Attention : ce texte n'est pas le texte de la thse accepte par le jury et enregistr la facult de Poitier validant le doctorat en mdecine

e de L.A. Delarue. Il s'agit du document de travail labor lors de la prparation de cette thse avant qu'intervienne la demande d'anonymisation exige par le jury devant lequel il a t prsent. A ce titre, dans ce document, sont cits les noms des experts mis en cause pour leurs liens d'intrts (pp.134 et suivantes). Voix Mdicales

AVANT-PROPOS

Mon travail de thse clture en 2011 neuf annes dtudes de mdecine, dont huit passes lhpital. Pendant ces longues annes, je nai eu que peu loccasion dobserver mes pairs mettre une rflexion critique lgard des industriels du mdicament. En 2004, le scandale du Vioxx na rien chang cet tat de fait. En revanche, jai eu deux chances dans ma vie estudiantine. La premire est davoir t en contact avec un beau-pre, mdecin gnraliste, qui ma veill aux nombreuses techniques manipulatoires de linformation scientifique, qui ma appris le doute, la remise en cause, la capacit critique. La deuxime est davoir rencontr, en 2006, le Dr Jean-Louis Levesque qui tait alors mon maitre de stage en mdecine gnrale ambulatoire, et qui a su dvelopper mes rflexions et renforcer lide que toute vrit est bonne dire. Fin observateur, il ma alors audacieusement propos ce sujet de thse. Laudace tait relle parce que le sujet tait sensible. Il lest toujours dailleurs. Les laboratoires pharmaceutiques napprcient gure que leur image soit corne sur la place publique, et les mdecins aiment peu quon suspecte certains dentre eux dtre influenables ou influencs. Ce travail de thse, propos en ce milieu danne 2011, est le fruit de quatre annes de lecture et de rflexion. Les dernires temptes mdiatiques qui se sont abattues sur le paysage sanitaire franais (Grippe A/H1N1 et Mediator montrent ) que le sujet auquel je me suis intress, relativement confidentiel il y a quelques annes, est maintenant dune actualit frappante. Les derniers mois ont dailleurs t prolixes en informations nouvelles, et les mois qui suivront devraient ltre tout autant. Par ailleurs, je veux profiter de cet avant-propos pour dire avec force quaucun jugement de valeur ne sera port sur les personnes nommes dans cette thse, et quil nest pas dans mon intention de fustiger personnellement qui que ce soit. Rpondre la question pose dans cette thse ncessite nanmoins de dterminer les rles de chacune des personnes en charge dmettre des Recommandations pour la Pratique Clinique.

 Jinformerai les patients des dcisions envisages, de leurs raisons et de leurs consquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et nexploiterai pas le pouvoir hrit des circonstances pour forcer les consciences.

Je prserverai lindpendance ncessaire laccomplissement de ma mission.

Extraits du serment dHippocrate ractualis. Bulletin de lOrdre des Mdecins n avril 1996. 4,

SOMMAIRE

DECLARATION PUBLIQUE DINTERETS............................................ 12 INTRODUCTION................................................................................... 14 PARTIE I : Quatre Recommandations pour la Pratique Clinique lpreuve des donnes de la science .................................................... 17
I. Les Recommandations pour la Pratique Clinique.......................................... 19 1. Ses intentions et ses prrogatives.............................................................. 19 2. Critres de fiabilit dun guide de pratique clinique .................................... 21 3. Prsentation des quatre guides de pratique clinique.................................. 22 Mdicaments anti-Alzheimer et guide Maladie dAlzheimer ................. 24 Etat des lieux.............................................................................................. 24 1.1. Epidmiologie et enjeux ...................................................................... 24 1.2. Les traitements mdicamenteux ......................................................... 25 2. Recommandations de la HAS .................................................................... 27 2.1. Dans la synthse................................................................................. 27 2.2. Dans la recommandation proprement dite .......................................... 28 2.3. Et dans largumentaire..................................................................... 28 2.4. Au total, de nombreux cueils ............................................................. 35 3. Les donnes acquises de la science.......................................................... 36 3.1. Prambule........................................................................................... 36 3.2. Echelles psychomtriques dans les essais cliniques .......................... 37 3.3. Efficacit des anticholinestrasiques: donnes de la science............... 41 3.4. Efficacit de la Mmantine: donnes de la science............................. 51 3.5. Les publications concernant la tolrance des anti-Alzheimer.............. 53 3.6. Anti-Alzheimer : une balance bnfices-risques dfavorable.............. 56 3.7. Le cot de ces traitements .................................................................. 56 4. Des recommandations litigieuses............................................................... 58 1.

II.

III. Glitazones et guide Diabte de type 2 .................................................. 60 1. Introduction ................................................................................................ 60 2. Recommandations de la HAS et de lAfssaps ............................................ 62 2.1. Les objectifs du traitement selon la HAS et lAfssaps ......................... 63 2.2. Les traitements antidiabtiques........................................................... 64 2.3. Quid des glitazones (thiazolidinediones) ?.......................................... 65 3. Les donnes acquises de la science.......................................................... 73 3.1. Anne 2002 : lvaluation des bulletins indpendants ......................... 73 3.2. Anne 2005 : ltude PROactive ......................................................... 74 3.3. Avec le temps .................................................................................. 76 3.4. Le cot des glitazones pour lAssurance Maladie ............................... 80 4. Des recommandations clmentes lgard des glitazones ............................... 81 9

IV. Coxibs et guides Polyarthrite rhumatode et Spondylarthrites ....... 83 1. Contexte historique .................................................................................... 83 2. Pharmacologie, commercialisation et indications ....................................... 85 2.1. Pharmacologie .................................................................................... 85 2.2. Commercialisation et indications des Coxibs en France ..................... 87 3. Recommandations de la HAS .................................................................... 87 3.1. Le guideline Polyarthrite rhumatode ............................................. 88 3.2. Le guideline Spondylarthrites ...................................................... 102 4. Place des coxibs dans larsenal thrapeutique ? ..................................... 103 V. Quatre recommandations non conformes aux donnes de la science .. 104

PARTIE II : Les recommandations sanitaires publiques sont-elles sous dpendance industrielle ? ................................................................... 106
I. La stratgie globale dinfluence de lindustrie pharmaceutique ............. 107 1. Le lobby pharmaceutique ......................................................................... 107 2. Leaders dopinion, une des cls du lobbying pharmaceutique ............................. 113 2.1. Quest ce quun leader dopinion ? .................................................... 113 2.2. Les leaders dopinion en France, lexemple de lAFEM..................... 116 3. Les recommandations peuvent-elles tre pargnes ? ................................ 119 Les conflits dintrts................................................................................ 121 1. Dfinitions ................................................................................................ 121 2. Conflit d'intrts, prise illgale dintrts et corruption ........................... 123 2.1. Des conflits dintrts la corruption ................................................ 123 2.2. Le dlit de corruption passive et de trafic dinfluence ....................... 124 2.3. Le dlit de prise illgale dintrts .................................................... 125 2.4. La conception franaise des conflits dintrts .................................. 125 3. Labsence de prvention des conflits dintrts........................................ 127 4. Stratgie de prvention des conflits dintrts en mdecine .................... 129 4.1. Linfluence des liens avec les firmes est sous-estime ..................... 129 4.2. Dclarations publiques dintrts : devoir de transparence............... 130 4.3. Le devoir dindpendance de la Haute Autorit de Sant ................. 132

II.

III. Les guides de pratique obissent-ils aux obligations de la HAS ?............... 134 1. Les groupes dexperts qui laborent les guides de pratique clinique ....... 134 1.1. Prsentation liminaire........................................................................ 134 1.2. Le comit d'organisation ................................................................... 135 1.3. Le groupe de travail .......................................................................... 136 1.4. Le groupe de lecture ......................................................................... 137 1.5. En rsum......................................................................................... 138 2. Mthodologie de lenqute ....................................................................... 139 3. Le guide Maladie dAlzheimer de mars 2008...................................... 141 3.1. Comit dorganisation : ..................................................................... 141 3.2. Groupe de travail :............................................................................. 141 4. Le guide Diabte de type 2 de novembre 2006.................................. 143 5. Le guide Polyarthrite rhumatode de septembre 2007........................ 144 5.1. Comit dorganisation ....................................................................... 144 5.2. Groupe de travail :............................................................................. 145

10

6.

Le guide Spondylarthrites de dcembre 2008.................................... 151 6.1. Comit dorganisation : ..................................................................... 151 6.2. Groupe de travail sur la prise en charge thrapeutique .................... 152 7. Elaboration des guides : transparence et indpendance en trompe-lil ?. 157

IV. Les recommandations sont-elles biaises par influence industrielle ?.. 159 1. Ce que nous apprend la littrature internationale..................................... 159 1.1. Les tudes finances par les firmes pharmaceutiques ..................... 159 1.2. Les revues mdicales finances par lindustrie pharmaceutique.............. 162 1.3. Les prescripteurs qui entretiennent des liens avec lindustrie ................. 166 1.4. Les guides de pratique clinique dans le monde ................................ 173 1.5. Les guides cliniques de la HAS, cibles des firmes ............................ 176 2. Quatre guides de la HAS lpreuve dune thse de mdecine .............. 177 2.1. Parallles .......................................................................................... 177 2.2. Croisement des donnes .................................................................. 179

CONCLUSION .................................................................................... 180 BIBLIOGRAPHIE ................................................................................ 183 LISTE DES ABREVIATIONS .............................................................. 196 ANNEXES........................................................................................... 199 RESUME ............................................................................................ 212 SERMENT DHIPPOCRATE ............................................................... 214

11

DECLARATION PUBLIQUE DINTERETS

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DECLARATION PUBLIQUE DINTERETS

Je soussign, Louis-Adrien Delarue, doctorant en mdecine gnrale et auteur de cette thse, dclare navoir aucun lien dintrt de quelque nature que ce soit, direct ou indirect, titre personnel ou via les membres de ma famille, avec des entreprises fabriquant ou commercialisant des produits de sant.1

Larticle L 4113-13 du code de la sant publique fait obligation aux membres des professions mdicales qui sexpriment sur les produits de sant de faire une dclaration de leurs liens avec les entreprises, tablissements et organismes qui les produisent ou les exploitent ou les conseillent. 13

INTRODUCTION

14

INTRODUCTION

En France, les scandales mdicamenteux se sont accumuls ces dernires annes, entamant durement la crdibilit des agences sanitaires, souponnes de complaisance lgard de ce quon appelle le Big Pharma , un des lobbies industriels les plus puissants du monde. Malgr les alertes successives, le scandale Mediator na clat quen fin danne 2010. Les suspicions de collusions entretenues par le laboratoire Servier avec des personnalits politiques ou des experts mdicaux travaillant pour des agences publiques, ont une nouvelle fois provoqu lbullition de la communaut scientifique, et mu patients, citoyens et corps politique franais. Les premiers rapports officiels constatent alors la faillite de lexpertise en charge de lvaluation, de la mise sur le march et de la surveillance du mdicament. Et linfluence industrielle a jou un rle prpondrant dans cet chec (1, 2). Le Prsident de la Rpublique franaise, Monsieur Nicolas Sarkozy, rclame alors une dmarche de rforme, en profondeur, de notre politique du mdicament et souhaite la garantie absolue de lindpendance, de la transparence et de limpartialit dans les prises de dcision (3).

Mais si le circuit du mdicament est gravement mis en cause, et avec lui le fonctionnement des agences sanitaires, les comits ou commissions dexperts mandats par ces mmes agences pour laborer et diffuser des recommandations professionnelles, semblent pargns par ces rapports.

Les recommandations lintention des professionnels de sant mises par les autorits sanitaires, plus particulirement les Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC), jouissent dune aura de scientificit presque exemplaire au sein de la littrature mdicale, en ce sens quelles se prvalent de la mdecine base sur les niveaux de preuve (4). Et, comme le rappelle le Formindep, collectif pour une formation mdicale indpendante constitu en 2004, ces recommandations, si elles nont certes pas force de loi, ont la prtention de dire la ralit scientifique mdicale du moment aux autorits de sant, aux professionnels de sant, la scurit sociale, la socit dans son ensemble (5). 15

Des voix discordantes comme le collectif Formindep ou la revue Prescrire, bien quencore trs minoritaires dans le monde mdical, condamnent fermement quelques-unes de ces recommandations, affirmant quelles ne sont pas conformes aux donnes de la science et ne respectent pas leur objectif dindpendance lgard des industriels du mdicament. A laune des scandales claboussant rgulirement les agences sanitaires, les questions concernant la licit scientifique de ces recommandations et lindpendance de lexpertise en charge de leur laboration, mritent plus dattention que celle quon leur prte actuellement dans la communaut mdicale et politique.

La premire partie de cette thse sera consacre une analyse dtaille de quatre Recommandations pour la Pratique Clinique mises par la Haute Autorit de Sant (HAS), sous langle de trois classes thrapeutiques, pour dterminer si oui ou non, elles sont en conformit avec les connaissances de la science mdicale : 1. Prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes (Mars 2008) et les anti-Alzheimer, 2. Traitement mdicamenteux du diabte de type 2 (Novembre 2006) et les glitazones2, 3. Polyarthrite rhumatode : prise en charge en phase dtat (Septembre 2007) et les coxibs, 4. Diagnostic, prise en charge thrapeutique et suivi des spondylarthrites (Dcembre 2008) et les coxibs.

La deuxime partie de ce travail questionnera lindpendance de lexpertise en charge de produire ces recommandations, au sein des autorits sanitaires publiques. Une fois ces donnes juxtaposes, la question reprise dans le titre de cette thse sera aborde : les recommandations professionnelles peuvent-elles tre, ou sontelles dformes par des influences industrielles ? Autrement dit, des activits de lobbying pharmaceutique et des conflits dintrts psent-ils dans la balance lorsque des experts franais mettent des recommandations pour la pratique clinique ?

La modeste contribution de ce travail de thse sajoutera aux travaux internationaux existants, dans le but de rpondre ces interrogations.

Cette recommandation a t ralise par la HAS conjointement lAgence Franaise de Scurit des Produits de Sant (Afssaps).

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PARTIE I

17

PARTIE I: QUATRE RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE A LEPREUVE DES DONNEES DE LA SCIENCE

En France, il existe diffrents types de recommandations professionnelles mises par les autorits sanitaires, plus ou moins formaliss selon la mthodologie employe : Recommandations pour la Pratique Clinique, confrences de consensus, fiches de bon usage du mdicament, guides des Affections de Longue Dure (alias guides ALD), guides dvaluation, rfrentiels dvaluation, documents dinformation, fiches mthodologiques, etc.

Mais celles qui reprsentent le gold standard , car internationalement reconnues pour leur mthodologie et leur qualit scientifique, sont les

Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC). Llaboration des RPC franaises a t confie par le lgislateur en 2004 la Haute Autorit de Sant (HAS), organisme sanitaire dont les statuts juridiques instituent lindpendance lgard de lindustrie pharmaceutique (6). LAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (Afssaps) a fait le choix de produire galement ce type de recommandations, mais ce nest pas son ordre de mission premire, expliquant probablement une mthodologie moins aboutie et des rgles dlaboration moins prcises (7).

Par consquent, ce sont donc principalement les Recommandations pour la Pratique Clinique, en provenance de la HAS, qui feront lobjet dune tude approfondie dans ce travail de thse.

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I. LES RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE

1. Ses intentions et ses prrogatives

Selon ses propres termes, la Haute Autorit de Sant a la mission dmettre des Recommandations de Bonnes Pratiques, par le truchement de deux mthodes bien distinctes : la mthode dite de Recommandations pour la Pratique Clinique , la plus frquemment employe, et la mthode dite de

Recommandations par Consensus Formalis (8). Cependant, ces appellations sont spcifiques la HAS. Dans les pays anglo-saxons, on distingue deux procdures de recommandations mdicales standardises Les Clinical practice guidelines que lon peut traduire littralement par guides de pratique clinique . En France, on traduit souvent par Recommandations pour la Pratique Clinique . Ces guides sont labors laide dune mthodologie standardise et dune valuation des niveaux de preuve pour aboutir des recommandations (9). Sur le plan international, lvaluation de la qualit des recommandations

professionnelles repose sur un outil standardis de plusieurs critres, appel grille AGREE3 (10).

les Consensus conferences . Les confrences de consensus sont des runions de rflexion collective qui aident clairer les sujets controverss, lorsquil nexiste aucun travail scientifique indiscutable permettant de trancher une question polmique4 (11).

3 4

AGREE : Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation.

Un plaidoyer intitul Rendez-nous nos confrences de consensus du Dr Dominique Dupagne, mdecin gnraliste, est disponible sur le forum quil a cr : atoute.org. Il y explique avec clart le principe des confrences de consensus, leurs intrts et les diffrences qui les distinguent des Recommandations pour la Pratique Clinique.

19

Dans le cadre de cette thse, afin de dsigner les Recommandations pour la Pratique Clinique (ou RPC) , nous emploierons galement les termes guides de pratique clinique ou encore guidelines . Nous viterons le terme de Recommandations de Bonnes Pratiques , propre la HAS, pour viter toute confusion sur la mthodologie employe (Recommandations pour la Pratique Clinique ou confrences de consensus ?) Selon le livre de Trisha Greenhalgh Savoir lire un article pour dcider 5, vritable ouvrage pdagogique vulgarisant et dtaillant le concept de mdecine fonde sur les niveaux de preuve, les Recommandations pour la Pratique Clinique sont des affirmations dveloppes de faon systmatique pour aider les praticiens choisir les soins appropris dans des circonstances cliniques prcises (12). Ce sont donc des synthses mthodiques de connaissances mdicales, dont les objectifs sont multiples : Rendre explicites et accessibles des rfrences mdicales fondes sur des niveaux de preuve. Informer les patients et les praticiens des meilleures pratiques actuelles. Rendre plus facile et plus objective la prise de dcision au cabinet mdical et au lit du malade. Fournir un rfrentiel pour valuer la performance des praticiens. Prciser le partage des responsabilits (entre gnralistes et spcialistes, entre mdecins et autres personnels soignants, etc.) Amliorer le rapport cot/efficacit des services de sant.

En France : Elles servent de rfrences pour lenseignement des tudiants et la formation mdicale continue. Elles sont utilises par lAssurance Maladie pour la gestion des relations avec les professionnels de sant (Contrats damlioration des pratiques

individuelles, alias CAPI, Convention mdicale, etc.)

Le titre original est How to read a paper. The basics of evidence-based medicine. Ldition franaise Savoir lire un article mdical pour dcider : la mdecine fonde sur les niveaux de preuve (evidence-based medicine) au quotidien nest actuellement plus disponible. Jai eu cependant lopportunit de men procurer un exemplaire.

20

Elles servent de base lAssurance Maladie pour dterminer les conditions de prise en charge et de remboursement des assurs sociaux souffrant de maladies chroniques (13).

Elles sont susceptibles de constituer des rfrences mdico-lgales opposables, comme le dmontrent certaines dcisions judiciaires (14).

Ces recommandations ont pour intrt dviter au praticien de naviguer vue parmi les centaines de milliers darticles mdicaux existants et de pertinence ingale. Elles ont pour but final dharmoniser les pratiques mdicales en se fondant sur les meilleures donnes de la science du moment, et in fine, damliorer ltat de sant des patients. Soulignons quune drive possible est lapplication de ces recommandations les yeux ferms ou de les rendre compulsivement opposables . Trisha Greenhalgh rapporte les propos du Professeur J. Grimley Evans qui sintressait ces questions en 1995 : on peut craindre quen labsence de donnes clairement applicables une situation clinique prcise, des recommandations contraignent un praticien se fonder sur des donnes de pertinence douteuse, ventuellement issues dtudes ralises sur dautres types de patients, dans un autre pays, une poque diffrente, et avec un traitement comparable mais non identique. Il sagit alors de mdecine floue par les preuves [] (12).

2. Critres de fiabilit dun guide de pratique clinique

LAgence Nationale dAccrditation et dEvaluation en Sant (ANAES) en 1999 (dont les missions ont t reprises par la HAS en 2004) nous rappelle que la force et la fiabilit des conclusions et des recommandations seront d'autant plus importantes qu'elles :

21

 seront fondes sur des informations valides et compltes (importance de la recherche et de l'analyse de la littrature) ; se rfreront un niveau de preuve dfini et explicite ; distingueront preuve et prsomption ; seront claires, prcises, spcifiques et pratiques ; se seront vues appliquer une dmarche dontologique irrprochable, prsupposant une gestion rigoureuse des conflits dintrts (9).

3. Prsentation des quatre guides de pratique clinique

Essayons prsent dvaluer la validit et la crdibilit de quatre Recommandations pour la Pratique Clinique mises par la HAS (et lAfssaps), sous le prisme de trois grandes classes de mdicaments :

Guides de pratique clinique Diagnostic et prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes (HAS, mars 2008) (15). Traitement mdicamenteux du diabte de type 2 (HAS et Afssaps, novembre 2006) (16). Polyarthrite rhumatode : prise en charge en phase dtat (HAS, septembre 2007) (17). Diagnostic, prise en charge thrapeutique et suivi des spondylarthrites (HAS, dcembre 2008) (18).

Mdicaments Anti-Alzheimer

Glitazones

Coxibs

Coxibs

Dans un but didactique, et par commodit, nous nommerons chacun de ces guides de pratique clinique par le nom de la maladie principale dont ils traitent : par exemple, le guide de pratique Prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes sera surnomm le guide Maladie dAlzheimer.

22

Le choix de ces recommandations a prvalu pour plusieurs raisons : Elles concernent des pathologies lourdes, chroniques, inscrites sur la

liste des trente affections de longue dure (ALD 30) permettant une prise en charge 100% par la Scurit Sociale. Les recommandations choisies sont relativement rcentes (5 ans

maximum) et ont toutes t ralises dans le contexte post-traumatique du retrait mondial du Vioxx (rofcoxib) en 2004, dsa stre sanitaire majeur avec des dizaines de milliers de dcs imputables au mdicament (19). Les mdicaments sinscrivant dans le champ de ces recommandations

sont des thrapeutiques souvent rcentes et chres, prsentes par lindustrie pharmaceutique comme des innovations . Ces mdicaments sont lobjet de polmiques passes et/ou prsentes.

Chacun de ces guides de pratique clinique est compos de trois documents, tous mis en ligne sur le site internet de la HAS : la synthse, la recommandation proprement dite, et largumentaire.

La synthse et la recommandation proprement dite sont destines

tre lues par le plus grand nombre de praticiens. La recommandation proprement dite doit dvelopper la synthse de manire concise et roborative, de telle sorte quelle puisse exposer des informations argumentes mais qui restent utilisables en pratique courante, afin dorienter les thrapeutes dans leurs attitudes ou dcisions, quelles soient prventives, diagnostiques ou thrapeutiques. Les extraits de la

recommandation proprement dite sont souvent repris dans les journaux mdicaux, par les associations de patients, ou par les socits scientifiques concernes. Largumentaire, de lecture plus longue et plus ardue, est un texte

dtaill, longuement argument et qui permet de sy rfrer pour approfondir le sujet sur un point donn (lors dun sminaire professionnel, dune synthse mthodique, etc.)

23

II. MEDICAMENTS ANTI-ALZHEIMER ET GUIDE MALADIE DALZHEIMER

1. Etat des lieux

1.1. Epidmiologie et enjeux
En France, la maladie dAlzheimer reprsente la dmence la plus frquente : elle toucherait 800 000 850 000 personnes, dont la moiti ne serait pas diagnostique ou dclare. Cest une pathologie qui touche essentiellement les sujets gs de plus de 60 ans. Entre 300 000 et 400 000 personnes de plus de 60 ans sont dclares en Affection de Longue Dure (ALD) et/ou traites. Lincidence de la maladie serait de 225 000 nouveaux cas par an. En 2050, entre 1.5 million et 2 millions de personnes seraient touches. Ces estimations franaises montrent lampleur de cette pathologie dans le contexte du vieillissement de la population (20, 21).

La dure de survie moyenne est estime entre cinq et huit ans partir de l'tablissement du diagnostic (22, 23).

Comme toute dmence, elle entrane perte dautonomie et dpendance, avec pour consquence obligatoire de mobiliser les proches (les aidants naturels), les comptences des professionnels de sant, les tablissements dhbergement, les structures de soins. Entre 60 et 80% des patients vivent domicile, et 70% des conjoints passent plus de 6 heures par jour prendre en charge le malade. Limpact sur les proches est dordre psychologique (troubles du sommeil, dpressions), physique (surmortalit chez les aidants) et financier (24).

En 2007, le Prsident de la Rpublique franaise, M. Nicolas Sarkozy, dcrte pour ce problme de sant publique un nouveau Plan Alzheimer dans le but doptimiser la recherche, amliorer le diagnostic, la qualit de la prise en charge des malades et laide aux proches (21). Ce plan est financ par lEtat et lAssurance Maladie, hauteur de 1.6 milliard deuros pour la priode 2008-2012 (dont 1.2 milliard consacr au volet mdico-social). 24

In fine, la maladie dAlzheimer ncessite de dployer des moyens humains, matriels et donc financiers majeurs. Ces considrations, combines une mdiatisation grande chelle, expliquent probablement que cette maladie est au cur des inquitudes des patients ; en tmoignent des plaintes de mmoire de plus en plus frquentes (25). Lespoir de modifier lvolution de la maladie par des mdicaments est alors bien lgitime.

En France, parmi les moyens mdicaux mis en jeu, des traitements spcifiques de la maladie dAlzheimer, alias mdicaments anti-Alzheimer, ont t successivement commercialiss depuis 1995.

1.2. Les traitements mdicamenteux

Ils sont actuellement reprsents par quatre molcules, toutes remboursables par lAssurance Maladie dans leurs indications respectives : trois anticholinestrasiques : o Donpzil (Aricept de la firme Eisa) , o Galantamine (Reminyl de la firme Janssen-Cilag) , o Rivastigmine (Exelon de la firme Novartis) , un inhibiteur de la neuraminidase : o la Mmantine (Ebixa de la firme Lundbeck) ,

Voil comment lOffice Parlementaire dEvaluation des Politiques de Sant (OPEPS) prsentait ces mdicaments dans un rapport publi en 2005 : Si la maladie d'Alzheimer demeure une maladie que l'on ne gurit pas, il est cependant possible de la soigner ou tout du moins de freiner son volution. Contrairement au sentiment de fatalit qui prvaut souvent l'annonce du diagnostic, surtout lorsque le sujet est g, il existe en effet des traitements mdicamenteux, principalement les inhibiteurs de l'actylcholinestrase (IAC) et la mmantine, dont l'action sur les troubles cognitifs et l'volution gnrale du patient a t dmontre (24). Selon le Dr Catherine Lassale, directrice des affaires scientifiques du Leem (Les Entreprises du Mdicament) 6, dans une vido mise en ligne sur le site internet officiel du Plan Alzheimer 2008-2012, les traitements actuels sont des

Le Leem (Les Entreprises du mdicament) se prsente comme le syndicat des compagnies pharmaceutiques en France.

25

mdicaments symptomatiques qui ont considrablement transform la prise en charge de ces malades, parce que le fait de savoir quil y avait une possibilit thrapeutique a permis, vraiment, de les soigner beaucoup mieux (26).

Etant donn quil nexiste pas de mdicament permettant de gurir la maladie, ces traitements sont utiliss vise symptomatique (27). En labsence de toute possibilit de gurison, lobjectif attendu dun tel traitement est lamlioration de la qualit de vie du patient et de son entourage (diminution de la dpendance, des troubles du comportement et des symptmes psychiatriques tels que la dsorientation, lagressivit, lanxit, les troubles psychotiques, etc.), et la possibilit de diffrer un placement en institution. Lamlioration des fonctions cognitives nest pas un objectif en soi, sauf si elle permet lamlioration des critres prcdents.

Prs de 70% des patients ont actuellement un traitement mdicamenteux spcifique de la maladie dAlzheimer, essentiellement dans le cadre dune prise en charge 100% pour ALD (20). Le tiers de ces patients nest donc pas sous traitement, comme semble le dplorer un rapport de lInstitut National de la Sant et de la Recherche Mdicale (Inserm) (28).

Les comparaisons internationales montrent que les patients franais sont plus souvent sous un traitement mdicamenteux spcifique que leurs voisins europens (2 fois plus quen Allemagne, 3 fois plus quau Royaume-Uni, 7 fois plus quen Italie) (20).

En 2006, le National Institute for Clinical Excellence (NICE), agence sanitaire britannique, avait jug que le rapport efficacit/cot de ces mdicaments ne justifiait pas leur utilisation systmatique et leur remboursement. Ces conclusions ont attir les foudres dassociations de patients et des firmes Pfizer et Eisa, qui ont dpos une plainte judiciaire auprs de la High Court (29, 30).

Ces traitements mdicamenteux, au regard de la gravit de la maladie dAlzheimer, de son cot pour la socit et des dbats suscits outre-manche, ont logiquement fait lobjet des attentions de la Haute Autorit de Sant, dans le cadre de Recommandations pour la Pratique Clinique. Dcryptons-les et comparons-les laune des connaissances scientifiques la mme priode.

26

2. Recommandations de la HAS
Elles ont t labores suite une demande de la Socit Franaise de Neurologie. Sont concerns les patients suspects de maladie dAlzheimer, ou ayant une maladie dAlzheimer, ou une maladie apparente, confirme quel que soit son stade, en dehors de la priode de fin de vie.

Le guide maladie dAlzheimer est un travail mthodique, labor partir de recherches effectues de janvier 2000 mars 2007. La synthse, la recommandation proprement dite et largumentaire ont t mis en ligne sur le site de la HAS en mars 2008 (15).

Les travaux de la HAS seront abords, ici, dans leurs chapitres concernant les mdicaments anti-Alzheimer.

2.1. Dans la synthse

Tableau extrait de la synthse du guide Prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes

Dans cette synthse, la HAS incite explicitement le praticien prescrire ces mdicaments de faon systmatique.

