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Gerinnung in der Sepsis

Michael Sasse Medizinische Hochschule Hannover Pdiatrische Intensivmedizin Deutsche Sepsis Gesellschaft

Inzidenz in der Pdiatrie


Schwere Sepsis:
0,2-5,3/1000 Patienten, altersabhngig 9-13 % Mortalitt Bei Komorbiditt (17%), deutlicher Mortalittsanstieg

Erkrankungsgipfel Ngb. und Kleinkind Prvalenz 25% auf pd. Intensivstationen

Behandlungskosten

140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000 0 Fall 1 Fall 2 Kosten MHH PC

Labor bei bernahme


CRP PCT IL 6 Leuko. Thrombo. Hb 84 191 >11000 8 68 7,8 mg/l g/l mg/dl nl nl g/dl

Gerinnungsparameter
Quick PTT Fibrinogen AT III D-Dimer Protein C Protein S 16 % 129 sec 0,6 g/l 29 % >20000 g/l 7 % 17 %

Endothel under Attack


Das gesamte Endothel hat die Flche eines Fuballfeldes Die Masse befindet sich in den Kapillaren Es frdert einen ungehemmtem Blutflu Unter Stress wirkt es prokoagulatorisch und antifibrinolytisch bersteigt der Endothelschaden eine kritische Masse kommt es zu einer DIC Der Effekt triggert sich nachfolgend selbst

Verbrauchskoagulopathie
Quick PTT Fibrinogen AT III D-Dimer Protein C Protein S PAI 1 Akt. 16 % 129 sec 0,6 g/l 29 % >20000 g/l 7 % 17 % 40 AU/l

Inflammatorische und thrombotische Aktivitten nach Infektion

vWFMultimere

Die Homostase ist bei Sepsis gestrt

Pro-inflammatorische Mediatoren Endothelschdigung GewebethromboplastinFreisetzung Thrombinbildung


g nun tion in Ger mma + fla + In

se noly ibri

Hemmung der Fibrinolyseaktivierung durch die Fibrinolyse-Inhibitoren PAI-1 und TAFIa Protein C meistens reduziert

PAI = Plasminogen-Aktivator-Inhibitor, TAFIa = Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor, aktiviert Carvalho und Freeman. J Crit Illness 1994; 9: 51; Kidokoro et al. Shock 1996; 5: 223; Vervloet et al. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 33.

T-PA Inaktivierung

Chandler, W., NEJM,2002, Prothrombotic Coagulation Abnormalities Preceding HUS

Pathologie der Mikrozirkulationsstrung


Gewebefaktor > Aktivierung der Gerinnung Aktivierung der Gerinnung und Hemmung der Fibrinolyse > intravaskulre Thrombose intravaskulre Thrombose> Minderperfusion und Organversagen

Sepsis: Ein Teufelskreis aus Inflammation und Gerinnung

Infektion

Inflammation

Organversagen

Ischmie
Endotheliale Dysfunktion
Inflammation

Gerinnung Inflammation

Tod
Gerinnung

Gerinnung Inflammation

Nach: Esmon CT. Immunologist 1998; 6:84.

Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS)


Akut verschlechterte Funktion mehrerer Organe die ohne Intervention nicht mehr aufrecht zu erhalten ist Nur die frhe Therapie verspricht Erfolg

Minimierung der DIC


Prvention der Thrombenbildung Verstrkung der Fibrinolyse Antiinflammation

Therapie der Gerinnungsstrung


Plasmapherese Gabe von Fresh frozen Plasma Lysetherapie Heparinisierung Antithrombin III Gabe Bisher ohne signifikante Verbesserung

Ray, P. et al., Pediatric Nephrology,2001, Pathogenesis of Shiga-Toxin induced HUS

Wirkungen von Aktiviertem Protein C


Modulation der systemischen inflammatorischen, pro-thrombotischen und fibrinolytischen Reaktionen auf eine Infektion

Gordon et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2000; 344: 699-709.

