2NDE

COMPOSITIONS DES MEDICAMENTS

C 02

1.Principe actif - Formulation

1.1.Composition

Un mdicament est dfini comme tant toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits curatives ou prventives lgard des maladies humaines ou animales. Un mdicament contient au moins une espce chimique ayant des vertus thrapeutiques : cest le (ou les) principe actif. le paractamol est le principe actif contenu dans le mdicament : Efferalgan. Un mdicament contient en gnral dautres espces chimiques ; celles-ci sont appeles excipients. Un mdicament contenant du paractamol (principe actif) peut contenir aussi dela povidone, de lamidon de mas, de lacide starique... Ce sont les excipients.

1.2.Mdicaments princeps et gnriques

Un mdicament princeps (de rfrence) est un mdicament mis au point par un laboratoire et qui en garde lexclusivit jusqu expiration du brevet. Une fois celui-ci expir, dautres laboratoires peuvent utiliser le principe actif et fabriquer des mdicaments gnriques (en gnral moins chers que le princeps). On trouve sur ltiquette dun mdicament les initiales q.s.p. qui signifient : quantit suffisante pour. La formulation dun mdicament est sa composition : principe actif + excipients. Celle-ci peut varier dun mdicament lautre mme si ceux-ci contiennent le mme principe actif. Le rle des excipients est doptimiser laction curative du mdicament (en retardant par exemple laction du principe actif de manire ce quil ragisse dans lestomac et pas avant) ou faciliter sa mise en forme voire modifier son got...
1.3.Notice et mode demploi

La forme galnique dun mdicament est la forme physique de prsentation : comprim, glule, sirop, poudre, suppositoire etc... Ltiquette dun mdicament contient les informations suivantes: formulation, posologie (informations sur la quantit prendre ainsi que les dates de prise), prcautions demploi, effets secondaires (contre-indications). -> activit 1 page 62 2.Masse volumique et densit
2.1. Masse volumique

La masse volumique dune espce chimique est le rapport de sa masse M. par son volume V : m(kg) (kg.m3 ) = V (m3 ) La masse volumique sexprime en kg / m3 ou en g/L. Exemple la masse volumique de leau est de 1000 kg / m3 ou 1 kg /L. On peut calculer la masse dun chantillon partir de la relation : m = V.
2.2.Densite

Pour les solides et les liquides, la densit d dune espce chimique est le rapport de la masse volumique de cette espce par la masse volumique e de leau : d= e

Noter que la densit d na pas dunit si on exprime les masses volumiques dans la mme unit. On peut calculer la masse dun chantillon partir de la relation : m = d x e V.
2.3.Solubilit

La solubilit s dune espce chimique est la masse maximale m. de cette espce que lon peut dissoudre dans 1 L de solution : s = mV s sexprime en g/L quand m est en g et V en L.
2.4. Miscibilit de 2 liquides

2 liquides sont miscibles sils se mlangent cest--dire sils ne forment quune seule phase. Sinon, ils forment 2 phases. Ds lAntiquit, lHomme a tent dextraire des principes actifs prsents naturellement dans les plantes. Les premires techniques dextraction taient linfusion ou la macration, puis partir du Xe sicle fut mis au point la technique dhydrodistillation laide dalambic. Un des premiers principes actifs extrait par cette technique fut, vers 1805, la morphine, aux vertus antalgiques, issue du pavot.
2.5.Tempratures de changement dtat

Les tempratures dbullition et de fusion dun corps pur sont caractristiques de ce corps. Elles dpendent de la pression. La temprature de fusion, note f ou Tf , dune espce chimique est la temprature laquelle elle passe de ltat solide ltat liquide. A cette temprature, les tats solide et liquide coexistent. La temprature de fusion se dtermine laide dun banc Kofler La temprature dbullition, note eb ou Teb , dune espce chimique est la temprature laquelle elle passe de ltat liquide ltat gazeux. A cette temprature, les tats liquide et gazeux coexistent. Si un chantillon ne change pas dtat la temprature attendue, soit il nest pas pur, soit ce nest pas lespce chimique attendue.