27

Les auteurs indiquent que ce traitement doit tre administr en tenant compte du rapport bnfices-risques pour chaque patient. Mais ni les bnfices attendus des anti-Alzheimer, ni leurs risques deffets indsirables napparaissent dans ce message. Il est not quun lectrocardiogramme doit tre ralis, subodorant une toxicit cardiaque des anti-Alzheimer, mais sans plus de dtails. Sans prcision des risques, et en indiquant que ces traitements doivent tre envisags systmatiquement, tout porte croire que la balance bnfices-risques des anti-Alzheimer est en faveur des bnfices.

2.2. Dans la recommandation proprement dite

Dans la recommandation proprement dite (40 pages) destine tre lue par tous, aucun lment nest ajout aux propos de la synthse concernant la balance bnfices-risques. Il nous faut donc maintenant consulter et analyser largumentaire de 93 pages.

2.3. Et dans largumentaire

Voici un tableau rsumant les indications officielles des quatre molcules antiAlzheimer disponibles, dans le cadre de leur Autorisation de Mise sur le March (AMM).

Les stades indiqus correspondent aux stades de svrit de la maladie, selon le MMSE (Mini Mental State Examination) : stade lger (21 26), modr (16 20), modrment svre (10 15), svre (3 9).

Tableau extrait de largumentaire du guide maladie dAlzheimer de la HAS

28

Dans cet argumentaire, il est prcis que la recherche bibliographique sest limite une priode allant de janvier 2000 mars 2007, et que lensemble du domaine [mdicamenteux] est couvert par cinq mta-analyses Cochrane. Ces mta-analyses ne sont ni dates, ni rfrences. En sus de ces cinq mta-analyses, des donnes complmentaires ont t galement prises en compte . Mais la HAS ne nous prcise pas ces donnes et aucun renvoi bibliographique nest annot cette assertion.

2.3.1. Les anticholinestrasiques dans largumentaire

2.3.1.1. Quels bnfices selon la HAS ? Largumentaire note que : Dune manire gnrale, une efficacit a t mise en vidence dans les domaines de la cognition et de limpression clinique globale. La dure des tudes a t, le plus souvent, limite 6 mois. Les essais cliniques comportent des pourcentages importants de sorties dtude, de lordre de 20 30%, qui rduisent la pertinence des rsultats. Leur capacit ralentir la progression de la maladie nest pas prouve. Il existe un effet possible mais mal tabli sur les troubles du comportement. Leur capacit rduire ou limiter la prescription des psychotropes (notamment des neuroleptiques) nest pas prouve. La dfinition de la rponse thrapeutique nest pas consensuelle. Lexistence dun ventuel effet long terme na pas t tablie, alors que ces mdicaments sont a priori prescrits de manire prolonge, plusieurs mois plusieurs annes. Dans la majorit des tudes, lvaluation de lefficacit a port sur des critres intermdiaires, reprsents par lvolution de scores sur diffrentes chelles. La taille des effets observs est modeste. De plus, ces chelles posent des problmes mtrologiques, de mise en uvre pratique et de pertinence clinique. Le grand nombre dchelles utilises rend difficile linterprtation globale des rsultats. En raison des limites de ces chelles et de la taille modeste des effets observs, le bnfice clinique apport aux patients par ces mdicaments apparat trs difficile prciser. 29

 La seule tude ayant utilis comme critre principal defficacit un critre clinique (tude AD 2000) ne permet pas de conclure. Aucune donne clinique fiable ne permet de hirarchiser les mdicaments anticholinestrasiques entre eux.

2.3.1.2. Quels risques selon la HAS ? Pour les experts de cette recommandation, le profil de tolrance des anticholinestrasiques est en gnral bon et globalement similaire et les troubles digestifs constituent leffet indsirable le plus frquent de ces mdicaments et peuvent entraner un arrt du traitement. Il ny a pas dautres dtails concernant les effets indsirables.

2.3.1.3. Analysons largumentation de la HAS Nous apprenons, grce largumentaire, que les bnfices sont dordre symptomatique, mais non dmontrs sur le plan clinique et dans la dure : utilisation de critres intermdiaires, manque de pertinence clinique des chelles utilises, faibles effectifs, tudes faites sur de courtes priodes (6 mois en gnral) alors mme que la maladie stale sur plusieurs annes. Le niveau de preuve pour parler dun bnfice , pour le patient ou son entourage, est donc trs faible. Leur intrt dans la maladie dAlzheimer est donc bien limit contrairement ce que pouvaient nous laisser croire la synthse et la recommandation proprement dite.

A la lecture de largumentaire, le profil deffets indsirables parait rassurant. Mais il est tonnant quaucun vnement cardiaque ne soit mentionn, alors que la synthse prconise clairement de raliser un lectrocardiogramme dans la surveillance de ces traitements.

30

2.3.2. La mmantine dans largumentaire

2.3.2.1. Quels bnfices selon la HAS ? Chez les patients ayant une forme modrment svre (10 < MMSE < 15) svre (MMSE < 10) de la maladie dAlzheimer :

Aprs six mois de traitement, des effets statistiquement significatifs en faveur de la mmantine ont t mis en vidence pour une posologie de 20 mg par jour, dans plusieurs domaines (cognition et retentissement sur les activits de la vie quotidienne notamment) en comparaison du placebo. De plus, la frquence de survenue de nouveaux pisodes dagitation a t plus faible chez les patients traits par mmantine que chez ceux sous placebo, mais aucune diffrence na t note chez les patients dj agits. La quantit deffets observs par rapport au placebo est apparue faible modeste selon les mta-analyses. En labsence dtude comparative, il nest pas possible de situer lapport de la mmantine par comparaison aux mdicaments anticholinestrasiques au stade modrment svre.

Selon la HAS, il est possible que, chez certains patients, lassociation de la mmantine au donpzil entrane un effet suprieur celui du donpzil seul. La taille de leffet supplmentaire serait faible. Cette option thrapeutique repose sur les rsultats dune seule tude clinique. Aucun bnfice na t retir par les patients inclus un stade modrment svre (MMSE entre 10 et 15) dans une autre tude comparative versus placebo (tude MD-12). En outre, il est rappel que la mmantine est le seul mdicament indiqu au stade svre de la maladie.

La mmantine (Ebixa) dans les formes modres (extension dindication) :

Lefficacit et la tolrance de la mmantine dans les formes modres ont t values dans trois tudes cliniques randomises contre placebo, deux ralises en monothrapie et une en association au donpzil. Lvaluation a port sur une priode de traitement ne dpassant pas 6 mois. La mmantine a t plus efficace que le placebo sur la cognition et limpression clinique globale dans une seule de ces 31

tudes. Dans la mta-analyse Cochrane cite par la HAS, cet effet est qualifi de marginal sur lvolution des troubles cognitifs et lvaluation globale. Aucun impact sur le comportement des patients et lvaluation fonctionnelle de leurs activits dans la vie quotidienne na t observ. Lefficacit de la mmantine parat du mme ordre de grandeur que celle des mdicaments anticholinestrasiques dans cette indication.

Lintrt dassocier la mmantine un inhibiteur de lactylcholinestrase na pas t tabli ce stade de svrit de la maladie.

La HAS rappelle que la prescription de la mmantine chez les patients ce stade de svrit de la maladie nest pas prconise.

2.3.2.2. Quels risques selon la HAS ? Daprs la HAS, la mmantine a t bien tolre. Nous navons aucune autre information ce sujet.

2.3.2.3. Analysons largumentation de la HAS Concernant les bnfices :

La HAS nonce clairement que la mmantine ne doit pas tre utilise dans les stades modrs de la maladie, car elle na pas montr de bnfice probant dans cette indication.

Par contre, la HAS relate des effets statistiquement significatifs de la mmantine pour les formes modrment svres svres de maladie dAlzheimer. Rappelons que la significativit statistique na aucun intrt pour le patient si elle nest pas accompagne deffets cliniques probants (significativit clinique) (12). Comme pour les anticholinestrasiques, ces effets nont pas t valus au-del de 6 mois. Concernant la mmantine dans les formes modrment svres svres de maladie dAlzheimer, le niveau de preuve parait donc faible pour prdire un bnfice pour le patient ou son entourage. 32

Concernant le profil de tolrance :

La partie consacre la description des effets indsirables de la mmantine tient en une seule ligne (la mmantine a t bien tolre ). Pourtant, le dictionnaire Vidal consacre deux colonnes et demie au sujet (du chapitre contreindication au chapitre surdosage) (31). Les risques tant luds, le lecteur peut-il correctement apprcier la balance bnfices-risques de la mmantine ? Nous y reviendrons plus en dtail.

Voyons maintenant les conclusions de largumentaire de la HAS concernant lensemble des mdicaments anti-Alzheimer.

2.3.3. Place de lensemble des mdicaments anti-Alzheimer dans la stratgie thrapeutique

2.3.3.1. Conclusions de la HAS Lutilisation de ces mdicaments est aujourdhui largement empirique. Peu dtudes cliniques ont compar diffrentes stratgies thrapeutiques. Mais la consultation de prescription des anti-Alzheimer doit tre loccasion privilgie de coordonner les interventions de lensemble des acteurs mdicaux, paramdicaux et sociaux pour une prise en charge globale du patient et le soutien de ses aidants familiaux . Ainsi peut sexprimer, en plus de leur efficacit intrinsque, le rle structurant des mdicaments anti-Alzheimer. En dehors de la situation dintolrance malgr des adaptations thrapeutiques, larrt des traitements doit tre envisag au stade trs svre lorsque linteraction avec le patient nest plus vidente []. Il nest pas recommand darrter les traitements sur les seuls critres de score au MMSE, dge ou dentre en institution.

Par ailleurs, largumentaire nous apprend que la Commission de la Transparence (appartenant la HAS) a estim en 2007, que malgr un rapport efficacit/effets indsirables considr comme modeste , le Service Mdical

33

Rendu (SMR)7 des anti-Alzheimer reste important, compte tenu de leur rle structurant et de la gravit de la maladie. En revanche, lAmlioration du Service Mdical Rendu (ASMR) a t considre comme mineure (ASMR IV)8.

En guise de conclusion, la HAS, pour appuyer ses recommandations, cite la conclusion de lexpertise collective de lInserm maladie dAlzheimer, enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux , sur la prise en charge pharmacologique : leur efficacit est perceptible par les prescripteurs ayant lhabitude de suivre des patients dments, et souvent par les patients et leurs familles, condition quils nattendent pas de gurison et soient prvenus que lobjectif est de stabiliser les troubles, si possible de les amliorer un peu, et surtout de diffrer la perte dautonomie (28).

2.3.3.2. Analysons ces conclusions Dans son argumentaire, la HAS reconnait explicitement que lutilisation de ces mdicaments repose sur un faisceau darguments de trs faibles niveaux de preuve ( utilisation empirique ), mais elle affirme dans un second temps que ces mdicaments permettent de structurer la prise en charge du patient. En outre, aucun argument moral, thique ou scientifique nest prsent pour valider cette dclaration.

Plus droutant encore, lexplication prsente par la HAS pour appuyer sa position, en reprenant son compte celle mise par lInserm : lefficacit est perceptible par les prescripteurs ayant lhabitude de suivre des patients dments. Il sagit pourtant de largument de niveau de preuve scientifique le plus faible qui soit, puisque de lordre de lopinion, du ressenti, et donc soumis de multiples biais (ANNEXE 1).

Notons que linformation de la cotation de lASMR des anti-Alzheimer (ASMR mineure) apparait dans largumentaire (page 36), mais quelle nest donne ni dans la synthse, ni dans la recommandation proprement dite.
7

Le SMR dun mdicament est mesur en fonction de plusieurs critres : gravit de la maladie, efficacit, effets indsirables, intrt en matire de sant publique. Le SMR dtermine le taux de remboursement du mdicament : 65% si le SMR est majeur (ou important), 35% sil est modr ou faible et non rembours sil est insuffisant.

L'ASMR correspond au progrs thrapeutique apport par un mdicament. Le niveau d'ASMR est cot de I, progrs thrapeutique majeur, V. Une amlioration de niveau V (quivalent "absence d'ASMR") signifie "absence de progrs thrapeutique".

34

2.4. Au total, de nombreux cueils qui altrent la pertinence scientifique de ces documents
Les affirmations des auteurs de ce guide de pratique clinique ne sont pas tayes par des rfrences bibliographiques prcises et colliges en fin de document.

Les niveaux de preuve des recommandations de la HAS ne sont pas explicitement prciss (grades A, B ou C), en contradiction avec ses propres rgles de bonne conduite pour llaboration de tels documents (ANNEXE 1).

Les affirmations sont contradictoires entre ce qui apparait dans la synthse, ce qui apparait dans la recommandation proprement dite et ce qui est prcis dans largumentation. Nous avons vu que la synthse, la recommandation proprement dite et la conclusion de largumentaire, prconisent lusage systmatique du traitement, alors que le corps de texte de largumentaire note rgulirement que lefficacit clinique de ces mdicaments nest pas prouve sur des critres de hauts niveaux de preuve.

Le choix de prsenter la conclusion de lInserm (opinion dexpert), comme preuve de la vracit des dires de la HAS, est surprenant.

Les

contre-indications

et/ou

les

effets

indsirables

du

traitement

mdicamenteux ne sont que peu ou pas dcrits.

Penchons-nous maintenant sur les donnes factuelles de la science, disponibles sur la mme priode dtude choisie par la HAS.

35

3. Les donnes acquises de la science

Seules seront analyses, dans ce chapitre, les donnes concernant la priode tudie par la HAS : de janvier 2000 mars 2007.

3.1. Prambule
Sur le site internet de la revue Prescrire , revue indpendante des laboratoires pharmaceutiques9, en tapant les mots cls Alzheimer maladie dans longlet recherche , et en limitant la recherche la priode prcdent lanne 2008, il est frappant de lire les titres suivants, tant ils paraissent en dcalage total avec les recommandations de la HAS (32) : Fvrier 2003 : Gare aux interactions avec les anticholinestrasiques. Juillet-Aot 2003 : Les anticholinestrasiques dans la maladie dAlzheimer : un effet modeste limit aux formes modrment svres. Juillet-Aot 2003 : Mmantine : une valuation mdiocre et un intrt incertain dans la maladie dAlzheimer. Dcembre 2003 : Syncopes et inhibiteurs de la cholinestrase. Dcembre 2004 : Donpezil au long cours : pas dintrt dans la maladie dAlzheimer. Mars 2005 : Galantamine : mortalit accrue. Octobre 2006 : Anti-Alzheimer, des effets indsirables graves souvent mortels. Avril 2007 : Rivastigmine et rupture de lsophage : suite. Septembre 2007 : Mmantine : forme modre de la maladie dAlzheimer, pas dintrt clinique tabli. Novembre 2007 ( propos de donnes disponibles en 2006) : AntiAlzheimer, des effets indsirables graves souvent mortels : suite. Novembre 2007 ( propos de donnes disponibles en 2006) : Anticholinestrasiques : interactions nombreuses et graves.
La revue Prescrire est finance intgralement par ses abonnements : elle est totalement indpendante des laboratoires pharmaceutiques depuis 1981 et des pouvoirs publics depuis 1993. Elle est galement membre de lInternational Society of Drug Bulletins (ISDB), un rseau mondial de bulletins et de revues de thrapeutiques, financirement et intellectuellement indpendants de lindustrie pharmaceutique. LISDB rassemble une cinquantaine de membres dans 35 pays diffrents. Pour en savoir plus : http://66.71.191.169/isdbweb/pag/publications.php
9

36

Voici donc en 11 points, un aperu des conclusions de la revue Prescrire.

Ces titres darticles permettent au lecteur dapprhender des conclusions en totale contradiction avec celles de la Haute Autorit de Sant. Rappelons ici que cette dernire commentait en quelques lignes le profil de tolrance de ces mdicaments comme tant rassurant.

3.2. Echelles psychomtriques dans les essais cliniques

Pour interprter les essais cliniques concernant les mdicaments antiAlzheimer, il est primordial de dcrire quelques une des chelles utilises dans ces essais.

Il existe une grande diversit dchelles, mais nous ne prsenterons que celles les plus couramment employes dans les essais cliniques mentionns dans cette thse.

3.2.1. Mthodologie des essais cliniques dans les dmences La ralisation dessais cliniques chez des patients atteints de dmence pose divers problmes mthodologiques (33, 34). Les critres de jugement sont souvent constitus par des chelles destines fournir une valuation quantitative des fonctions cognitives, de lamlioration clinique globale, du comportement des patients dans les activits de la vie quotidienne. La sensibilit du sujet dment aux conditions denvironnement et au soutien affectif peut faire varier les scores de ces tests dun jour lautre, mme sils sont effectus par le mme examinateur. De plus, la concordance inter-examinateurs nest pas toujours de mise.

37

3.2.2. Prsentation des principales chelles utilises (22, 34)

3.2.2.1. Echelles cognitives MMSE (Mini Mental State Examination) : il sagit dune chelle valuant diverses fonctions cognitives, sur un total de 30 points. Le MMSE est le test de dpistage du dficit cognitif le plus rpandu. Il est utilis pour la phase dinclusion des tudes, afin dapprcier la gravit de ltat dmentiel. On considre quun score compris entre 10 et 26 signifie une dmence lgre modre. Un score infrieur 10 classe la dmence comme svre. Le test MMSE permet galement de surveiller lamlioration en cours de traitement, mais il na pas t conu dans ce but.

ADAS-cog : Subdivision de l Alzheimers Disease Assessment Scale (ADAS) : LADAS-cognitive (alias ADAS-cog) value les fonctions cognitives tels la mmoire, diffrents aspects du langage, des praxies et de lorientation. Le score varie entre 0 et 70, les scores les plus levs correspondant aux altrations les plus profondes. Les experts de lAmerican Academy of Neurology (AAN) mentionnent quil faut une diminution dau moins 4 points au score de la sous-chelle ADAS-cog pour considrer que le traitement est efficace concernant lamlioration cognitive. La valeur clinique de cette efficacit reste dterminer.

Lchelle SIB (Severe Impairment Battery) value les fonctions cognitives du patient atteint dune maladie dAlzheimer modrment svre svre. Le score varie de 0 100, et plus le score est lev, meilleur est le fonctionnement cognitif.

3.2.2.2. Echelles dimpression clinique globale CGIC (Clinical Global Impression of change) : chelle dimpression clinique globale remplie par le clinicien aprs entretien avec le patient et son entourage. Cette chelle cote le changement du malade de 1 (trs amlior) 7 (trs aggrav). Il faut considrer une amlioration dun point pour conclure une amlioration clinique significative selon cette chelle.

38

CIBIC-plus (Clinical Interview Based Impression of Change with caregiver input scale) : il sagit galement dune apprciation globale du changement, fonde sur un entretien direct entre le clinicien et son patient, mais sans aucune information de son entourage. La cotation se fait de 1 (trs amlior) 7 (trs aggrav). Il faut considrer une amlioration dun point pour conclure une amlioration clinique significative selon cette chelle.

La pertinence clinique de ces chelles est mal connue : les mdecins considrent la psychopathologie clinique comme le fondement de la dtermination de lamlioration globale, alors que les infirmires sont davis que la quantit des soins requis par les malades constitue un critre important. De la mme faon, selon certains auteurs, les cliniciens sont plutt centrs sur les capacits cognitives, tandis que les dispensateurs de soins mettent laccent sur le comportement et la capacit fonctionnelle. Dans lensemble, ces constatations laissent entrevoir que les scores de ces deux instruments ne refltent pas le degr global damlioration de ltat de sant dune personne, mais dnotent simplement lamlioration dans les domaines jugs importants par les valuateurs.

3.2.2.3. Echelles dvaluation de la capacit fonctionnelle LIADL (Instrumental Activities of Daily Living) est une chelle dactivit de la vie quotidienne (prparation des repas, habillage, activits mnagres, etc.) Divers professionnels de la sant peuvent administrer lchelle IADL, en interrogeant un ou plusieurs informateurs. On attribue un score de 1 ou 0 chaque catgorie dattitudes, pour obtenir un score global qui varie de 0 8 chez les femmes, et de 0 5 chez les hommes. Plus le score est lev, plus la performance est bonne.

La PDS (Progressive Deterioration Scale) est un questionnaire que remplit le dispensateur de soins l'aide dune chelle analogique visuelle bipolaire. Les questions sont notes par la mesure de la distance le long de la ligne dune chelle de 0 100. On obtient le score composite, dont le maximum est 100, en calculant la moyenne des scores des items. Plus le score est lev, plus la qualit de vie est bonne.

39

LADCS-ADLsev (Alzheimers Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory modified for more severe dementia) est un questionnaire structur qui value la capacit fonctionnelle du patient au stade de dmence svre ; le score de 54 points reprsente la performance optimal.

La Bristol Activities of Daily Living Scale (BADSL) est une autre chelle de mesure de lactivit quotidienne. Le score de 60 points reprsente la meilleure performance.

3.2.2.4. Echelle psycho-comportementale La NPI (NeuroPsychiatric Inventory) est utilise pour valuer la frquence et la svrit des troubles du comportement. La NPI consiste en une entrevue dirige avec un dispensateur de soins qui est en mesure de bien observer le comportement du malade. Plus le score est lev, plus les problmes sont nombreux. Le score total maximal (troubles du comportement aggravs) est de 120 lorsque dix domaines sont valus et de 144 lorsque douze domaines sont valus.

3.2.3. Significativit statistique nest pas significativit clinique En labsence de toute possibilit de gurison, lobjectif attendu dun traitement anti-Alzheimer est lamlioration de la qualit de vie du patient et de son entourage et la possibilit de diffrer un placement en institution.

Selon lOMS, la qualit de vie doit tre dfinie comme une notion englobant le fonctionnement cognitif, les activits de la vie quotidienne, les interactions sociales et le bien-tre psychologique (34). Lamlioration des fonctions cognitives nest donc pas un objectif en soi, sauf si elle permet lamlioration des critres prcdents.

40

En cas de dmence lgre modrment svre, les experts de la Food and Drug Administration (FDA) et de lAgence europenne du mdicament (EMA) estiment quun patient est cliniquement rpondeur sil rpond un ensemble de trois critres runis (35) :

1-

Amlioration des fonctions cognitives (mesure par une amlioration dau moins 4 points la sous-chelle ADAS-cognitive),

2-

Amlioration ou stabilisation de ltat selon une chelle dimpression clinique globale (souvent chelle CGIC ou CIBIC avec amlioration du score dau moins 1 point),

3-

Amlioration ou stabilisation du comportement dans la vie quotidienne (mesure par une chelle dvaluation fonctionnelle et/ou une chelle psycho-comportementale).

En cas de dmence svre, les spcialistes de lEMA estiment quil suffit que les deux derniers critres soient remplis, arguant quon ne peut pas attendre du traitement une amlioration des fonctions cognitives (35).

Mais il faut garder en mmoire que les chelles prcdentes ne constituent que des critres intermdiaires (aussi appels critres de substitution) et quils ne peuvent tre envisags comme des critres cliniques de bon niveau de preuve.

3.3. Efficacit des anticholinestrasiques: donnes de la science

Seules les tudes valuant les mdicaments dans le cadre de leur AMM seront ici prsentes (cf tableau page 37).

41

3.3.1. Rsultats des essais cliniques ayant pour critres primaires des critres intermdiaires

3.3.1.1. Donpzil versus placebo : Les essais cliniques ont fait la preuve que le donpzil, des doses comprises entre 5 et 10 mg par jour, amliore faiblement les scores des tests cognitifs et dimpressions cliniques, sur 3 12 mois, en comparaison du placebo (36). La diffrence moyenne est : - pour le MMSE denviron 1 point sur un score total de 30, - de 2 3 points sur un total de 70 pour lADAS-cog, alors quil est attendu une diffrence de 4 points pour que lamlioration soit considre comme significative. - de 0.5 sur un total de 7 points pour le CIBIC-plus alors quil est considr quil faut 1 point pour que lamlioration soit significative. Ces tudes ne permettent donc pas de conclure une amlioration cliniquement significative. Par ailleurs, les effets indsirables cholinergiques taient plus nombreux sous donpzil.

La mta-analyse Cochrane de 2006 sur le Donpzil, mentionne par la HAS (37) : Elle a inclu 24 tudes sur le donpzil (prs de 6 000 patients) dont la plupart a t ralise chez des patients atteints dune forme lgre modrment svre de la maladie dAlzheimer (score MMS entre 10 et 26). Seulement 15 tudes ont finalement t exploites. La dure du traitement tait souvent de 6 mois ou moins. Chez les patients utilisant le donpezil, le score ADAS-cog diminuait de 2.01 points par rapport au placebo avec une dose quotidienne de 5 mg et de 2.80 points avec une dose quotidienne de 10 mg. Lapprciation globale du patient par le mdecin traitant, laide du CIBIC-plus montre un effet positif du donpzil statistiquement significatif, aux doses de 5 et 10 mg (variations entre 1 et 3 points sur une chelle de 7). Aucun effet significatif sur la qualit de vie na t observ. Les effets indsirables cholinergiques taient plus nombreux sous donpzil.

42

3.3.1.2. Rivastigmine versus placebo : Les essais cliniques ont fait la preuve que des doses comprises entre 6 et 12 mg par jour, sur des dures de 3 6 mois permettent damliorer (en comparaison du placebo) les scores dans les mmes proportions quavec le donpzil (36).

La revue Cochrane de 2000 sur la rivastigmine, mentionne par la HAS (38) : Cette revue Cochrane incluait 7 tudes (3 370 sujets concerns), dune dure moyenne de 6 mois. Les patients inclus taient atteints dune forme lgre modrment svre de la maladie dAlzheimer. Concernant des doses de 6 12 mg par jour de rivastigmine, la diffrence de score sur lchelle ADAS-cog (score allant de 0 70) tait de 2.09 points par rapport au placebo. Concernant les doses de 1 4 mg par jour, la diffrence ntait plus que de 0.84 point. Sur les scores dapprciation globale CIBIC-plus, le nombre de patients prsentant une dtrioration aprs 6 mois tait moins lev avec la rivastigmine quelle que soit la dose journalire, mais de faon minime puisquil faut gagner 1 point pour considrer lamlioration comme significative (amlioration de 0.55 0.93 point pour les doses de 1 4 mg, et de 0. 55 0.85 point pour les doses de 6 12 mg), et concernait moins de 7% des patients. Concernant lchelle dactivit journalire PDS, lamlioration tait en moyenne de 2.2 points en faveur de la rivastigmine, mais sur une chelle qui compte cent points. Les effets indsirables cholinergiques taient plus nombreux avec la rivastigmine.

3.3.1.3. Galantamine versus placebo : Les essais cliniques ont fait la preuve que des doses comprises entre 16 et 24 mg par jour, pour des tudes dune dure de 6 mois 1 an, augmentaient lADAScog de 3.4 points pour des sorties dtudes plus frquentes en raison deffets indsirables, dont 20% lis des effets cholinergiques (36).

La revue Cochrane de 2006 sur la galantamine, mentionne par la HAS (39) : Cette synthse mthodique a inclu 10 tudes sur la galantamine (prs de 7 000 patients). Le score MMSE au dbut de ltude tait de 10 24 (forme lgre modrment svre) et la dure des tudes variait de 12 semaines 7 mois. La 43

dose tudie allait de 8 32 mg par jour, leffet des diffrentes doses tant analys sparment. Aprs 6 mois de traitement, le bnfice selon le score ADAS-cog variait par rapport au placebo entre 1.30 point pour la galantamine 8 mg par jour et 3.29 points pour la galantamine raison de 32 mg par jour. Pour lapprciation globale de ltat de sant du patient par le mdecin, les rsultats taient contradictoires en fonction des posologies. Les effets indsirables taient plus nombreux avec la galantamine.

3.3.1.4. Ensemble des anticholinestrasiques (Donpzil, Rivastigmine, Galantamine) : La Revue Cochrane de 2006 sur les anticholinestrasiques mentionne par la HAS (40) : Cette revue systmatique ne nous apprend pas grand-chose de plus que nous ne sachions dj avec les essais cliniques randomiss. Pour exemple, les anticholinestrasiques namliorent en moyenne que de 2.7 points les fonctions cognitives values sur lchelle Adas-cog, en comparaison du placebo. Il ny a pas de diffrence defficacit entre les anticholinestrasiques. Il y a plus de sorties dessai en raison deffets indsirables (29% versus 18%).

3.3.1.5. Que retenir de ces tudes ? Nous observons donc, travers les essais valuant chaque

anticholinestrasique versus placebo, et les mta-analyses prsentes par la HAS, que : Les tudes taient de courte dure (6 mois bien souvent). Lefficacit nest pas au rendez-vous. Lamlioration cognitive value par lADAS-cog, selon les critres de lAmerican Academy of Neurology, natteint jamais le seuil de significativit clinique, et lamlioration globale par le CIBICplus concerne une faible proportion de patients et/ou nest pas cliniquement significative. Aucun des mdicaments ne permet de runir les trois critres dfinis par la FDA et lEMA (amlioration cognitive, amlioration globale de ltat clinique, amlioration ou stabilisation du comportement dans la vie quotidienne) pour considrer que le patient est cliniquement rpondeur au traitement. 44

Par ailleurs, si ces tudes nont pas vocation valuer la tolrance des mdicaments, elles ont toutes rapport des effets indsirables essentiellement cholinergiques et des sorties dessai plus frquentes avec les mdicaments en comparaison du placebo.

3.3.2. Synthse mthodique de Kadiuszkiewcz et al. (BMJ 2005) Lexamen de la littrature secondaire permet aisment didentifier une synthse mthodique publie en 2005 dans le British Medical Journal (BMJ) (41). Cette synthse na pas t mentionne une seule fois dans le guide de pratique clinique de la HAS.

