NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE

O. Gonzlez-Albarrn y R. Garca Robles

Servicio de Endocrinologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.

TABLA 2 Componentes de MEN tipo 1 y su frecuencia aproximada de aparicin

Hiperparatiroidismo ( Tumores pancreticos ( Gastrinomas Benignos Malignos Insulinomas 20% 30% 80%) 75%)

Introduccin
Los sndromes de neoplasia endocrina mltiple (MEN) son raros, pero su reconocimiento tiene importancia para su tratamiento y para el consejo gentico de sus familiares. Se distinguen dos tipos el MEN tipo 1 y el MEN tipo 2, subdividido en 2A y 2B (tabla 1). Ambos son trastornos con herencia autosmica dominante.

TABLA 1 Componentes de las neoplasias endocrinas mltiples (MEN)

MEN tipo 1 Tumores paratiroideos Tumores pituitarios Tumores pancreticos MEN Tipo 2A Carcinoma de tiroides medular Feocromocitoma Hiperparatiroidismo

Benignos Malignos

20% 5%

Tumores no funcionantes Benignos < 5% Malignos < 5% Tumores pituitarios ( 65%)

Adenomas no-funcionantes o cromfobos Benignos 40%

Malignos < 5% Tumores eosinoflicos o acromegalia (benigna) 15% Enfermedad de Cushing, Basoflico Mezcla y otros tipos (benignos) < 5% Tumores secretores de prolactina < 5% Otros tumores ( 20%) 5%

Neoplasia endocrina mltiple tipo 1

Es un raro trastorno hereditario con una prevalencia de dos casos por 100.000 habitantes1. Clsicamente asocia tumores de las glndulas paratiroideas (que ocurre cerca de la totalidad de los pacientes afectos alrededor de los 50 aos), de la hipfisis anterior, y de los islotes pancreticos2. Segn las series, el porcentaje de cada uno de estos tumores es aproximadamente 95%, 30% y 41% respectivamente3. Sin embargo, el espectro clnico del MEN tipo 1 cada vez es mayor; de manera que tumores carcinoides bronquiales, adenomas adrenocorticales, lipomas, angiomiolipomas, angiofibromas, y ependinomas son ms frecuentes que en la poblacin general. En la tabla 2 se muestran los tumores que aparecen en el MEN-1 y su frecuencia aproximada.

MEN Tipo 2B Carcinoma de tiroides medular Feocromocitoma Neuromas mucosales

Adenomas bronquiales y carcinoides <5% Lipomas y liposarcomas 5% 10%

Gentica del MEN-1

La herencia del MEN-1 sigue un patrn autosmico dominante, indicando que la herencia mendeliana de una mutacin simple de un gen es la responsable de la transmisin de la predisposicin gentica. En 1988 se reconoci una regin en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), como

el sitio del gen MEN-13. Sin embargo, la regin 11q13 es una regin diana de varios genes, y no fue hasta 1997 cuando se identific el que corresponda al MEN-1, cuya protena se denomin menin4,5. La funcin celular y bioqumica de la protena menin es incierta, y el anlisis secuencial muestra que no tiene homologas con otras protenas conocidas. Muchas de las mutaciones observadas en el MEN1 inactivaran o destruiran la funcin de la protena menin. Dada la identificacin del gen MEN-1, el examen gentico directo para MEN-1 puede ser considerado en la actualidad. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en el MEN-2, el diagnstico pre-sintomtico del MEN-1 no ha mostrado claro beneficio de los pacientes.

