ANTIBITICOS BETALACTMICOS

CEFALOSPORINAS

Son bactericidas, de segunda eleccin en numerosas infecciones, escasos efectos adversos y costo elevado

Mabel Valsecia- Farmacologa

Estructura qumica

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Sitios de accin betalactmicos

ribosoma
Sintesis folatos

proteina

RNAm

DNA

RNAm

Sntesis proteica

Inhibidores sintesis pared: Betalactmicos (carbapenems, monobactams, cefalosporina, penicilinas) Otros ATB (bacitracina, fosfomicina, vancomicina)

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Clasificacin cefalosporinas
Cefalosporinas de primera generacin: (1964- 1969) Va oral: Cefradina, Cefalexina Cefadroxilo Va parenteral: Cefalotina , Cefapirina ,Cefazolina

Cefalosporinas de segunda generacin: (1970-79) Va oral:Cefaclor, Cefuroxima Cefatrizina, Cefprozil, Loracarbef CEFAMICINAS: Va parenteral: Cefamandol, Cefotetam, Cefuroxima , Ceforanida , Cefonicid, Cefmetazole Cefoxitina Cefotetan

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Clasificacin cefalosporinas
Cefalosporinas de tercera generacin: (1980- 1989)
resistentes a beta-lactamasas de G

Va oral: Cefixima, Ceftibuten, Cefpodoxima

Va parenteral: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Ceftazidima, Cefoperazona

Cefalosporinas de cuarta generacin: (1995-97) Va oral: Cefpirome Va parenteral: Cefepime (im o iv)

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Cefalosporinas consideraciones

Indicadas en el tratamiento de algunas infecciones respiratorias (cerfuroxima), otitis, infecciones urinarias (cefalexina) y gonococcias (ceftrixona) Las otras cefalosporinas son de reserva

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Cefalosporinas: clasificacin bacteriolgica Cefalosporinas:

Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1) H.Influenza: solo las de 2 y 3 (>3) la seleccin depende de la gravedad. Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3>2>1) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2 B.fragilis: solo algunas de 2 y 3, la cefoxitina (2) es de referencia P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3 (ceftazidima)

Grmenes clave Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) Haemophilus influenza Familia enterobacterias Bacteroides fragilis (anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma) Pseudomona aeruginosa
Si se cruza la clasificacin bacteriolgica con la clasif. por generaciones =

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1) Primera generacin : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+(excepto cepas meticilino
resistentes),Tambin E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis)

3) Tercera generacin: cubren mejor E.coli, H.influenzae y moraxella Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo Ceftriaxona: N.gonorreae

4)Cuarta generacin : comparable a las de 3 generacin, un poco > resistencia a lactamasas, util en infecciones nbosocomiales con contra S.aureus respecto a cefuroxima, acinetobacter. Cefepima : perfil pero actividad agregada c/B. fragilis y otros bacteroides: cefoxitina (*) similar a ceftazidima. NO tienen indicacin en APS (*) La actividad c/neumococo y S.aureus vara entre los frmacos (cefuroxima si, las otras no)
(a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia,serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapeutica por desrepresin cromosmica de bacterias prod. lactamasas

2) Segunda generacin: cefuroxima, cefaclor: ms activas que 1 c/E.Coli, cubren adems, H.Influenzae, Moraxella (<actividad

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MECANISMO ACCIN: Unin covalente con PBP (protenas fijadoras de penicilinas) en la membrana citoplasmtica que sirven para la ltima fase de sntesis de proteoglicanos que forman la pared. Se inhibe la transpeptidacin, se inhibe sntesis de peptidoglicano y la clula muere: y la lisis?????... Autolisinas: enzimas bacterianas que remodelan y rompen la pared celular

RESISTENCIA
1. 2. 3. 4.