3.3.2.1. Mthodologie Les auteurs de cette synthse ont inclu toutes les publications comportant des donnes originales dtudes randomises, contrles versus placebo, en double aveugle, concernant des patients prsentant une maladie dAlzheimer et traits par anticholinestrasiques : 22 essais cliniques ont t finalement retenus (12 avec le donpzil, 5 avec la rivastigmine et 5 avec la galantamine) avec des dures dtude allant de 6 semaines 3 ans, le nombre de sujets inclus par tude oscillant entre 27 et 978. Ont t exclues les tudes mentionnant des rsultats non cliniques ou comparant les diffrents inhibiteurs de la cholinestrase entre eux. Cette synthse mthodique cherchait cibler lvaluation de la mthodologie des tudes disponibles sans livrer de relle mta-analyse de lampleur deffet.

3.3.2.2. Rsultats Dans 14 tudes, le critre dvaluation primaire tait le score des fonctions cognitives selon lchelle ADAS-cog (score de 0 70). Et douze dentre elles ont montr une amlioration statistiquement significative en faveur des inhibiteurs de la cholinestrase (versus placebo), variant de 1.5 3.9 points. Douze tudes ont valu lefficacit des inhibiteurs des cholinestrases au moyen de lchelle CIBIC-plus. Cinq dentre elles ont montr une diffrence moyenne de 0.26 0.54 point, en faveur des anticholinestrasiques.

45

Le score PDS a t utilis dans deux tudes avec la rivastigmine mais les rsultats se sont rvls contradictoires.

3.3.2.3. Analyse Les auteurs de la synthse mthodique rapportent que linterprtation des tudes est dlicate.

En effet, pour la majorit dentre elles (15 sur 22), une correction par analyse en intention de traiter nest pas apporte10. Une analyse en intention de traiter consiste analyser les rsultats des patients dans leur groupe de randomisation initiale, quils aient ou non reu les traitements projets et quelle que soit leur volution par rapport ltude. Cest ce qui correspond le mieux la ralit en pratique clinique quotidienne car lorsquun mdecin prescrit un traitement, il nest pas certain quil soit suivi par le patient. Ninclure que les patients qui suivent correctement le traitement conduit surestimer lefficacit en situation relle de la prescription. Dautre part, exclure les patients qui interrompent le traitement constitue un biais car cette interruption peut tre due linefficacit du traitement (12).

Huit des 22 tudes se limitent un seul critre de jugement primaire. Les autres combinent plusieurs instruments de mesure ou prsentent plusieurs analyses du mme instrument de mesure. Lutilisation de critres combins accroit la sensibilit de la comparaison statistique. En additionnant de petites diffrences sur plusieurs critres, on aboutit une diffrence plus grande entre les groupes. On a ainsi plus de chances datteindre la significativit statistique. Il sagit dun biais prendre en compte car la puissance sen trouve rduite et le niveau de signification statistique doit tre adapt. Ce procd nest pas toujours cliniquement pertinent et il devient trs difficile et en gnral arbitraire den tirer ensuite des implications pour la pratique (12).

Une analyse en intention de traiter est diffrente dune analyse par protocole qui exclut de lexamen les rsultats pour tous les patients qui nont pas rpondu strictement aux critres stipuls dans le protocole. Une analyse en intention de traiter est, sauf exception, prfrable parce quelle maintient la comparaison de base tablie par la randomisation, et quelle estime mieux ce qui se produit en pratique relle.

10

46

3.3.2.4. Conclusion Les auteurs de la synthse mthodique publie dans le BMJ concluent quen raison dune mthodologie de recherche dfectueuse des tudes et de rsultats favorables limits, les bases scientifiques permettant de recommander les inhibiteurs de la cholinestrase dans la dmence dAlzheimer sont discutables et doivent tre remises en question. Ils rappellent que les tudes values prsentent beaucoup de limites, non perceptibles pour un lecteur averti, et dont les implications ne peuvent tre toujours dtermines. En outre, ils prcisent que les guides de pratique clinique prennent souvent ces erreurs insuffisamment en compte.

Cette synthse mthodique tend donc dmontrer que les preuves scientifiques actuelles sont insuffisantes pour recommander une prescription systmatique des anticholinestrasiques.

Cette synthse du BMJ na pas t mentionne une seule fois par la HAS. Mais une autre tude a fait les frais de la revue de littrature trs slective de la part des experts de la HAS. Ainsi, la lecture de largumentaire nous a permis dapprendre quune tude, ltude AD2000, a utilis cette fois-ci un critre de jugement dordre clinique. Cependant, selon la HAS, elle ne nous permet pas de conclure. Aucun dtail, ni note bibliographique, naccompagne cette affirmation, ne donnant pas au lecteur la possibilit dexercer son propre jugement critique.

Quelle est cette tude AD2000 ?

3.3.3. Ltude AD2000 : le donpzil ne retarde pas linstitutionnalisation Cette tude a t publie dans le Lancet en 2004 par lAD2000 Collaborative Group (42). Il sagit dun essai prospectif, comparatif, randomis, en double aveugle versus placebo dont le but tait dvaluer le donpzil (5 ou 10 mg par jour) au long cours chez 565 malades atteints dune forme lgre ou modre de maladie dAlzheimer, dans 22 centres britanniques.

47

3.3.3.1. Sur le plan mthodologique Cette tude est intressante en bien des points (43) :

Critres de jugements principaux : lentre en institution et la progression de la perte dautonomie. Il sagissait donc pour les auteurs dvaluer la ralit quotidienne des patients.

Critres secondaires : dcs lis la maladie dAlzheimer, effets indsirables du traitement, amlioration cognitive. Elle sintresse galement la qualit de vie du patient et de son aidant principal, critres de jugement insuffisamment valus dans les autres essais cliniques.

Suivi de 3 ans. Financement indpendant des producteurs de donpzil, les fabricants Eisa et Pfizer (firmes auxquelles les mdicaments ont t achets) ne sont donc pas impliqus dans le protocole dtude, la rcolte, lanalyse et linterprtation des rsultats, ni dans leur publication. Deux chercheurs ont cependant t financs par ces firmes pour des participations des congrs.

Population tudie plus proche de la ralit, les patients inclus prsentaient une maladie dAlzheimer avec ou sans diagnostic complmentaire de dmence vasculaire. Le but des chercheurs tait de rester aussi proche de la ralit que possible. Les tudes sponsorises par lindustrie tentaient de cibler une population plus homogne.

Une valuation conomique est livre. Les sorties dtude sont mentionnes et ont fait lobjet dun suivi.

Mais le souci dindpendance a port prjudice la puissance de cette tude. Les chercheurs espraient pouvoir inclure 3 000 patients atteints de la maladie dAlzheimer durant 2 3 ans. Ils ont d se rsoudre se limiter 565 patients. La raison principale est le manque de collaboration des fabricants du donpzil, qui a retard la livraison des mdicaments de ltude. Un nombre important de sorties dtude est galement un dfaut puisquelle rend par exemple difficile les possibilits danalyse en sous-groupe. La mesure est donc de mise quant lanalyse critique des rsultats, mais il parait tout de mme surprenant que la HAS, au lieu dexposer en toute transparence les donnes mthodologiques dont nous venons de faire part, dcrte que ltude 48

AD2000 ne permet pas de conclure (15). Ceci est dautant plus surprenant que nous venons de voir, dans le chapitre prcdent, que les tudes mentionnes par la HAS taient loin dtre irrprochables sur le plan mthodologique (41).

3.3.3.2. Rsultats Les auteurs de ltude concluent quun traitement par donpzil nest pas dun bon rapport cot/efficacit et noffre pas de bnfice clinique pertinent.

Concernant les critres principaux :

Au cours des trois annes de suivi, il ny a pas eu de diffrence statistiquement significative entre le groupe donpzil et le groupe placebo pour lentre en institution (respectivement 42 versus 44% ; p=0.4). Une prcdente tude, sponsorise par lindustrie, avait conclu un report dentre en institution grce au donpzil, mais il sagissait dune tude non randomise et non aveugle, donc soumise bien trop de biais pour la considrer comme comparable, en termes de srieux, ltude AD2000 (44). Dans ltude AD2000, la progression vers la perte dautonomie na pas t statistiquement diffrente entre les deux groupes (diffrence dun point sur un total de 60 sur lchelle BADSL).

Concernant les critres secondaires :

Aucune diffrence na t constate en ce qui concerne les symptmes psychologiques ou comportementaux, les cots des soins, le temps des soins non rmunrs, les dcs lis la maladie dAlzheimer et le bien-tre du soignant. Un effet positif modeste sur les fonctions cognitives a t observ en faveur du donpzil. Mais si lamlioration est statistiquement significative, la diffrence est faible et cliniquement non pertinente (diffrence de 0.8 point au score MMSE qui compte 30 points au total) entre le groupe donpzil et le groupe placebo, aprs un suivi de deux ans. Durant la phase dinclusion de 12 semaines, davantage de patients sous donpzil ont quitt ltude (13% versus 7% ; p=0.02) en raison des effets indsirables.

49

Lanalyse des cots na pas montr dconomie pour le groupe donpzil.

3.3.3.3. Analyse de cette tude par la littrature secondaire Voici ce que concluait en dcembre 2004 la Revue Prescrire, membre de lInternational of Society of Drug Bulletins (ISDB)11: en pratique, le donpzil au long cours na pas dintrt chez les malades atteints dune forme lgre modre de maladie dAlzheimer. On ne peut rien esprer de mieux avec les autres anticholinestrasiques (45). Au terme dune longue analyse, la revue Minerva12, membre de lISDB, aboutissait aux mmes conclusions : cette tude conclut que le bnfice potentiel dun traitement par donpzil chez des patients atteints dune maladie dAlzheimer lgre modre nest pas pertinent et napporte pas damlioration de leurs capacits fonctionnelles, ni une meilleure qualit de vie, ni un plus long dlai pour une institutionnalisation ncessaire (46).

Les conclusions sont les mmes de la part de The Australian Prescriber, une autre revue membre de lISDB qui a, elle aussi, fait une analyse critique de cette tude (47).

Alors que la HAS na pas cru valable de nous rvler son analyse de lAD2000, le guide de pratique NICE 2001 a t adapt au vu des rsultats de cette tude AD2000 : le donpzil ntait plus recommand pour le traitement des formes lgres modres de maladie dAlzheimer, dans la mouture 2005 (48).

Les synthses Cochrane et Clinical Evidence mentionnent quil nest pas recommand dutiliser sans rserve ce traitement (donpzil) chez tous les patients ayant la maladie dAlzheimer, en raison dun manque de donnes sur des critres

LISDB, est un rseau mondial de bulletins et de revues de thrapeutiques, financirement et intellectuellement indpendants de lindustrie pharmaceutique. LISDB rassemble une cinquantaine de membres dans 35 pays diffrents. Pour en savoir plus : http://66.71.191.169/isdbweb/pag/publications.php. La revue Minerva est une revue belge francophone d'Evidence-Based Medicine, gratuitement accessible en ligne sur le site http://www.minerva-ebm.be/fr/home.asp. Son but est la promotion et la diffusion d'une information scientifique indpendante. Minerva apporte une analyse critique des publications pertinentes dans la littrature internationale. Le public cible : professionnels de sant en premire ligne de soins.
12

11

50

tels que la qualit de vie, le fonctionnement dans la vie quotidienne, lvaluation conomique et les nombreux effets indsirables (49, 50).

3.4. Efficacit de la Mmantine : donnes de la science

Rappelons que la mmantine, molcule drive de lamantadine, un antagoniste des rcepteurs N-mthyl-D-aspartate, ne fait pas partie de la classe des anticholinestrasiques ; il sagit dun agoniste dopaminergique faible avec des effets atropiniques. En France, la mmantine est actuellement la seule molcule avoir obtenu une AMM pour les formes svres de la maladie dAlzheimer. Son autorisation de mise sur le march, initialement accorde pour les dmences dAlzheimer modrment svres svres, a fait lobjet dune extension dAMM pour y inclure les formes modres (31).

3.4.1. Dans les formes modrment svres svres La synthse mthodique Cochrane cite par la HAS (celle de Mc Shane et al. en 2006) nincluait que des essais cliniques randomiss (9 essais et 2 000 patients concerns), en double aveugle, comparant la mmantine versus un placebo (51). La dure de chacun de ces essais ne dpassait pas 6 mois. Les patients taient atteints de la maladie dAlzheimer et/ou de dmence vasculaire. Intressons-nous aux essais concernant la maladie dAlzheimer. Chez des patients atteints dune forme modrment svre svre de la maladie dAlzheimer traits par la mmantine la dose de 20 mg par jour pendant 6 mois, seules deux des trois tudes reprises dans la synthse mthodique ont montr un bnfice statistiquement significatif sur les fonctions cognitives (2.97 points sur le SIB-score allant de 0 100), sur le fonctionnement journalier (1.27 point sur lADCSADLsev, chelle qui compte 54 points), sur les problmes psycho-comportementaux (2.76 points sur le NPI, chelle qui compte 144 points). Concernant ltat global du patient, lamlioration au score CIBIC-plus natteint pas un point sur un total de 7 (0.28 point au score CIBIC-plus sur un total de 7 avec IC 95% : 0.15 0.41, p<0.0001).

51

Selon les critres de la FDA et de lAgence europenne du mdicament, les scores obtenus permettent de dire que ces patients ne sont pas cliniquement rpondeurs (cf chapitre 3.2.3).

En outre, les essais cliniques randomiss en double aveugle, et ceux inclus dans la synthse Cochrane sus-dcrite, nont pas montr de diffrence entre la mmantine et le placebo pour la mortalit et le report de linstitutionnalisation (36). Il ny a pas eu damlioration fonctionnelle cliniquement significative avec la mmantine, en comparaison du placebo. Ces essais taient courts (6 mois en moyenne) et leurs conclusions de faible niveau de preuve (biais mthodologiques et/ou rsultats non statistiquement significatifs).

3.4.2. Dans les formes modres de la maladie dAlzheimer La synthse mthodique Cochrane de Mc Shane et al., mentionne dans le chapitre 3.4.1 a rpertori les trois tudes (non publies) ralises chez des patients atteints dune forme lgre modre de la maladie dAlzheimer. Elle a montr aprs 6 mois :

- une amlioration cognitive moyenne de 0.99 point sur lchelle ADAS-cog (IC 95% de 0.2 1.8 ; p=0.01) qui compte 70 points au total ; il faut une amlioration du score dau moins 4 points pour que les patients soient considrs comme cliniquement rpondeurs.

- une amlioration clinique globale de 0.13 point sur lchelle CIBIC-plus (IC 95% de 0.01 0.25 ; p=0.03) ; il faut un point damlioration cette chelle pour que les patients soient considrs comme cliniquement rpondeurs.

- le traitement par mmantine na eu aucun effet sur le comportement et le fonctionnement journalier.

Aucune autre tude na permis de conclure une efficacit quelle quelle soit, de la mmantine dans cette indication (52). La HAS ne dit dailleurs pas autre chose dans son argumentaire et ce point-l ne fait pas lobjet de polmique.

52

3.5. Les publications concernant la tolrance des anti-Alzheimer

3.5.1. Toxicit des mdicaments anticholinestrasiques Les mdicaments anticholinestrasiques ont des effets indsirables

essentiellement cholinergiques (53).

Effets indsirables digestifs :

Ils sont frquents et dose-dpendants : nauses, vomissements, anorexie, diarrhes, douleurs abdominales et dyspepsie. Les troubles digestifs sont parfois svres : en 2006, lagence europenne du mdicament (lEMA) fait tat de trois cas de rupture de lsophage lis des vomissements svres induits par la rivastigmine. Ce type deffet indsirable avait dj t rapport par la revue Prescrire en 2001.

Effets indsirables neurologiques :

Sensations

vertigineuses,

tremblements,

cphales,

somnolences

et

insomnies, symptmes extrapyramidaux, convulsions, troubles psychiatriques type de dpression, hallucinations, agitation, agressivit et confusion ont t rapports.

Incontinences urinaires et troubles de la thermorgulation :

Les troubles de la thermorgulation peuvent entraner une dshydratation, en particulier en cas de canicule (hypersudation par effet anticholinergique).

Effets indsirables cardiaques potentiellement mortels :

En 2003, la revue Prescrire rapportait les donnes du Centre Rgional de PharmacoVigilance (CRPV) de Rennes : des cas de malaises ou de pertes de connaissance taient rapports sous donpzil et rivastigmine

(anticholinestrasiques), plus frquemment en dbut de traitement ou lors dune association avec un antiarythmique (53).

53

En 2005, lAfssaps fait tat dune surmortalit sous galantamine (Reminyl (5). ) Deux essais cliniques, dune dure de deux ans, chez 2 048 patients ayant une altration modre de la fonction cognitive, ont rvl un nombre de dcs plus lev sous galantamine que sous placebo : 15 dcs versus 5 (p<0.05) sans efficacit suprieure celle du placebo. La cause du dcs a souvent t cardiovasculaire (54). Ces rsultats convergent avec ceux de ltude AD2000 dans laquelle les dcs ont t plus frquents sous donpzil (63 dcs sous donpzil versus 50 sous placebo ; p=0.08) (42).

En 2006, le CRPV dAngers a recens dans la base franaise de pharmacovigilance des effets indsirables potentiellement mortels en rapport avec lensemble des anti-Alzheimer (55). 52 cas correspondaient aux critres de recherche avec un ge mdian de 80 ans (extrmes : 58-93 ans) : 20 cas concernaient le donpzil, 13 la rivastigmine, 9 la galantamine et 10 la mmantine. La posologie journalire tait mentionne dans 70% des cas. Les effets indsirables cardiovasculaires taient les plus frquents (21 cas). Des troubles de la conduction cardiaque ou une bradycardie (9 cas sur 21) ont t rapports, principalement avec les anticholinestrasiques. Un mdicament potentiellement dpresseur myocardique tait prsent dans 5 cas sur 9 (inhibiteurs calciques tropisme cardiaque, btabloquants, amiodarone). La mortalit totale dans cette tude, toutes causes confondues, tait de 27 patients sur les 52 cas notifis. Les auteurs ajoutent que, bien quil existe un biais probable de notification, le nombre de dcs est trs important. La frquence des facteurs de risque cardiovasculaires est particulirement leve parmi les dcs (86%). Onze sur 27 taient lies des causes cardiaques.

En fvrier 2008, la revue Prescrire rapporte les notifications deffets indsirables du donpzil par le systme allemand de pharmacovigilance : le rapport publi en octobre 2007 fait tat de 245 notifications concernant le donpzil dont 133 sont des troubles cardiaques (29 syncopes, 11 blocs atrio-ventriculaires, 6 arrts cardiaques) (56). Les recommandations de la HAS nen font pas mention.

En 2009, les effets indsirables cardiaques graves se confirment mais aucune mention nen est faite sur le site de la HAS, ne serait-ce quen annexe de la recommandation tudie. Une tude de cohorte rvle ainsi un risque accru de syncopes, de bradycardies, ainsi quune augmentation du nombre de poses de pace-

54

makers et de fractures de la hanche chez les patients traits par des anticholinestrasiques (57).

Des interactions mdicamenteuses dangereuses :

Addition deffets indsirables extrapyramidaux et surmortalit de cause cardiovasculaire avec les neuroleptiques.

Aggravation du risque de troubles du rythme et de la conduction cardiaque avec des mdicaments bradycardisants ou dpresseurs de la conduction (btabloquants, inhibiteurs calciques), des mdicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointe (antiarythmiques, neuroleptiques, etc.)

Interactions pharmacocintiques avec les inhibiteurs des isoenzymes 3A4 et 2D6 du cytochrome P450, pouvant aboutir des accumulations dans le sang et in fine une augmentation de leurs effets indsirables.

3.5.2. Toxicit de la mmantine La mmantine a des effets dopaminergiques et atropiniques (53).

Effets

indsirables

essentiellement

neuropsychiatriques :

hallucinations,

sensations vertigineuses, cphales, convulsions.

Des dcs, notamment dorigine cardiaque ont t rapports avec la mmantine.

Interactions mdicamenteuses : Addition deffets neuropsychiques, atropiniques et convulsivants avec les mdicaments dopaminergiques et atropiniques. Les mdicaments nphrotoxiques (diurtiques, inhibiteurs de lenzyme de conversion, sartans, entre autres) et alcalinisants urinaires diminuent llimination rnale de la mmantine.

55

3.5.3. Une sous-notification particulire est probable La dmence rduit le signalement des effets indsirables mdicamenteux. En effet, les patients atteints de la maladie dAlzheimer sont en gnral gs, et leur dficit cognitif peut tre important. Ils ont donc plus de difficult verbaliser leur plainte, mmoriser leurs troubles et collaborer lors de lexamen clinique. De plus, les effets indsirables de ces mdicaments sont souvent proches des symptmes de la maladie dAlzheimer, notamment en ce qui concerne les effets cardiovasculaires, chez des patients dont les comorbidits cardiovasculaires sont frquentes cet ge.

Le recueil des effets indsirables est donc difficile chez ces patients atteints de troubles de la comprhension et de la communication. Mais il existe en plus une habituelle sous-dclaration des effets indsirables par les mdecins. En effet, leur taux de notification est extrmement faible, variant de 0 14% selon les tudes et les pays (58).

Les chiffres annoncs des effets indsirables prcdemment dcrits sont, en tout tat de cause, bien en de de la ralit. Il est alors trs probable que la toxicit de ces mdicaments soit largement sous-estime par le corps mdical.

3.6. Anti-Alzheimer : une balance bnfices-risques dfavorable

Au terme de cette revue de littrature, nous ne pouvons que conclure une absence defficacit clinique tangible, pour des effets indsirables graves et potentiellement mortels. Rien ne parait donc justifier leur utilisation en labsence de nouvelle donne de bon niveau de preuve, pas mme un rle structurant supput et non argument. Un placebo ne pourrait-il dailleurs pas tenir ce rle ?

3.7. Le cot de ces traitements

La HAS ne nous livre pas danalyse des cots globaux de lensemble de ces traitements. LInserm non plus.

56

Une recherche par Internet se rvle rapidement infructueuse. Il faut alors se faufiler dans les mandres du site internet de la Caisse Nationale de lAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS) pour trouver une base de donne statistique sur le mdicament, nomme MedicAM (59). Il sagit dun document Excel tlchargeable en ligne permettant de visualiser les remboursements de tous les mdicaments mis sur le march en France, anne par anne. De prime abord, la prsentation de ce tableau rebute puisque ces mdicaments ne sont classs ni par ordre alphabtique, ni par famille pharmaceutique. Pour connatre le remboursement (et donc le cot) de telle ou telle classe thrapeutique pour lAssurance Maladie des travailleurs salaris, anne par anne, molcule par molcule, il faut sapproprier le fonctionnement du logiciel Excel et trier soi-mme ces donnes. Le tri peut par exemple se faire en fonction du code ATC13 attribu chaque classe mdicamenteuse. Concernant les anti-Alzheimer, plus dun milliard deuros ont t dpenss entre 2004 et 2009 par la seule Assurance Maladie des travailleurs salaris. La reconstitution claire et intelligible des donnes MedicAM pour la priode prcite, concernant les anti-Alzheimer, est fournie en annexe (ANNEXE 2).

Les donnes SNIIR-AM (Systme National d'Informations Inter-Rgimes de l'Assurance Maladie) permettent davoir une valuation plus juste du cot des remboursements mdicamenteux pour la Scurit Sociale puisquelles concernent lensemble des rgimes franais de lAssurance Maladie. Ces donnes sont confidentielles et il nest pas possible den tre inform sans demande dautorisation pralable dment justifie. En pratique, un groupe restreint de personnes peut les exploiter : reprsentants de lEtat, reprsentants nationaux de syndicats mdicaux, chercheurs, etc. Un contact, qui tient rester anonyme, a permis, dans le cadre de ce travail de thse, la transmission de certains chiffres du SNIIR-AM concernant les anti-Alzheimer. Les donnes du SNIIR-AM sur le cot des anti-Alzheimer corroborent ( la hausse) les donnes MedicAM : plus dun milliard deuros ont t dpenss en quatre ans (priode 2006-2009), soit une moyenne de 250 millions deuros par an (ANNEXE 3).

La classification ATC (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) s'applique chaque spcialit pharmaceutique. LATC de rfrence dune spcialit pharmaceutique figure dans le Rsum des Caractristiques du Produit. Il est rgulirement mis jour par lOrganisation Mondiale de la Sant (OMS).

13

57

Ce milliard deuros, dpens uniquement pour les remboursements de ces molcules14, est mettre en parallle avec le milliard deuros prvu pour financer le volet mdico-social du plan Alzheimer 2008-2012 (cf chapitre 1.1).

4. Des recommandations litigieuses sur la forme, et scientifiquement mal fondes

Sur la forme, le guideline de la HAS est critiquable en ce sens que la synthse, la recommandation proprement dite et les conclusions de largumentaire ne refltent pas les donnes prsentes dans le corps de texte de largumentaire. Les deux premiers documents sont pourtant les plus lus par les mdecins qui, en pratique, ont peu de temps consacrer la lecture dun argumentaire dune centaine de pages. De plus, les propositions de la HAS ne font pas lobjet dune graduation (recommandation de grade A, B ou C), ce qui empche le lecteur didentifier le niveau de preuve scientifique de chacune de ces propositions (ANNEXE 1). Il ny a, par ailleurs, aucun index bibliographique (ni dans la synthse, ni dans la recommandation proprement dite, ni dans largumentaire). Les preuves apportes ne sont donc pas vrifiables.

Sur le fond, les recommandations de la HAS prnent lutilisation systmatique des anti-Alzheimer tout en reconnaissant la faiblesse des preuves dune efficacit clinique tangible, et omet de dire les risques graves des traitements anti-Alzheimer. Les donnes de la science prouvent quant elles une balance bnfices-risques clairement dfavorable pour ces mdicaments. Pourquoi un tel cart ? Item, deux tudes de taille ont t oublies. Lune (ltude AD2000) a t ralise indpendamment des firmes pharmaceutiques et est la seule des tudes randomises en double aveugle qui value un critre primaire clinique pertinent (le retard de linstitutionnalisation), et ce sur une dure prolonge (3 ans). Lautre est la synthse mthodique publie en 2005 dans le BMJ. Lune comme lautre taient en dfaveur du traitement mdicamenteux. Pourquoi ces tudes nont-elles pas t abordes ?

Pour prendre la mesure relle du cot de ces molcules, il faudrait galement prendre en compte le cot des consultations et des hospitalisations induites par iatrognie.

14

58

Il est tout aussi tonnant dobserver que le cot exorbitant de ces traitements (plus dun milliard deuros entre 2006 et 2009) nait pas t mentionn une seule fois par les experts de la HAS, quand on sait le dficit record de la Scurit Sociale15 (60). Ces centaines de millions deuros annuelles ne pourraient-elles pas profiter loptimisation dun bon accompagnement psychosocial, visant maintenir

lautonomie du patient, amliorer sa qualit de vie et celle de son entourage ?

Ds lors, il parait licite de dire que le guide de pratique clinique de la HAS maladie dAlzheimer , publi en 2008, ne reflte pas les connaissances scientifiques existantes au moment de son laboration.

Au 30 juin 2008, la dette cumule de la Scurit Sociale (la dette sociale ) slevait 107.6 milliards deuros. Le dficit annuel est de 10 milliard deuros, en moyenne, depuis 2003.

15

59

III. GLITAZONES ET GUIDE DIABETE DE TYPE 2

1. Introduction
Le 03 novembre 2010, les spcialits antidiabtiques orales base de rosiglitazone, Avandia et Avandamet (laboratoire GlaxoSmithKlin e), sont retires du march franais. Ce retrait fait suite aux recommandations de l'Agence Europenne du Mdicament (EMA) qui a conclu que le rapport bnfices-risques de la rosiglitazone tait dfavorable en raison de l'augmentation du risque

cardiovasculaire. Selon lAfssaps, il ne faut donc plus prescrire de mdicament contenant de la rosiglitazone et revoir absolument dans les prochains jours les patients qui seraient encore sous traitement afin de rvaluer leur prise en charge mdicamenteuse. L'Afssaps avait dj demand, en septembre 2010, aux mdecins de ne plus tablir ou de ne pas renouveler d'ordonnance pour Avandia et Avandamet les deux seules spcialits commerciale s contenant de la rosiglitazone , en France. Environ 110 000 patients taient traits par rosiglitazone, dont un tiers avec Avandia et deux tiers par Avandamet (61).

La rosiglitazone appartient la famille thrapeutique des thiazolidinediones (alias glitazones) qui compte galement la pioglitazone, toujours autorise la vente. Les glitazones sont venues agrandir la palette des antidiabtiques oraux (ADO) dj existants (metformine, sulfamides hypoglycmiants, glinides et inhibiteurs des alphaun glucosidases) et ont t commercialises au cours de ces dix dernires annes, seules ou en association doses fixes avec la metformine (62) : Rosiglitazone seule en 2002 (Avandia et associe la metformine en 2004 ) (Avandamet Ces deux spcialits taient commerci alises par la firme ). GlaxoSmithKline (GSK). Pioglitazone seule en 2002 (Actos et associe la metformine depuis ) 2007 (Competact Ces deux noms commerciaux appart iennent la firme ). Takeda.

60

Ces mdicaments ont fait le bonheur de lindustrie pharmaceutique reprsentant eux seuls, en 2007, plus de 50% du chiffre daffaires mondial des antidiabtiques oraux (63) :

Donnes IMS-Health

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(iconographie retranscrite avec laimable autorisation du Formindep)

En 2008, le collectif Formindep sinterrogeait en ces termes : les mdicaments antidiabtiques les plus vendus au monde sont-ils bien ceux qui sont le plus profitables la sant des patients ? Le Formindep concluait par la ngative, en tenant compte des connaissances scientifiques du moment (63). Pourtant, le retrait du march de la rosiglitazone (Avandia et Avandamet nintervient que fin ) 2010, et la pioglitazone est toujours sur le march.

