Estructura y metabolismo de nucletidos

Los nucletidos forman parte de: 1.- DNA y RNA 2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina 3.-Algunos d s s derivados s i t 3 Al s de sus d i d s son intermediarios activados que participan en di i s ti d s ti i diversas biosntesis: UDP-Glucosa, precursor de glucgeno CDP-diacilglicerol, CDP diacilglicerol como precursor de fosfoglicridos S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado 4.- Reguladores metablicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP. Nuclesido: base nitrogenada + pentosa Nucletido: ster fosfato de un nuclesido Bases :
adenosina

Pricas (A, G) Pirimdinicas (C, T, U) Pi i di i (C T

adenilato (AMP)

adenina

Estructura y metabolismo de bases nitrogenadas g

NH2

PURINAS

1 N 2

adenina
NH2 4 5 N 3 2 6 NH O 1

5 4 N 3

7 N 8
NH

HN

N N NH

H2N

guanina
O H3C
NH O

PIRIMIDINAS

NH
O NH

NH O

citosina
Sntesis de nucletidos Va de recuperacin V Va de novo

timina

uracilo

Ribosa activada + base (PRPP)

Nucletido N l tid Nucletido

Ribosa activada (PRPP)

+ precursores sencillos (aa + ATP + CO2 ...)

Va de recuperacin de p p purinas y p pirimidinas

La degradacin metablica de nucletidos produce bases libres que se reutilizan mediante un proceso simple y econmico para sintetizar nucletidos

Adenina + PRPP ----------- Adenilato (AMP) + PPi adenina fosforribosil transferasa

purina

Hipoxantina + PRPP ----------Guanina + PRPP ----------G P PP

Inosinato (IMP) + PPi Guanilato (GMP) + PPi G l (G P) PP

pirimidina purina i

Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa

Biosntesis de purinas de novo

Biosntesis de pirimidinas

Bioqumica II

Biosntesis de purinas de novo (I)

CO2 Aspartato N-formil THF N-formil THF Glutamina
RNA DNA

glicina

Anillo de Purina: Purina: (ensamblado unido a Ribosa fosfato)

ATP IMP (Inosinato) ( ) GTP

dATP dGTP

Reduccin de ribonucletidos.

Biosntesis de purinas de novo (II)

P O CH2 O
H H H H

ATP

AMP

P O CH2
H H

H H

OH OH OH

RibosaRibosa-5-P

Ribosa 5P Pirofosfoquinasa Pi f f i (o PRPP sintasa)

O P O P OH OH

5-fosforibosil-1-pirofosfato fosforibosil(PRPP) H2O + Gln

NH3 +Glu Gl

Via Pentosas

Glutamina fosforribosil fosforribosilamido transferasa

Paso limitante en la sntesis de novo ( g (regulador de la va) ) PPi

P O CH2 O
* PRPP: necesario en biosntesis de Trp e His.
H H

NH2

OH OH

5-fosforibosil-1-amina fosforibosil(Vida media de 30 sec.)

Biosntesis de purinas de novo (III)

(generacin del anillo pentagonal de imidazol)
Glicina Formil- THF THF

ATP ADP

5-Fosforibosil-1-amina Fosforibosil-

Glicinamida Ribonucletido (GAR)

Formilglicinamida Ribonucletido (FGAR)

Gln + H2O Glu +NH3 ATP ADP

H2O ADP ATP

5-Aminoimidazol Ribonucletido (AIR)

Formilglicinamidina Ribonucletido (FGAM) Rib l tid

Biosntesis de purinas de novo (IV)

(generacin del IMP)
5-Aminoimidazol 4-carboxilato Ribonucletido (CAIR)

H-CO3

ATP ADP

ATP

5-Aminoimidazol Ribonucletido (AIR)

(no biotina!!)

Aspartato

ADP

Hipoxantina

5-Aminoimidazol 4-N-succinocarboxilato Ribonucletido (SAICAR)

H2O

THF

formil THF

Fumarato

Inosinato (IMP)

5-Formamidoimidazol 4-carboxamida ribonucletido (FAICAR)

5-Aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucletido (AICAR)

Biosntesis AMP y GMP

Adenil succinato liasa

Aspartato Fumarato

GTP GDP

Adenil succinato

Adenilato Ad il t (AMP)

H2O Inosinato I i t (IMP) NAD+ NADH Glutamina Glutamato

ATP AMP

Xantilato (XMP)

XMP-glutamina amidotransferasa

Guanilato (GMP)

Regulacin de la sntesis de novo de purinas

His Pirimidinas PRPP sintasa FosforibosilFosforibosilRibosa 5-P 5PRPP amina Amidofosforribosilt a s e asa transferasa ADP IMP, AMP, GMP AMP Adenil succinato

AMP

IMP
Xantilato GMP

GMP

* PRPP sintasa: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucletidos de purina sintasa: (la PRPP es tambin precursor en sntesis de pirimidinas y aa`s) * Glutamina PRPP amidotransferasa: retroinhibido por nucletidos pricos. amidotransferasa: * Retroinhibicin por AMP y GMP de la conversin de IMP en Adenil succinato y xantilato, respectivamente. ti t * Equilibrio entre sntesis de AMP y GMP: GTP necesario para sntesis de AMP y AMP necesario para la sntesis de GMP

Biosntesis de pirimidinas (I)

Carbamoil fosfato

Aspartato PRPP

Anillo de pirimidina

TMP UTP CTP dCTP

2 ATP

2 ADP + Pi

Glutamina + HCO3(citoslica!!)