Adenomas adrenocorticales

Manifestaciones clnicas y diagnstico del MEN-1

Hiperparatiroidismo primario Es la neoplasia ms frecuente en el MEN1, alcanzando un 100% de penetrancia a la edad de 50-60 aos. Se calcula que apro-

ximadamente entre un 1%-2% de todos los casos de hiperparatiroidismo primario son debidos a MEN-16. Algunos datos diferenciales entre el hiperparatiroidismo asociado a MEN-1 y el espordico son: 1. Ms frecuente en varones. 2. Se presenta tpicamente entre la segunda y cuarta dcada de la vida, en los casos espordicos entre la cuarta y sexta dcada. 3. Generalmente estn afectadas todas las glndulas paratiroideas. El hiperparatiroidismo es por hiperplasia de las paratiroides. 4. Alta recurrencia, despus de la paratiroidectoma subtotal. El diagnstico se realizar por la evidencia de hipercalcemia con concentraciones elevadas de paratohormona. Tumores de la hipfisis anterior Aparecen en un 15%-30% de los pacientes con MEN-1. Los ms frecuentes son los adenomas cromfobos, no funcionantes, generalmente benignos. Dentro de los tu-

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mores que secretan hormonas, los ms frecuentes asociados a MEN-1 son los prolactinomas, los productores de GH, y los de ACTH. El diagnstico es igual que en los casos de adenomas hipofisarios espordicos. Tumores de las clulas de los islotes pancreticos/tumores gastrointestinales El desarrollo clnico de estos tumores aparece en un tercio de los pacientes afectos de MEN-1. Sin embargo, formas subclnicas son ms comunes, de forma que en estudios anatomopatolgicos se ha demostrado la existencia de dichos tumores hasta en un 80% de los pacientes7,8. La causa ms comn de enfermedad sintomtica es el gastrinoma (sndrome de Zollinger-Ellison), caracterizado por la presencia de mltiples lceras ppticas. Hasta en un 60% de los pacientes con MEN1 presentan este sndrome o elevaciones asintomticas de las concentraciones de gastrina srica. Por otro lado, entre un 20%-60% de los pacientes con un sndrome de Zollinger presentan un MEN-19. Los gastrinomas en el MEN-1 son multifocales, pequeos y difciles de identificar. La localizacin duodenal es muy frecuente9,12. El riesgo de muerte por extensin de la enfermedad es menor que en las formas espordicas. La infiltracin de los ganglios regionales son frecuentes, pero no va asociado a un peor pronstico13. El diagnstico de hipergastrinemia se puede sospechar por la presencia de mltiples lceras ppticas y se confirma mediante la demostracin del aumento de secrecin de gastrina. La hipercalcemia que puede coexistir por la presencia de hiperparatiroidismo puede exacerbar la hipergastrinemia 14. La incidencia de sndrome de Cushing parece estar aumentada en los pacientes con sndrome de Zollinger-Ellison, y generalmente se trata de enfermedad de Cushing15. El siguiente tumor de las clulas de islotes en frecuencia es el insulinoma. Puede ser mltiple, y puede aparecer con la presencia simultnea de otros tumores pancreticos. El diagnstico depende de la evidencia de hipoglucemia con hiperinsulinemia16. Otros tumores como el VIPoma y el glucagonoma son raros. Es importante recordar que las clulas de los islotes pancreticos pertenecientes al

MEN-1 sintetizan mltiples hormonas, que no necesariamente tienen consecuencias clnicas7. Otros tumores asociados al MEN-1 Entre ellos destacan los carcinoides, especialmente los de localizacin tmica, que alcanzan hasta un 5% segn las series17. Son la causa ms comn de masa en el mediastino anterior en un paciente con MEN-1, generalmente son no funcionantes, tienden a ser agresivos y son ms frecuentes en varones fumadores. Los tumores adrenales, especialmente los adenomas adrenocorticales, tpicamente son no funcionantes18. Otros tumores que pueden asociarse al MEN-1 son los adenomas tiroideos, lipomas, angiofibromas, angiomiolipomas y ependimomas.