Dans le cadre de cette maladie de socit quest le diabte de type 2, qualifie d pidmique pour sa prvalence et son incidence grandissantes dans tous les pays du globe, larrt de commercialisation pour des raisons de toxicit majeure dun mdicament antidiabtique oral aussi largement prescrit que la

IMS-Health est le spcialiste mondial de lanalyse de linformation destine lindustrie pharmaceutique. Il ralise ses analyses partir de donnes relatives aux prescriptions, aux ventes et la promotion des produits pharmaceutiques.

16

61

rosiglitazone, ne peut que susciter linquitude des nombreux patients diabtiques et lincrdulit des professionnels de sant soucieux de soins de qualit. Dans ce contexte, il parait logique de questionner le ou les rapports des organismes officiels en charge de la protection sanitaire des populations, traitant de la question des stratgies thrapeutiques adopter en cas de diabte de type 2.

En 2006, ces mdicaments ont fait lobjet des attentions de lAfssaps et de la HAS, qui ont rdig conjointement un guide intitul Recommandation pour la Pratique Clinique : prise en charge du diabte de type 2. Ce guide de pratique clinique est disponible sur les sites respectifs de ces deux autorits sanitaires (16). Comment ce guide de pratique clinique a-t-il trait le sujet des glitazones ? Quels taient leurs bnfices ? Leurs risques ? Leur balance bnfices-risques taitelle nonce clairement ? Pouvait-elle ltre laune des donnes acquises de la science, au moment de la rdaction du guide? Ces recommandations ont-elles t mises jour ou associes des annexes en fonction de lvolution ventuelle des donnes scientifiques depuis 2006 ? In fine, les praticiens et leurs patients peuvent-il avoir confiance en ce guide ? Les praticiens peuvent-ils argumenter leur pratique passe et prsente de prescription auprs de leurs patients, leurs pairs ou leurs ventuels juges, par le truchement de la lgitimit officielle que confrent les deux institutions sanitaires publiques en charge de cette RPC ?

2. Recommandations de la HAS et de lAfssaps

La Recommandation pour la Pratique Clinique, dite en novembre 2006, a consist en la rdaction dune synthse mthodique des donnes de la science recouvrant la priode 1995-2005. Trois documents sont en ligne sur la mme page internet : une synthse, la recommandation proprement dite et un argumentaire (16).

Non sans avoir interpell les professionnels de sant sur le nombre croissant de diabtiques de type 2 dans nos contres caucasiennes (plus de 21 millions en Europe et environ 2 millions de patients en France) et sur les complications cardiovasculaires qui en dcoulent (principale cause de dcs des patients atteints de diabte de type 2), la HAS et lAfssaps promeuvent dans ce guide de pratique

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clinique, la (ou les) stratgie(s) mdicamenteuse(s) optimale(s) suivre en cas de diabte de type 2 non amlior par les seules mesures hygino-dittiques.

Pour les raisons cites dans le chapitre prcdent, seule sera dtaille la place des glitazones dans la stratgie globale de prvention des complications du diabte de type 2.

2.1. Les objectifs du traitement selon la HAS et lAfssaps

Selon la synthse, la prise en charge thrapeutique du diabte de type 2 vise normaliser la glycmie et corriger lensemble des facteurs de risque cardiovasculaire amendables , dans le but de prvenir et traiter la microangiopathie et la macroangiopathie diabtiques. Cette recherche de la normalisation glycmique est dfinie par une hmoglobine glyque (HbA1c) infrieure 6.5%. 17.La recommandation proprement dite ajoute que cette assertion (recommandation de grade B) se fonde sur ltude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dont une des principales informations est la dmonstration du rle dltre de lhyperglycmie et du bnfice des traitements hypoglycmiants (64).

La prise en charge est hygino-dittique et mdicamenteuse.

Bien que nous fassions des glitazones le sujet numro un du dcryptage de ces recommandations sur le diabte de type 2, il serait difficile de ne pas voquer, ne serait-ce quen quelques lignes, lensemble de la panoplie antidiabtique mise disposition pour lutter contre lvolution dfavorable de cette maladie chronique. En voici donc un rapide tour dhorizon.

Il est aujourdhui avr que viser un objectif dhmoglobine glyque 7% est prfrable lobtention dune hmoglobine glyque 6.5% (Prolongation de ltude UKPDS, tudes ACCORD, ADVANCE et VDT). Mais nous garderons le chiffre de 6.5% avanc par le guide de pratique de la HAS, pour les besoins de cette thse.

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63

2.2. Les traitements antidiabtiques

2.2.1. Les antidiabtiques oraux (ADO) (64, 65) La metformine (classe thrapeutique des biguanides) est le seul antidiabtique oral avoir fait la preuve, en monothrapie, dune rduction de la mortalit cardiovasculaire (par rduction des complications macrovasculaires et des complications microangiopathiques) dans le diabte de type 2. Les effets secondaires les plus frquents sont digestifs. Les acidoses lactiques sont trs graves mais exceptionnelles, et rsultent souvent de prescriptions inappropries ou de non respect des contre-indications (insuffisance rnale, etc.)

Les sulfamides hypoglycmiants (glibenclamide, chlorpropamide et glipizide) ont galement le privilge de faire partie des mdicaments

hypoglycmiants ayant la facult davoir un bnfice clinique puisque diminuant les complications microvasculaires rnales et oculaires, au prix dhypoglycmies parfois svres souvent plus graves et plus prolonges que celles observes sous insuline.

Les inhibiteurs des alphaglucosidases et les glinides ont peu deffets indsirables graves (hypoglycmies pour les premiers, troubles digestifs bnins pour les seconds) mais nont jamais dmontr une quelconque efficacit clinique. Ce sont simplement des hypoglycmiants. Parmi les ADO disponibles, il convient donc de prfrer la metformine et les sulfamides hypoglycmiants.

Les glitazones sont abordes au chapitre 2.3.

2.2.2. Linsulinothrapie Elle diminue au long cours la survenue des complications

microangiopathiques oculaires et rnales au prix dhypoglycmies. Compte tenu des contraintes quelle impose (injections, ducation, etc.), elle est bien souvent prescrite en seconde intention en cas dinefficacit ou de contre-indications des

antidiabtiques oraux.

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2.3. Quid des glitazones (thiazolidinediones) ?

2.3.1. Les bnfices

2.3.1.1. La synthse Les glitazones ont fait la preuve de leur effet hypoglycmiant en monothrapie (diminution de lHbA1c de lordre de 1%), ainsi quen bithrapie, en association la metformine ou aux sulfamides hypoglycmiants, et enfin en trithrapie (metformine+insulinoscrteur+glitazone).

2.3.1.2. La recommandation proprement dite Selon la recommandation, les seules donnes dans la littrature sur la capacit des glitazones prvenir ou stabiliser les complications du diabte sont issues de ltude PROactive, ralise chez des patients diabtiques en prvention cardiovasculaire secondaire : PROactive ne permet pas de conclure un bnfice de la pioglitazone en matire de morbimortalit cardiovasculaire ischmique dans la mesure o il ny a pas de diffrence significative pour le critre principal de jugement prenant en compte la mortalit toutes causes confondues et lensemble des vnements cardiovasculaires majeurs et les gestes de revascularisation.

2.3.1.3. Largumentaire Les essais cliniques dcrits dans largumentaire, concernant les glitazones en monothrapie, sont la plupart du temps des essais courts termes (16 26 semaines) et sur de petits effectifs (entre 37 et 252 sujets). Les autres caractristiques de ces tudes (comparatives ou non, randomises ou non, faites en double aveugle ou non, etc.) ne sont pas mentionnes dans ce guide. Ces tudes rvlent simplement que les glitazones seules, versus placebo, diminuent lhmoglobine glyque sur le laps de temps qui vient dtre indiqu. Lefficacit hypoglycmiante est comparable entre rosiglitazone et pioglitazone dans un essai dune dure de un an.

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Les glitazones, en bithrapie ou en trithrapie, associes dautres antidiabtiques oraux, ne font pas mieux que les autres bithrapies ou trithrapies nincluant pas de glitazones.

Il ny a pas de donnes sur la capacit de la rosiglitazone et de la pioglitazone prvenir ou stabiliser la microangiopathie.

Ltude PROactive est un essai comparant la pioglitazone versus placebo chez des patients diabtiques en prvention cardiovasculaire secondaire, incluant plus de 5 000 patients suivis en moyenne pendant 3 ans. Il faut se rapporter la rfrence bibliographique n 17 quarto , pour glaner le caractre randomis de cet essai (66). Largumentaire rapporte que la pioglitazone a montr, dans cette tude, un bnfice sur lquilibre glycmique (critre intermdiaire). Mais il ne dit pas un mot sur le critre de jugement principal pourtant cit dans la recommandation proprement dite ( la mortalit toutes causes confondues et lensemble des vnements

cardiovasculaires majeurs et les gestes de revascularisation ). En revanche, largumentaire prcise la diffrence significative de 16% en faveur de la pioglitazone sur le critre secondaire regroupant mortalit toutes causes, IDM non fatals et AVC fait lobjet dune valuation de lAgence Europenne du Mdicament (EMA). Il convient de noter que largumentaire nest pas complet dans la description des faits scientifiques, puisque le critre de jugement principal (critre clinique) est omis, au profit de la mise en avant dune diffrence significative sur un critre de substitution (hmoglobine glyque) et dune diffrence clinique sur le critre secondaire composite.

2.3.2. Finalement, que retenir des bnfices ? Les trois documents sont cohrents pour dire que les glitazones sont de bons hypoglycmiants , mais la synthse oublie de dire que ces traitements nont pas dmontr defficacit clinique sur de bons niveaux de preuve. En effet, seuls la metformine, les sulfamides hypoglycmiants et linsuline ont dmontr leur efficacit sur des critres forts, c'est--dire cliniquement significatifs (capacit prvenir ou stabiliser les complications du diabte). 66

Largumentaire manque de pertinence dans la prsentation des rsultats de ltude PROactive (cf supra).

2.3.3. Les risques prsents par la HAS

2.3.3.1. La synthse La synthse nonce que les glitazones ne peuvent induire dhypoglycmie par elles-mmes, mais :

Linsuffisance cardiaque et les antcdents dinsuffisance cardiaque (classe I IV) constituent une contre-indication formelle.

Il existe des observations ddmes maculaires survenus ou aggravs sous rosiglitazone et pioglitazone.

Des modles exprimentaux chez le rat ont montr la survenue de tumeurs de la vessie avec la pioglitazone, de tumeurs du clon avec la rosiglitazone, et dhypertrophies cardiaques avec la pioglitazone et la rosiglitazone.

2.3.3.2. La recommandation prcise les risques La prise de poids moyenne chez les patients traits par glitazones au cours des essais cliniques est de 2 4 kg mais peut tre plus importante.

dmes par rtention hydrosode rapports chez 3 9% des patients.

Dans ltude PROactive, il a t not une augmentation significative de dcompensations hospitalisation. cardiaques, notamment celles conduisant une

Risque de rtention hydrosode et donc dinsuffisance cardiaque pouvant tre accru en association avec linsuline : cette association est donc contreindique.

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dmes maculaires survenus ou aggravs sous rosiglitazone et pioglitazone.

La survenue de tumeurs de la vessie, de tumeurs du clon et dhypertrophie cardiaque chez le rat, est rappele comme dans la synthse.

2.3.3.3. Largumentaire Concernant les risques dinsuffisance cardiaque :

1. Une tude de cohorte (33 544 patients dont 5 441 traits par glitazone) a montr aux Etats-Unis une incidence cardiaque au bout de 40 mois (8.2% chez les patients traits par glitazone versus 5.3% pour les patients traits par dautres ADO).

2. Dans ltude PROactive (5 238 patients), 11% des patients dans le groupe pioglitazone ont prsent une insuffisance cardiaque versus 8% dans le groupe placebo. Il ny a pas eu de diffrence dans le groupe pioglitazone versus placebo sur la survenue de dcs par insuffisance cardiaque. Notons ici quil faut encore rester prudent puisquil ne sagit pas de donnes de pharmacovigilance et que les essais ne sont en gnral pas conus pour le recueil des effets indsirables mdicamenteux (12).

Les essais cliniques nont pas mis en vidence dhpatotoxicit de la rosiglitazone ni de la pioglitazone mais quelques cas isols d atteintes hpatiques ont t publis, daprs la HAS et lAfssaps. Quil soit permis au lecteur de ne pas comprendre que les atteintes hpatiques sont diffrentes de l hpatotoxicit en labsence de prcision de la part des rdacteurs de cet argumentaire.

Des cas ddmes maculaires bilatraux avec baisse de lacuit visuelle chez des patients traits par rosiglitazone et pioglitazone ont t publis. LAfssaps a, quant elle, publi en janvier 2006 vingt huit cas de survenue ou daggravation ddme maculaire chez des patients recevant de la rosiglitazone. 68

2.3.4. Pas dvaluation de la balance bnfices-risques de la part de la HAS et de lAfssaps Il ny a pas danalyse explicite de la balance bnfices-risques des glitazones. Pour ce faire, la HAS et lAfssaps ont besoin dtudes visant mieux apprcier leur rapport bnfices-risques (p 17 de la recommandation proprement dite). Quant au risque carcinogne au long cours, les autorits de pharmacovigilance et lAfssaps sy intressent .

2.3.5. Balance bnfices-risques des glitazones Daprs les propres informations tires de lensemble des documents mis en ligne (synthse, recommandation proprement dite et argumentaire), les glitazones nont pu dmontrer une quelconque efficacit clinique tangible chez des patients dont la maladie est chronique et aux complications dramatiques (mortalit, IDM, AVC, insuffisances rnales, ccit, etc.) ; seuls des critres intermdiaires biologiques ont t amliors et dmontrs laide dessais cliniques de petites tailles et de courtes dures. A contrario, les effets indsirables peuvent tre graves (insuffisances cardiaques, dmes maculaires) et/ou sont insuffisamment valus (risque carcinologique chez lanimal) pour des molcules trs rcemment commercialises (2002) au moment de la parution de ce guide (2006). Qui plus est, dautres traitements (metformine, sulfamides hypoglycmiants et insulinothrapie) ont un recul dutilisation plus long, et ont prouv leurs bnfices sur des critres cliniques pertinents via une tude au long cours (ltude UKPDS avec un suivi de 10 ans).

A la lecture des preuves disponibles, il semble possible de conclure un rapport bnfices-risques dfavorable. Ds lors, il est licite de penser que les glitazones ne peuvent trouver leur place dans une quelconque stratgie thrapeutique.

2.3.6. Les recommandations de la HAS et de lAfssaps sur la stratgie thrapeutique antidiabtique La stratgie thrapeutique, propose par les experts en charge du guide de pratique clinique diabte de type 2 , est rsume dans le tableau ci-dessous, inscrit dans la recommandation proprement dite : 69

ETAPES THERAPEUTIQUES, tableau 4, page 25 de la recommandation

Ainsi, les glitazones sont recommandes en association avec dautres antidiabtiques oraux18 : en bithrapie si lHbA1c> 6.5% malgr une monothrapie adapte, ou en trithrapie si lHbA1c> 7% malgr bithrapie bien mene.

Les glitazones ne doivent pas tre utilises lorsque lHbA1C dpasse 8%.

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LAMM des glitazones exclut leur utilisation en monothrapie.

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De facto, toutes les personnes ayant une HbA1C entre 6.5% et 8% taient susceptibles dtre mises sous traitement par rosiglitazone19, et sont susceptibles de se voir prescrire la pioglitazone. Seul bmol, la bithrapie par association metformine + glitazone,

recommande plus spcifiquement en cas dobsit, est annote de linscription moindre recul pour valuer le rapport bnfice/risque.

Lencadr tape 4 prsente deux options (cf tableau prcdent) : celle voquant la trithrapie orale utilisant les glitazones est en premire ligne de cet encadr. Cette prsentation ne permet pas de rendre compte du corps de texte de la recommandation proprement dite (dans son chapitre stratgie thrapeutique pour obtenir la normalisation glycmique , page 22) qui stipule que lassociation metformine + insulinoscrteurs + glitazone nest pas value sur la dure, et prcise quil sagit dun accord professionnel. Rappelons quun accord professionnel correspond une recommandation de grade C, donc un faible niveau de preuve (ANNEXE 1).

Un autre tableau est celui qui est inscrit dans la synthse du guide de pratique clinique diabte de type 2 :

ESCALADE THERAPEUTIQUE DANS LE DIABETE DE TYPE 2, tableau 3, page 8 MHD= mesures hyginodittiques ; SU = sulfamides hypoglycmiants ; IAG= inhibiteurs des alphaglucosidases ; ADO= Antidiabtiques oraux.
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Rappelons que la rosiglitazone nest plus autorise la vente depuis novembre 2010.

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Ce tableau ne reflte pas les donnes prsentes dans ce guide de pratique clinique, et nest pas cohrent avec le tableau inscrit dans la recommandation proprement dite : Dans lencadr tape 3 , aucune mention ne permet de savoir le type de bithrapie choisir prfrentiellement. Il est possible de penser que nimporte quel ADO peut tre prescrit, glitazones inclues, et dans nimporte quelle situation. Et dans les deux cadres concernant ltape 4 et ltape 5, linscription

sauf glitazone nest plus de mise.

Il serait lgitime de rtorquer quun tableau na pas dintrt sans le corps de texte qui laccompagne. Le problme vient du fait quune telle iconographie est souvent extraite de son contexte (le corps de texte), pour tre utilise comme aidemmoire par le soignant ou des fins promotionnelles. Ce tableau est dailleurs repris lidentique dans le guide mdecin ALD n Diabte type 2, dit en juillet 8 2007, sans aucune explication de texte (67). Sil ne sagit pas dun guide de pratique clinique proprement parler, un guide mdecin ALD est dune importance capitale pour le praticien et le patient. En effet, la lecture adquate dun tel guide par un professionnel de sant optimise les chances du patient dtre correctement pris en charge par lAssurance Maladie. En outre, il est distribu en version papier (en plus de sa version en ligne) conduisant faciliter sa lecture et sa mmorisation.

Il semble donc permis de penser que les donnes omises, dans le tableau inscrit en synthse de la RPC tudie, ne sont pas sans consquence.

In fine, ces Recommandations pour la Pratique Clinique inscrivent les glitazones dans la stratgie thrapeutique, alors que les donnes des tudes prsentes par la HAS et lAfssaps semblent rendre compte dune balance bnfices-risques dfavorable.

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3. Les donnes acquises de la science

3.1. Anne 2002 : lvaluation des dinformation sur le mdicament bulletins indpendants

Voici en 2002 les conclusions de trois revues, toutes membres de lISDB20 (68) :

Arzne-Telegramm (Allemagne) : Avec le nouvel antidiabtique oral rosiglitazone (Avandia nous avons affaire, not re avis, un mdicament ), proccupant []. Ses risques importants (cardiaques, hpatiques, effet sur le poids) ne sont pas contrebalancs par un intrt suffisant []. Nous ne pouvons pas approuver lautorisation de mise sur le march dun tel produit.

Pharma Selecta (Pays Bas) : la pioglitazone doit apporter un bnfice nettement suprieur celui des traitements existants pour justifier son utilisation et son prix plus lev. Il nen est pas question avec les donnes actuelles sur ce mdicament. Pour le moment il ny a donc pas de place pour la pioglitazone.

La Revue Prescrire (France) : La commercialisation de la pioglitazone et de la rosiglitazone est pour le moins prmature. En dehors dessais cliniques rigoureux, la pioglitazone et la rosiglitazone nont pas leur place dans la prise en charge du diabte en 2002. [] Il ny a aucune raison dutiliser un de ces mdicaments en monothrapie initiale []. Lorsquune monothrapie par metformine ou sulfamides hypoglycmiants nest plus suffisante pour obtenir un contrle glycmique acceptable, le recours une bithrapie ou linsuline est envisager. Lassociation rosiglitazone ou pioglitaone + metformine ou sulfamides hypoglycmiants na aucun avantage dmontr sur une insulinothrapie ou sur lassociation metformine + sulfamides hypoglycmiants. Les glitazones exposent des effets indsirables parfois graves. [] Compte tenu des incertitudes importantes qui persistent sur leurs risques long terme, et de lexistence dalternatives thrapeutiques mieux values, aucune firme naurait d obtenir de mise sur le march pour la rosiglitazone, ni pour la pioglitazone.
LInternational Society of Drug Bulletins (ISDB) est un rseau international de bulletins et de revues de thrapeutiques, financirement et intellectuellement indpendants de lindustrie pharmaceutique. LISDB rassemble une cinquantaine de membres dans 35 pays diffrents. Pour en savoir plus : http://66.71.191.169/isdbweb/pag/publications.php
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En 2005, ltude PROactive amne sa contribution dans lvaluation de la balance bnfices-risques des glitazones.

3.2. Anne 2005 : ltude PROactive

En 2002, les glitazones navaient pas dmontr un avantage clinique rel, en termes de prvention de morbidit ou de mortalit, dans le traitement du diabte de type 2. Les firmes Takeda et Lilly ont alors financ ltude PROactive valuant lefficacit de la pioglitazone (versus placebo), pour dmontrer que cette molcule pouvait diminuer le risque dincidents et de dcs cardiovasculaires chez les diabtiques de type 2 (66). PROactive est un essai clinique multicentrique (19 pays europens concerns) comparatif, randomis, en double aveugle, pioglitazone versus placebo, portant sur 5 238 patients diabtiques de type 2, gs en moyenne de 62 ans (67% dhommes) ayant au moins un antcdent de maladie ischmique. A linclusion, 96% des patients taient dj traits par un ou plusieurs antidiabtiques oraux (ADO), par de linsuline, ou par une association des deux (ADO + insuline). Les patients insuffisants cardiaques taient exclus. Lanalyse a t ralise en intention de traiter. Les deux sponsors taient tous deux reprsents dans le steering committee21 international, avec droit de vote, ainsi que dans le comit excutif qui a ralis lanalyse, linterprtation des donnes et lcriture du manuscrit. Tous les auteurs ont reu des rtributions des firmes concernes ou en ont t des collaborateurs.

La prpublication du protocole de cette tude avait comme critre de jugement principal, un critre composite large correspondant la survenue dun premier vnement indsirable grave parmi les suivants : toute cause de mortalit, infarctus du myocarde non fatal, syndrome coronarien aigu, intervention cardiaque, y compris pontage coronarien, AVC, amputation majeure du membre infrieur au dessus des chevilles, pontage ou revascularisation dans le membre infrieur (69). Prcisons ici que choisir un critre composite large, pour critre de jugement principal, est de pertinence discutable, car il peut conduire survaluer leffet dun mdicament versus placebo (12).

Le steering committee est le groupe d'experts qui pilote l'tude, avec notamment les principaux investigateurs.

21

74

Ltude dbute en avril 2002. Mais alors quelle devait durer 4 ans, le Lancet publie les rsultats de ltude stoppe prmaturment. Que dit la conclusion du rsum (abstract) de cette publication ? La pioglitazone rduit le critre compos mortalit toute cause, infarctus myocardique non fatal et accident cardiovasculaire chez les diabtiques de type 2 ayant un risque cardiovasculaire lev (66). Mais ce critre composite nest pas celui dcrit dans le protocole dtude toute cause de mortalit, infarctus du myocarde non fatal, syndrome coronarien aigu, intervention cardiaque, y compris pontage coronarien, AVC, amputation majeure du membre infrieur au dessus des chevilles, pontage ou revascularisation du membre infrieur (69). La partie rsultats de labstract montre que le critre composite repris en conclusion, est en fait un critre secondaire. De plus, ce critre ntait pas dcrit dans le protocole dtude publi en 2004 (il na t labor que plus tard, en cours dtude).

La conclusion de labstract de la publication de PROactive prsente donc les rsultats dun critre secondaire en lieu et place du critre primaire. Procd dautant plus singulier que lon apprend la lecture du chapitre rsultats de labstract, que leffet positif de la pioglitazone est dmontr pour le critre combin secondaire versus placebo (HR=0.84, IC 95% de 0.72-0.98, p=0.027), mais quil ny a aucune diffrence significative entre pioglitazone et placebo pour le critre combin primaire (HR=0.90, IC 95%, p=0.095). Lors de lvaluation dun critre secondaire, pour considrer une diffrence comme statistiquement significative, la valeur p doit tre infrieure 0.0122 (12, 70).

Les auteurs de ltude PROactive ont donc prsent sous un jour favorable les rsultats dcevants de leur tude. Faut-il sen tonner pour une tude dont les deux sponsors sont prsents toutes les tapes de lessai (du financement la rdaction de lessai) ? Dans largumentaire du guideline de la HAS et lAfssaps, les experts nont pas relev ces erreurs. Pourquoi ? Au contraire, ils ont sembl mettre lhypothse que la pioglitazone pourrait avoir une efficacit clinique, sous rserve dune valuation par lEMA (cf chapitre 2.3.1.3).

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Concernant lvaluation dun critre primaire, un des indices de significativit statistique est une valeur p <0.05

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3.3. Avec le temps

Fin 2005, les glitazones nont toujours pas davantage clinique dmontr dans le diabte de type 2. Depuis, aucune autre tude de bon niveau de preuve na pu montrer de bnfices des glitazones sur des critres cliniques.

Par contre, les preuves deffets indsirables graves augmentent au fil des annes

3.3.1. Fractures osseuses Laugmentation de lincidence des fractures chez des patientes traites au long cours par rosiglitazone a fait lobjet dun communiqu de la firme GlaxoSmithKline (alias GSK) et de lAfssaps, en France, en mars 2007, sur la base des rsultats de ltude ADOPT publie dans le New England Journal of Medicine (NEJM) (72). Lessai clinique ADOPT (A Diabetes Outcome and Progression Trial) est un essai clinique randomis, en double aveugle, en groupes parallles, ralis chez des patients diabtiques de type 2 rcemment diagnostiqus, et dont la progression du diabte a t suivie sur une dure de 4 6 ans (73). Lobjectif principal tait de comparer le contrle glycmique chez 4 360 patients traits par rosiglitazone, metformine et glibenclamide (sulfamide hypoglycmiant) en monothrapie. Des fractures priphriques survenaient significativement plus souvent chez les femmes traites par rosiglitazone que celles traites par metformine ou glibenclamide (augmentation chiffre environ une fracture supplmentaire pour 100 femmes par an) ; les sites les plus atteints (humrus, mains, poignets, jambes, pieds) taient diffrents de ceux associs lostoporose post-mnopausique. Il ny avait aucune diffrence quant aux fractures vertbrales ou aux fractures de la hanche. Chez les hommes, aucune diffrence na t constate quant lincidence des fractures.

En mai 2007, lAfssaps et la firme Takeda avertissaient du mme type de risque avec la pioglitazone (74). Lanalyse regroupe dessais cliniques ayant inclus 15 500 patients, et comparant un groupe de 8 100 patients traits par pioglitazone versus 7 400 dans le groupe contrle (placebo ou autre antidiabtique), a montr 76

une augmentation de lincidence des fractures priphriques chez des femmes traites au long cours par pioglitazone : 1.9 fracture pour 100 patientes-anne (1.9%) dans le groupe pioglitazone versus 1.1 fracture pour 100 patientes-anne (1.1%). Soit, l encore, 1 fracture supplmentaire pour 100 femmes par an. Les hommes ntaient pas concerns par les fractures.

Le mcanisme lorigine de laugmentation observe des fractures nest pas lucid.

3.3.2. Cancers de la vessie et autres Selon la recommandation de la HAS et de lAfssaps, des tudes chez les rats ont montr des cancers du clon avec la rosiglitazone et des cancers de la vessie avec la pioglitazone (16).

Selon une synthse de la Food and Drug Administration (FDA), des tudes sur 2 ans chez des rats et des souris ont montr des tumeurs sur des sites multiples, parfois bnignes, parfois malignes, la pioglitazone ayant entrain des cancers de la vessie et des liomyosarcomes, et la rosiglitazone des lipomes (75). Selon le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP) tats-unien de la pioglitazone (Actos dans deux essais dune dure de 3 ans, pioglitazone versus ), glibenclamide (sulfamide hypoglycmiant) ou versus placebo, 16 cas de cancer de la vessie ont t recenss pour 3 656 patients sous pioglitazone (0.44%) versus 5 cas pour 3 679 patients (0.14%). Aprs avoir exclu les patients exposs depuis moins de 1 an au moment du diagnostic du cancer de la vessie, lincidence reste nettement plus leve sous pioglitazone : 0.16% versus 0.05% (75).

3.3.3. dmes maculaires Les symptmes ddmes maculaires sont une vision floue ou dforme, une diminution de la sensibilit aux couleurs et une difficult dadaptation lobscurit. Un dme chronique ou de multiples rcurrences peuvent altrer la vision centrale.

En janvier 2006, la firme GSK a fait tat de 28 observations de survenue ou daggravation maculaire lie la rosiglitazone (Avandia ). Des oedmes 77

priphriques taient souvent associs. Ces informations sont reprises correctement dans largumentaire de la recommandation professionnelle de la HAS et lAfssaps. Dans la moiti des cas, ldme est apparu dans les six premiers mois de prise de rosiglitazone. Dans 10 cas, une insuline tait associe. Des cas ddmes maculaires ont t aussi notifis par lagence europenne du mdicament (lEMA) la mme anne (76).

Ldme maculaire est dj une complication du diabte. Ne pas voquer le mdicament dans ce contexte est possible et contribue sans doute sous-valuer les donnes de pharmacovigilance.

3.3.4. Hpatotoxicit

La rosiglitazone et la pioglitazone sont susceptibles de provoquer des hpatites, parfois graves (68). Bien que la frquence de cette hpatotoxicit soit difficile estimer, ces cas semblent plus rares quavec la troglitazone, molcule retire du march mondial en 1997 du fait datteintes hpatiques mortelles. Ainsi, la revue Prescrire sinterrogeait en ces termes : La pioglitazone et la rosiglitazone sont-elles moins hpatotoxiques que la troglitazone ? Cest probable mais il est possible aussi que les prcautions demploi, en particulier la surveillance priodique des transaminases, aient contribu limiter le nombre dhpatites graves (77).