3.Techniques dextraction despces chimiques

3.1.Les diffrentes techniques dextraction:

3.1.1. Lhydrodistillation ou entranement la vapeur. La distillation est lune des mthodes les plus anciennes dextraction. Ce procd ancien est apport par les Arabes entre le VIIIe et le Xe sicle. Mais le principe tait dj connu des Grecs et des gyptiens ds le IVe ou le IIIe sicle avant Jsus Christ. Elle permet dobtenir les huiles essentielles ou essences. Cette technique est utilise en Chimie des parfums et des principes actifs. Ces espces chimiques sont extraites partir de plantes. Pour extraire ces huiles essentielles, on utilise de la vapeur deau. La vapeur deau peut en effet entraner avec elle les huiles essentielles quelle enlve aux plantes. La distillation se fait grce des alambics en acier inoxydable de capacit variable (de 500 L 5000 L environ). Ils sont surmonts dun tube en col de cygne reli un serpentin rfrigrant et un vase florentin plac la sortie de ce serpentin recueille le mlange eau - essence en vue de leur sparation. Les plantes sont entasses sur un plateau perfor qui empche tout contact avec leau de lalambic. Leau porte son point dbullition libre de la vapeur qui sinfiltre travers la matire premire emportant les composs dsirs jusquau col de cygne. Une fois dans le serpentin rfrigrant, les

vapeurs deau et dessence se condensent avant dtre rcupres dans le vase florentin. Les essences, gnralement moins denses que leau, restent en surface o on les collecte. Cependant, certaines sont plus denses que leau et ncessitent lutilisation dun rceptacle spcial pour essences lourdes. Il faut distiller 1000 kg de fleurs doranger pour obtenir 1 kg dessence ou Nroli. 10 000 kg de ptales de roses de Grasse donneront 1 kg dessence de Rose. 330 kg de feuilles sches de patchouli, 125 175 kg de lavande, 600 kg de granium, 500 kg de fleurs de camomille fournissent 1 kg dessence correspondante.

Lessence de lavande, trs utilise en parfumerie, provient de la distillation des fleurs de lavande, plante cultive principalement dans les rgions mditerranennes. Sa densit par rapport leau est voisine de 0,90. Les anciens alambics possdaient des chaudires de petite capacit (200 500 L) ; mobiles, ils permettaient deffectuer les distillations sur les lieux mmes de culture de lavande. laide du schma ci-dessus reprsentant un ancien alambic dit feu nu , rpondre aux questions suivantes : Activit a) Quel est le rle de la vapeur deau produite lors du chauffage de la chaudire ? Le rle de la vapeur deau est dentraner avec elle lhuile essentielle contenue dans la plante (entranement la vapeur deau). b) Quel est le rle du serpentin ? Pourquoi nest - il pas constitu par un tube rectiligne ? Le rle du serpentin est de condenser les vapeurs de manire recueillir un distillat liquide. Le serpentin na pas une forme rectiligne car il sagit dobtenir une longueur maximale dans un encombrement minimal de faon accrotre lefficacit du refroidissement. c) Dans quelle partie de lessencier se trouve lessence de lavande ? Justifier votre rponse. La densit de la lavande est de 0,9 (infrieure 1 ), donc la lavande est moins dense que leau ; elle constituera donc la phase suprieure. Un montage entranement la vapeur deau est constitu par un ballon plac dans un chauffe ballon, bouch et reli un rfrigrant eau. Un rfrigrant eau est un tube de verre 2 conduits : un conduit interne dans lequel passe les vapeurs de distillat qui viennent sy condenser; un conduit extrieur dans lequel passe un courant ascendant deau du robinet (froide par rapport aux vapeurs internes). On place un erlenmeyer ou une prouvette lextrmit du rfrigrant. a) En vous aidant de la feuille de verrerie la fin du cours, schmatiser un montage distillation au laboratoire.

b) Quelle est lutilit du rfrigrant ? Le rfrigrant a la mme utilit que le serpentin dans le montage prcdent : condenser les vapeurs par refroidissement.
3.2. Lextraction par solvant.

