
venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico representó 50%
de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la
década de los setenta. El investigador que logró el compuesto, sir
James Black, contribuyó además con otro compuesto (bloqueador
de la acción de la histamina) de uso clínico importantísimo y con
grandes beneficios económicos para la industria en la que
trabajaba. Hace algunos años, recibió el premio Nobel de Fisiología
y Medicina por su trabajo pionero en farmacología molecular.
Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus
acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un
investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el
doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que la
adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el
contrario, el músculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por
estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron
que se generaban dos tipos de mediadores, según el tejido en el
que actuaba la hormona, y que conducían a los diferentes efectos.
Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicio
conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro
investigador, Alhquist, también en 1948, llegó a una conclusión más
válida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy
sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigador
recientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la
adrenalina, observó que la potencia relativa de estos compuestos
para producir contracción o relajación era claramente diferente.
Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la
conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo
de receptor al cual llamó a; mientras que la relajación se daba por
la activación de otro tipo de receptor al que denominó β. Hoy
sabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más, y
que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina:
los α1-, los α2- y los β-adrenérgicos. Cada una de estas familias
tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: α1
(A, B y D), α2 A, B y C) y β (1, 2 y 3).

Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar

subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una
importancia teórica y práctica increíble. Pondré un ejemplo: durante
muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las
necesidades de oxígeno del corazón al activar a los receptores β-
adrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es
conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para
ello se han diseñado diversos bloqueadores β-adrenérgicos. Por otro
lado, en los cuadros asmáticos se utilizan agonistas β-adrenérgicos
para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un
paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y
asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador β-adrenérgico
general, el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular,
pero, ¿qué sucederá si presentara un cuadro de asma? Los
receptores β de sus bronquios estarían también bloqueados.
Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me
explicaré mejor: el receptor β del miocardio es β1-adrenérgico,
mientras que el de los bronquios es β2 Dado que la industria
farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los
diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador
β1-adrenérgico selectivo y dejar en paz sus β2 para cualquier
emergencia asmática.
Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores
adrenérgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete
dominios transmembranales o acoplados a proteínas G. En general
estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial
en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en
receptores β1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene múltiples
receptores α1-adrenérgicos. El conocimiento de que existen tantos
receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy
reciente, y aún se ignora la distribución por tipo y subtipo en cada
tejido y su participación en las acciones de este mensajero. Por otro
lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores para
la adrenalina. No hace muchos años, en 1981, demostramos que el
adipocito humano contiene receptores adrenérgicos de las tres
familias principales, es decir al, α2 y β-adrenérgicos. De hecho, de la
familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el β1, el β2 y el β3.
Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que
frecuentemente las células expresan vanos de los subtipos para una
misma hormona.

Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están

asociados a sistemas específicos de transducción. Mi maestro, John
Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho.
Como hemos visto, los diferentes receptores β-adrenérgicos están
acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como
hemos visto. Los receptores α2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa
en forma inhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al
recambio de fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16).
Además de la existencia de los diferentes subtipos, en los últimos
años nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un
señalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando
hablamos de las proteínas G. Así, es claro que estos receptores,
además de modular la adenilil ciclasa y el recambio de
fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas de
transducción, como son algunos canales para sodio, calcio y
potasio. Más aún, el acoplamiento de un receptor no sólo depende
del receptor sino del repertorio de proteínas G y de efectores
(canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada célula.

B) INSULINA

Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del

público en general es la insulina. Esta hormona es un polipéptido
con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es producida y
secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del
páncreas. Sin duda, gran parte del interés que se ha generado, se
debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de
glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la

extirpación del páncreas produce, en animales de laboratorio, un
padecimiento similar a la diabetes mellitus. Fueron unos
investigadores canadienses del Hospital General de Toronto, Banting
y su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes
lograron extraer el principio activo del páncreas y demostraron su
utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como en humanos;
estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En esos trabajos
participó McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con
quien Banting tuvo innumerables conflictos. Recibió años después
junto con Banting el premio Nobel de Fisiología y Medicina; Banting,
por su cuenta decidió compartir su parte del premio con Best.

El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos

fue Leonard Thompson, un muchacho diabético de 14 años
internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes de este
muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y
Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento
experimental. El resultado fue espectacular y abrió, sin duda, una
de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las
enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular.
Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer
estableció su secuencia de aminoácidos. Este investigador obtuvo el
premio Nobel de Química.

Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando.

Actualmente podemos cuantificar con precisión la cantidad de
insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodología
que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy
diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de
absorción para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances
notables merecen también ser mencionados; dado que el consumo
de insulina (obtenida principalmenté del cerdo) es muy importante,
se ha considerado que su disponibilidad podía llegar a ser limitante
para el tratamiento del gran número de pacientes que la requieren.
Para evitar esto, en la década de los sesenta se desarrollaron los
procesos de síntesis química completa. Estos procesos, aunque
costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en los últimos
años. Otra opción que ya ha resultado de utilidad práctica es la
inserción de la información genética para la síntesis de la hormona
en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la
hormona y es posible cultivarlos en grandes fermentadores
industriales. Esta alta tecnología de ingeniería genética se emplea
con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen
desde hace varios años insulina por estos medios, para uso en
pacientes.

La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los

niveles de glucosa en sangre. De los años treinta a los setenta se
descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. Esta
hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células
y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del
azúcar. Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto
la movilización de grasa de los depósitos, como su oxidación en el
hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en
las células blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta
nuestros días, ocurren rápidamente, en cuestión de minutos.
Además, hay clara evidencia de que la insulina ejerce acciones más
tardías, las cuales toman de horas a días; dentro de estas últimas
está el ser un factor de crecimiento celular.

Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los
grandes avances que han ocurrido en los últimos 15 años es el
conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. El trabajo
pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Este
investigador acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no
podían entrar a las células; la insulina, así acoplada, aun podía
ejercer sus efectos. Ello establecía que el receptor se localizaba en
la membrana plasmática. Por otro lado, intentó purificar el receptor,
con relativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momento no
le permitían lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su
trabajo fue sujeto de múltiples críticas, justas e injustas. Hoy, más
de 20 años después, muchos de sus hallazgos han sido totalmente
comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.

Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain.

En los laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike
Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un
grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, químico
de corazón, había logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su
receptor y, por medio de técnicas refinadas (electroforesis y
radioautografía), había llegado a establecer el peso molecular del
receptor. Poco después se incorporó al grupo Joan Massagué, joven
catalán quien avanzó audazmente en el estudio de las subunidades
del receptor. Así, en unos cuantos años este grupo logró establecer
la estructura del receptor de la insulina. Un sueño que durante
muchos años habían acariciado muchos investigadores. Vale la pena
mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros
grupos, incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes
contribuciones para afinar el modelo actual que se presentó en la
figura 10. El receptor de la insulina es una proteína de peso
molecular aproximado de 310 000 Daltones, está formada por dos
subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con
peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades están
enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen
para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo
del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y
B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado
como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. El
procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el
fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan
otros procesos como la incorporación de azúcares; dicho
procesamiento posiblemente ocurra en vesículas especializadas del
aparato de Golgi.

Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay

evidencia de que podría existir más de un sitio para la hormona y
de que quizá haya cierta interacción de un sitio con el otro. Las
subunidades beta han sido motivo de interesantísimos hallazgos.
Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de
proteína cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el
receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos
sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones,
formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su
acción. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de
tirosina cinasa (autofosforilación) como por otras cinasas
(fosforilación heteróloga); el mecanismo general de acción de estos
receptores con actividad de proteína cinasa ha sido descrito en el
capítulo V. Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo,
faltan muchos aspectos por aclarar.

Una las principales acciones de la insulina es disminuir la

concentración de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar
el transporte de azúcar al interior de las células; este efecto puede
observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchos años se
ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de
dicho efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a
cabo por medio de un transportador específico, el cual se ha
aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La
pregunta fundamental ha sido, ¿cómo aumenta la insulina el
transporte del azúcar? Se buscaron posibles activadores sin
encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de
Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado
nuestra concepción del fenómeno. En pocas palabras, se descubrió
que el número de transportadores en la membrana plasmática
aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. La
pregunta inmediata fue, ¿de dónde vienen? Y surgió que, al igual
que con los receptores, los transportadores se localizan no sólo en
la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares.
Más experimentos confirmaron lo anterior y además aportaron la
siguiente observación: bajo la acción de la insulina los
transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la
membrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores
disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la
membrana plasmática. Además, al terminar la acción de la insulina
el proceso se revierte. Pero, ¿cómo se relacionan la actividad de
tirosina cinasa del receptor y la translocación de transportadores de
glucosa? Ésta es una de las grandes lagunas que quedan aún en
nuestro conocimiento.