3.3.5. Insuffisances cardiaques, infarctus du myocarde et dcs

3.3.5.1. Les risques dinsuffisances cardiaques Les risques accrus dinsuffisances cardiaques des glitazones, par rtention hydrosode, sont connus ds le dbut de leur commercialisation. Ils aboutissent parfois lhospitalisation (68). Ces risques sont dailleurs mentionns dans la Recommandation pour la Pratique Clinique tudie, et ce, ds la synthse. Etude aprs tude, anne aprs anne, ce surcrot deffets indsirables graves est rapport dans les recueils de donnes des bases de pharmacovigilance et dans les essais comparant les glitazones au placebo ou aux autres molcules antidiabtiques orales. (PROactive en 2005, ADOPT en 2007) (66, 73). 78

Plusieurs mta-analyses, sur une priode allant de 2007 2009, confirment que les glitazones augmentent le risque dinsuffisance cardiaque denviron 40% par rapport au placebo ou autres antidiabtiques oraux (71, 78, 79). Selon le RCP de la rosiglitazone, la frquence de ces cas est suprieure en cas dassociation un sulfamide hypoglycmiant (bithrapie) et en cas dassociation un sulfamide hypoglycmiant + metformine (trithrapie) (62).

3.3.5.2. Infarctus du myocarde Jusquen 2006, les effets adverses des glitazones sur le plan cardiaque se cantonnaient des insuffisances cardiaques graves mais sans preuve dune surmortalit vidente avec les essais publis (71).

En 2006, premire alerte, lOrganisation Mondiale de la Sant (OMS) publie, partir de sa propre base de donnes, une analyse des effets indsirables qui rvle de nombreux vnements cardiovasculaires et notamment une ischmie du myocarde pour la pioglitazone et la rosiglitazone. Mais ces cas demandaient confirmation (80).

En 2007, plusieurs synthses mthodiques jettent la suspicion quant une majoration des risques dinfarctus du myocarde sous rosiglitazone, avec une puissance statistique considre comme significative, sans effet sur les dcs cardiovasculaires (78). Si les rsultats de chacune de ces publications incitent la prudence en raison de leurs faiblesses mthodologiques (biais de slection des tudes et/ou suivi court des tudes incluses, et/ou critres composites, et/ou effets indsirables non valus dans le cadre des critres primaires de jugement), la constance avec laquelle sont rapports ces infarctus du myocarde invite ne pas prescrire ces mdicaments sans efficacit clinique dmontre. Ainsi concluait la revue Minerva23, dans une analyse critique de la littrature scientifique ce sujet : quand celui-ci [ propos de la rosiglitazone] ne montre pas de plus grande efficacit par rapport aux autres antidiabtiques oraux, la prise en compte de la possibilit deffets indsirables svres, mme sur la base de preuves moins solides, nous semble du devoir du praticien vis--vis de ses patients (81).
Minerva est une revue belge francophone, indpendante de tout subside en provenance de lindustrie pharmaceutique et membre de lInternational Society of Drug Bulletins (ISDB).
23

79

En 2010, deux tudes supplmentaires confirment que la rosiglitazone expose les patients diabtiques des risques cardiovasculaires accrus (82) : La mise jour en 2010 dune mta-analyse de 2007, incluant 56 essais cliniques ayant valu la rosiglitazone, avec un suivi de 24 semaines au moins, a rapport des vnements cardiovasculaires chez 35 000 patients. Comme en 2007, le risque dinfarctus du myocarde a paru augment de faon statistiquement significative. La mortalit cardiovasculaire na pas t diffrente (83). Lors dune tude observationnelle rtrospective des donnes dune assurance maladie tats-unienne (Medicare) sur une cohorte de 225 571 patients gs de 65 ou plus (moyenne de 74 ans), la rosiglitazone a paru augmenter de faon statistiquement significative le risque daccident vasculaire crbral, dinsuffisance cardiaque et de mortalit toutes causes confondues (ltude de chaque critre tait individuelle ; un critre composite tait galement tudi), en comparaison la pioglitazone. Les patients admis dans cette tude ont t suivis au moins 3 ans aprs lintroduction des glitazones (84).

En dcembre 2010, en prenant en compte les donnes prcdemment dcrites et celles transmises par la FDA rvlant ces surcroits inquitants daccidents cardiovasculaires graves, lAgence europenne du mdicament (lEMA) dcide de suspendre lautorisation de commercialisation des spcialits pharmaceutiques base de rosiglitazone (Avandia Avandamet et Avag lim24) (80). ,

3.4. Le cot des glitazones pour lAssurance Maladie

Dans la recommandation professionnelle sur le diabte de type 2, aucune analyse cot/efficacit na t ralise.

Les donnes manquent en ce domaine. Lanalyse des cots devrait prendre en compte les cots de remboursements pour lAssurance Maladie, les cots vits potentiels par la prvention efficace des complications du diabte de type 2 et le cot des effets indsirables induits par les mdicaments (les arrts de travail, les hospitalisations, les consultations mdicales en lien direct avec la gestion des effets indsirables, etc.)
24

Avaglim na jamais t commercialise sur le territoire franais.

80

En labsence de ces informations, contentons-nous de connatre les cots de remboursement des glitazones par lAssurance Maladie. Nous lavons dj dit, les donnes du SNIIR-AM25, ne sont pas accessibles. Reprenons donc les statistiques de MedicAM26: le montant du

remboursement des glitazones par la CNAMTS, pour la priode 2002-2009, avoisine les 370 millions deuros (ANNEXE 4) (59). Il est admis par la CNAMTS que les donnes MedicAM correspondent environ 72% de la somme totale des remboursements de lAssurance Maladie tous rgimes confondus. Ainsi lAssurance Maladie aurait rembours, pour ces glitazones, prs dun demi-milliard deuros pour la priode 2002-2009 (ANNEXE 4).

4. Des recommandations clmentes lgard des glitazones

Aucune des glitazones na montr de bnfice sur des critres cliniques forts, savoir diminuer les risques cardiovasculaires dun diabte de type 2 volu. Pire, la pioglitazone et la rosiglitazone induisent des pathologies cardiaques graves (infarctus du myocarde pour la rosiglitazone et insuffisances cardiaques pour la rosiglitazone et la pioglitazone) linverse du but recherch dans la prvention des complications diabtiques. Elles provoquent galement dautres effets indsirables graves : fractures osseuses chez les femmes, cancers de la vessie et dmes maculaires avec dficit visuel. Le bilan sest alourdi en dix annes de commercialisation. La rosiglitazone a t retire du march au regard de cette balance bnfices-risques connue depuis longtemps. Mais la pioglitazone est toujours commercialise avec un risque de report des prescriptions de la rosiglitazone vers celle-ci.

Ces molcules, en plus dtre chres pour la Scurit Sociale, ont une balance bnfices-risques largement dfavorable.

25 26

Systme National dInformation Inter-Rgimes de lAssurance Maladie.

Base de donnes recensant tous les mdicaments rembourss par la Caisse Nationale de lAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS).

81

La Recommandation pour la Pratique Clinique (RPC) tudie date de 2006. Elle ne pouvait donc pas intgrer les risques dinfarctus du myocarde lis la rosiglitazone. Il nen reste pas moins que :

1. Labsence de bnfice clinique tait prouve par ltude PROactive, alors que les dmes maculaires avec dficit visuel, les insuffisances cardiaques et les dangers potentiels de noplasie vsicale taient dj nots dans ce guide de pratique clinique ; en outre, des molcules plus efficaces, moins risques et moins chres existaient. La HAS et lAfssaps auraient pu conclure, ds cette poque, labsence de place des glitazones dans la stratgie thrapeutique antidiabtique.

2. Au moment de la rdaction du guide ALD n 8-diab te de type 2 par la HAS, les fractures rvles par les tudes taient connues. Pourtant elles nont pas t consignes dans ce guide destin aux mdecins.

3. Malgr les inquitantes donnes cumules depuis 2006 et le retrait de la rosiglitazone, aucune mise jour de la Recommandation pour la Pratique Clinique na t ralise entre 2006 et 2011.

4. Aucun annexe ou avertissement na t ajout sur la page internet de la HAS qui donne accs au tlchargement de la RPC ou du guide ALD n 8-diabte de type 2.

En conclusion, les experts de la HAS et lAfssaps ont rdig des recommandations sanitaires trop clmentes lgard des glitazones. En 2006, ces recommandations taient dj en inadquation avec les preuves scientifiques disponibles au mme moment. Par la suite, le guide de pratique clinique na jamais fait lobjet dune actualisation malgr les donnes inquitantes de toxicit qui se sont accumule au fil des ans. Ces remarques sappliquent de la mme faon au guide mdecin ALD rdig par les quipes de la HAS.

82

IV. LES

COXIBS ET LES GUIDES POLYARTHRITE RHUMATODE ET SPONDYLARTHRITES

1. Contexte historique
Les premiers coxibs (clcoxib-Celebrex et rofcox ib-Vioxx arrivent sur le ) march tats-unien entre 1998 et 1999, puis sur le march europen entre 1999 et 2000, principalement pour le soulagement de larthrose. Les firmes visent alors un vaste march : une partie importante de la population des pays riches est touche par larthrose. Les patients concerns sont la fois nombreux et conduits des prises rcurrentes car ces produits visent les soulager de faon passagre sans action curative. Les autorisations de march sont ensuite rapidement accordes dans le soulagement de la polyarthrite rhumatode. Les dossiers dAMM soumis aux agences du mdicament (et en premier lieu la FDA aux Etats-Unis) mettent en avant un avantage digestif en comparaison aux AINS classiques, connus pour leurs complications digestives parfois majeures (hmorragies).

Mais le 30 septembre 2004 clate une bombe. Merck, un des gants de lindustrie pharmaceutique, annonce quelle retire du march son mdicament vedette contre larthrite : le Vioxx [rofcoxib] . Le motif : un essai clinique a conclu quil doublait la frquence des atteintes cardiaques et crbrales. Le Vioxx avait t jusque-l massivement promu auprs des mdecins et du grand public. [] Au moment o le Vioxx fut retir, deux millions de pe rsonnes en prenaient []. Naturellement, lattention se tourna immdiatement vers le Celebrex [clcoxib] et le Bextra [valdcoxib] de Pfizer, car ces molcules appartenaient, comme le Vioxx , la classe des inhibiteurs slectifs de Cox-2, qui tentaient de semparer des antiinflammatoires. Deux autres taient au dernier stade de dveloppement, lArcoxia [toricoxib] de la firme Merck, et le Prexige [lumiracoxib] de Novartis. Ces lignes sont crites en 2004 par Marcia Angell dans un ouvrage intitul La vrit sur les compagnies pharmaceutiques , traduit en franais en 2005 (19). Lauteure est ancienne rdactrice au New England Journal of Medicine (NEJM). Marcia Angell npargne pas les coxibs. Elle les dfinit comme des me-too du

83

Vioxx 27: les autres coxibs ne prsentent pas plus de bnfices et leurs risques pourraient tre du mme ordre que ceux du Vioxx (l es diffrences apparentes des moi-aussi sont le plus souvent dues des diffrences de dosage). Marcia Angell prend pour preuve des tudes rvlant que le clcoxib (Celebrex et le valdcoxib ) (Bextra augmentent les risques cardiaques chez ce rtains patients et certaines ) doses.

En juillet 2004, lAfssaps publie un document de mise au point sur la scurit demploi des coxibs : paralllement la commercialisation des premiers coxibs, des publications ont fait penser que la rduction du risque de lsions gastroduodnales serait moins importante que ce que laissaient supposer les tudes ayant conduit lAMM. Il est galement apparu, dans des essais cliniques raliss avec certains coxibs, que leur utilisation pouvait tre associe une augmentation du risque cardiovasculaire (hypertension artrielle, infarctus du myocarde, accidents vasculaires crbraux) (85).

En France, des parlementaires smeuvent de ce scandale qui nest que la triste suite de mises en cause dune dizaine de mdicaments depuis quelques annes (antidpresseurs, psychotropes, antipileptiques, crivastatine retire en 2001 pour avoir caus une cinquantaine de dcs, etc.) Ainsi, deux rapports parlementaires, lun manant du Snat en 2006, lautre de lAssemble nationale en 2008, dressent un panorama trs document sur linfluence de lindustrie pharmaceutique sur le systme de sant, avant dmettre des dizaines de recommandations dans le but dviter de nouvelles catastrophes sanitaires (86, 87). Le scandale Vioxx, largement repris dans la pre sse tats-unienne, a acquis une dimension presque symbolique car rvlatrice de nombreuses failles qui maillent tout le circuit du mdicament comme le note Stphane Horel, journaliste indpendante et documentariste28 (88).

Ce sulfureux contexte appelle donc une vigilance accrue concernant les produits restant sur le march ; raison pour laquelle cette thse sy intresse. Alors que sont donc ces coxibs ? Si certains sont encore autoriss en France, quelles

Me-too : en franais, des moi-aussi , c'est--dire moi-aussi je veux tre sur le march , molcules qui ne diffrent que par des aspects mineurs de leur configuration chimique. Auteure du livre les mdicamenteurs , fruit dune enqute pousse explorant les liens incestueux entre laboratoires pharmaceutiques, mdecins et pouvoirs publics.
28

27

84

sont leurs indications officielles ? Mais surtout, et cest bien l lobjet de cette thse, de quelle faon les recommandations professionnelles abordent cette classe thrapeutique ?

2. Pharmacologie, commercialisation et indications

2.1. Pharmacologie
Les coxibs sont en fait des inhibiteurs de la cyclo-oxygnase de type 2, nomms aussi inhibiteurs COX-2. Ils appartiennent la classe pharmacologique des Anti-Inflammatoires Non Stroidiens (alias AINS). Outre les AINS classiques ou conventionnels tels libuprofne ou le naproxne, cette famille comprend galement lacide actylsalycilique (aspirine) utilis des doses suprieures 500 mg par jour.

Tous les AINS, y compris laspirine, ont un mode daction commun : linhibition des cyclo-oxygnases, COX-1 et COX-2, facteurs de synthse de certaines prostaglandines (85) : La COX-1 permet de synthtiser prfrentiellement les prostaglandines participant la protection de la muqueuse gastroduodnale et lagrgation plaquettaire avec un effet proagrgant. La COX-2 permet de synthtiser prfrentiellement les prostaglandines impliques dans la raction inflammatoire et dans lagrgation plaquettaire, mais avec un effet antiagrgant.

Les AINS conventionnels bloquent la fois la COX-1 et la COX-2, ce qui expliquerait leurs effets indsirables digestifs (inhibition de production de prostaglandines protectrices de la muqueuse intestinale).

Pour viter les complications digestives des AINS, les chercheurs ont tent de trouver un produit respectant la COX-1. Ces inhibiteurs slectifs de la COX-2 sont les coxibs. Ainsi, leffet protecteur de la muqueuse gastroduodnale octroy par la COX-1 est maintenu. Mais comme le rappelle lAfssaps : cette slectivit pour la cyclooxygnase-2 est une notion relative : in vitro, elle dpend de la nature de la molcule 85

et de la dose ; en clinique sy ajoutent dautres paramtres tels que caractristiques pharmacocintiques et susceptibilit individuelle du patient (85). En 2001, le Professeur Montastruc, pharmacologue franais, responsable du CRPV de Toulouse et collaborateur de la revue Prescrire29, ne disait pas autre chose : La proprit dun agent pharmacologique dintervenir exclusivement sur un seul type de cellules rceptrices nest jamais absolue. [] La slectivit reste dans tous les cas, en pratique, partielle, relative, temporaire, sans transfrabilit clinique. Elle se perd souvent aux doses thrapeutiques, peut disparaitre lors dun traitement continu. Lexistence ou lannonce dune slectivit ne doit pas faire oublier le respect des mmes prcautions demploi que celles requises pour les AINS non slectifs [] (89).

Les coxibs ont t dvelopps et commercialiss comme anti-inflammatoires moins dangereux pour la muqueuse digestive que les AINS conventionnels. La campagne de promotion de ces nouveaux anti-inflammatoires a t lune des plus retentissantes des annes 2000. Le succs commercial a t norme dans le monde entier (90). Pourtant, la question fondamentale envisage ds lorigine, le bnfice digestif obtenu par la slectivit COX-2 excde-t-il les risques

cardiovasculaires inhrents la perte de la fonction COX-1 ? , a t occulte lors du lancement de ces mdicaments. Les rponses sont apparues progressivement dans les annes qui ont suivi leur commercialisation. Elles ont conduit au retrait du march du rofcoxib (Vioxx) avec un norme retenti ssement dans la presse professionnelle comme dans la presse grand public (19).

Quoi quil en soit, aprs une seule anne de commercialisation en France, le Celebrex arrive la troisime marche du podium en matire de dpenses pharmaceutiques rembourses par lAssurance Maladie (125 millions deuros), quand libuprofne, AINS de rfrence, sous le nom de marque Advil arrive , seulement en 31me position (91).

Il est galement le fondateur et lactuel responsable du BIP 31, un bulletin dinformation de pharmacologie, indpendant des industriels du mdicament. Le BIP 31 est membre de lInternational Society of Drug Bulletins (ISDB) et dispose dun site internet www.bip31.fr/, accessible gratuitement.

29

86

2.2. Commercialisation et indications des Coxibs en France

Quatre inhibiteurs de la COX-2 ont t successivement commercialiss en France, depuis lan 2000 (32) :

1. Le rofcoxib (ex-Vioxx firme Merck) a obtenu une AMM dans le traitement symptomatique de larthrose et de la polyarthrite rhumatode avant dtre retir du march en 2004. 2. Le clcoxib est commercialis en France en lan 2000 comme traitement symptomatique de larthrose et de la polyarthrite rhumatode, sous lappellation commerciale Celebrex (firme Pfizer). En 2007, le Celebrex obtient une extension dAMM pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante. En 2010, le clcoxib est commercialis sous le nom dOnsenal dans la polypose adnomateuse familiale. 3. Le parcoxib (Dynastat firme Pfizer) est un coxib injectable commercialis en France pour les douleurs post-opratoires. 4. Ltoricoxib (Arcoxia firme Merck) est commercialis en France depuis 2009 dans le traitement symptomatique de larthrose.

Dautres coxibs ont t commercialiss dans le monde, comme le valdcoxib (mtabolite du parcoxib) et le lumiracoxib.

Le clcoxib (Celebrex est actuellement le chef d e file des coxibs en France ) car le plus ancien et le plus prescrit.

3. Recommandations de la HAS
Deux Recommandations pour la Pratique Clinique se sont intresses deux des trois indications du clcoxib : la polyarthrite rhumatode et la spondylarthrite ankylosante.

Quels sont les bnfices, les risques, et le cot des coxibs ? Sous-classe introduite ces dix dernires annes dans la grande famille des AINS, quel progrs 87

thrapeutique

les

coxibs

sont-ils

susceptibles

dapporter

aux

patients

en

comparaison des mdicaments plus anciens ? Comment se positionnent les autorits sanitaires concernant les coxibs, au travers de leurs recommandations professionnelles ?

3.1. Le guideline Polyarthrite rhumatode

Concernant cette pathologie, deux documents sont mis en ligne en septembre 2007 : lun concernant la prise en charge initiale, lautre la polyarthrite rhumatode en phase dtat (17). Les comits dorganisation, de travail et de lecture partagent de nombreux experts communs.

3.1.1. Polyarthrite rhumatode : diagnostic et prise en charge initiale Trois documents sont mis en ligne concernant cette RPC : la synthse, les recommandations et largumentaire. Ces documents ont t mis en ligne en septembre 2007 mais aucun naborde la question des coxibs dans le traitement antalgique vise symptomatique.

3.1.2. Polyarthrite rhumatode : diagnostic et prise en charge en phase dtat

3.1.2.1. Gnralits Trois documents sont en ligne concernant cette RPC : la synthse, la recommandation proprement dite et largumentaire. Ces documents paraissent sur le site internet de la HAS compter du mois de septembre 2007. La recherche documentaire a t effectue entre janvier 1999 et avril 2007 (17). Un guide mdecin ALD (n 22) diffus par la HAS reprend les conclusio ns de cette recommandation.

La synthse ne fait pas mention des traitements anti-inflammatoires dans le soulagement des douleurs en rapport avec la polyarthrite rhumatode.

88

La recommandation proprement dite, au chapitre intitul Quels sont les traitements symptomatiques par voie gnrale ? , naborde nullement la place du paractamol, des antalgiques de palier 2 (codine et tramadol) ou 3 (morphiniques), mais prconise lutilisation des AINS, coxibs inclus, pour traiter la douleur et la raideur, avec un grade A (ANNEXE 1). Les experts ajoutent qu il nest pas possible de recommander une molcule plutt quune autre . En revanche, il est recommand de prescrire les AINS (coxibs inclus) en tenant compte de leurs effets indsirables possibles . Ces effets indsirables ne sont pas dtaills. Il est simplement prcis de se rfrer au Rsum des Caractristiques du Produit (RCP) pour la tolrance de chaque spcialit, ainsi qu un document de lAfssaps concernant lutilisation des AINS. Aucune analyse du rapport bnfices-risques nest prsente, pas plus quune valuation comparative des prix des mdicaments.

Largumentaire na pas abord le traitement antalgique dans la polyarthrite rhumatode car dj synthtis dans dautres recommandations , sans que ces dernires ne soient spcifies. Par contre, largumentaire traite de faon dtaille la place des AINS dans le traitement de la polyarthrite rhumatode en y consacrant 23 pages et prs de 30 rfrences bibliographiques. Les niveaux de preuve sont ajouts chaque tude cite. Mais les recommandations de chaque fin de chapitre ne permettent pas de connatre la force de leur grade. Dans leur ensemble, les tudes sont correctement explicites, mme si la prsentation des faits et des biais nest pas structure de faon homogne, ce qui empche une lecture aise des donnes. Lanalyse des coxibs, prsente dans largumentaire, se compose de quatre parties : un chapitre expose les tudes concernant lefficacit des AINS, un second celles concernant leur tolrance digestive, un troisime celles concernant leur tolrance cardiovasculaire, et enfin un dernier chapitre exposant les autres donnes de tolrance. Chaque fin de chapitre comporte une synthse des donnes disponibles. Puis vient la conclusion gnrale sur la tolrance des AINS.

Il est difficile ici de dtailler prcisment toutes les tudes consacres la tolrance des AINS, tant elles sont nombreuses. Nous nous attacherons simplement 89

 relever les ventuels manquements de la HAS dans lanalyse de ces tudes, laune des donnes de la science.

3.1.2.2. Lefficacit des AINS et des coxibs dans largumentaire Selon largumentaire, il nest pas mis en vidence de supriorit dun AINS par rapport un autre []. Il nexiste pas non plus dtude montrant que certains AINS pourraient tre plus profitables que dautres pour un profil particulier de patients. Ces donnes sont concordantes avec les donnes factuelles de la science. Aucune tude ou aucune analyse de bon niveau de preuve ne remet en cause cette conclusion concernant lefficacit des AINS sur le soulagement des symptmes douloureux de la polyarthrite rhumatode : les AINS conventionnels et les inhibiteurs slectifs de la COX-2 font mieux que le placebo et sont quivalents dans leur capacit soulager les symptmes douloureux lis la polyarthrite rhumatode.

3.1.2.3. Argumentaire : tudes portant sur la tolrance digestive des AINS et des coxibs En comparant le clcoxib aux autres AINS, il est mis en vidence une rduction des sorties pour effet secondaire digestif dans deux mta-analyses sur trois, et du risque dulcre endoscopique dans ces trois tudes. Les trois mtaanalyses voques sont dcrites dans largumentaire, en amont de cette conclusion sur la tolrance digestive.

La description de la mta-analyse dite Etude Moore et al., 2005 (rfrence 185 de largumentaire) Il sagit dune mta-analyse dessais cliniques randomiss comparant le clcoxib ( des doses allant de 50 800 mg/jour) soit au placebo, soit au paractamol, soit un AINS conventionnel (100 150 mg/jour de diclofnac, ou 2 400 mg/jour dibuprofne, ou 1 000 mg/jour de naproxne) ; les critres de jugements principaux portent sur les sorties dessais quelles que soient les causes, et sur les vnements indsirables digestifs ou cardio-rnaux. Les patients taient atteints soit darthrose, soit de polyarthrite rhumatode.

90

Nous apprenons grce aux commentaires des experts de la HAS que les ulcres cliniques et les hmorragies digestives sous clcoxib sont moins frquents que sous AINS. Le clcoxib obtient de meilleurs rsultats en termes de tolrance que les AINS classiques concernant la dyspepsie, les douleurs abdominales et les ulcres endoscopiques. Il ny a pas dautres commentaires. Une lecture critique plus aboutie de cette tude simpose, et elle nous est fournie en partie par la HAS elle-mme, via la Commission de Transparence lorsquelle a rvalu lintrt thrapeutique du Celebrex en 2007 : Aucun test dhtrognit na t effectu30. Contrairement au clcoxib, les AINS non slectifs ont t utiliss aux

posologies maximales autorises, dans la plupart des essais. Le RCP de libuprofne nous confirme que la dose maximale autorise par jour est de 1 600 mg. Pourquoi ds lors utiliser la dose de 2 400 mg ? Les doses de diclofnac ou de naproxne utilises dans cette mta-analyse correspondent aux doses dattaque (qui ne doit pas excder sept jours dans la pratique) et non un traitement dentretien. Ainsi les comparateurs utiliss hautes doses peuvent voir leurs effets indsirables majors en comparaison dun clcoxib prescrit doses usuelles et in fine faire penser que le clcoxib a une meilleure tolrance digestive. La dure de suivi a t courte, en moyenne 12 semaines. Lexhaustivit des essais inclus nest pas assure. En outre, comptabiliser les ulcres endoscopiques nest pas pertinent cliniquement ; il sagit bien dun critre intermdiaire (entroscopie), et il na jamais t prouv un lien entre les images et un risque dvolution vers un ulcre symptomatique ou compliqu (32).

Les deux autres mta-analyses, dites Garner et al., 2002 (rfrence 180) et Deeks et al., 2002 (rfrence 181) ont valu la tolrance digestive du clcoxib versus AINS conventionnels, comme critre de jugement secondaire (le critre primaire a t lefficacit du traitement sur les douleurs darthrose ou de la polyarthrite rhumatode). Largumentaire nous apprend que ces deux mta-analyses ont inclus ltude CLASS, puis en rsume les rsultats, non sans lavoir pralablement cote du niveau
Le test d'htrognit permet de savoir si les rsultats de tous les essais peuvent tre considrs comme similaires. C'est l'hypothse d'homognit. Le regroupement de ces essais est alors licite. Si le test d'htrognit est significatif, il existe au moins un essai dont le rsultat ne peut pas tre considr comme identique aux autres.
30

91

de preuve le plus puissant (niveau de preuve 1) en page 202 : selon la HAS, lessai CLASS a montr que le clcoxib engendrait moins deffets indsirables digestifs graves ( ulcres symptomatiques, perforation, hmorragie et obstruction ) que le diclofnac ou libuprofne au bout de 26 semaines de traitement (soit 6 mois), bien malgr une diffrence non significative (93). Mais les experts de la HAS ajoutent que la diffrence devient significative si on inclut les ulcres endoscopiques (toujours en page 202 de largumentaire). Une revue de littrature sur le sujet des coxibs, nous apprend pourtant que lessai CLASS est un exemple notoire de manipulation industrielle des donnes, et que lon ne doit pas se fier aux donnes prsentes 6 mois. Cet essai a dmarr en 1998, et a t publi dans le prestigieux JAMA en septembre 2000, en bnficiant dune procdure de relecture express ( JAMA-EXPRESS )31, la rdaction souhaitant favoriser la dissmination rapide de rsultats de travaux scientifiques de grande qualit et lamlioration de la sant publique (94). Ltude CLASS, finance par la firme Pharmacia (rachete par Pfizer en 2003) devait valuer la toxicit gastro-intestinale du clcoxib (Celebrex raison de 800 mg par ), jour, en comparaison dautres AINS (soit diclofnac 150 mg par jour, soit ibuprofne 2 400 mg par jour). Cette tude a t randomise en double aveugle et a concern 7 968 patients atteints darthrose ou de polyarthrite rhumatode. Le critre de jugement primaire tait lincidence des ulcres gastroduodnaux symptomatiques bnins et/ou compliqus (perforations, hmorragies, stnoses) six mois de traitement. Le clcoxib est apparu associ une moindre incidence de ces complications en comparaison des AINS classiques. Cest sur ces conclusions positives que le laboratoire amricain Pharmacia sest fond pour asseoir la notorit de ce mdicament, et obtenir un prix de vente aux Etats-Unis trente fois suprieur celui des AINS classiques (90). En 2002, le British Medical Journal (BMJ) publie les rsultats complets de ltude CLASS (95). La version publie dans le JAMA deux ans plus tt prsentait des incidences annuelles dulcres qui ont t calcules partir de donnes 6 mois. Or, le BMJ nous informe que le protocole de ltude prvoyait un suivi de 12 mois dans lessai versus diclofnac, et 15 mois dans lessai versus ibuprofne, et avec des critres de jugement primaire dfinis de manire diffrente. Pratiquement toutes les complications dulcres sont survenues, dans le groupe clcoxib, dans la deuxime moiti de ltude, donc aprs la limite fixe dans la publication du JAMA.
JAMA-EXPRESS : dans cette procdure, les relecteurs ont eu 48 heures pour examiner larticle et rendre leur avis, et les auteurs ont eu 48 heures pour rpondre de faon satisfaisante aux demandes de modification.
31

92

Finalement, lanalyse complte des donnes ne rvle aucune diffrence rellement significative de survenue de complications digestives entre le Celebrex et les AINS classiques (96).