Zusammenfassung
Das Gerinnungssystem ist auf Aktion und Gegenaktion begrndet Fehlt einer der Faktoren oder wird er inhibiert kommt es zu Blutungen und/oder Thrombosen/Embolien In der Sepsis wird die Fibrinolyse inhibiert Ist das Zielorgan in der Sepsis

Zusammenfassung
Toxine fhren zu einer prokoagulatorischen Aktivitt des Endothels Die Wirkung entfaltet sich v. a. in den Kapillaren Thrombosen fhren zu einer Minderperfusion Die Minderperfusion verursacht Organversagen Das Organversagen fhrt in einen Teufelskreis

Das Verstndnis der Sepsis-Pathophysiologie


Sepsis

Gerinnung Fibrinolyse

Endothelschdigung

Inflammation

Organversagen

Tod

Gerinnungsaktivierung

Grabowski, E., NEJM,2002, The HUS-Toxin, Thrombin and Thrombosis

Entstehung von Thromben

Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies

Gerinnungsparameter bei HUS

Nevard et al, Throm Haemost 1997, Activation of Coagulation in HUS Van Get et al, Kidney Int 1998, Activation of both coagulation and fibrin.

Wirkung von Toxinen

Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies

Der Einflu auf die Gerinnung


Entzndungsmediatoren:

Stimulieren Koagulanzien Hemmen Antikoagulanzien Verhindern die Fibrinolyse

Intravaskulre Thrombose >

Gewebshypoxie

Pathomechanismen bei Sepsis

Mikrobieller oder traumatischer Stimulus


Humorale Antwort: Komplementkaskade Gerinnungs- und Fibrinolysesystem Kallikrein-Kininsystem Zellulre Antwort: Aktivierung von Granulozyten Endothel

Makrophagen Thrombozyten

Zytotoxische Mediatoren Proteasen Arachidonsurederivate O2-Radikale

Zytokine/Adhsine Tumor-Nekrose-Faktor Interleukin-1, -6, -8 FibrinThrombozytenAggregate

Selektine, Adhsionsmolekle

"rolling"

"sticking"

Endothelschaden Gewebethromboplastin Permeabilitt NO-Freisetzung

reduzierter Blutflu

MODS=MultiorganDysfunktionssyndrom NO = Stickoxid SIRS = Systemisches inflammatorisches Reaktionssyndrom

dem

Mikrozirkulationsstrung

MODS

SIRS

Heller A und Koch T. Pharmakologische Aspekte von mehrfach ungesttigten Fettsuren in der parenteralen Ernhrung. AINS 1998; 33: 77-87.

Pathologie der DIC


Gewebefaktor > Aktivierung der Gerinnung Aktivierung der Gerinnung > intravaskulre Thrombose intravaskulre Thrombose> Organversagen

Antithrombin III
Kybersept-Studie Warren et al. 2001 Hochdosis AT III / Placebo bei Sepsis und septischem Schock Keine Reduktion der 28 Tage Mortalitt In Kombination mit Heparin Blutungen Derzeit nicht empfohlen

Was knnen wir tun?

Prvention der Infektion Antibiotisches Management Symptomatische Therapie Reduktion der Endotoxine Minimierung der Mikroangiopathie

Antibiotisches Management
Deutliche Erhhung der Inzidenz des HUS-Vollbildes nach Gabe von Antibiotika Erhhung der Endotoxinmenge ?

Wong, C., Wong, Craig, NEJM,2000, The Risk of HUS after antibiotic Treatment

Inflammatorische Antwort nach Rekanalisation

Vor Gefverschlu

Nach Rekanalisation

Aktiviertes Protein C
Rekombinantes aktiviertes Protein C mit 24 g/kg/h ber 4Tage/Placebo bei Patienten mit schwerer Sepsis Bernard et al 2001 Signifikant reduzierte Sterblichkeit in Verumgruppe Mehr schwere Blutungen in Protein C Gruppe

Sepsis, SIRS und Infektion

Trauma Anaphylaxie

Bakterien
Endotoxine Exotoxine
Schock

INFEKTION
Pilze

SEPSIS
DIC

SIRS

Parasiten Viren

Massivtransfusion Pankreatitis

DIC = Disseminierte intravasale Gerinnung, SIRS = Systemisches Inflammatorisches Reaktionssyndrom Koch T und Heller S. Sepsis/SIRS: Pathomechanismen und therapeutische Anstze. Ansthesiologie & Intensivmedizin 1996; 37: 386-403.

