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Cuando planteamos la pregunta de Qu es el dolor?, solemos obtener respuestas diversas, segn se enfoque la respuesta a la anatoma, fisiologa del dolor o si lo ampliamos a la repercusin global, que el dolor genera en el individuo.
Partiendo de inicio de la complejidad del dolor, y atendiendo especialmente a su naturaleza sensorial, debemos contemplar el sustrato anatomofuncional que permite el desarrollo de las complejas interacciones que desembocan en la expresin y percepcin del dolor.
Podemos decir que el dolor o el sistema nociceptivo, tiene tres elementos estructurales bsicos y un elemento funcional: receptores perifricos (nociceptores), vas ascendentes y descendentes, centros de integracin (corteza), neurotransmisores y moduladores. Este verdadero aparato del dolor encierra la complejidad de sus integrantes a lo que habremos de aadir la derivada de sus alteraciones, lo que lo hace an mas intricado. nanse en intima relacin, estructura nerviosa y actividad qumica celular, para dar como resultante una verdadera experiencia, nica para cada individuo.
Debido a su capacidad de responder a estmulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados tambin receptores del dolor, lo cual no es muy correcto ya
que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activacin de este grupo de receptores, ni toda estimulacin de los nociceptores conlleva siempre la produccin En fibra aferente, y la presencia o no de vaina de Musculares y funcin de de una su sensacin dolorosa, y de por sus estos motivos es ms correcto se utilizar tres el trmino grupos de nociceptores. nociceptores: Cutneos articulares Viscerales mielina. localizacin distintas caractersticas, distinguen
Hoy da se distinguen dos tipos de receptores al dolor cutneos en funcin de la velocidad de conduccin, lo cual depende de dos elementos, el grosor de la La diferencia de velocidad es clave para entender las modalidades sensoriales, y sta velocidad depende de la presencia de mielina y del grosor de la fibra.
Las vas que van a seguir estas fibras son mltiples, bien directamente en los cordones posteriores (sistema lemniscal), bien en la zona ms perifrica de las astas posteriores (zona marginal de Lissauer), estableciendo conexiones en las distintas lminas de Rexed (1, 2, 3 y 4) o bien directamente haca la 4 o 5 lmina de Rexed, para estimular la neurona central o 2 neurona de las fibras rpidas de grueso calibre, que van a irrumpir en los cordones posteriores. Desde la primera neurona la sensacin dolorosa es enviada al asta posterior de la mdula espinal; pero antes de contactar con la misma; la fibra nociceptiva se bifurca y hace conexin con varios segmentos espinales superiores e inferiores al correspondiente. Esto lo realiza a nivel del tracto marginal de Lissauer, y posteriormente penetra en la sustancia gelatinosa de Rolando, del asta posterior. Existen conexiones con esta neurona central a la 5 lmina de Rexed, atravesando la zona gelatinosa de Rolando. Estas fibras A dan ms colaterales que las fibras C, haciendo sinapsis con las pequeas neuronas existentes en la sustancia gelatinosa de Rolando.
De
clase
III:
neuronas
activadas
exclusivamente
por
aferencias
nociceptivas;
tambin
denominadas
nocirreceptoras.
Neuronas de clase II Estas neuronas se sitan en capas profundas del asta posterior (IV, V y VI), y algunas en las superficiales (I, II). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores sensoriales cutneos, musculares y viscerales. Son incapaces de distinguir entre estmulos inocuos de estmulos nocivos. Carecen de la capacidad de localizacin precisa de los estmulos perifricos, ya que poseen campos receptores muy amplios (reciben informacin de un elevado Neuronas nmero de de clase nociceptores). III
Situadas principalmente en la lmina I, y en menor nmero en la V, responden exclusivamente a la activacin de aferencias nociceptivas, por lo que tienen un papel muy importante en la ubicacin del carcter nocivo de un estmulo. Poseen campos receptores pequeos por lo que participan en los procesos de localizacin fina de los estmulos perifricos nocivos. Existe convergencia de la entrada de informacin de la superficie externa del cuerpo (piel) y de las vsceras sobre las neuronas espinales individuales. Cuando la actividad se inicia en vsceras, el dolor se refiere a la porcin de la superficie del cuerpo que comparten estas neuronas. Esto permite dar una explicacin para dolor referido.
Por ltimo debemos destacar la existencia de neuronas enlazadas a los llamados receptores silentes, en relacin a tacto, temperatura, sobre todo estn relacionados con vsceras. Se activan cuando se lesionan las fibras de calibre fino, y son los responsables de la alodinia y parestesias dolorosas. A partir de la neurona espinal que ha recibido varias informaciones, en distintos tiempos y de distintas fibras; parten las sensaciones dolorosas a travs de los axones en dos direcciones: haca el cordn homolateral o ipsolateral, o cruzando la sustancia gris, al cordn lateral o ventral heterolateral. Tradicionalmente se ha dicho que la sensacin dolorosa camina por el haz espinotalmico o cordn lateral. Estas fibras ascendentes caminan por el lado heterolateral hasta el tlamo, donde estimulan la tercera neurona en la regin ms ventral lateral y posterior del tlamo, llamado ventrolateral posterior (NVLP). Esta tercera neurona que parte del tlamo va a estimular la corteza postrolndica o zona somestsica.