La HAS, dans son guide de pratique clinique, dtaille donc deux mtaanalyses ayant intgr lessai CLASS, tout en reprenant les conclusions fausses de cet essai (celles publies dans le JAMA en 2000) au lieu de prendre en compte les donnes intgrales de CLASS rendues publiques par le BMJ en 2002. De surcrot, la HAS crit : en comparant le clcoxib aux autres AINS, [] on ne peut pas conclure sur le risque dulcre clinique ou dhmorragie digestive et aucune donne ne permet de conclure sur la tolrance du clcoxib ni des autres AINS long terme. Bien au contraire, les donnes compltes de CLASS permettent de dmontrer que le clcoxib comporte autant de risques digestifs graves que ceux que lon connait pour les AINS conventionnels, et ce sur le long terme (12 15 mois).

Les tudes non mentionnes par la HAS :

Concernant la tolrance digestive des coxibs, une quipe canadienne a men une tude (finance sur fonds publics) partir dune base de donnes concernant 1.3 million dhabitants de lOntario gs de plus de 65 ans. Elle a montr quavec larrive du clcoxib et du rofcoxib sont apparus 90 000 nouveaux utilisateurs dAINS par an, correspondant uniquement une premire prise de coxib. Et 650 cas supplmentaires par an dhospitalisation pour hmorragie digestive ont t recenss. Une augmentation de la prescription, en raison dune rputation de moindre toxicit, est lorigine dune augmentation du nombre total dhmorragies digestives (97).

Lagence europenne du mdicament (EMA) a conclu en avril 2004 que les donnes disponibles nont pas montr davantage gastro-intestinal significatif et constant pour les inhibiteurs de la COX-2 par rapport aux AINS conventionnels (97).

En juillet 2004, lAfssaps confirmait la toxicit digestive des coxibs : lutilisation des coxibs expose de manire dose-dpendante, aux mme type deffets indsirables gastro-intestinaux parfois graves (ulcres, perforations, hmorragies) que les AINS conventionnels. Dun point de vue quantitatif, lavantage des coxibs sur les AINS conventionnels napparait pas constant. Ce mme 93

document note qu en France, les rsultats du suivi national de pharmacovigilance des coxibs ont montr que le risque de lsions gastro-intestinales restait une proccupation, en raison de la survenue daccidents graves type dulcres, de perforations et dhmorragies digestives [] dvolution parfois fatale (85).

3.1.2.4. Argumentaire : tudes portant sur la tolrance cardiovasculaire des AINS et des coxibs Largumentaire rappelle en prambule que la polyarthrite rhumatode, ellemme, augmente le risque cardiovasculaire.

Puis le texte numre mta-analyses, essais cliniques randomiss et tudes observationnelles cas-tmoin ou de cohorte. La HAS dcrit cinq essais de niveaux de preuve 1 : trois mta-analyses dessais cliniques randomiss (Kearney et al., Caldwel et al., Moore et al.) et deux essais cliniques randomiss en double aveugle (Solomon et al., dit essai APC et Cannon et al., dit essai MEDAL). Toutes les autres tudes cites sont de moindre niveau de preuve car observationnelles (tudes cas-tmoin et tudes de cohorte).

Les tudes observationnelles de moindre niveau de preuve, car soumises de nombreux biais, sont contradictoires pour lvaluation de la tolrance cardiovasculaire des coxibs en comparaison aux AINS classiques.

La mta-analyse de Caldwel et al. (rfrence 191 de largumentaire) publie en 2006, a cibl le risque encouru lors de la prise de clcoxib (98) : Elle montre, versus placebo, un Odds Ratio (OR) dincidence dinfarctus du

myocarde (critre primaire) la limite de la signification statistique : OR=2.26 (IC 95% de 1.0 5.1). Pour lensemble des vnements cardiovasculaires (critre secondaire, composite), les dcs dorigine cardiovasculaire (critre secondaire) et les accidents vasculaires crbraux (critre secondaire), les rsultats ne sont pas significatifs. Elle montre, versus autres AINS ou paractamol, un risque significativement

augment pour lincidence dinfarctus du myocarde avec un OR=1.88 (IC 95% de

94

1.15 3.08). Concernant les critres secondaires, les rsultats ne sont pas significatifs. Mais la limite principale de cette mta-analyse est la faible quantit dtudes incluses : seulement six tudes de plus de 6 semaines mentionnent les rsultats de survenue dvnements cardiovasculaires graves.

La mta-analyse de Moore et al. (2005 ; rfrence 185 de largumentaire), dj cite dans le chapitre concernant la tolrance digestive des coxibs, ne rvle pas de diffrence significative concernant les vnements cardiaques, entre le clcoxib et les AINS classiques ; mais encore une fois, les AINS classiques taient utiliss de trop fortes doses pour que la comparaison soit pertinente.

La mta-analyse de Kearney et al. (BMJ 2006 ; rfrence 190 de largumentaire) recense 42 essais cliniques randomiss concernant le clcoxib, et 138 essais cliniques randomiss comportant une comparaison entre un coxib (rofcoxib, clcoxib, toricoxib, lumiracoxib, valdcoxib) et un placebo ou entre un coxib et un AINS non slectif (diclofnac ou ibuprofne ou naproxne) ; le total des patients inclus tant de 145 373 patients (98) :

Le critre de jugement principal est la survenue dun vnement

cardiovasculaire svre : infarctus du myocarde, accidents vasculaires crbraux, ou mortalit cardiovasculaire.

En comparaison du placebo, les coxibs exposent un surcroit dvnements

cardiovasculaires svres : risque relatif (RR) = 1.42 (IC 95% de 1.13 1.18 ; p=0.003) sans diffrence entre les diffrents coxibs valus, voquant un effet de classe. En comparaison du placebo, les coxibs exposent un surcroit dinfarctus du myocarde : RR=1.86 (IC 95% de 1.33 2.59), comme le montre le tableau 39 de largumentaire. La lettre du Groupe Recherche Action Sant (GRAS), un bulletin mdical belge indpendant, commente cette tude : le risque dinfarctus du myocarde est particulirement accru et il est not une tendance un effet dose avec une majoration du risque cardiovasculaire aux fortes doses. Malgr les donnes brutes de cette tude, le texte de largumentaire de la HAS note de faon surprenante qu il ny a pas de mise en vidence de diffrence pour le risque dinfarctus du myocarde .

95

En comparaison aux AINS traditionnels : lincidence des vnements

cardiovasculaires svres est de 1% par an pour les coxibs et de 0.9% pour les AINS non slectifs utiliss fortes doses, soit un RR=1.16 (IC 95% de 0.97 1.38), soit une diffrence non significative. Les rsultats sont cependant fort diffrents selon quil sagit du naproxne ou des autres AINS non slectifs (ibuprofne ou diclofnac). Versus naproxne, le RR pour les vnements cardiovasculaires svres tous confondus est de 1.57 en dfaveur des coxibs (IC 95% de 1.21 2.03 ; p<0.01), avec un risque dinfarctus du myocarde doubl ; RR=2.04 (IC 95% de 1.41 2.96 ; p<0.01). Versus autres AINS traditionnels, ces diffrences ne sont pas significatives. Rappelons que ces AINS traditionnels sont utiliss des fortes doses (2 400 mg par jour pour libuprofne et 150 mg pour le diclofnac) ne refltant pas la ralit thrapeutique en vie quotidienne.

Lessai clinique randomis en double aveugle de Solomon et al. (rfrence 195 de largumentaire) compare lefficacit et la tolrance de clcoxib versus placebo en prvention secondaire dadnomes colorectaux. Il sagit en fait de lessai APC financ par le National Cancer Institute amricain et par Pfizer, publi dans le NEJM en 2005 (99). Aprs tirage au sort, 2 035 patients sont randomiss en trois groupes : placebo, clcoxib 400 mg par jour et clcoxib 800 mg par jour. Le suivi moyen dure presque 3 ans. Le risque cardiovasculaire est valu par un index composite comprenant les dcs dorigine cardiovasculaire, les infarctus non ltaux, les AVC non ltaux et les insuffisances cardiaques : lincidence annuelle des vnements cardiovasculaires est de 3.4/1 000 patients-anne (PA) dans le groupe placebo, 7.8/1 000 PA dans le groupe clcoxib 400 mg/jour, et 11.4/1 000 PA dans le groupe clcoxib 800 mg/jour. Sur ces donnes, les investigateurs ont dcid dinterrompre lessai le 16 dcembre 2004 (100). La HAS nindique pas que le retrait mondial du rofcoxib (ex-Vioxx a fait ) suite lessai APPROVE, essai de protocole voisin de celui de lessai APC, et qui montrait un excs denviron 7.5 accidents cardio-vasculaires pour 1 000 patients par an sous rofcoxib versus placebo (97).

96

Le dernier essai clinique de niveau de preuve 1 cit par la HAS est celui de Cannon et al. (rfrence 196 de largumentaire), publi dans le Lancet en 2006 Aussi appel programme MEDAL, cet essai a pour objectif de dmontrer la non-infriorit de toricoxib (60 90 mg/jour) versus diclofnac (150 mg/jour) sur le critre principal dvaluation (tous les vnements cardiovasculaires) dans un essai clinique randomis en double aveugle, chez des patients prsentant une arthrose ou une polyarthrite rhumatode. Les rsultats sont similaires entre les deux groupes au terme dun suivi de 18 mois. La HAS najoute aucun autre commentaire, alors que : Les doses de diclofnac sont des doses dattaque et non prvues par les

AMM pour tre utilises plus de 7 jours (62). Le diclofnac nest pas la rfrence des AINS classiques tels libuprofne ou

le naproxne. De surcrot, le diclofnac doit sur le plan pharmacologique, tre assimil un coxib en raison de son affinit trs proche de celle du clcoxib et de ses congnres pour les sous types de lenzyme cyclo-oxygnase (101). Les rsultats observs dans cette tude ne sont pas gnralisables aux autres AINS, quils soient slectifs ou non. Un comparateur tel que libuprofne dans des doses respectant lAMM (doses infrieures 1 600 mg par jour) aurait t plus judicieux car exposant probablement moins deffets indsirables

cardiovasculaires que de fortes doses de diclofnac. Cette tude nest donc ni pertinente, ni trs thique. Pourquoi la HAS la prsente-telle associe au plus haut niveau de preuve scientifique ?

Au terme des tudes prsentes par largumentaire de la HAS, il est possible de conclure que : Des tudes de niveau de preuve 1 rvlent que tous les coxibs augmentent

les risques cardiovasculaires, tels les infarctus du myocarde, en comparaison du placebo, mais aussi en comparaison des AINS classiques. Les tudes ne rvlant pas de diffrence entre les coxibs et les AINS

classiques sont de faible niveau de preuve (soit parce que les tudes sont observationnelles, soit parce quelles ont des biais structurels majeurs tels que des comparateurs AINS classiques inadquats). Mais que dit la HAS ? Les AINS augmentent le risque dvnement cardiovasculaire et la mortalit par cause cardiovasculaire. Le rofcoxib [qui nest plus commercialis en France] est probablement lAINS qui majore le plus ce risque. 97

Le clcoxib semble augmenter ce risque dvnement cardiovasculaire dans des tudes mais devant lexistence dtudes contradictoires o il ne semble pas prsenter un risque supplmentaire par rapport aux autres AINS, il nest pas possible de conclure.

A linverse, Topol et Falk, dans ldition du Lancet du 21 aot 2004, expriment ceci : It is hard to imagine the justification for this extraordinary adoption of coxibs in light of marginal efficacy, heightened risk, and excessive cost compared with traditional NSAIDs ; en franais, cela donne : il est difficile dimaginer comment justifier lextraordinaire engouement pour les coxibs en regard de leur efficacit marginale, leurs risques levs et leur cot excessif, par rapport aux AINS conventionnels (102).

Les autres donnes de la science, non mentionnes par la HAS :

Il est indispensable de rappeler dans quelles conditions scandaleuses le rofcoxib (Vioxx) nest plus commercialis en Fran ce, mais galement dans le monde entier. Le rofcoxib est connu pour avoir engendr un nombre de dcs dorigine cardiovasculaires de grande ampleur et sans commune mesure avec les autres AINS. La HAS dans son argumentaire parait minimiser lampleur des dgts sanitaires causs par le rofcoxib. Le rofcoxib (ex-Vioxx tait commercialis en Fra nce dans larthrose et la ) polyarthrite rhumatode en 2000, puis retir du march mondial quatre ans plus tard en raison dun excs deffets indsirables cardiovasculaires avec augmentation de la mortalit totale (essais APPROVE et VIGOR) (103). Une estimation amricaine a fait tat denviron 30 000 infarctus et morts subites, imputables aux Etats-Unis au rofcoxib, sans compter les accidents crbraux. Graham DJ est un expert de la FDA qui a t auditionn par le Snat amricain suite au retrait du Vioxx . Spcialiste des effets indsirables du mdicament, il a calcul quentre 88 000 et 139 000 Amricains pourraient attribuer leur accident cardiovasculaire au Vioxx . Entre 30 et 40% en seraient morts selon cet expert (88).

Lagence europenne du mdicament (EMA) en avril 2005 affirme que laugmentation du risque deffets indsirables cardiovasculaires est un effet de classe des inhibiteurs de la COX-2 (97).

98

Lessai TARGET, publi en aot 2004 dans le Lancet, a compar le lumiracoxib de la firme Novartis (non commercialis en France) versus naproxne sur 18 325 patients arthrosiques suivis pendant un an. Les rsultats sont un excs dinfarctus du myocarde en dfaveur du coxib (0.38% versus 0.21%, mais de manire non statistiquement significative). Les patients risque cardiovasculaire avaient t exclus (104).

Le valdcoxib (ex-Bextra na jamais t commercialis en France mais a ) t retir du march aux Etats-Unis dAmrique, puis en Europe en avril 2005, du fait deffets indsirables cardiovasculaires et cutans graves (97).

Le parcoxib (Dynastat est transform in vivo en valdcoxib (ex-Bextra ) ). Le parcoxib a t retir du march suisse en mai 2005, lAgence suisse du mdicament considrant quon ne peut exclure que les risques du parcoxib soient similaires ceux du valdcoxib, son mtabolite. Le parcoxib sest vu refuser son AMM tats-unienne en 2005 (97). A ce jour, en France et dans lunion Europenne, le parcoxib reste sur le march.

En Europe, dbut 2005, tous les coxibs sont devenus contre-indiqus en cas de cardiopathie ischmique et daccident vasculaire crbral. Ltoricoxib est galement contre-indiqu en cas dhypertension artrielle non contrle (97).

Un article du JAMA en 2005 prconise dviter ces agents en premire ligne, tant donn leur cot considrablement plus lev, leur bnfice marginal par rapport aux AINS conventionnels et les risques cardiovasculaires connus (105).

En 2006, lAfssaps note que les coxibs sont contre-indiqus en cas de cardiopathie ischmique avre, dartriopathie priphrique et/ou dantcdent daccident vasculaire crbral , contre-indications absolues qui nexistent pas pour les AINS classiques. Ce message ajout dans les RCP des coxibs avalise un surrisque cardiovasculaire en comparaison aux AINS classiques. Il est galement crit en page 2 : chez les patients prsentant des antcdents de maladie coronarienne et traits par un coxib, rechercher une aggravation de ltat clinique. Toute manifestation clinique vocatrice impose larrt du traitement et une rvaluation de la pathologie concerne (106).

99

3.1.2.5. Dautres donnes de toxicit non voques par la HAS Aucune donne sur les effets indsirables graves hpatiques ou cutans nest prsente par la HAS. Pourtant :

1. Les coxibs comme les AINS conventionnels peuvent tre la cause de ractions cutanes trs rares, mais graves, type de Syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson. En ce qui concerne le clcoxib, les tudes cliniques pr et post-AMM montrent que le risque de ractions type druptions cutanes pourrait tre plus lev quavec les autres AINS (107).

2. Le lumiracoxib (ex-Prexige non commercialis en France, a t retir du ), march en 2007 dans divers pays en raison datteintes hpatiques graves.

3.1.2.6. Le cot des coxibs Le cot des coxibs nest pas abord dans le guide de pratique de la HAS.

En 2001, le clcoxib cotait la Scurit Sociale franaise 125 millions deuros, se plaant au troisime poste des dpenses mdicamenteuses (91).

Lanalyse des donnes MedicAM de la CNAMTS rvle un cot denviron 734 millions deuros entre 2001 et 2009 (59). Ce qui porte un cot total de remboursement, pour tous les rgimes de lAssurance Maladie, plus dun milliard deuros rembourss entre 2001 et 2009 (les donnes de la CNAMTS correspondant environ 70% des dpenses tous rgimes confondus) (ANNEXE 5).

Malgr une baisse des prix (en rapport avec une baisse de lASMR), le clcoxib a cot 23 millions deuros en 2009 pour la seule CNAMTS (ANNEXE 5).

En 2010, 400 mg de Celebrex par jour (dose maximal e autorise) cote 5 6.5 fois plus cher que 1 200 mg dibuprofne par jour (dose maximale autorise)32 (62).

Le Cot de Traitement Journalier (CTJ) de libuprofne RPG 1 200 mg/jour = 0.267 euro et le CTJ du Celebrex 400 mg/jour = 1.71 euro.

32

100

3.1.2.7. La HAS fait limpasse sur la balance bnfices-risques et le cot des coxibs La HAS ne parle pas du cot excessif des coxibs en comparaison aux AINS classiques alors que chaque anne, le dficit de lAssurance Maladie saggrave. Estce bien normal ?

La HAS oublie dvoquer les milliers de dcs lis au rofcoxib, alors mme que selon les termes de lAgence europenne du mdicament, il y a un effet de classe des coxibs, du moins pour la toxicit cardiovasculaire, phnomne illustr par le retrait de nombreux coxibs dans plusieurs pays du monde. Est-ce bien normal ?

La HAS oublie dvoquer les contre-indications cardiovasculaires des coxibs, contre-indications qui nexistent pas pour les AINS classiques tel que libuprofne. Est-ce bien normal ?

La HAS prsente la publication biaise de ltude CLASS favorable aux coxibs et annote du niveau de preuve le plus fort, alors quil sagit dun exemple notoire de manipulations des rsultats, ayant entrain plusieurs reprises une r-analyse de lensemble des donnes aboutissant finalement la dmonstration dabsence de supriorit des coxibs pour la tolrance digestive. Comment les experts de la HAS prennent-ils leurs dcisions dans le choix de la bibliographie ?

Quand ces recommandations mettent sur le mme plan coxibs et AINS, ny at-il pas finalement tromperie ? Quand la revue Prescrire prconise clairement et plusieurs reprises le retrait de ces molcules, comment se fait-il que les experts de la HAS ne puissent pas conclure ?

Si la HAS ne peut pas conclure , il est pourtant clair que les coxibs ont une balance bnfices-risques dfavorable et un cot pour la Scurit Sociale totalement indcent, en comparaison de molcules anti-inflammatoires classiques ayant un plus long recul dutilisation, avec une efficacit similaire, mais une moindre toxicit cardiovasculaire.

101

3.2. Le guideline Spondylarthrites

La recherche documentaire a t effectue de janvier 1990 septembre 2008, et la RPC a t valide en dcembre 2008 (18). Un guide mdecin ALD (n 27) diffus par la HAS aux praticiens reprend les conclusions de cette recommandation.

La synthse des recommandations prsente le traitement AINS comme traitement de premire intention mais aucun mot nest dit de la sous-classe des coxibs, et la recommandation proprement dite est tout aussi pauvre en information.

Dans

largumentaire,

les

niveaux

de

preuve

et

les

grades

des

recommandations ne sont pas toujours clairement nots. Largumentaire prsente des donnes de tolrance digestive mais aucun chapitre ne concerne la question des effets indsirables cardiovasculaires des AINS et des coxibs. Pourtant, depuis la RPC sur la polyarthrite rhumatode, une tude de grande ampleur est parue sur le sujet en 2007. Il sagit dune quipe anglaise qui a ralis une mta-analyse de 55 essais cliniques randomiss, en double aveugle, avec lobjectif de quantifier le risque dinfarctus du myocarde sous coxibs (109). Ltude concernait un peu plus de 99 000 patients. Les rsultats rvlent un sur-risque dinfarctus avec les coxibs compars au placebo (RR=1.46 ; IC 95% de 1.02 2.09), mais galement par rapport aux AINS classiques (RR=1.45 ; IC 95% de 1.09 1.93). Et ltude ne retrouve pas de diffrence entre les divers coxibs utiliss (rofcoxib, toricoxib, valdcoxib, lumiracoxib et clcoxib).

Pourquoi les experts de la HAS nont-ils pas voqu dans ce guide, les donnes de toxicit cardiovasculaire, cutane et hpatique des coxibs ? Comment se fait-il que les experts de la HAS aient choisi de prsenter les AINS et les coxibs sans voquer ces risques graves ? En outre, la question du cot des coxibs nest toujours pas aborde. In fine, ces carences majeures ne discrditent-elles pas le travail documentaire et danalyse des experts en charge dlaborer cette Recommandation pour la Pratique Clinique ?

102

Le clcoxib (Celebrex a bnfici dune extensio n dindication en 2009 : ce ) mdicament peut dsormais tre prescrit dans la spondylarthrite ankylosante avec la caution des experts de la HAS.

4. Place des coxibs dans larsenal thrapeutique ?

La HAS, au travers de deux recommandations rcentes, concernant deux pathologies chroniques (polyarthrite rhumatode et spondylarthrite ankylosante), et aux conclusions diffuses via des guides ALD, place galit les coxibs et les AINS classiques en termes dintrt thrapeutique et de tolrance. Certaines analyses ou conclusions des experts de la HAS ne correspondent pas aux donnes brutes en leur possession. Lexamen des preuves scientifiques permet de penser que les coxibs ont une balance bnfices-risques clairement dfavorable au regard de celle des AINS classiques, plus anciens et moins coteux. En outre, notre revue de littrature montre que les experts de la HAS nont pas mentionn certaines donnes de bon niveau de preuve. Pourquoi ? Les revues indpendantes des compagnies pharmaceutiques rejettent lensemble de la classe des coxibs depuis le dbut de leur commercialisation voil dix ans. Pourquoi existe-t-il de telles diffrences entre les conclusions de la HAS et celles des revues indpendantes ?

Ces recommandations mdicales ne correspondent pas aux donnes actuelles de la science. Elles ne sont donc pas dans lintrt des soignants, pas plus que dans celui des malades. En France, lArcoxia ( toricoxib) a t rcemment autoris dans larthrose, et lOnsenal (clcoxib) a t autoris en 2010 dans la polyadnomatose colique familiale. Alors que ces molcules prsentent des risques avrs, et malgr le scandale Vioxx les recommand ations de la HAS et les , autorisations rcentes de mise sur le march de ces mdicaments paraissent difficilement comprhensibles.

103

V. QUATRE RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE NON CONFORMES AUX DONNEES DE LA SCIENCE

Ce premier chapitre vient dexposer quatre recommandations professionnelles mises par des autorits en charge de la sant publique, qui ne refltent pas lensemble des donnes de la science. Ces recommandations sanitaires ne peuvent donc se prvaloir de lexigence scientifique requise par la mdecine base sur les meilleures donnes scientifiques du moment.

A la lecture des faits prsents dans cette premire partie de thse, il parait difficile de penser que les omissions de certaines tudes, ou la prsentation errone de certains rsultats, soient le fait dune inexprience ou dun manque de savoir des experts en charge de ces recommandations, ou le fait de simples dsordres organisationnels dans le processus de validation de lexpertise.

Nous allons maintenant tenter dexposer les raisons qui tendent dmontrer que le systme dexpertise en charge de ces recommandations est sous influence dun des plus puissants lobbies industriels de la plante.

104

105

PARTIE II

106

PARTIE II: LES RECOMMANDATIONS SANITAIRES PUBLIQUES SONT-ELLES SOUS DEPENDANCE INDUSTRIELLE ?

I. LA STRATEGIE GLOBALE DINFLUENCE DE LINDUSTRIE

PHARMACEUTIQUE

1. Le lobby pharmaceutique
Les scandales mdicamenteux voqus en introduction ont rvl que le monde de la sant est sous lemprise des industriels du mdicament. Ces derniers ont acquis un pouvoir dinfluence aussi dmesur que leur chiffre daffaires (ANNEXE 6). Le Big Pharma est le surnom dun des lobbies industriels les plus puissants du monde, exerant sa mainmise tous les niveaux du systme de sant.

Traduction : Nous pourrions tenter une sparation chirurgicale, mais je doute que chacun de vous puisse survivre seul.

107

Les compagnies pharmaceutiques justifient souvent limportance de leur chiffre daffaires en arguant que la recherche et la production de molcules innovantes cotent chers et doivent, de ce fait, tre rentabilises par des bnfices proportionnels aux cots investis. La ralit est tout autre. Linnovation thrapeutique est en panne depuis une vingtaine dannes et la plupart des mdicaments quelles commercialisent prix dor ne sont que de simples copies sans intrt33 de molcules plus anciennes et moins chres (ANNEXES 7 et 7 bis). Pour pouvoir vendre de telles copies, les firmes accroissent de plus en plus leurs dpenses promotionnelles en investissant dans des activits de lobbying, au dtriment de leur budget recherche et dveloppement.

Nous pourrions penser que ces assertions proviennent du vulgum pecus ou de contestataires mal informs. Ce quoi il convient de rpondre par la ngative puisque ces affirmations sont le fruit de comptes-rendus officiels publis travers le monde (19, 88).

En France, ces rapports se sont multiplis depuis le scandale Vioxx Ils ont . tous t rendus publics et sont facilement accessibles sur internet (110): Rapport snatorial en 2006 : Les conditions de mise sur le march et de suivi des mdicaments. Rapport de lInspection Gnrale des Affaires Sociales (IGAS) en 2006 : Mission relative lorganisation juridique, administrative et financire de la formation continue des professions mdicales et paramdicales. Rapport de lIGAS en 2007 : Linformation des mdecins gnralistes sur le mdicament. Rapport de lIGAS en 2007: Encadrement des programmes daccompagnement des patients, associs un traitement mdicamenteux, financs par les entreprises pharmaceutiques. Rapport de la Cour des Comptes en 2007 : La dpense du mdicament.

33

On appelle ces molcules des Me-too , c'est--dire des moi-aussi je veux tre sur le march (19, 88).

108

Rapport Snatorial en 2010 : Commission denqute sur le rle des firmes pharmaceutiques dans la gestion par le gouvernement de la grippe A (H1N1).

Et plus rcemment, le rapport de lIGAS en 2011 : Enqute sur le Mediator appuy par un rapport non-institutionnel ralis la demande du Prsident de la Rpublique franaise par Messieurs les Professeurs Philippe Even, prsident de lInstitut Necker, et Robert Debr, dput de Paris : Rapport de la mission sur la refonte du systme franais de contrle de lefficacit et de la scurit des mdicaments.

Cette liste nest probablement pas exhaustive mais elle est rvlatrice de la prise de conscience par les pouvoirs publics des consquences nfastes des liens troits tisss par le lobby pharmaceutique avec les acteurs de la sant et les dirigeants politiques.

109

Extraits (page 33) du rapport de lIGAS de 2007 Encadrement des programmes d'accompagnement des patients associs un traitement mdicamenteux, financs par les entreprises pharmaceutiques (111) :

[] Ces tentatives ritres daccder directement au public et au patient sont problmatiques quand on considre lemprise de lindustrie pharmaceutique sur quasiment lensemble des secteurs du systme de sant. Cette emprise, en France comme dans dautres pays, parat dautant plus excessive quelle nest pas manifeste. [] Il nest pratiquement pas un secteur o les entreprises pharmaceutiques ne jouent un rle significatif, sinon dterminant : lindustrie pharmaceutique intervient galement dans le financement

dassociations de malades, au point, parfois, de les crer de toutes pices. Certaines associations soutenues se voient positionnes comme

interlocutrices privilgies par les institutions internationales, notamment par la Commission europenne ; les entreprises ne sont pas absentes de la formation initiale des mdecins ; elles contribuent trs largement au financement de leur formation continue ; elles simmiscent dans celui de lvaluation des pratiques professionnelles ; elles assurent majoritairement le financement de lAFSSAPS ; elles assurent de faon sinon quasi-monopolistique du moins trs excessive linformation des professionnels de sant ; elles participent linformation des patients, en tant parfois lorigine de campagnes de sensibilisation prcoces au caractre parfois trompeur ; elles contribuent au financement de campagnes dducation pour la sant ; elles participent largement la dfinition de nouveaux primtres de dfinition de maladies, de critres permettant dvaluer les thrapeutiques nouvelles. Elles interviennent pour abaisser les seuils de facteurs de risque, contribuant ainsi, pour certains, une mdicalisation excessive de la socit ; dans certains cas mme, elles induisent la cration de nouvelles pathologies. Au point que ces interventions ont t lorigine dune expression nouvelle pour les caractriser aux Etats-Unis : le faonnage de nouvelles maladies (disease mongering).

110

Une des grandes forces du lobbying est de dvelopper ses stratgies dinfluence dans lombre. Les procds dinfiltration et dinfluence des lobbyistes sont varis et par dfinition souvent inconnus. Aux procds de lobbying admis (en ce sens quils ne sont pas hors-la-loi) sajoutent des procds vnaux qui soprent sous le manteau et de facto difficiles dmontrer (112). Il est dailleurs intressant de se pencher sur ltymologie des mots Lobby et Lobbying. Les dictionnaires usuels tels Le Larousse ont choisi une formulation simpliste pour dfinir le mot Lobby : groupe de pression . Le Lobbying est quant lui dfini comme l action mene par un lobby. L'origine du mot anglais lobby signifie littralement vestibule ou couloir . Les premires utilisations dites politiques de ce terme datent du XIXe sicle. Ds 1830, le terme lobby dsignait les couloirs de la Chambre des Communes britannique o les membres de groupes de pression pouvaient venir discuter avec les membres du parlement. Ctait prcisment un espace chappant aux changes codifis et contrlables (113). Mais ces dfinitions omettent toujours de dire le plus important, savoir que lobjectif final du lobbying est le plus souvent conomique. On dfinit communment le lobbying comme lactivit qui consiste agir auprs des responsables politiques pour obtenir une attitude favorable un groupe dintrt. Mais Robert Lenglet, philosophe et spcialiste des questions de lobbying rappelle que cette dfinition simpliste ne dit rien de ses rapports la lgalit et lthique, de son caractre spcifique quand il est exerc par des lobbyistes professionnels intervenant pour des entreprises vocation commerciale. Elle ne permet pas de prendre conscience du fait que son opacit, son dveloppement et son mercantilisme dsquilibrent notre dmocratie, ni de saisir les problmes conomiques, sociaux et sanitaires quils entrainent (112). De telles dfinitions de cette activit ne permettent plus de distinguer un simple groupe de citoyens ou de militants, dun cabinet de lobbying. La relgation de la finalit conomique naide gure lever la confusion devenue ordinaire de nos jours entre lintrt particulier et lintrt de la collectivit. Examiner ce que proposent les cabinets de lobbying leurs clients est sans doute lune des meilleures faons de savoir ce quest le lobbying. Comme la plupart des entreprises, ces officines exposent les comptences gnrales quelles offrent. Lventail des offres exposes (liste non exhaustive) est ajout en annexe (ANNEXE 8).