Inactivacin del ATB por lactamasas (+comn, + 100 lactamasas) Modificacin del sitio de unin PBP Acceso difcil del ATB al sitio de unin PBP Presencia de una bomba de egreso

lactamasas de stafilococos aureus, H.influenza y E. coli se relacionan con penicilinas y NO con cefalosporinas lactamasas producidas por pseudomonas, enterobacter todas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas. Metalo- lactamasas: hidrolizan carbapenems
Por modificacin del sitio de unin a PBP esta es la resistencia del estafilococo a la meticilina ( baja afinidad para el lactamico)

El acceso difcil ocurre ocurre con los G-( por la impemeabilizacin de la membrana externa o regulacin de las porinas Mabel Valsecia- Farmacologa

Farmacocintica
1 generacin: oral y parenteral (i.m.), eliminacin renal. Intervalo dosis vara de acuerdo al frmaco (6-8hs) Cefalexina (oral) Cefazolina (parenteral)
2 generacin: V. Oral y parenteral, eliminacin renal Intervalo: variable 8-24 hs Cefaclor: oral cefonicid: parenteral En gral. Las cefalosporinas son de rpida eliminacin y t corta

3 generacin: V. Oral y parenteral, eliminacin renal (excepto ceftriaxona= 50% por bilis) Intervalo: oral= cada 12-24 hs, ceftriaxona 1dosis/da

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Efectos indeseables cefalosporinas

Similares a todos los lactmicos Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal Hipersensibilidad:. Indice de RAM cruzadas entre lactmicos 510%. Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2 s/todo cefaclor Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imgenes ecogrficas que confunden con litiasis biliar Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, seleccin cepas resistentes (* nosocomios con las de 3)
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Usos clnicos
1generacin: amplio espectro baja toxicidad, rar vez son de 1 eleccin. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por stafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de leccin para profilaxis quirrgica (las de 2 o 3 no tienen ventajas y + caras) 2 generacin: Orales: H.influenzay B.catarralis: sinusitis, otitis e I:T:U bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de -lactamasas) 3 generacin: mejor espectro s/G- y adems serratia y citrobacter Infecciones graves por grmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropnicos febriles 4 generacin: = que 3

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Comparacin entre cefalosporinas

CEFACLOR ESPECTRO H.influenza, moraxella, E.coli 8h CEFUROXIMA CEFIXIMA Cubre mejor E.coli y N.gonorreae 12h diarrea 1.5g $25 (~) 1g $13(~)

Idem ant. 12-24h idem 0,4g $10 (~)

INTERVALO DOSIS EFECTOS INDESEABLES DOSIS COSTO DDD

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Precios de algunos ATB parenterales

Frmaco Ceftriaxona Ertapenem Imipenem Meropenenm Piperacilina+tazobactam Ticarcilina+clavulnico Dosis Diaria 1 g c/24h 1 g c/24h 500mg c/6h 1g c/6h 3g /375 mg/6h 3g/100mg/4-6h Precio (pesos) $23 a 52 $??? $51- 64- 95 $130 $24 a $45 $21
Nov-2002 Mabel Valsecia- Farmacologa

Nuevos BETALACTMICOS
MONOBACTAMS- CARBAPENEMS

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MONOBACTAMS: AZTREONAM
Espectro antibacteriano: (semejante a minoglucsidos)= Bacterias aerobias Gram - (resistentes a betalactamasas) -Enterobacteriacea: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella pn, Salmonella, Shigella, Morganella morganii - Providencia -Neisseria: meningitidis- gonorreae (susceptible y resistente) -Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina) -Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis ms altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, mezlocilina o ticarcilina) Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaerbicas , pH cido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad. En neonatos y nios de 3 meses a 2 aos penetra al LCR. til en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG. En infecciones mixtas se puede combinar con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina. Mabel Valsecia- Farmacologa

CARBAPENEMS
IMIPENEM MEROPENEM ERTAPENEM

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CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)

-lactmico de amplio espectro y alta potencia. Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia clnica. Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. C/ 8 hs (por efecto inhibitorio postantibitico) Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias: Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino resistente. Gram-: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/mltanto lactamasas + como -) Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocoltica, Enterobacter (MIC 1ug/ml) Proteus (MIC 2-4ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible. Anaerobios: excelente actividad contra anaerobios estrictos Bacteroides fragilis y otros bacteroides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) Cl.dificcile resistente
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CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)