Lextraction par solvant consiste extraire une espce chimique prsente dans un produit naturel (plante) laide dun solvant extracteur condition que lespce chimique y soit trs soluble. On peut distinguer diffrentes variantes :

Lextraction liquide-liquide mettant en jeu une ampoule dcanter. La macration qui consiste laisser une plante tremper dans un solvant froid. Linfusion : on laisse la plante finement hache tremper dans de leau chaude (le th par exemple).

la fin du XIXe sicle on met au point cette mthode nouvelle dextraction, cest lextraction par solvants volatils. Cette faon de procder permet de soccuper de plantes qui ne donnent pas de bons rsultats avec la distillation comme la rose centifolia, le narcisse ou le mimosa. On extrait le compos actif des plantes ainsi que les cires : avec cette mthode on puise vraiment la plante. On remplit lextracteur avec un solvant qui est de lther de ptrole ou du benzne. On effectue plusieurs lavages avec le solvant pour extraire tous les composs. Les fleurs sont poses sur des grilles. Les grilles sont places dans une grande cuve appele extracteur. On envoie ensuite le solvant parfum dans un dcanteur pour liminer toute trace deau provenant des fleurs. Leau plus lourde que le solvant est au fond du dcanteur et le solvant parfum plus lger la surface. Il suffit denlever leau. Aprs vaporation du solvant on obtient la concrte sil sagit de fleurs et un rsinode si on distille des plantes, feuilles, gomme. On effectue un lavage lalcool dans les batteuses. Ainsi les cires vgtales qui ne se dissolvent pas dans lalcool sont spares de la concrte. On rcupre, dans un vaporateur sous vide, une pte liquide et tide, lgrement colore, trs odorante, qui se solidifie plus ou moins selon la matire premire. Cet extrait est appel essence solide quand la matire premire est florale, mais on parle de rsine brute quand il provient de produits visqueux ou secs.

3.3.Extraction dun principe actif par extraction liquide-liquide

Il sagit deffectuer lextraction du principe actif (le diiode I2 ) contenu dans un mdicament: le Lugol: solution aqueuse brune contenant des molcules de diiode et des ions iodure I- ainsi que potassium K+. Solubilit dune mme espce dans leau et dans un solvant organique : Ltude sera faite partir de lexemple de la solubilit du diiode dans leau dune part et dans le cyclohexane dautre part. Exprience 1

On place un cristal de diiode dans 1 mL deau. On agite. On constate que la solution obtenue prend une couleur orange. Exprience 2 On place un cristal de diiode dans 1 mL de cyclohexane. On agite. On constate que la solution obtenue prend une couleur violette. Verser dans un tube essais environ 1 mL de solution aqueuse de diiode, puis 1 mL de cyclohexane. Agiter et laisser reposer. On constate que le cyclohexane, non miscible leau (ne se mlange pas avec leau) prend une couleur violette tandis que la couleur orange de la phase aqueuse devient nettement plus ple. Exprience 3 Verser dans un tube essais environ 1 mL de cyclohexane, puis 1 mL de solution aqueuse de diiode. Agiter et laisser reposer. On constate que le cyclohexane prend une couleur violette tandis que la couleur orange de la phase aqueuse devient nettement plus ple. Extraction du diiode du Lugol par extraction liquide-liquide Du Lugol et du cyclohexane sont placs ensemble dans une ampoule dcanter. On a donc initialement un mlange de 2 solutions non miscibles respectivement brune et incolore. Aprs agitation, la phase suprieure, initialement incolore, prend une teinte mauve, tandis que la phase aqueuse sest nettement dcolore. -> TP n2 4.La chromatographie (TP)
4.1. Dfinition

La chromatographie est une technique qui permet de sparer et didentifier les diffrents constituants dun mlange.
4.2. Principe de la chromatographie sur couche mince (C.C.M.)

La chromatographie fait intervenir deux phases : la phase mobile, constitue dun solvant appel luant. la phase fixe, papier filtre ou gel de silice sur une plaque en aluminium.

Mise en uvre : On dpose le mlange analyser sur la phase fixe, 1,5 cm du bas. On place la plaque de chromatographie dans une cuve contenant lluant. Les constituants du mlange sont entrans par lluant qui migre sur la phase fixe par capillarit (comme dans un buvard). La sparation du mlange seffectue lors de la migration de la phase mobile. Elle sexplique par un double phnomne :

les constituants du mlange ont des solubilits diffrentes dans lluant ; les constituants du mlange sont entrans par lluant des vitesses diffrentes. Ainsi, les constituants du mlange sont spars et ils peuvent tre identifis en comparant leur dplacement ceux de composs purs connus. Chaque tache correspond la prsence dun compos chimique. Sa position sur la plaque est caractristique de la substance pour une chromatographie donne.
4.3. Rvlation