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Extraits du livre Lobbying et sant. Ou comment certains industriels font pression contre lintrt gnral de Robert Lenglet (112) :

Le lobbying [est] un mtier de metteur en scne, quand les commanditaires y mettent les moyens, dcidant de lorientation des projecteurs, des maquillages, des dguisements, des discours et souvent du casting lui-mme, cest dire du choix des acteurs et de leur importance respective : reprsentants du monde conomique, politique, scientifique, associatif ou syndical qui occuperont, au gr des objectifs, le devant de la scne ou larrire-plan. Mtier avec ses techniques mondaines, ses grandes pressions et ses petits arrangements. Mtier o lpaisseur du carnet dadresses et la maitrise des rseaux sont des armes dcisives pouvant se substituer lexamen serein du dossier. [] Les scandales de lamiante et de certains mdicaments trop vite autoriss ont rvl que les lobbyistes aguerris ont organis des duperies collectives. Les cabinets de lobbying travaillant au sein de certaines industries diffusant des produits dangereux peuvent mener des campagnes de dsinformation dun cynisme sans borne. [] Chacun [peut comprendre] que cette activit a un impact sanitaire considrable grce ses pressions permanentes sur les volutions lgislatives, juridiques, conomiques et sociales, ainsi que sur lopinion. [] Par exemple, les lobbyistes ont fait prolifrer les clubs de rflexion et dinfluence. [] Leur but est fondamentalement dagir sur lopinion des dcideurs tout en crant les conditions intellectuelles et morales ou idologiques qui favorisent cette influence. Leur dveloppement est si important et il intgre tant de leaders dopinion que, malheureusement, il a fini par engendrer la confusion avec les groupes de rflexions duniversitaires ou de chercheurs rellement indpendants des lobbies. On retrouve l une confusion qui profite tous les amalgames.

Concernant le secteur de la sant, le rapport Corruption et Sant ralis en 2006 par lONG34 Transparency International montre que tous les pays sont touchs. Il rvle aussi que lusage trs commun de commissions discrtes pour influencer les dcisions ne cible pas seulement les politiques mais aussi les chercheurs et les leaders dopinion (114).
34

ONG : Organisation Non Gouvernementale.

112

2. Leaders dopinion, une des cls du lobbying pharmaceutique

2.1. Quest ce quun leader dopinion ?
Le concept de leader dopinion a t thoris par les sociologues amricains Elihu Katz et Paul Lazarsfield dans les annes 1940 loccasion de la premire enqute de sociologie lectorale de lhistoire. Pour eux, les lecteurs voluent dans des rseaux sociaux, au sein desquels ils sont soumis des influences. Au cur de ces rseaux, les leaders dopinion sont des personnes qui, du fait de qualits objectives (un meilleur accs ou une meilleure connaissance de linformation,) et subjectives (une meilleure matrise du verbe et de la plume, un physique avenant,), disposent dune lgitimit au sein dun public dtermin. Chacun de nous est confront diffrents leaders dopinion en ce quil frquente diffrents rseaux sociaux (115). Les socits spcialises en marketing dfinissent toutes de la mme faon ce quest un leader dopinion. Cest un individu qui par sa notorit, son expertise, ou son activit sociale intensive, est susceptible dinfluencer les opinions ou les actions dun grand nombre dindividus. Lapproche des leaders dopinion est une forme de relation publique ou de marketing viral (le marketing viral ou buzz marketing vise diffuser un message publicitaire une vitesse exponentielle, gnralement en sappuyant sur les rseaux sociaux). Le leader d'opinion est un utilisateur actif des mdias. Il est reconnu par ses pairs et plus particulirement par ceux qui acceptent ses avis (116).

Dans le domaine mdical, les leaders dopinion correspondent aux experts susceptibles de reprsenter une rfrence pour les mdecins (principalement des spcialistes Professeurs des Universits-Praticiens Hospitaliers, alias PU-PH). Dans les pays anglophones, on parle de Key opinion leaders. En juin 2008, le British Medical Journal aborde cet pineux sujet. La premire de couverture donne le ton : un pantin est affubl dune blouse blanche et dun stthoscope autour du cou, au ct duquel on peut voir en lettres majuscules linscription Should the drug industry use key opinion leaders ? ( Lindustrie pharmaceutique devrait-elle employer des leaders dopinion ? ) Le site internet du BMJ permet la visualisation de deux vidos dun tmoignage dune ancienne visiteuse mdicale, dans un article sign par Ray Moynihan et qui sintitule : Key 113

opinion leaders : Independent experts or drug representatives in diguise ? ( Leaders dopinion : des experts indpendants ou des VRP dguiss ? ) (117, 118). Kimberly Eliott est lancienne visiteuse mdicale qui tmoigne pour le BMJ. Elle a travaill aux Etats-Unis entre 1989 et 2007 pour le compte de compagnies pharmaceutiques parmi les plus connues. Elle voque les leaders dopinion comme des leaders de la pense mdicale, acteurs dterminants dune stratgie globale de marketing et de communication dans le but de vanter les produits du Big Pharma. Elle raconte comment elle entrainait les leaders dopinion vers un discours sens unique qui vantait les produits de la firme qui lemployait : que dire dun mdicament, que passer sous silence, comment rpondre des questions spcifiques poses par les mdecins courtiss, etc. Kimberly Eliott nhsite pas dire que son rle tait den faire des champions [dans la vente] dun produit. Elena Pasca, fondatrice du blog Pharmacritique et spcialiste des questions de lobbying pharmaceutique, nous livre son analyse : Les leaders dopinion sont finalement considrs comme des visiteurs mdicaux par les firmes qui les paient pour quils implmentent la stratgie la plus apte faire vendre un maximum de leurs mdicaments. Il sagit de VRP, de reprsentants de commerce []. Ils russissent convaincre l o un visiteur mdical suscite encore de la mfiance ou un rflexe de recul La visite mdicale peut difficilement cacher son caractre commercial, alors que les paroles de tel grand ponte donneront limpression dexprimer surtout le dernier cri en matire de progrs thrapeutique (117)

Les laboratoires pharmaceutiques sont dailleurs en capacit de mesurer avec prcision le retour sur investissement quils obtiennent suite au lancement dune campagne marketing de leurs produits avec la complicit (consciente ou inconsciente) des leaders dopinion. Les compagnies pharmaceutiques payent des socits charges de dcrypter les chiffres de vente des mdicaments et leur nombre de prescriptions, dans tel ou tel secteur gographique, avant et aprs intervention dun leader dopinion. De quelles manires agissent les leaders dopinion pour le compte de lindustrie ? La rponse nous est donne par lexistence de logiciels web permettant aux firmes de reprer quel mdecin, quel expert dune spcialit donne est susceptible de leur rapporter le plus, en termes de bnfices financiers. Ainsi, des logiciels KOL (Key Opinion Leaders) sont spcifiquement conus par des socits spcialises travaillant pour le compte des firmes pharmaceutiques.

114

Heartbeat et ses deux divisions, Heartbeat Software et Heartbeat Experts, sont les principaux prestataires internationaux de solutions de gestion de Key Opinion Leader (119). Heartbeat Software, le principal fournisseur mondial de logiciels de gestion KOL et Heartbeat Experts, le principal fournisseur de services de conseil et didentification de leaders dopinion, ont plus que doubl leur profit en 2009, leur chiffre d'affaires enregistrant une croissance de 40%. La socit Heartbeat travaille pour le compte de quinze des trente plus grandes socits pharmaceutiques et biotechnologiques sur l'identification, la segmentation, le profilage, la cartographie des rseaux dinfluences, la planification KOL et l'accs au march. Elle se vante de travailler avec plus de 100 clients sur la gestion des KOL, des confrenciers, des prsentations en diapositives, l'accs au march et les projets de politiques. Selon Larry Cohen, vice-prsident excutif global de Heartbeat, le paysage de la gestion de KOL est en constante volution et nos clients ne cherchent plus seulement une solution de gestion des mdecins leaders d'opinion. Aujourd'hui, par exemple, nous aidons nos clients grer et identifier des prescripteurs cls susceptibles d'avoir un impact sur la stratgie d'accs au march d'un produit. Un cadre suprieur de cette socit affirme : c'est une chose que d'identifier les leaders d'opinion principaux et d'en crer des listes, mais nous allons bien plus loin que cela []. Nous travaillons en collaboration avec nos clients pour dfinir des critres de segmentation qui satisfassent leurs besoins en marketing. Nous mettons ensuite jour les donnes que nous possdons sur ces KOL, et ce, quotidiennement. Nous nous assurons ainsi de disposer de classements constamment jour, ce qui nous permet d'avertir immdiatement nos clients lorsqu'un nouveau KOL rpond aux critres qu'ils ont dfinis (120). Le site web de la compagnie prcise que mme si les leaders dopinion ne sont pas toujours en situation de prescrire beaucoup eux-mmes, ils sont rentables parce quils influencent des milliers de prescripteurs et donc les prescriptions travers la communication sur leurs recherches (bien souvent sponsorises par lindustrie), les confrences, les publications, ainsi qu travers leur activit de conseiller scientifique, leur participation des comits de rdaction de grands journaux scientifiques, des socits savantes, des commissions et des groupes de travail chargs des guides de pratique clinique (119). Les leaders dopinion sont galement installs dans la presse mdicale ou sur les plateaux de tlvision.

115

Eurostaf & Direct Research, une socit dtudes et de conseil laquelle a recours lindustrie pharmaceutique, illustre les propos prcdents de faon trs pdagogique (121) :

Les politiques promotionnelles des laboratoires pharmaceutiques en France : quelles perspectives lhorizon 2012 ?- Eurostaf & Direct Research.

2.2. Les leaders dopinion en France, lexemple de lAFEM

En France, le rle des leaders dopinion a t illustr par un scandale impliquant lAFEM (Association Franaise de lEtude de la Mnopause) et son fondateur le Dr Henri Rozenbaum. Lun des combats du Dr Rozenbaum, prsident mdiatique de lAFEM, est de convaincre les femmes de 50 ans de prendre le Traitement Hormonal Substitutif (THS) pour mieux supporter les troubles du climatre. A en croire cet expert de la mnopause qui est interview sur la cinquime chane de tlvision franaise en 1991, ces hormones permettent une diminution de 50% des maladies cardiovasculaires , une diminution de 100% de lostoporose ou peu prs , une diminution des cancers de lutrus et de lovaire et pas deffet aggravant en ce qui concerne le cancer du sein (122). LAFEM prsente alors le THS comme incontournable en rvolutionnant la qualit de vie des femmes de plus de 50 ans. Pourtant ce discours dithyrambique ne fait pas 116

lunanimit dans la communaut mdicale. Ce quoi le Dr Rozenbaum rpond dans la mme mission tlvise : ce que je veux dire : le mdecin lheure actuelle qui dit [que] les hormones a donne ceci, les hormones a donne cela, moi je pense que cest mauvais, etc. cest la mdecine du 19me sicle ! (122)

Mais en 2002 et 2003, des tudes anglo-saxonnes dmontrent clairement que le THS augmente le risque de cancer de lovaire, le risque de cancer du sein et augmente les accidents cardiovasculaires. A tel point que lAfssaps se saisit de la question. En janvier 2003, dans une note envoye aux mdecins, elle avertit que le THS doit, dornavant, tre le plus court possible et ne doit pas excder cinq ans dutilisation. Le Dr Rozenbaum, alors prsident de lAFEM, sengage dans une campagne de lobbying mdiatique pour dfendre le THS. Dans une mission mdicale grand public, il dclare : le principe de prcaution, je veux bien, mais il a des limites ! (122). En aot 2003, lAFEM envoie une note dinformation aux mdecins gnralistes en se dmarquant des recommandations de lAfssaps et des conclusions des tudes anglo-saxonnes. Dans ce document, il est clairement crit qu il nexiste ce jour aucun argument scientifique pour fixer une limite la dure dun THS.

Le Dr Dominique Dupagne, mdecin gnraliste parisien, est fondateur et administrateur du site internet Atoute.org, site qui propose des forums mdicaux et des articles sur la pratique, lenseignement, lthique et la dontologie mdicale. Comme bon nombre de ses confrres, le Dr Dupagne est surpris par le ton et la position de lAFEM. Il sen meut sur son site, dans lequel il met clairement en cause la subordination de lAFEM et son prsident lindustrie pharmaceutique (123). Le Dr Rozenbaum dpose alors une plainte en diffamation au Conseil de lOrdre des mdecins contre le Dr Dupagne. Ce dernier aura finalement gain de cause grce la production de documents dmontrant clairement les liens troits quentretenaient lAFEM et son prsident avec les compagnies pharmaceutiques qui

commercialisaient des THS.

Un des documents majeurs sur lequel le Dr Dupagne a appuy sa dfense est le rapport officiel de la MiRe-DRESS (Mission-Recherche de la Direction de la Recherche, des Etudes, de lEvaluation et des Statistiques), command par le ministre de la sant en 2004 et intitul : Au bnfice du doute, les "notables de la mnopause" face aux risque du traitement hormonal substitutif (124). 117

Cet pais rapport de 252 pages accuse lAFEM et le Dr Rozenbaum de collusions dintrts majeures avec lindustrie pharmaceutique. Mais surtout, il dresse un constat des facteurs ncessaires la fabrication des leaders dopinion et nhsite pas parler des techniques employes par ceux-ci pour servir le discours des industriels du mdicament : omission du discours des opposants , manipulation des sources et des chiffres , omission des recommandations officielles et remise en cause de la neutralit des opposants.

118

3. Les Recommandations pour la peuvent-elles tre pargnes industrielle ?

Pratique Clinique par linfluence

Que des rapports en provenance de lIGAS ou du Snat se penchent sur la question du lobbying pharmaceutique en France (bien que le mot lobbying ne soit quasiment jamais prononc) est un fait remarquable puisquil officialise et rend crdibles les prises de position de citoyens (la philosophe Elena Pasca et son site Pharmacritique, des livres-tmoignages) ou de mdecins (Dominique Dupagne et son site atoute.org), de collectifs de la socit civile (Que choisir, Sciences Citoyennes) ou de collectifs de mdecins (Formindep), ainsi que celles de la presse professionnelle indpendante (la revue Prescrire) qui crient ou criaient dj haut et fort leur dsarroi face limmixtion rampante de lindustrie dans tous les rouages du monde de la sant. Toutes ces sources font cho une importante littrature mondiale en ce domaine.

La lecture de lensemble des rapports officiels franais dmontre et confirme que les missions philanthropiques dclames longueur de communiqus de presse par les dirigeants des grandes compagnies pharmaceutiques, sont loin de faire jeu gal avec la recherche daccroissement de leur bnfice financier. Mais le plus grave nest pas l. Si le but de ces entreprises commerciales, dans le contexte dun systme capitalistique mondialis, est bien daugmenter leur chiffre daffaires, le devoir et la vocation des dirigeants politiques dun pays et des instances sanitaires en charge du mdicament sont bien de dfendre lintrt public et non le porte-monnaie des actionnaires.

A lexamen de ces rapports, force est de constater que ces obligations sont rgulirement bafoues : les confusions dintrts entre le monde industriel dun ct, et le monde mdical ou politique de lautre, sont lgions et non sans consquences en termes de risques pour la sant et de cot conomique pour la socit (cot des soins et des hospitalisations pour raison iatrogne, cot du remboursement de mdicaments inutiles ou balance bnfices-risques

dfavorable, et pays au prix fort).

119

Nous avons vu en introduction et en dbut de premire partie de cette thse limportance confre par la diffusion des Recommandations pour la Pratique Clinique en France, puisquil sagit de rfrences aussi bien pour les professionnels de sant que pour les pouvoirs publics, lAssurance Maladie ou la justice. Mais voil, les rapports publics, lexception de la commission snatoriale sur la grippe H1N1, nanalysent que peu le systme dexpertise en charge de llaboration de ces recommandations. Tout se passe comme si elles devaient bnficier, a priori, dun blanc-seing, via lindpendance affiche de la HAS et via la puissance normative intrinsque que suscite leur mthodologie. Les experts en charge de ces recommandations seraient-ils exclus de la stratgie globale dinfluence des laboratoires pharmaceutiques ? La mdecine par les preuves seraitelle ncessairement vertueuse ? Serait-elle si vertueuse quon ne puisse remettre en question la faon dutiliser les preuves scientifiques ?

En matire mdicale, un moyen de rvler les influences est ltude des conflits dintrts des acteurs en charge de promouvoir la sant, rendus en partie lisibles par le lgislateur grce des Dclarations Publiques dIntrts (DPI).

120

II. LES CONFLITS DINTERETS

1. Dfinitions
Une dfinition simple pourrait tre la suivante : le conflit d'intrts est une situation de fait dans laquelle se trouve place une personne face deux intrts divergents, un intrt gnral et un intrt particulier, devant lesquels elle a un choix faire. Autrement dit, cest une contradiction entre lintrt personnel et lintrt collectif que sert un responsable public. Mais la notion reste dlicate, parce qutre en situation de conflit dintrts entre un intrt gnral et un intrt priv nimplique pas de sacrifier systmatiquement lintrt gnral.

La dfinition du Conseil de l'Europe, en 2000, est la suivante : un conflit d'intrts nat d'une situation dans laquelle un agent public a un intrt personnel de nature influer ou paratre influer sur l'exercice impartial et objectif de ses fonctions officielles. L'intrt personnel de l'agent public englobe tout avantage pour lui-mme ou elle-mme ou en faveur de sa famille, de parents, d'amis ou de personnes proches, ou de personnes ou organisations avec lesquelles il ou elle a, ou a eu, des relations d'affaires ou politiques. Il englobe galement toute obligation financire ou civile laquelle l'agent public est assujetti. [] L'agent public doit viter que ses intrts privs entrent en de tels conflits, qu'ils soient rels, potentiels ou susceptibles d'apparatre comme tels (125). Une dfinition plus rcente a t adopte par l'OCDE (Organisation de Coopration et de Dveloppement Economique) lors de la 29me session du Comit de la gouvernance publique, qui s'est tenue Paris les 15 et 16 avril 2004 : un conflit d'intrts implique un conflit entre la mission publique et les intrts privs d'un agent public, dans lequel l'agent public possde titre priv des intrts qui pourraient influencer indment la faon dont il s'acquitte de ses obligations et de ses responsabilits (126). En France, le Service Central de Prvention de la Corruption (SCPC) a labor sa propre dfinition. Dans son rapport annuel de 2005, le SCPC considre qu un conflit d'intrts nat d'une situation dans laquelle une personne employe 121

par un organisme public ou priv possde, titre priv, des intrts qui pourraient influer ou paratre influer sur la manire dont elle s'acquitte de ses fonctions et des responsabilits qui lui ont t confies par cet organisme (127).

Lintrt personnel (ou priv) est compris de faon trs large. Il peut tre direct ou indirect, concerner la personne seule (dans ce cas, il est appel intrt propre) ou ses proches. Cet intrt peut tre de nature conomique, financire, politique, professionnelle, idologique, confessionnelle ou sexuelle.

En matire mdicale, les anglo-saxons dfinissent depuis longtemps ce quils appellent le conflict of interest (aussi appel competing interest ) : un conflit dintrts survient lorsque le jugement dun professionnel sur un sujet dintrt principal est influenc et altr par un intrt secondaire (128).

Dans son rapport du 29 avril 2009, l'Institute of Medicine (IOM), lAcadmie de mdecine amricaine, prcise que (129) : Les intrts primaires sont de promouvoir et protger l'intgrit de la recherche, le bien-tre des patients et la qualit de la formation mdicale. Les intrts secondaires peuvent inclure non seulement un gain financier mais aussi le dsir d'avancement professionnel, la reconnaissance d'une russite personnelle et des faveurs pour des amis et de la famille ou des tudiants et des collgues. Ils peuvent en outre procder de convictions philosophiques, de croyances religieuses, ou de passions intellectuelles. L'IOM ajoute que les intrts financiers sont souvent mis en avant, notamment auprs de l'opinion publique, mais qu'ils ne sont pas ncessairement plus graves que les autres intrts secondaires ; ils sont en revanche plus objectivables, plus opposables, plus quantifiables et plus rglements.

Laspect dlicat du conflit dintrts est que lon peut tre en situation de conflit dintrts sans tre malhonnte, sans navoir ls personne. La malhonntet commence quand le conflit dintrts se traduit en prise illgale dintrts ou en corruption.

122

2. Conflit d'intrts, prise illgale dintrts et corruption : des frontires grises

2.1. Des conflits dintrts la corruption
Le lien entre un conflit dintrts et un acte de corruption nest pas immdiat. Et le sujet est dlicat aborder. Evoquer ces questions, cest encourir le reproche de rechercher une puret dangereuse, une forme de totalitarisme. Marie-Laure Susini, dans son essai provocateur Eloge de la Corruption , se fait ainsi lavocat du diable : Jaffirme que ce sont les incorruptibles qui sont dangereux. Les intgres inquisiteurs et rigoureux purificateurs, les vertueux leaders de folies collectives, les aptres de la salubrit, les organisateurs de campagnes dassainissement et de massacres, les radicateurs du mal, les assassins par devoir. On dnonce autour de vous les corrompus ? Mfiez-vous plutt de lincorruptible. Au lieu de cder lobsession de traquer la corruption cache, cherchez reconnatre lidologie totalitaire de lincorruptible (130).

L'agent public exerce l'autorit de l'Etat et occupe des fonctions qui influent sur les droits et les intrts des citoyens. Dans le secteur priv, l'agent occupe des fonctions qui ont des rpercussions sur l'activit et la survie de l'entreprise ou de l'association laquelle il appartient. Les missions exerces bnficient de la confiance que l'Etat ou l'organisme d'une part, les citoyens, les fournisseurs ou les clients d'autre part, mettent dans le comportement de l'agent, dans le

professionnalisme des services qu'il assure.

Cependant, que ce soit dans le secteur priv ou public, des activits ou des responsabilits annexes peuvent venir influencer le comportement professionnel (conflit dintrts). Lagent ou le salari peut tre tent de tirer un avantage personnel de sa fonction. Dans les faits de corruption35, le corrompu accepte d'agir ou de s'abstenir en change d'un avantage quelconque, et favorise donc son intrt personnel au dtriment de celui de sa mission.

Du verbe corrompre, venant du latin corrumpere, altrer, briser compltement, dtriorer, physiquement ou moralement.

35

123

Selon Transparency International, la corruption consiste en labus d'un pouvoir reu en dlgation des fins prives. Cette dfinition permet d'isoler trois lments constitutifs de la corruption (131) : labus de pouvoir ; des fins prives (donc ne profitant pas ncessairement la personne abusant du pouvoir, mais incluant aussi bien les membres de sa proche famille ou ses amis) ; un pouvoir que lon a reu en dlgation (qui peut donc maner du secteur priv comme du secteur public). Parmi les diffrentes formes de dlit de corruption36, deux retiennent notre attention : le dlit de corruption passive et de trafic dinfluence, et le dlit de prise illgale dintrts.

2.2. Le dlit de corruption passive et de trafic dinfluence (article 432-11 du code pnal)
Il est dfini comme suit (132) : Le fait, par une personne dpositaire de l'autorit publique, charge d'une mission de service public, ou investie d'un mandat lectif public, de solliciter ou d'agrer, sans droit, tout moment, directement ou indirectement, des offres, des promesses, des dons, des prsents ou des avantages quelconques pour elle-mme ou pour autrui : Soit pour accomplir ou s'abstenir d'accomplir un acte de sa fonction, de sa mission ou de son mandat ou facilit par sa fonction, sa mission ou son mandat ; Soit pour abuser de son influence relle ou suppose en vue de faire obtenir d'une autorit ou d'une administration publique des distinctions, des emplois, des marchs ou toute autre dcision favorable.

Ce dlit est puni de dix ans d'emprisonnement et de 150 000 euros d'amende.

Abus de biens sociaux, dtournement de fonds, trafic d'influence, ingrence, prise illgale d'intrts, enrichissement personnel, emplois fictifs, dlit d'initi, npotisme ou favoritisme, sont les formes de corruption active et passive les plus rpandues aujourd'hui.

36

124

2.3. Le dlit de prise illgale dintrts (article 432-12 du code pnal)

Il est dfini comme suit (133): Le fait pour une personne dpositaire de lautorit publique ou charge dune mission de service public ou par une personne investie dun mandat lectif public, de prendre, recevoir et conserver, directement ou indirectement, un intrt quelconque dans une entreprise ou une opration dont elle a, au moment de lacte, en tout ou partie, la charge de la surveillance, de ladministration, de la liquidation ou du paiement.

La prise illgale d'intrts est un dlit puni de cinq ans d'emprisonnement et de 75 000 euros d'amende.

Larticle R.161-85 du Code de la Scurit Sociale tend la sanction de la prise illgale dintrts tout traitement par les membres ou collaborateurs de la HAS, dune question dans laquelle ils auraient un intrt direct ou indirect (134).

2.4. La conception franaise des conflits dintrts

Dans les deux formes de dlits prcdemment voques, l'intention coupable est caractrise par le seul fait que l'auteur du dlit a accompli sciemment l'acte incrimin. On ne se base donc que sur la ralit de faits avrs, et non sur l'ide que l'on se fait de la possibilit d'agir de la personne incrimine.

En droit franais, un conflit dintrts n'est pas condamnable, seule la dcision prise qui conduirait favoriser un intrt personnel au dtriment de celui de l'organisme est condamnable. En revanche, dans de nombreux pays, le simple fait de se trouver en position de conflit peut tre sanctionn, soit pnalement, soit administrativement.

125

Martin Hirsch37, dans son livre Pour en finir avec les conflits dintrts rdig dans les suites des remous mdiatiques causs par la gestion

gouvernementale controverse de la grippe H1N1 en 2010 et par laffaire WoerthBettencourt, oppose deux conceptions du conflit dintrts (135) : Dans la conception franaise, le conflit dintrts nest ni un dlit pour le code pnal (le conflit dintrts nest pas mentionn dans le code pnal), ni une faute du point de vue politique et administratif. Les dlits qui existent sont la prise illgale dintrts, le dlit de favoritisme ou la corruption. En dautres termes, il faut avoir consomm pour tre condamnable. Dans la plupart des autres pays, il en va autrement. La faute commence en amont, ds lors que lon est en situation de devoir concilier des intrts contradictoires. Pour les organisations internationales, cest le simple fait de siger dans la commission qui se prononce sur le sort dune socit avec laquelle on a des intrts financiers, qui est une faute.

En dautres termes, la France applique une stratgie de rpression des conflits dintrts transforms en dlit , et non une vritable stratgie de prvention des conflits dintrts. Martin Hirsch nous explique quon parle dailleurs de conflit dintrts potentiel pour bien montrer quil nest pas sr de se raliser : cest un peu comme si le fait davoir de lalcool dans le sang au volant ne devenait un dlit que si un accident survenait. Voil la conception franaise du conflit dintrts. Un conducteur est imbib, mais il fait tranquillement le trajet : pas de dlit. La mme quantit dalcool ne deviendrait constitutive dun dlit que si le conducteur fauchait un piton. Martin Hirsch renchrit : cest le talon dAchille de la conception franaise du conflit dintrts. Rien pour le prvenir, rien mme pour le caractriser, tant quil ne sest pas transform. Cette approche est donc cohrente avec [] lide que certaines personnes seraient aptes pouvoir jongler avec des intrts contradictoires, sans pour autant nuire lintrt gnral. Cest en somme une conception litiste du pouvoir.

Peut-on tre juge et partie, contrleur et contrl, avocat et procureur pour une mme cause ?

Martin Hirsch est un haut fonctionnaire franais, ancien prsident dEmmas France et ancien Commissaire aux solidarits actives contre la pauvret dans le gouvernement de Franois Fillon, entre 2007 et 2010.

37

126

Le mme Martin Hirsch rpond : Dans la mythologie franaise, tre honnte permet de surmonter tout conflit dintrts, mme quand on en est au cur. Si un individu possde une boussole intrieure parfaitement oriente vers lintrt gnral, sil est bard de scrupules, il peut rsister toute tentation et tre capable dune abstraction telle quaucun conflit dintrts potentiel ne pourrait se transformer en prise illgale dintrts ou en favoritisme. Mais ce raisonnement prsuppose une honntet presque surhumaine et fait abstraction de ce qui est ncessaire pour donner confiance dans une dcision publique. Il conduit nier la ncessit des rgles et tout faire reposer sur une dontologie que chacun doit tre capable de respecter. Or si on peut attendre dun responsable public quil se fixe lui-mme sa conduite, on ne peut attendre de lui quil en fixe lui-mme les rgles.

3. Labsence de prvention des conflits dintrts met en danger les processus dcisionnels dmocratiques
En 2005, lOCDE crivait : les conflits dintrts sont devenus, ces dernires annes, un enjeu majeur dans le dbat public, dans le monde entier, pas seulement dans le secteur priv, mais surtout, de plus en plus dans le secteur public. La fin des barrires entre le public et le priv, travers la privatisation, les partenariats publicpriv, et les carrires avec allers et retours entre public et priv, a cr des zones grises et des opportunits pour la corruption (135).