MEN-1 que son intervenidos de tumores hipofisarios22. Tumores de los islotes pancreticos Son los que comprometen la vida de los pacientes con MEN-1. El 60% de los pacientes con MEN-1 presentan hipergastrinemia o sntomas del sndrome de Zollinger-Ellison13. La ciruga de estos tumores con gran frecuencia falla, debido a su naturaleza multifocal y a la presencia de pequeos gastrinomas duodenales9-12. La mortalidad de esta enfermedad o la presencia de metstasis no descienden con la ciruga13,23. El tratamiento ms apropiado para los gastrinomas asociados a MEN-1 es la administracin de inhibidores de la bomba de protones13,24-26. En los casos en los que se realice pancretica (tumores > 2,5 cm, sin control con tratamiento farmacolgico, o ciruga por otro tipo de tumor como el insulinoma) se debera incluir una duodenotoma en dicha intervencin27-29. En los casos de gastrinomas metastsicos (metstasis hepticas) se puede utilizar quimioterapia (estreptozotocina y doxorubicina)24. El octretide no ha demostrado que prolongue la supervivencia24. Insulinoma. El tratamiento es complicado por la posibilidad de que sea multifocal. Se debe realizar una pancreatectoma de todos los tumores encontrados en la cabeza ms una pancreatectoma subtotal distal30.

Tratamiento del MEN-1

Hiperparatiroidismo primario Las indicaciones de ciruga del hiperparatiroidismo son las mismas en el MEN-1 que en los casos espordicos. Entre ellas estn: sntomas del hiperparatiroidismo, hipercalcemia severa, nefrolitiasis, evidencia de prdida de masa sea, hipercalciuria mayor a 400 mg/dl. Adems, en el hiperparatiroidismo asociado al MEN-1 tenemos una indicacin adicional que es la presencia de lceras ppticas por un gastrinoma (sndrome de Zollinger-Ellison)14,19. Si el hiperparatiroidismo es asintomtico debe intervenirse en los pacientes jvenes (menores de 50 aos). En los pacientes mayores de 50 aos se puede optar por una actitud expectante. Sin embargo, hay que destacar que el tratamiento precoz del hiperparatiroidismo reduce la mortalidad o morbilidad de los pacientes con MEN-1. Los pacientes con MEN-1 tienen mayor riesgo de recurrencia del hiperparatiroidismo (mayor al 50% de los casos a los doce aos)20. El procedimiento quirrgico debe ser ms agresivo, que en los casos espordicos. Se realiza una paratiroidectoma subtotal (extirpacin de 3,5 glndulas paratiroideas)21. Tumores hipofisarios Se tratan de la misma manera que los tumores espordicos. No existe un aumento de la mortalidad en los pacientes con

Neoplasia endocrina mltiple tipo 2

Se pueden distinguir dos sndromes clnicos distintos dentro del MEN-2: MEN tipo 2A (tabla 3) y el MEN tipo 2B (tabla 4). Recientemente, dentro del MEN-2 A se ha incluido la amiloidosis liquen cutnea31. Al contrario de lo que ocurre con el MEN tipo 1, en el tipo 2 podemos realizar un

TABLA 3 Componentes de MEN tipo 2A y su frecuencia de aparicin

Componente Carcinoma medular de tiroides Hiperparatiroidismo Feocromocitoma Frecuencia 90% 30% 50%

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS (VIII)

TABLA 4 Componentes de MEN tipo 2B y su frecuencia de aparicin
Componente Neuromas de la mucosa mltiple Carcinoma medular de tiroides Hbito marfanoide Feocromocitoma Frecuencia 100% 90% 65% 45%

estudio gentico para carcinoma medular de tiroides y dar un consejo a los familiares. Es un trastorno con herencia autosmica dominante con alta penetrancia. El defecto gentico se localiza en el cromosoma 10, en el proto-oncogen RET32,34. Se han descrito numerosas mutaciones32-34,35-37, la mayora de ellas involucran sustituciones de cistenas. Anormalidades de este gen se han descrito en otras enfermedades como en el Hirschprung38 y en el carcinoma medular de tiroides familiar.