Gerinnungsparameter bei Sepsis


Erste Anzeichen
Inflammation

leichte bis mittlere Anzeichen schwere Anzeichen


Mikrothromben

Organversagen
Mikrovaskulre Dysfunktion
/ Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Prothrombinzeit Blutplttchen Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Leukozyten

Infektion/ Trauma

Gerinnungs-Abnormalitten

Folie in Scrap (5) Laborparameter bei unterschiedlich schweren Sepsis-Stadien


/ Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Prothrombinzeit / Blutplttchen Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Leukozyten

Lorente et al. Chest 1993; 103: 1536; Kidokoro et al. Shock 1996; 5: 223; Mesters et al. Thromb Haemost 1996; 75: 902; Mammen EF. J Antimicrob Chemother 1998; 41: A17; Mesters et al. Crit Care Med 2000; 28: 2209.

v. Willebrand Protease

Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies

Der Circulus Vitiosus bei der Sepsis

Hyperinflammation
IL-8 IL-6 IL-1 TNF IL-6 IL-10 IL-4 TGF- IL-13

Sepsis
Immunparalyse
IL = Interleukin, TGF = Transforming Growth Factor, TNF = Tumor-Nekrose-Faktor Nach Seeger W et al. Mediatorblockade bei Sepsis: Inhibitoren, Antagonisten und Antikrper. In: Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen (Hrsg. Schuster HP und Mller-Werdan U). Springer Verlag Heidelberg, 1999.

Aktivierung
Exogen durch Gewebsthromboplastin endogen durch F XII und Plttchenfaktor 3 Die Gerinnungs-und Fibrinolysefaktoren liegen meist in einer Vorstufe vor und mssen aktiviert werden> a

Inhibitoren
Antithrombin III inhibiert Thrombin und F Xa Protein C inhibiert Va und VIII a Protein S Kofaktor fr PC Plasminogen lst Fibrinkomplexe auf

Inhibitoren
Die meisten Inhibitoren haben auch einen Immunsystem hemmenden Einflu

Vitamin K abhngige Faktoren


Faktor II, VII, IX, X Protein C und S

Faktoren aus Lebersynthese


Faktor I, II, V, VII, Faktor VIII, IX, X Protein C und S, Plasminogen, AT III

Thrombocyten
Kernlose Blutbestandteile Ursprung Knochenmark Megakaryocyten Aggregation und Aktivator der Gerinnung durch Plttchenfaktoren Lebensdauer 8-12 Tage Abbau in der Milz

Gerinnung und Fibrinolyse

Aufgaben des Gerinnungssystems


Blutstillung Thromboseverhinderung

Bestandteile
Aktivatoren der Gerinnung Inaktivatoren

Physiologie der Blutstillung


Primre Blutstillung Vasokonstriktion Kollagenfreilegung Thrombocytenaggregation unter Mitwirkung des v. Willebrandfaktors und von Thromboxan Dauer 3-7 min Messung Blutungszeit

Physiologie der Blutstillung


Sekundre Blutstillung endogene Aktivierung Faktor I, II, V, VIII, IX, X, XI, XIII Kontrolle PTT exogene Aktivierung Faktor I, II, V, VII, X Kontrolle Quick

Einflu der Sepsis auf die groen Kaskadensysteme


Sepsis Aktivierung des Kontaktsystems (Faktor XII, Prkallikrein, Faktor XI, hochmolekulares Kininogen Aktivierung der Gerinnung DIG Thrombose Aktivierung des RAS Hypotonie deme Aktivierung des Komplementsystems Anaphylaxie Schock

Organversagen
DIG = Disseminierte intravasale Gerinnung, RAS = Renin-Angiotensin-System