C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA

Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica

y enorme importancia que funcionan como hormonas locales.
Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a
cambios o agresiones localizadas; su función, desde un punto de
vista teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio
perdido; en este sentido son un remedio endógeno, esto es, del
mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schäfer
acuñó el término "autacoide" para referirse a las hormonas en
general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta
y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello
que se utiliza principalmente en este último sentido. Como
mencioné ya en un capítulo anterior, desde el punto de vista
etimológico este término proviene del griego autos que significa
propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el
significado etimológico se adapta claramente a la idea de la
hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el
equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias
he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como
hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son: la
histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.

i) Histamina

Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el

producto de la descarboxilación (eliminación de C02) de un
aminoácido: la histidina. Es muy interesante recordar que este
producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad química
mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la
creencia que era sólo un producto de la acción de las bacterias. Para
1910 ya se sabía que se producía en muchos tejidos, principalmente
en el músculo liso de los vasos sanguíneos; sin embargo, no fue
sino hasta casi 20 años después, en 1927, que Best, Dale, Dualery
y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableció, sin
dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos.
Es interesante además hacer notar que la palabra histamina
proviene del griego histos que quiere decir tejido y de amina: la
amina de los tejidos.

La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias

biomédicas, cuando oyen hablar de antihistamínicos (bloqueadores
o antagonistas de la acción de la histamina), piensan
exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es
sorprendente, ya que durante muchos años casi toda la
investigación y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a
este aspecto. Los antihistamínicos clásicos, que todos conocemos,
bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.
 FIGURA 17. Estructura de la histamina y representación esquemática de
su mecanismo de acción.

Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un

tipo de receptor para este autacoide, pero no fue sino hasta los
setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad para el
otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos
desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien
nos referimos en líneas anteriores. Poco después de la síntesis de
los antihistamínicos selectivos H2, éstos fueron incorporados al
arsenal de medicamentos usados en la práctica clínica. Desde hace
unos dos o tres años se han publicado trabajos que sugieren la
existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.

Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores.

Como puede apreciarse, el receptor H1 —el asociado a los
fenómenos alérgicos— está acoplado al recambio de fosfoinosítidos
y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado en forma
activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del
receptor H3 aún se desconoce el sistema transductor al que se
acopla. Mencionaré algunas de las principales acciones de la
histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la
histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos:
1) dilatación, mediada a través de receptores H2, y 2) contracción,
mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema
localizado, observados en las reacciones alérgicas se producen al
activarse los receptores H1. Otro fenómeno alérgico que involucra a
receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción,
asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de
tener receptores para la histamina; en este órgano, la activación de
receptores H1 disminuye la conducción eléctrica, y en algunas
especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La histamina
también modula la presión arterial: aparentemente la activación de
los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina
es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central;
los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen
tener muy diversas funciones en el cerebro.

Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción

gástrica. Durante muchos años se supo que la histamina aumentaba
la secreción de ácido clorhídrico en el estómago. Sin embargo, el
hecho de que ninguno de los antihistamínicos conocidos hasta
entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreción
gástrica hacía dudar de la importancia fisiológica de dicho fenómeno
y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad
diagnóstica. Con la síntesis de antihistamínicos H2 resultó claro que
la histamina sí juega un papel fisiológico en la regulación de la
secreción gástrica. Además, estos antagonistas H2 han resultado de
enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlcera
gastroduodenal.

ii) Serotonina

Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre,

en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir,
que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores
aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre
de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). Este
compuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la
serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra
localizado básicamente en tres lugares: en las células cromafines
del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y en
las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de
receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y
algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos
de la familia 5-HT1 están acoplados en forma inhibitoria a la enzima
adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos, a través de Gi; mientras
que los 5-HT2, están acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al
calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6
y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-
HT5 aún se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18).
Como podrá observarse este es un grupo de enorme complejidad
con muy diversos tipos de receptores. En este momento la
tipificación de los receptores que participan en cada una de las
acciones de la serotonina es un campo de gran actividad.

Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina

afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta
notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado,
produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza como la
frecuencia del latido cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece
ser un importante regulador de la secreción de algunas hormonas,
como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotróficas. Hay
clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el
sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el
metabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener
relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia
o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos
compuestos alucinógenos (como la psilocina y la psilocibina,
productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan
fuertemente con receptores serotonínicos. Además este tipo de
receptores parece tener una gran importancia en la modulación del
estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos.
Ésta es un área de intensa actividad.