Si les composants ne sont pas colors, il faut faire apparatre les taches qui leur correspondent. Cela peut se faire de deux manires : la lampe U.V. laide ractifs chimiques (vapeur de diiode, solution de permanganate de potassium...). On entoure ensuite au crayon les taches qui apparaissent : cest le chromatogramme.
4.4. Rapport frontal. Identification

Le rapport frontal R f caractrise lespce chimique prsente dans une tache. h Le rapport frontal est dfinit par : R f = H avec : H la hauteur parcourue par lluant.

h la hauteur atteinte par chaque tache en prenant le milieu de la tache. Identification des espces chimiques : Le chromatogramme comporte autant de tache que lchantillon analys contient despces chimiques diffrentes. Pour une plaque et un luant dtermin, le rapport frontal R f ne dpend que de la nature du corps prsent. Des corps qui prsentent le mme rapport frontal sur la mme plaque sont identiques. -> TP n3

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HYDRODISTILLATION

C 02 activit

La distillation est lune des mthodes les plus anciennes dextraction. Ce procd ancien est apport par les Arabes entre le VIIIe et le Xe sicle. Mais le principe tait dj connu des Grecs et des gyptiens ds le IVe ou le IIIe sicle avant Jsus Christ. Elle permet dobtenir les huiles essentielles ou essences. Cette technique est utilise en Chimie des parfums et des principes actifs. Ces espces chimiques sont extraites partir de plantes. Pour extraire ces huiles essentielles, on utilise de la vapeur deau. La vapeur deau peut en effet entraner avec elle les huiles essentielles quelle enlve aux plantes. La distillation se fait grce des alambics en acier inoxydable de capacit variable (de 500 L 5000 L environ). Ils sont surmonts dun tube en col de cygne reli un serpentin rfrigrant et un vase florentin plac la sortie de ce serpentin recueille le mlange eau - essence en vue de leur sparation. Les plantes sont entasses sur un plateau perfor qui empche tout contact avec leau de lalambic. Leau porte son point dbullition libre de la vapeur qui sinfiltre travers la matire premire emportant les composs dsirs jusquau col de cygne. Une fois dans le serpentin rfrigrant, les vapeurs deau et dessence se condensent avant dtre rcupres dans le vase florentin. Les essences, gnralement moins denses que leau, restent en surface o on les collecte. Cependant, certaines sont plus denses que leau et ncessitent lutilisation dun rceptacle spcial pour essences lourdes. Il faut distiller 1000 kg de fleurs doranger pour obtenir 1 kg dessence ou Nroli. 10 000 kg de ptales de roses de Grasse donneront 1 kg dessence de Rose. 330 kg de feuilles sches de patchouli, 125 175 kg de lavande, 600 kg de granium, 500 kg de fleurs de camomille fournissent 1 kg dessence correspondante.

Lessence de lavande, trs utilise en parfumerie, provient de la distillation des fleurs de lavande, plante cultive principalement dans les rgions mditerranennes. Sa densit par rapport leau est voisine de 0,90. Les anciens alambics possdaient des chaudires de petite capacit (200 500 L) ; mobiles, ils permettaient deffectuer les distillations sur les lieux mmes de culture de lavande. laide du schma ci-dessus reprsentant un ancien alambic dit feu nu , rpondre aux questions suivantes a) Quel est le rle de la vapeur deau produite lors du chauffage de la chaudire ?

b) Quel est le rle du serpentin ? Pourquoi nest - il pas constitu par un tube rectiligne ?

c) Dans quelle partie de lessencier se trouve lessence de lavande ? Justifier votre rponse.

Un montage entranement la vapeur deau est constitu par un ballon plac dans un chauffe ballon, bouch et reli un rfrigrant eau. Un rfrigrant eau est un tube de verre 2 conduits : un conduit interne dans lequel passe les vapeurs de distillat qui viennent sy condenser; un conduit extrieur dans lequel passe un courant ascendant deau du robinet (froide par rapport aux vapeurs internes). On place un erlenmeyer ou une prouvette lextrmit du rfrigrant. a) En vous aidant de la feuille de verrerie la fin du cours, schmatiser un montage distillation au laboratoire.

b) Quelle est lutilit du rfrigrant ?