Manifestaciones clnicas y diagnstico del MEN-2

Carcinoma medular de tiroides El carcinoma medular de tiroides (CMT) es un tumor derivado de las clulas parafoliculares o clulas C (clulas que producen calcitonina) del tiroides. Forma parte del MEN tipo 2 A y 2 B. De igual manera puede aparecer de forma espordica y familiar (carcinoma medular tiroideo familiar [CMTF]). La forma espordica del CMT puede comprometer al 0,5% de los ndulos tiroideos y al 15% de todos los cnceres de tiroides. El 25% de los CMT son familiares39. Una cuestin importante es qu proporcin de pacientes con CMT aparentemente espordicos presentan una mutacin del proto-oncogn RET, y por tanto, una enfermedad hereditaria. Estudios en pacientes no seleccionados con CMT han demostrado un 6% (rango 105%24%) de casos en los que existe una mutacin de dicho proto-oncogn RET40-43. La presentacin y manifestaciones clnicas de un CMT asociado al MEN-2 son similares a las de las formas espordicas, es decir, aparece como un ndulo tiroideo, localizado generalmente en la parte media o superior de los lbulos tiroideos. Ms raro es su reconocimiento despus de haber diagnosticado una enfermedad aso1162

ciada como un feocromocitoma o un hiperparatiroidismo. En casos excepcionales el CMT puede causar sndrome de Cushing (por produccin ectpica de ACTH). Las clulas, que constituyen el CMT son poligonales y se agrupan en una gran variedad de patrones. Las calcificaciones son frecuentes, son gruesas, visibles en radiografa (Rx). Aunque la presencia de amiloide ha sido considerada importante para el diagnstico histolgico, es mejor utilizar tcnicas de inmunohistoqumica especficas para detectar la presencia de calcitonina en las clulas C. La franca malignidad del CMT es precedida por una hiperplasia progresiva de clulas C. Este predecesor de CMT aparece en la infancia o en la adolescencia. Tambin se han descrito casos de adenomas de clulas C. En este sentido, se puede decir que existe una progresin en la malignidad de este tumor: Hiperplasia de clulas C Adenoma de clulas C CMT La manifestacin clnica ms frecuente del CMT es la diarrea, que puede ser debida a dos tipos de factores: humorales y anatmicos. Numerosos pptidos secretados por el tumor pueden ser los responsables de la diarrea como son: calcitonina, ACTH y MSH, neurotensina, -endorfina, somatostatina y factor de crecimiento neural. Entre las alteraciones anatmicas encontradas en los pacientes con CMT estn relacionadas con alteraciones en la inervacin del tracto gastrointestinal, y seran las responsables de la diarrea. El diagnstico del CMT se basa en las concentraciones de calcitonina elevadas, bien basales (si el tumor es grande) o estimuladas con pentagastrina sola o ms calcio intravenoso. El CMT asociado al MEN tipo 2B es ms agresivo, aparece en la infancia y la ciruga no es curativa44,45. En estos pacientes con MEN-2B diagnosticado por screening gentico la tiroidectoma debe realizarse en el perodo neonatal. Los pacientes con un CMT deben ser evaluados para descartar la presencia concomitante de un feocromocitoma, antes de realizar la tiroidectoma. Feocromocitoma La presencia de feocromocitoma ocurre entre un 45%-50% de los pacientes con MEN-2A y entre 50%-65% en los pacientes con MEN-2B39,44. La penetrancia de esta