Figura 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y

representación esquemática de su mecanismo de acción.

iii) Prostaglandinas

En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb,

descubrieron que el útero se relajaba y contraía al exponerse el
semen humano. Pocos años más tarde, Goldblat en Inglaterra y
Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata tenía
actividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler
como un lípido, quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina".
Fue necesario un gran avance técnico para aislar e identificar estos
compuestos, lo cual no se logró sino hasta 1960. De esa época a la
fecha el número de publicaciones que hablan de estos compuestos y
que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente.
Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso
polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es
el precursor de un grupo de compuestos muy activos
biológicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas,
los leucotrienos y los tromboxanos.

Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una

de las drogas más ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es
un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Como ustedes saben,
la aspirina se utiliza como analgésico (quita el dolor), antipirético
(suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de
la aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas
en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos
de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la
adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosítidos. Todos estos
receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios
transmembranales.

Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son

los siguientes: 1) inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse
al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la síntesis de
prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así ejerce su
acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de
respuestas: a) el músculo bronquial se relaja bajo la acción de las
prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de
pacientes asmáticos, b) las prostaglandinas aumentan la
contracción del útero —por lo mismo, se han tratado de usar como
abortivos—, y c) el músculo liso gastrointestinal varía en su
respuesta según la región anatómica; 3) otra acción importante es
la disminución de la secreción gástrica. Esta acción ha permitido
tener la esperanza de diseñar análogos que puedan ser útiles en el
tratamiento de la úlcera péptica; 4) en el sistema nervioso las
prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica,
según la región; 5) además, sabemos que son importantes en la
regulación de la secreción de algunas hormonas, y 6) desde el
punto de vista metabólico su acción más importante es disminuir la
movilización de grasa de los depósitos.

iv) Adenosina

Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda

energética de la célula; se libera en muchos tejidos cuando las
células tienen una deficiencia en su aporte de oxígeno. Así, se ha
visto que cuando hay falta de oxigenación en el corazón se libera
adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el
riego coronario y disminuyendo el gasto energético.

Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que

inhibe la agregación plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos
principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral,
disminuye la liberación de algunos neurotransmisores de tipo
excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contracción
del músculo intestinal, disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, e
incluso actúa como protector de la función hepática. Esta diversidad
de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiológica que
posiblemente tenga el compuesto, pero también nos habla de las
dificultades para cualquier aplicación terapéutica. Sin embargo, se
han diseñado compuestos que alteran el transporte o el
metabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con
fines terapéuticos. Ésta es también un área activa y lo va a ser más
en los próximos años.

Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del
ATP constituyen la familia de los receptores purinérgicos. Todos ellos
parecen también formar parte de la gran familia de los receptores
con siete dominios transmembranales.
Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con
las metilxantinas. Estas últimas son compuestos bloqueadores de la
fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cíclico, y además
son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las
metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor
consumo por los seres humanos en nuestros días. La cafeína, la
teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales
de este grupo, y son constituyentes activos del café, el té y el
chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere
café descafeinado, pero para compensar se consume una gran
cantidad de cafeína en los refrescos de cola. Es muy posible que el
efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la
acción de la adenosina que ejercen las metilxantinas.

D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II

En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que

sabemos acerca de tres hormonas de naturaleza peptídica, las
cuales ejercen una profunda acción sobre el metabolismo: el
glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por el
glucagon.

i) Glucagon

Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500

Daltones aproximadamente que se produce en las células alfa de los
islotes de Langerhans del páncreas y es una de las principales
hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que aumentan los
niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina
también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción
opuesta. Estas pequeñas islas de células de secreción interna se
encuentran dentro de la estructura del páncreas rodeadas por las
células productoras de los jugos digestivos y su función es regular
la concentración de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste
muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se
eleva, aumenta la secreción de insulina, la cual, como ya hemos
descrito, favorece la entrada de este azúcar a las células y su
posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su
concentración en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia
baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al
hígado que aumente su producción de glucosa, y al tejido adiposo
que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y
material para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nos
percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia;
podríamos llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e
incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. Se ha
pensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una
alternativa terapéutica y miles de estudios han sido realizados con
ellos.

Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por

Murlin y colaboradores en 1923, tan sólo dos años después del
descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia ha sido un
poco gris; en compensación con la historia de la insulina, su vecina
de las células de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa,
como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del
glucagon recibió poco reconocimiento; para ilustrar el escaso
interés que generó diré que pasaron más de 30 años desde su
descubrimiento hasta su purificación. Para todo existe una razón. ¿A
qué se debió el contraste de interés y avance entre insulina y
glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica,
la utilidad. La insulina podía emplearse para el tratamiento de uno
de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon no
tiene la misma suerte, su utilidad en la práctica médica es limitada:
sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente
para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una nació con
estrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon
es el hecho de que su acción en algunas condiciones es adversa.
Voy a explicarme. Por allá en el inicio de los setenta, al
desarrollarse las técnicas de detección de hormonas en el suero, se
observó que en algunos diabéticos los niveles de insulina no
estaban disminuidos como se suponía; estaban normales, pero los
de glucagon estaban elevados. Así, el grupo de Unger propuso que
el glucagon quizá era responsable en parte de los problemas del
diabético. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o
grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo que
pensábamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el
exceso en la secreción de glucagon sea uno de ellos.

Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con

ello se empezaron a sintetizar compuestos similares (análogos) al
glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qué partes de su
estructura son importantes para su actividad y, por otro lado,
sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de
glucagon sobre el organismo y así poder, tal vez, aliviar algunos de
los problemas del diabético.

Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el

cual está acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa y, en
apariencia, en forma secundaria a la movilización de calcio,
probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Al activar
el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento
rápido en los niveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la
proteína cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones, que
describí capítulos atrás, se activan la ruptura de glucógeno y otros
procesos.

ii) Vasopresina

La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona

vasopresora, es decir, aumenta la contracción de los vasos y la
tensión arterial. También recibe el nombre de hormona
antidiurética, mismo que describe otra de sus acciones principales:
disminuir la diuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.
La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis
posterior (una glándula neurosecretora localizada en la base del
cerebro) cuando la ingestión de líquidos es poca y cuando
disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es un péptido
pequeño formado sólo por nueve aminoácidos. Su estructura fue
determinada por DuVigneaud, quien además la sintetizó, por lo que
se le otorgó el premio Nobel poco después de su descubrimiento.
Este investigador y su grupo estudiaron también la oxitocina, una
hormona muy parecida a la anterior (sólo cambia en dos
aminoácidos), responsable de la contracción uterina durante el
parto.

Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la

diabetes insípida (no confundir a esta enfermedad con la diabetes
mellitus, la diabetes común que todos conocemos). Se utiliza
también como medicamento para controlar el sangrado de várices
esofágicas en los pacientes cirróticos.

La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de

receptores: los V1 y los V2. Los efectos presores se ejercen al
activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A y B)
y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y a
movilización de calcio. Los efectos antidiuréticos se ejercen
mediante receptores V2 que están acoplados en forma activatoria a
la adenilil ciclasa a través de Gs. Actualmente contamos con
análogos sintéticos de la vasopresina, los cuales son selectivos
hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores
de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene
efectos en otros órganos; se ha observado que es un importante
modulador del metabolismo hepático, además de tener efectos
sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.

iii) Angiotensina II

Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón

produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el
nombre de renina. Posteriormente se descubrió que la renina no era
vasopresora por sí misma, sino que era una enzima que convertía a
un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno
activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que
descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina
hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo
descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al
compuesto generado en el plasma, el primero lo llamó
"hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que
pasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los
investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona,
y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.

Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III,

las cuales son productos cada vez más pequeños; es decir, del
angiotensinógeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina
II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más activa es la
angiotensina II.

La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se

conoce hasta ahora; además es un importante regulador de la
secreción de otra hormona por la corteza de la glándula
suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II
incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo.
Otra acción importante de este péptido es favorecer la secreción de
la vasopresina. Durante los últimos años ha resultado evidente que
este compuesto es también capaz de alterar el metabolismo
hepático.

Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores

específicos localizados en la membrana plasmática de muchas
células. Se han identificado dos tipos de receptores para la
angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que media las
acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que
codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen
a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor está
acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil
ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Además parece estar
asociado a otros sistemas de transducción, que le permiten actuar
como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.

El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún

no bien identificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de
tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se
está estudiando con mucho interés. Por otro lado, el receptor AT2
parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en
ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar
en la diferenciación de este importante sistema. Nuevamente otro
campo en el que veremos cambios en los próximos años.

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