IMIPENEM es uno de los -lactmicos + efectivo contra anaerobios Otros grmenes sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella, Legionella. Resistentes: Clamydiae tr., Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum Existe antagonismo de imipenem con otros betalactmicos (induce betalactamasas) Efectos adversos: Nuseas, diarrea, vmitos, hipersensibilidad, superinfeccin, convulsiones.
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IMIPENEM usos clnicos

Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes Tratamiento emprico en personas que recibieron mltiples antibiticos Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones intraabdiominales, tejidos blandos, osteomielitis. Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas) Neumonas. Infec.a pseudomonas combinar imipenem + AG Monoterapia en pacientes neutropnicos febriles NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis quirrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resistentes, infecciones a P. no aeruginosa

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ERTAPENEM
Med Lett Drugs Ther 44, 25-26.2002 25-

Amplio espectro - Mejor cobertura anaerobia que ceftriaxona Menos dosis/ da que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ clavulnico, y otros til en infecciones por anaerobios. opcin adecuada p/tratamiento domiciliario NO ofrece ventajas respecto ceftriaxona en la neumona de la comunidad. A diferencia de imipenem y meropenem, NO es activo c/ Pseudomona y Acinetobacter, NO debera usarse para el tratamiento emprico de las infecciones nosocomiales
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OXAZOLIDINONAS:

Linezolida
bactericida, frente a estreptococos

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OXAZOLIDINONAS: linezolida
*Bacterias aerbicas Gram+

FARMACODINAMIA: Inhibe la sntesis ribosomal de protenas, se une al sitio 23S de la subunidad ribosomal 50S; previene la formacin del complejo 70S funcional que es esencial en el proceso de sntesis proteica ESPECTRO: Enterococus faecium resistente a la vancomicina, neumona nosocomial y extrahospitalaria por estafilococo dorado o por Strep. pnemoniae sensible a la penicilina, e infecciones de piel y anexos, incluidas las producidas por S aureus resistente a meticilina (MRSA).
Terapia combinada si Valsecia- Farmacologa simultneamente. Mabel se sospecha G negativo

Linezolida: FARMACOCINTICA
Via oral o e.v. Cct max: 1,5 a 2,2 hs Por va oral, se absorbe rpida y completamente La presencia de alimentos retrasa su absorcin, pero no disminucin de sus concentraciones plasmticas mximas. Parcialmente metabolizada en el hgado y excretada por la orina. t1/2 5 h. Unin a proteinas plasmticas: 31%

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Linezolida: efectos adversos

EFECTOS ADVERSOS: los ms frecuentes: diarrea, nuseas y vmitos. Trombocitopenia reversible con tratamiento prolongado (ms de 14d: se recomienda recuentos de plaquetas) Elevaciones de enzimas hepticas y leucopenia. INTERACCIONES: es un inhibidor dbil, reversible y no selectivo de la MAO; puede producirse hipertensin intensa con tiramina ( evitar el consumo de alimentos o bebidas con alto contenido de tiramina como quesos fermentados, salsa de soja, conservas de carne, cervezas, vinos tintos aejos) Evitar medicamentos c/ pseudoefedrina, fenilpropanolamina (preparados para el resfro), ISRS y posiblemente otros antidepresivos. No parece afectar el citocromo P450. Se han informado casos de colitis seudomembranosa con casi todos los agentes antibiticos, incluyendo linezolida
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linezolida
Incompatibilidades fsico-quimicas con: anfotericina B, clorpromazina, diazepam, eritromicina, pentamidina, fenitona sdica y TMP-SMX, ceftriaxona . Soluciones compatibles intravenosas: solucin de dextrosa 5% , solucin de cloruro de sodio 0,9%, solucin de Ringer lactato.

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linezolida
FORMULACIONES: comprimidos de 600 mg y en suspensin oral (100 mg por 5 ml) y en solucin para administracin viv. ( 1300) DOSIS: 600 mg por va oral o IV cada 12 h. No es necesario ajustar en caso de nefropata o de hepatopata. va oral o parenteral.

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10 bolsas i.v.= 1398 10 tabletas = 1257 = 5 das 10 das . $2.700 15 d . $4.000 Mabel Valsecia- Farmacologa