Carbamilfosfato + Glutmico

carbamilfosfato sintasa II (carbamilfosfato sintasa I en ciclo de urea es mitocondrial)

Biosntesis de pirimidinas (II)

(generacin de orotato)
Pi

Asp

N-Carbamilaspartato

Carbamilfosfato

Aspartato transcarbamilasa

Dihidroorotasa Dihid t

CTP
Reaccin limitante en la sntesis de novo

H 2O Dihidroorotato
NAD+

Carbamilfosfato sintasa II Aspartato transcarbamilasa CAD Dihidroorotasa Dihid

NADH+H+

Orotato

Dihidroorotato deshidrogenasa

Biosntesis de pirimidinas (III)

(generacin de UMP y CTP)

PRPP

CO2 Orotidilato O tidil t descarboxilasa Orotidilato (OMP)

(muy eficiente!)

PPi Orotato Orotato fosforibosil transferasa

Uridilato (UMP)

ATP ADP

UMP kinasa

Orotato fosforibosil transferasa Orotidilato descarboxilasa

UDP Nuclesido difosfato k.

ADP ATP UTP

ATP ADP

Gln CTP Glu Citidinlato sintasa

Interconversin entre XMP, XDP y XTP XMP,

Los nuclesidos monofosfato son fosforilados por las diferentes especficas nuclesidos monofosfato quinasas: NMP + ATP

NMP quinasa

NDP + ADP

UMP + ATP

UMP quinasa

UDP + ADP

La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP: AMP + ATP 2 ADP ADP ATP Gluclisis/fosforilacin oxidativa

Los nuclesidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nuclesido difosfato quinasa, de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas ribosa/desoxiribosa) . (purinas/pirimidinas, XDP + YTP UDP + ATP XTP + YDP UTP + ADP

Sntesis de desoxinuclesidos
NADPH + H+ NADP+ +H2O

P -P-O-C H2 H H

Ribonuclesido difosfato dif f Ribonucletido reductasa

BASE H

Desoxinuclesido difosfato
P -P-O-C H2 H H O BASE H OH

OH OH OH

OH H

ADP

GDP

CDP UDP

Ribonucletido reductasa dADP dGDP dCDP dUDP

dATP dGTP dCTP dUTP Deficiencia de ADA (adenosina inosina) [dATP]

Sntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA):

CDP Ribonucletido reductasa UDP

dCDP dCTP Nuclesido difosfato deaminasa am nasa quinasa dUDP dUTP dUTPasa Fluorouracilo Timidilato sintasa

dUMP DesoxiDesoxiuridilato

dTMP Desoxitimidilato

Metilen THF Gly Ser

Dihidrofolato
NADPH + H+ NADP

Tetrahidrofolato

Dihidrofolato reductasa d t +

Aminopterina, Metotrexato M t t t

Sntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA):

dUMP

dTMP Timidilato sintasa

5,10-Metilen tetrahidrofolato

Dihidrofolato

Degradacin de purinas
H 2N 5-Nucleotidasa+ Adenosina deaminasa

Pi+ NH3

ribosa ribosa Inosina Guanina

HGPRT Va de recuperacin H2O + O2 Alopurinol NH2 H2O2

Hipoxantina

ribosa-P AMP

Xantina oxidasa (Mo ( o + Fe) e)

GMP

H2O + O2

Urato U t
Forma ionizada del ac. rico a pH fisiolgico. Mayor solubilidad que el ac rico a ac. pH neutro, pero limitada Cristalizacin.

H2O2

Xantina oxidasa (Mo Fe-S) (M + F S) Ac. rico

Xantina
Alopurinol

Degradacin de purinas (no primates)

Uricasa o urato oxidasa
O2 CO2

Alantoinasa
H2O

Ac. rico Producto final de degradacin en primates, d d i i t Aves, reptiles e insectos Importante antioxidante
Reference ranges for blood tests (http://upload.wikimedia.org/wik ipedia/commons/c/cb/Blood_valu ipedia/commons/c/cb/Blood valu es_sorted_by_mass_and_molar_c oncentration.png)

Alantoina Secretada por Mamferos (excepto dlmatas)

Alantoato Secretado por 2 peces telesteros H2O

4 NH4+ + 2 CO2 Secretado por Invertebrados marinos i

2 H2O

2 urea + glioxilato Secretado por mayoria de peces y anfibios

Degradacin de pirimidinas
dTMP Pi Deoxiribosa 1-P
O HN O N H CH3
O

Desoxitimidina

HN
O

CH3

NH4+
CH3

O O
-

N H

H2N O

CH3

NH

CO2

H2N

Timina

Dihidrotimina

-amino N-carbamil isobutirato

-amino isobutirato

(como un aa) ( ) Succinato (Ciclo del c. ctrico) metil malonil CoA

Sntesis de novo de nucletidos de purina

Ribosa 5P
PRPP sintasa

PRPP
Gln PRPP amidotransferasa

5-fosforribosilamina 5 fosforribosilamina
Adenilsuccinato sintasa

IMP

IMP DH

AMP
Adenilato quinasa NDP quinasa

GMP
Guanilato quinasa

ADP

Ribonucletido reductasa

GDP

NDP quinasa

ATP

dADP

dGDP

GTP
NDP quinasa

NDP quinasa

dATP

dGTP

Sntesis de novo de nucletidos de pirimidina

Carbamil-fosfato
Asp Transcarbamilasa p

Aspartato

N-Carbamil Aspartato
Gln PRPP amidotransferasa Uridilato quinasa NDP quinasa

UMP UDP
Ribonucletido reductasa

UTP
Citidilato sintasa CTPasa

dUTP
dUTPasa

CTP CDP dCDP

dUMP
Timidilato sintasa

Ribonucletido Rib l id reductasa NDP quinasa

dTMP dTTP

NMP quinasa

dCTP