De forma claca se aceptaba que la integracin final de los componentes discriminativos, sensoriales y afectivos del dolor se haca a nivel subcortical, sobre todo en el tlamo y ncleos dienceflicos subtalmicos, pero se ha demostrado, que tambin existen centros corticales que participan en esta integracin final, llegando la informacin modulada desde el tlamo hasta el cortex cerebral a travs de una tercera neurona.
La sensacin de dolor comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo. Los elementos discriminativos sensoriales
estn mediados principalmente por el complejo ventro-basal del tlamo y por la corteza somatosensorial, estas reas poseen neuronas nociceptivas con caractersticas similares a las de la mdula espinal, con propiedades que permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras y nocirreceptoras). El componente afectivo de las sensaciones dolorosas est mediado por ncleos talmicos mediales y por zonas de la corteza como la prefrontal y especialmente la corteza supraorbital. La nsula, cada vez tiene una mayor importancia en la integracin de informacin del dolor. De otro lado, sabemos que el hipotlamo interviene en el control del hambre y la sed, en la regulacin trmica, en el tono visceral, y a travs de la adenohipfisis, en el control de las glndulas de secrecin interna; esto indica los cambios viscerales que se experimentan cuando una sensacin o una emocin inciden poderosamente en nuestro soma. Las influencias al hipotlamo, van a llegar a travs de una va ascendente, a travs de la formacin reticular, y otras descendentes, a travs del sistema lmbico con participacin del frnix.
El colorido afectivo que acompaa a la s sensaciones nociceptivas, se deben en gran parte a la participacin del sistema lmbico, o parte ms antigua del cerebro, que tiene relaciones y conexiones con el neocrtex, con el hipotlamo y con la formacin reticular. De esta forma, este sistema lmbico, acta de moderador entre la actividad visceral y las funciones superiores del crtex, o sea, es responsable de la matizacin de las sensaciones nociceptivas, dependiendo de la circunstancia y de la persona. Adems del sistema lmbico, hay que considerar el rea orbitraria, que no nos localiza el dolor, pero lo hace desagradable; de ah, que las leucotomas orbitarias dejan la sensibilidad dolorosa intacta, pero el paciente se muestra indiferente y convive con su dolor
El ATP se encuentra en concentraciones escasas en todas las clulas, pudiendo a estas concentraciones excitar determinadas subpoblaciones neuronales, a
Noradrenalina No acta sobre nociceptores intactos, pero si entra en contacto con nociceptores que han sufrido lesin (axonometsis), provoca fenmenos excitatorios o promueve Histamina Es liberada por estmulos desde los mastocitos, provoca vasodilatacin y extravasacin de plasma. No parece que sea activador directo. Bradicinina Es un pptido derivado de la accin de proteasas tisulares y plasmticas (calicreinas). Es capaz de activar el nociceptor por accin sobre receptores B2 y activacin de fosfolipasas C y A2. La activacin de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del retculo endoplsmico y abre los canales para cationes, despolarizando la membrana del nociceptor. La activacin de la fosfolipasa A2, conduce a la sntesis de eicosanoides con capacidad sensibilizante del nociceptor. Prostaglandinas Derivan del metabolismo del cido araquidnico como productos de la actividad enzimtica de la enzima ciclooxigenasa. No son activadoras pero s son claves en la sensibilizacin de los nociceptores a otros mediadores qumicos como la bradicinina. la sensibilizacin de los nocicptores por la via de sntesis de la prostaglandina I2.
Leucotrienos
hidroxicidos
Los leucotrienos son derivados del metabolismo del cido araquidnico a travs de la va de la lipooxigenasa, y contribuyen de forma indirecta a la sensibilizacin de nociceptores, por tener la capacidad de estimular la liberacin por otras clulas de sustancias activadoras neuronales. Citokinas Pertenecen a este grupo las interleucinas, el factor de necrosis tumoral y los interferones, siendo liberadas por clulas fagocticas. Su efecto de estimulacin de los nociceptores , se produce por activar la sntesis y liberacin de prostaglandinas, por lo que se trata de una activacin indirecta. Factor de crecimiento nervioso (NGF) Se sintetiza por la glia de los nervios del nociceptor. Su produccin se eleva en tejidos inflamados, y estimula la liberacin de diversos pptidos: sustancia P, CGRP, y stos provocan un feedback, a travs de la activacin de mastocitos y la liberacin de interleukina-1, que promueven la sntesis de NGF. El incremento de los niveles de NGF conduce a la aparicin de fenmenos de sensibilizacin central, con hiperalgesia trmica y mecnica, por aumento de la expresin de diversos neuropptidos (SP y CGRP) en las clulas de los ganglios de la raz dorsal y por hiperexcitabilidad en las astas posteriores de la mdula espinal, de la transmisin mediada por receptores NMDA. Se considera pieza clave para explicar el dolor neuroptico. Se trata de un fenmeno en el que aparecen factores asociados al dolor crnico con elementos de carcter prximos al concepto de hipersensibilidad inmune e incluso autoinmunidad, y es el Opioides En el sistema nervioso perifrico los receptores opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpticas de la piel y articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, la vejiga urinaria y en el deferente. Tambin se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparicin de receptores opioides en localizaciones perifricas: ganglio de la raz dorsal, clulas endocrinas y en el sistema inmune. Hay sistemas como el digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y articulaciones slo se expresan los receptores opioides despus de una lesin tisular y en presencia de inflamacin. No se conoce con certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan de novo o aumenta su expresin desde un estado basal (sensibilizacin). Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la inflamacin. En esta fase la inflamacin produce una prdida de continuidad en el perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, adems la acidosis local potencia la interaccin del receptor opioide con la proteina G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminucin en la excitabilidad de la neurona primaria aferente. En fases tardas de la inflamacin, se ha demostrado un transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales receptor Sustancia opioide implicado en la respuesta sensoriales. analgsica. P Los tres tipos de receptores opioides (, , ) parecen ser activos en el tejido inflamado, pero el tipo de estmulo nociceptivo parece poder regular el tipo de foco de investigacin ms avanzado en la Neurociencia del dolor.