entidad tiene una gran variabilidad39. Suelen ser bilaterales y multifocales46,47, con una incidencia de un 70% aproximadamente. La localizacin extraadrenal es muy rara en los feocromocitomas asociados a MEN48. Siempre se debe descartar su presencia en los pacientes con MEN tipo 2, debido a que se debe realizar su extirpacin previamente a la tiroidectoma de un CMT. Es raro que el feocromocitoma preceda al CMT, generalmente aparecen una o dos dcadas despus del diagnstico del CMT49. Dado que las manifestaciones clnicas pueden ser sutiles, se deben determinar la epinefrina, norepinefrina y sus metabolitos50. En un reciente estudio, las medicaciones de normetanefrina y, especialmente, de metanefrinas plasmticas fueron superiores a otras determinaciones como prueba de screening en los feocromocitomas asociados a MEN51. Hiperparatiroidismo primario Su incidencia es difcil de valorar en el MEN tipo 2. Es ms frecuente en el subtipo 2 A que en el 2 B, es siempre multiglandular, y es debido a una hiperplasia de las glndulas. En cuanto a la etiologa del hiperparatiroidismo en el MEN-2 es controvertida. Se ha postulado que los niveles elevados de calcitonina son los que estimulan la proliferacin de las clulas paratiroideas50,52 por su accin hipocalcmica. Sin embargo, actualmente esta hiptesis se encuentra en entredicho, debido a que otras situaciones con hipercalcitoninemia, como en los casos de CMTF o de CMT espordicos, no cursan con hiperplasia paratiroidea. Probablemente la relacin entre CMT e hiperparatiroidismo primario se explique por las alteraciones genticas del protooncogn RET. El diagnstico de hiperparatiroidismo primario se realiza al objetivar hipercalcemia con niveles elevados o inapropiadamente normales de paratohormona. La incidencia de recurrencia despus de la paratiroidectoma subtotal es menor que en el MEN-121,53. Amiloidosis liquen cutnea Es una enfermedad cutnea rara, que puede aparecer de forma espordica o familiar. Se ha descrito asociada al MEN tipo 2 A54. Se caracteriza por una lesin pruriginosa, papular y pigmentada localizada en la regin interescapular o en la cara ex-

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tensora de las extremidades55. El depsito de amiloide ha sido documentado56,57. Se han descrito diferentes mutaciones del protooncogn RET en los casos de amiloidosis liquen cutnea asociada a MEN-2 A58,59. Neuromas de las mucosas La presencia de neuromas con una distribucin centrofacial es el componente ms consistente del MEN-2 B. La localizacin ms frecuente son la cavidad oral (lengua, labios, mucosa bucal), conjuntiva, cornea, tracto intestinal. Aparecen en la primera infancia e incluso desde el nacimiento. Hbito marfanoide A diferencia de los pacientes con sndrome de Marfan, stos no padecen anormalidades de la aorta, ni lentis ectpica, ni homocistinuria, ni alteraciones de depsito de mucopolisacridos.

de una adrenalectoma bilateral en los casos de feocromocitoma unilateral asociado a MEN-262,63; sin embargo, esto es controvertido. En este sentido hay otros autores que opinan que es ms apropiada la adrenalectoma unilateral48 cuando la glndula contralateral es aparentemente normal. Hiperparatiroidismo primario La actitud teraputica es igual que en los casos de MEN tipo 1.

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Tratamiento del MEN tipo 2

Carcinoma medular de tiroides La naturaleza bilateral y multicntrica del CMT en los pacientes con MEN-2 obliga a una tiroidectoma total39,60. En los casos de enfermedad metastsica se debe realizar tambin una linfadenectoma cervical60. En aquellos casos sin evidencia de ndulo que se han diagnosticado por pruebas de screening bioqumico se puede realizar una tiroidectoma total nicamente. En los pacientes con MEN tipo 2 B, el CMT es ms agresivo, y la ciruga a menudo no es curativa44,45. En estos casos se debe realizar tiroidectoma total precoz, dado que en el primer ao de vida ya puede existir enfermedad metastsica 61. La respuesta del CMT a la quimioterapia o radioterapia es muy escasa, de igual forma el yodo radiactivo no es eficaz52,60. Feocromocitoma Una vez que el diagnstico bioqumico est realizado se debe proceder a las tcnicas de imagen (tomografa axial computarizada [TAC], resonancia magntica nuclear [RMN], gammagrafa con metayodobencilguanidina) para la localizacin. Numerosas veces la enfermedad es bilateral. Existen autores que postulan la realizacin

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS (VIII)

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