La sustancia P (SP) es un undecapptido (11 aminocidos) perteneciente a la familia de las taquicininas. Su liberacin por las terminales perifricas de los nociceptores activados por estmulos nociceptivos, produce vasodilatacin, aumento de la permeabilidad, activacin de la actividad fagoctica de neutrfilos y macrfagos, aumento de la produccin y liberacin de mediadores inflamatorios y liberacin de histamina por los mastocitos. Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilizacin de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activacin directa de los mismos). De forma esquemtica resumimos los distintos tipos de estimulacin en la tabla 4. En resumen, resulta evidente que la activacin de los nociceptores, sobre todo en presencia de inflamacin o lesin importante, es el resultado de complejas interacciones entre neuronas y otras clulas con la participacin de una gran variedad de mediadores qumicos. Adems la hiperalgesia perifrica originada, es el desencadenante de la hipersensibilidad central en la mdula espinal, por lo que el bloqueo o la reduccin en la activacin de los nociceptores en la periferia, es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales.
Aminocidos Existen diversas sustancias que se comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato, aspartato, cido cisteico, cido homocisteico y Nacetilaspartilglutamato. El ms implicado en la transmisin de informacin por las aferencias primarias es el L-glutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raz dorsal. El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores, que reciben su denominacin de acuerdo al tipo de agonista al que responde: los receptores ionotrpicos, AMPA (a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato), NMDA (N-metil-D-Aspartato), Kainato
(ionotrpicos) y los metabotrpicos (receptores acoplados a protena G que actuan modulando la produccin de segundos mensajeros intracelulares, por lo que los receptores metabotrpicos median los efectos lentos del glutamato). La aplicacin de tcnicas electrofisiolgicas ha permitido determinar que esos receptores pueden coexistir en poblaciones neuronales diferentes. Estos receptores presentan canales inicos permeables a cationes, dependiendo la permeabilidad al sodio (Na+) y al calcio (Ca++) de la familia y composicin de las subunidades del receptor; existe otra clase de receptores de glutamato denominados receptores Delta 1 y 2 que no unen glutamato y no forman canales funcionales cuando se expresan en clulas heterlogas implicados en la transmisin de la informacin dolorosa. Actualmente se cree que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinpticos excitadores rpidos (despolarizacin de decenas de milisegundos) generados en neuronas espinales tras la estimulacin de determinadas aferencias primarias. ATP Acta de facto como neurotransmisor sinptico rpido, aunque su presencia es mas baja que otros neurotransmisores en las aferencias primarias. Pptidos Constituyen un grupo cada vez ms numeroso de neurotransmisores. Se comportan, por lo general como neurotransmisores sinpticos lentos ya que su accin permite una despolarizacin que persiste durante segundos o minutos. La transmisin de informacin mediada por pptidos es muy compleja.
Sustancia
(SP)
Pertenece a la familia de las taquicininas, las cuales activan receptores especficos: NK1, NK2, NK3, siendo las acciones de la SP mediadas por la activacin de receptores NK1. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la mdula espinal. Acta como un neurotransmisor excitador lento o neuromodulador de la informacin nociceptiva, potencia tambin los efectos excitadores del glutamato. Sin embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales resultan inhibidas por la SP (quizs a travs de la liberacin de pptidos opioides), formando parte de los mecanismos intraespinales de modulacin del dolor, y en este caso puede poseer una accin analgsica.
CGRP El pptido relacionado con el gen de la calcitonina es un pptido neuromodulador. Los terminales que lo contienen se ubican en las lminas I, II y V del asta dorsal. Se libera por estmulos nociceptivos trmicos, mecnicos y elctricos. Siendo limitado en su efecto actua potenciando la accin de la SP. Regula la liberacin de glutamato por aferencias primarias.
Somatostatina
galanina
De la misma forma que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios y tambin inhibitorios sobre la transmisin nociceptiva.
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