Prvenir les situations de conflit dintrts fait donc partie intgrante de la prvention de la corruption.

La prvention des conflits dintrts rpond avant tout une exigence sociale, politique et philosophique fondamentale de renforcement de la confiance des citoyens dans leurs gouvernants, et dans tous ceux qui concourent lexercice de laction publique. Cette exigence sexprime ds 1789 dans larticle 15 de la Dclaration des droits de lHomme et du citoyen : la Socit a le droit de demander compte tout agent public de son administration (136). Toutefois, la notion de conflit dintrts , traduction relativement rcente de cette exigence, ne fait lobjet daucune dfinition la fois unique et partage lchelle internationale, et elle nest pas utilise en tant que telle en droit franais. 127

Il est apparu la Commission franaise sur les conflits dintrts en 201138 que toute rflexion sur la prvention des conflits dintrts en France repose sur plusieurs constats (137): Lenjeu est ni plus ni moins de renforcer la confiance des citoyens dans les institutions et les administrations publiques de lEtat, des collectivits territoriales ou hospitalires. Limpartialit, lobjectivit et la probit des membres du gouvernement et des personnes exerant les plus hautes responsabilits publiques sont dterminantes pour garantir non seulement lEtat de droit, mais plus gnralement les valeurs constitutives du vivreensemble qui sont le ciment de notre Rpublique. La ncessit de cette prvention na pas, ce jour, t suffisamment prise en compte. Selon cette commission, en France, une des explications serait que les conflits dintrts procderaient rarement dune volont dlibre ou de la recherche dun avantage mais demeureraient, pour une large part, involontaires ou inconscients en raison de lattachement des franais au service public et dune haute ide de lintrt gnral. Martin Hirsch rpond : comme souvent, la France sestime labri de la tentation, de la dviance et de la corruption. La morale et la vertu doivent tre innes. Elles font certainement partie de notre identit nationale (135). La commission ajoute : quelle que soit limportance quantitative des risques de conflits dintrts, de telles situations ne sont pas acceptables et doivent imprativement tre prvenues et combattues. (137) Les propos de Martin Hirsch dj cits (cf supra) sont confirms par les rflexions de cette commission : la lgislation franaise est ancienne, essentiellement rpressive (en particulier par le biais des dlits de prise illgale dintrts), et peu applique. A contrario, le volet prventif, notamment dans sa dimension dinformation et de sensibilisation, est insuffisamment dvelopp. Ce dsquilibre entre lamont la prvention et laval la rpression place la France dans une situation singulire par rapport aux pays qui lui sont comparables, qui invite une rforme des dispositifs existants [] (137).

Commission cre la demande du Prsident de la Rpublique, suites diffrentes affaires de suspicion de conflits dintrts impliquant des dirigeants politiques, des hauts fonctionnaires franais, des mdecins.

38

128

4. Stratgie de prvention des conflits dintrts en mdecine

Aujourdhui, cest dans le secteur sanitaire qua t labore, en France, la politique de prvention des conflits dintrts la plus aboutie. Ncessit a fait loi aprs les drames qui ont maill les trente dernires annes.

4.1. Linfluence des liens avec les firmes est sous-estime

Selon le Formindep, par la voix de son prsident Philippe Foucras, avoir des liens dintrts ne signifie pas conflit, mais celui qui a des liens est le plus mal plac pour savoir si ces liens font conflits (138).

Les experts leaders dopinion ou les leaders politiques pensent bien souvent que leurs liens ne font pas conflits et quils ne peuvent pas tre influencs par ces liens. Cependant, il est reconnu que les mdecins et les tudiants qui ont des liens avec les firmes sous estiment linfluence de ces liens sur leurs dcisions (139, 140).

Les tudes en sciences sociales montrent que les cadeaux, mme de faible valeur, modifient puissamment le comportement de celui qui les reoit : il se sent redevable, et va reconsidrer linformation et les choix qui en dcoulent. Le mdecin qui a reu un petit cadeau, ou a t invit un repas, ou sest vu offrir des frais de congrs, ou des frais de dplacement pour ce congrs, recevra plus volontiers et plus chaleureusement le reprsentant commercial de la firme (139, 140, 141). Les firmes, si elles sont essentielles pour produire mdicaments et dispositifs, et assurer la recherche correspondante, sont avant tout redevables de comptes leurs actionnaires. Elles dveloppent une stratgie marketing sophistique et coteuse dont elles attendent le retour sur investissement (19, 88).

Il parait donc primordial que le transmetteur de linformation qui a des liens dintrts les dclare ; cest ensuite au destinataire de linformation de dcider si ces liens sont susceptibles de faire conflit ou non (138).

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4.2. Dclarations publiques dintrts : devoir de transparence

Le devoir de transparence est assimil par ses dtracteurs du voyeurisme. Nous sommes daccord pour dire que la transparence ne peut pas tre absolue, garantie et totale, car elle doit tre compatible avec la vie prive laquelle chacun aspire et a droit. La lutte contre les conflits dintrts ne sapparente pas une police de murs prives. Elle relve dune politique de murs publiques. La dclaration de liens dintrts permet de juger lexistence de conflits dintrts et dappliquer une ventuelle gestion des conflits dintrts, dmettre un niveau de confiance dans linformation et de choisir cette information en connaissance de cause.

4.2.1. Pour tout professionnel de sant : Larticle 26 de la loi du 04 mars 2002 (loi dite de dmocratie sanitaire, ou loi Kouchner) a permis la promulgation de larticle L.4113-13 du Code de la sant publique qui rend obligatoire la dclaration de liens dintrts dun professionnel de sant dans un droit reconnu la transparence de linformation mdicale sur les produits de sant. Son dcret dapplication est paru cinq ans plus tard (dcret R.4113-10), grce au recours devant le Conseil dEtat du collectif pour une formation et information mdicale indpendante, le Formindep39 (charte en ANNEXE 9) (142).

Larticle L.4113-13 du Code de la sant publique stipule que : Les membres des professions mdicales qui ont des liens avec des entreprises et tablissements produisant ou exploitant des produits de sant ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits sont tenus de les faire connaitre au public lorsquils sexpriment lors dune manifestation publique ou dans la presse crite ou audiovisuelle sur de tels produits (143).

Ces dclarations publiques dintrts (DPI) se font sur lhonneur, et linformation au public est faite loccasion de la prsentation du professionnel de sant, soit de faon crite lorsquil sagit dun article destin la presse crite ou

LEtat a t condamn verser 3 000 euros au Formindep, pour les frais que le collectif a engag dans le but de contraindre lEtat appliquer la loi.

39

130

diffus sur internet, soit de faon crite ou orale au dbut de son intervention lorsquil sagit dune manifestation publique ou dune communication ralise pour la presse audiovisuelle.

Ce devoir simpose aussi aux membres et collaborateurs des agences publiques sanitaires et gouvernementales qui sont amens sexprimer en public (134).

Les manquements aux rgles mentionnes l'alina ci-dessus sont punis de sanctions prononces par l'Ordre professionnel comptent.

4.2.2. Pour la HAS: Larticle R.161-85 du Code de la Scurit Sociale impose que les personnes collaborant occasionnellement aux travaux de la Haute Autorit, les experts et les personnes qui apportent leur concours au collge ou aux commissions spcialises de la Haute Autorit et les membres des commissions spcialises [] adressent au prsident du collge, l'occasion de leur nomination ou de leur entre en fonction, une dclaration mentionnant leurs liens, directs ou indirects, avec les entreprises ou tablissements dont les produits entrent dans son champ de comptence, ainsi qu'avec les socits ou organismes de conseil intervenant dans ces secteurs (134).

Le guide des dclarations dintrts et de gestion des conflits dintrts publi en 2007 par la HAS, puis actualis en 2010, stipule que chaque dclaration : est faite sur lhonneur, est actualise annuellement linitiative du dclarant et ds qu'une modification intervient concernant ces liens ou que de nouveaux liens sont nous, engage la responsabilit du dclarant qui doit sassurer quelle est sincre et exhaustive. Cependant, la HAS se rserve la possibilit de faire un contrle de la DPI. En cas de manquement ces dispositions, le collge statuant la majorit de ses membres peut mettre fin ses fonctions.

131

doit tre rendue publique sur le site de la HAS : pendant toute la dure du mandat des membres du collge de la HAS, des commissions spcialises et du comit de validation des recommandations professionnelles, pendant toute la dure du contrat avec la HAS pour les chefs de projets participant directement aux missions de la HAS, pendant trois ans compter de leur publication, pour les experts.

4.2.3. Mais la transparence nest pas synonyme dindpendance Si le devoir de transparence procde dune exigence lgale et dontologique indispensable, elle ne peut suffire pour assurer aux usagers de sant limpartialit des prises de dcision dun organisme public. Cette logique de transparence peut freiner les vellits des protagonistes enfreindre les lois, et engager un organisme public renforcer ses rgles internes de gestion des conflits dintrts. Mais la gestion des conflits dintrts nest pas leur viction. Ainsi la transparence (savoir quil y a des conflits dintrts) nest pas synonyme dindpendance (carter les conflits dintrts). Nous avons cit plus haut des tudes ayant montr que lhonntet prsume dun mdecin ou dun expert, ne les rendait pas moins suspects de privilgier un intrt secondaire au dtriment de son intrt principal ou premier. La seule manire de rendre des dcisions dignes de confiance est de saffranchir des doutes, et donc de bannir, autant que faire se peut, les conflits dintrts.

4.3. Le devoir dindpendance de la Haute Autorit de Sant

La Haute Autorit de sant est une autorit publique caractre scientifique dite indpendante . Ses missions imposent une exigence particulire

d'indpendance et d'impartialit de la part de l'ensemble des personnes participant aux procdures de dcision, d'avis ou de recommandation40.

Le devoir dindpendance simpose galement aux membres et collaborateurs de lAfssaps (article L.5323-4 du Code de la sant publique).

40

132

Conformment aux articles L.161-44, R.161-84 R.161-86 du Code de la Scurit Sociale, les agents, les experts et les collaborateurs de la HAS ainsi que les membres du collge et des commissions spcialises ne peuvent avoir, sous les peines prvues larticle 432-12 du code pnal relatif la prise illgale dintrts, par eux-mmes ou par personne interpose, dans les tablissements ou entreprises en relation avec la HAS, aucun intrt direct ou indirect de nature compromettre leur indpendance (144).

Mais en France, nous lavons dj dit, il faut pouvoir prouver quun quelconque intrt dans une entreprise, dun membre ou collaborateur de la HAS, mme sil est suspect dentrer en conflit avec les missions de la HAS, soit de nature compromettre lindpendance de lexpert. Toute la difficult rside dans la preuve apporter dune relation de cause effet entre un conflit dintrts et laltration du jugement du professionnel sur une dcision donne (c'est--dire laltration de lindpendance du professionnel).

Concernant llaboration des Recommandations pour la Pratique Clinique, lANAES avait mis en place ds 1999 des rgles de dontologie interne, sefforant ainsi de complter ou de pallier les insuffisances lgislatives en matire dindpendance (9). Ces rgles ont t ensuite reprises et amliores dans le guide des dclarations dintrts et de gestion des conflits dintrts de la HAS publi en 2007 puis 2010 (145). Nous allons les voquer dans le chapitre suivant, tout en dcrivant les diffrentes catgories dexperts qui permettent de cibler les objectifs, puis llaboration des guides de pratique.

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III. LES GUIDES ANALYSES EN DEBUT DE THESE OBEISSENT-ILS AUX OBLIGATIONS DE TRANSPARENCE ET DINDEPENDANCE DE LA HAS ?

1. Les groupes dexperts qui laborent les guides de pratique clinique de la HAS
1.1. Prsentation liminaire

1.1.1. Le promoteur Toute recommandation est initie par un promoteur, qui peut tre une socit savante ou toute autre organisation de professionnels de sant, une institution de sant publique, un organisme d'assurance maladie, une association de patients, etc. Le promoteur est celui qui prend l'initiative du processus (choix du thme, grands axes de rflexion). Il fournit ou recherche les moyens financiers ncessaires l'laboration des recommandations, leur diffusion et leur mesure d'impact. Il s'efface et laisse toute libert au comit d'organisation, au groupe de travail et au groupe de lecture, qui doivent fonctionner en toute indpendance par rapport au promoteur (8, 9).

Trois groupes sont donc responsables de lcriture des recommandations. Mais le niveau de responsabilit des groupes diffre en fonction des prrogatives qui leur sont attribues. Et au sein de chaque groupe, certains experts ont des rles primordiaux.

1.1.2. Rgles de gestion des conflits dintrts des experts Nous avons vu dans le chapitre prcdent que tous les experts ou membres des groupes permanents de la HAS doivent sabstenir de toute participation aux travaux de la HAS sils prsentent des intrts susceptibles de compromettre leur indpendance. Nous avons dit que lexistence de conflits dintrts, en droit franais, 134

nest pas considre comme un dlit ds lors que le jugement de lexpert ou du dcideur nest pas altr au point de favoriser un intrt priv au dtriment de lintrt public. Nous avons alors point du doigt la difficult de prouver une relation de cause effet ; en consquence, nous avons plaid en faveur dune stratgie dviction des conflits dintrts.

A ce titre, la HAS rappelle dans son code de dontologie quun expert ne peut tre choisi comme prsident de comit dorganisation ou de groupe de travail, comme chef de projet ou charg de projet dun groupe de travail, sil est en situation de conflits dintrts majeurs (8, 9, 145).

Un conflit dintrts est prsum majeur par la HAS si les liens dintrts sont majeurs, c'est--dire sils sont susceptibles davoir un impact significatif sur lvaluation. Et la HAS prcise quun intrt est non-majeur lorsque le risque est prsum faible et navoir quun impact trs limit sur lvaluation. Cependant la stratification des conflits dintrts en caractre majeur ou non-majeur semble difficile puisque nous savons que loffrande de cadeaux, mme de faible valeur, est capable de modifier le comportement du rcipiendaire. Dans les pays anglo-saxons, cette nuance nexiste pas ; soit deux intrts interfrent lun sur lautre et on considre quils sont en conflit, soit les intrts en jeu ne recouvrent pas le mme champ de comptence et il ny a pas de conflit dintrts possible.

Les diffrents types de liens dintrts directs et non directs, majeurs ou non majeurs ont fait lobjet dun classement propre la HAS, prsent dans une grille danalyse des intrts dclars (ANNEXE 10).

1.2. Le comit d'organisation

Il est pilot par un prsident et regroupe des personnes dsignes par le promoteur.

Le comit d'organisation est le pilier de la phase de travail prliminaire : Il juge de l'opportunit d'laborer des recommandations sur le thme. Il dlimite prcisment le thme traiter, et dfinit les questions auxquelles le groupe de travail devra rpondre. 135

 Il dtermine toutes les cibles possibles des recommandations. Il participe la dfinition de la stratgie de recherche de la littrature mdicale. Cette recherche bibliographique est prfrentiellement effectue en collaboration avec un documentaliste. Il dcide si des analyses complmentaires (mta-analyse, analyse de la littrature conomique, analyse des donnes juridiques ou thiques), et si des avis extrieurs (avis d'experts, notamment experts trangers, avis des industriels, avis des associations de patients, etc.) sont ncessaires. Il dcide s'il y a lieu de faire des enqutes pralables (enqutes d'opinion, de pratique), voire des tudes cliniques. Il dcide de l'indemnisation ventuelle de certains acteurs (membres du groupe de travail, experts, etc.)

Il a galement une responsabilit majeure qui est de slectionner les membres du groupe de travail et ceux du groupe de lecture.

Un expert sollicit pour la prsidence du comit dorganisation ne doit pas tre en situation de conflits dintrts majeurs, au risque dtre exclu du groupe (145).

1.3. Le groupe de travail

Le groupe de travail doit tre pluridisciplinaire et reprsentatif des diffrents domaines professionnels, mdicaux ou non, intresss par le thme. Il est souhaitable de pondrer la prsence d'experts par des professionnels concerns par le thme qui, sans en tre des spcialistes, seront susceptibles d'apporter un avis extrieur critique sur les questions.

Le fonctionnement du groupe de travail est assur par un prsident, un chef de projet, un ou des chargs de projet, nomms par le comit dorganisation. Selon lANAES, ils ont un rle essentiel ; et pour cause : Le prsident assure le droulement des dbats au cours des runions et lors de la rdaction des recommandations. Un chef de projet veille une composition quilibre des groupes (mode dexercice, courants de pense, etc.)

136

 Le ou les charg(s) de projet assure(nt) le contrle mthodologique de l'ensemble du travail : il(s) ralise(nt) une recherche bibliographique afin didentifier et slectionner les rfrences pertinentes. Il(s) analyse(nt) de manire critique ces rfrences et les synthtisent, sous forme dun argumentaire scientifique prparatoire, avant de les soumettre au groupe de travail. Ensemble, ils discutent de ces donnes de littrature et dfinissent le niveau de preuve de chaque article.

Lensemble des professionnels de sant appartenant au groupe doit tre capable de juger de la pertinence des tudes publies et des diffrentes situations cliniques values. Le groupe rdige ensuite les propositions de recommandations soumettre au groupe de lecture. Le groupe de travail fait des propositions d'tudes

complmentaires, notamment dans les domaines o la littrature est pauvre ou de mauvaise qualit et n'a pas permis d'asseoir solidement les recommandations.

Les experts choisis pour la prsidence du groupe de travail, pour tre chef de projet ou pour tre charg(s) de projet ne doivent pas tre en situation de conflits dintrts majeurs, au risque dtre exclus du groupe (145).

1.4. Le groupe de lecture

Ses membres sont nomms par le comit dorganisation et le groupe de travail. Le groupe de lecture valide les informations donnes en jugeant le fond des recommandations, et apporte des arguments complmentaires ou contradictoires reposant sur la littrature.

Le groupe de lecture ne se runit pas en tant que groupe, mais formule ses critiques et ses remarques par crit, partir des documents qui lui sont fournis. Les experts qui lui appartiennent donnent donc un avis consultatif, titre individuel.

Une dclaration dintrts nest pas exige par la HAS pour les membres dont la participation se limite un avis sur un document intermdiaire : leurs remarques sont transmises de manire anonyme aux groupes de travail qui sont libres den tenir compte ou pas. 137

1.5. En rsum

Un Prsident

Un Prsident, un Chef et des Chargs de projet.

Les Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC) Source : ANAES 1999

Dans un but pdagogique, le schma ci-dessus a t color afin de distinguer : Les deux groupes dterminants dans llaboration des RPC (le comit dorganisation et le groupe de travail). Ils sont ici cercls de rouge. Le groupe de lecture, surlign en jaune est indispensable mais ses membres ne se runissent pas et donnent des avis individuels, ponctuels, consultatifs.

138

2. Mthodologie de lenqute
Rappelons les quatre guides de pratique clinique tudis en premire partie de thse et abords sous langle du rapport bnfices-risques des mdicaments suivants :

Guides de pratique clinique Prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes (HAS, mars 2008) Traitement mdicamenteux du diabte de type 2 (HAS et Afssaps, novembre 2006) Polyarthrite rhumatode : prise en charge en phase dtat (HAS, septembre 2007) Diagnostic, prise en charge thrapeutique et suivi des spondylarthrites (HAS, dcembre 2008)

Mdicaments Anti-Alzheimer

Glitazones

Coxibs

Coxibs

Dans un but didactique, et par commodit, nous nommerons chacun de ces guides de pratique clinique par le nom de la maladie principale dont ils traitent : par exemple, le guide de pratique Prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes sera surnomm le guide Maladie dAlzheimer.

Chaque

guide

est

compos

dune

synthse,

dune

recommandation

proprement dite et dun argumentaire. La liste des experts en charge de ces guides est disponible soit dans la recommandation proprement dite, soit dans

largumentaire. Les experts sont lists de telle sorte que nous savons quel groupe ils appartiennent (comit dorganisation, groupe de travail, comit de lecture).

Les dclarations publiques dintrts (DPI), quant elles, ne sont ni synthtises ni runies dans un document unique, facilement accessible au lecteur. Il nexiste pas non plus de lien hypertexte permettant de cliquer facilement sur un nom, partir du guide lui-mme, pour voir safficher sa DPI.

139

Il faut donc reprendre les identits de chaque expert, une par une, et rechercher leur dclaration publique dintrt sur le site internet de la HAS ; reste alors parcourir les sept ou huit pages qui constituent leur DPI. Se faire une ide densemble de la gestion des conflits dintrts qui a prvalu lors de llaboration des recommandations, nest pas chose aise. Un travail de synthse est alors ncessaire.

Le collectif Formindep (ANNEXE 9) a effectu ce laborieux travail dinvestigation en 2009 pour les guides Maladie dAlzheimer et Diabte de type 2 , complt dune recherche internet des liens qui auraient t occults dans les dclarations publiques dintrts. Lenqute du Formindep sera prsente in extenso (146).

Concernant les guides Polyarthrite rhumatode et Spondylarthrites , la synthse des donnes disponibles en matire de dclarations dintrts est rendue publique par lintermdiaire de ce travail de thse. Sachant que les experts lists sont entre 20 et 30 par groupe, la recherche sest limite aux groupes dexperts les plus influents dans llaboration de ces recommandations, c'est--dire le comit dorganisation et le groupe de travail. Les groupes de lecture dont les experts nont quun avis consultatif nont pas t analyss. Ne disposant ni du temps, ni des moyens (humains ou logistiques) du Formindep, une recherche internet complmentaire a t ralise de manire ponctuelle afin de vrifier si des experts taient susceptibles davoir des liens dintrts vidents non dclars la HAS. Cette recherche ne peut se prvaloir dexhaustivit.

Enfin, avant dentrer dans le dtail des listes dexperts en charge des recommandations cites ci-dessus, nous voulons redire avec dtermination quil nest pas dans notre intention de fustiger personnellement qui que ce soit. Aucun jugement de valeur ne sera port sur les personnes. Cest bien ltude du fonctionnement dcisionnel de la HAS pris dans sa globalit qui est au centre de nos intrts. Cependant, pour analyser lapplication effective de la lgislation franaise et des rgles internes dictes par la HAS, il nous est essentiel didentifier les responsabilits de chacun des membres des groupes ou comits en charge des Recommandations pour la Pratique Clinique. De la mme faon, il nous parait tout fait primordial de vrifier la vracit des dclarations de chacun.

140

3. Le guide Maladie dAlzheimer de mars 2008

Le Formindep a actualis ses travaux dinvestigation le 09 mars 2009 (la RPC a t dite en mars 2008) (146).

3.1. Comit dorganisation :

Au 09 mars 2009, un an aprs la parution de la RPC, les DPI de quatre des cinq membres ne sont pas accessibles.

Pourtant lun dentre eux, le Professeur Anne-Sophie Rigaud, prsente un lien dintrt en tant quinvestigateur dun essai clinique testant la mmantine.

Le Professeur Philippe Robert est le seul avoir effectu une DPI. Celle-ci met en vidence des liens majeurs avec quatre firmes directement concernes par la commercialisation des traitements des dmences : Eisa pour le donpezil (Aricept ) Janssen-Cilag pour la galantamine (Reminyl ) Novartis pour la rivastigmine (Exelon ) Lundbeck pour la mmantine (Ebixa ).

Le prsident du comit nest pas identifi ; il nest donc pas possible de savoir sil a des liens et quel degr, avec les firmes concernes. Les rgles de gestion des conflits dintrts de la HAS rcusent la fonction de prsident du comit dorganisation tout professionnel ayant des liens avec les firmes pharmaceutiques. Il nest pas possible de savoir si ces rgles ont t respectes.

3.2. Groupe de travail :

Les DPI de trois des vingt membres ne sont pas accessibles en date du 09 mars 2009, c'est--dire un an aprs le dbut de la diffusion de la recommandation.

Huit des dix-sept dclarations publiques dintrts (soit plus de la moiti) nont t rendues accessibles sur le site de la HAS quau cours du premier trimestre 2009, prs dun an aprs la publication de la recommandation. 141

Sur les 17 membres dont la dclaration est accessible, neuf ont dclar des liens dintrts, soit un peu plus de 50% des participants, et six de ces neuf membres ont des liens dintrts considrs comme majeurs (selon les critres la HAS) et la plupart sont en relation directe avec les firmes concernes par les traitements des dmences.

Le Professeur Florence Pasquier, prsidente du groupe de travail, dclare des liens dintrts majeurs en tant que conseiller scientifique des quatre firmes concernes par les traitements de la maladie dAlzheimer : Eisa pour le donpezil (Aricept ) Janssen-Cilag pour la galantamine (Reminyl ) Novartis pour la rivastigmine (Exelon ) Lundbeck pour la mmantine (Ebixa ). Le Formindep a trouv au moins un lien dintrt non dclar par le Pr Pasquier, en tant quinvestigateur dun essai concernant la mmantine. Les rgles de gestion des conflits dintrts de la HAS rcusent pourtant, la fonction de prsident du groupe de travail, tout professionnel ayant des liens majeurs avec les firmes

pharmaceutiques concernes par les recommandations professionnelles.

142

4. Le guide Diabte de type 2 de novembre 2006

Il na pas t identifi de comit dorganisation. Cela tient probablement au fait que cette recommandation a t initie par lAfssaps en 2003 avant la cration de la HAS en 2004.

Le Formindep a mis jour ses recherches le 09 mars 2009 (la RPC a t dite en novembre 2006) (146).

Groupe de travail :
Au 09 mars 2009, plus de deux ans aprs la diffusion de ce guide, seules six dclarations publiques dintrts sont accessibles sur les 27 membres du groupe de travail. Autrement dit, il manque 80% des DPI deux ans et demi aprs la publication de la recommandation.

Cinq de ces six dclarations mettent en vidence des liens majeurs avec les firmes commercialisant des mdicaments indiqus dans la prise en charge du diabte de type 2.

La DPI du Professeur Serge Halimi, pourtant prsident du groupe de travail, nest accessible ni sur le site de la HAS, ni sur celui de lAfssaps, trois ans aprs la diffusion des recommandations. Il a fallu une requte du Formindep en 2009 auprs de la HAS pour lobtenir, deux mois aprs la demande : elle met en vidence des liens majeurs du professeur Halimi avec lensemble des firmes commercialisant des antidiabtiques. Pourtant, les rgles de gestion des conflits dintrts de la HAS rcusent la fonction de prsident du groupe de travail tout professionnel ayant des liens majeurs avec les firmes pharmaceutiques concernes par les recommandations professionnelles.

143

5. Le guide Polyarthrite rhumatode de septembre 2007

Pour ce travail, la recherche a t restreinte lidentification des liens des experts avec les entreprises ou les organismes qui ont un intrt direct ou indirect ce que les coxibs soient vendus (et donc prescrits).

Puisque le guide sur la polyarthrite rhumatode traite de la place des coxibs dans cette maladie, tout lien avec une entreprise ou un organisme intress par les coxibs place de facto lexpert en situation de conflits dintrts.

Ce travail de recherche a t ralis du 15 au 18 mars 2011, soit trois ans et demi aprs la publication de ce guide. Deux tableaux permettent de visualiser de faon synthtique et didactique les rsultats auxquels nous avons abouti (tableaux pages 159 et 160).

5.1. Comit dorganisation

En mars 2011, plus de trois ans aprs la diffusion de la RPC, un tiers des membres na toujours pas publi de dclaration (7/21).

Sur les quatorze dclarations publiques dintrts publies, 70% ne sont pas jour (10/14).

Finalement seuls 20% des membres du comit dorganisation prsentent des dclarations publiques jour et accessibles en ligne (1/5).

Les rhumatologues (six membres) constituent un peu plus du tiers des mdecins prsents dans ce groupe (16 mdecins au total) : Deux ont des liens dintrts majeurs avec les firmes commercialisant des coxibs (les Professeurs Bertin et Dougados). Trois autres ont des liens dintrts dclars avec dautres firmes que celles commercialisant les coxibs. Le Professeur Alain Saraux est lun dentre eux.

144

Une recherche internet non exhaustive permet daccder au site internet de la Socit Franaise de Rhumatologie (SFR) sur lequel il est facile de voir que le Professeur Saraux a pilot une tude sur la prvalence des arthroses symptomatiques de hanche et de genou en France ayant bnfici en 2006 dun soutien financier de la firme Pfizer (Celebrex hauteur de 25 000 euros (147). Il ) sagit l dun lien dintrt majeur (ANNEXE 10). In fine, trois rhumatologues sur six ont des liens majeurs avec les firmes commercialisant les coxibs.

Il ny a pas de dclaration publique dintrts disponible pour le Professeur Euller-Ziegler. Pourtant son nom apparait sur la liste des investigateurs de la cohorte DESIR (DEvenir des Spondylarthropathies Indiffrencies Rcentes) soutenue initialement par la firme Wyett et mise en place en 2007, anne de parution du guide sur la polyarthrite rhumatode (148). Elle nest donc pas en situation de conflits dintrts concernant la question des coxibs, mais elle est susceptible de se trouver en situation de conflit pour dautres classes thrapeutiques.

5.2. Groupe de travail :

En mars 2011, plus de trois ans aprs la diffusion de la RPC, sur les vingt-huit membres de ce groupe de travail, vingt trois DPI manquent lappel (82% des membres).

Le prsident du groupe de travail et les chargs de projet nont pas de dclaration publique dintrts.

Sur les quatre chefs de projets, un seul a fait une dclaration (Dr Yoldjian). Cette dclaration ne mentionne aucun lien dintrt mais na pas t actualise.

Dix membres de ce groupe sont des spcialistes en rhumatologie (soit 1/3 des participants et 40% des mdecins que compte ce groupe) : huit de ces rhumatologues nont pas de DPI publie sur le site de la HAS.

Sur les deux seules DPI prsentes, une est difficilement lisible, la deuxime mentionne labsence de lien dintrts. 145

Seules cinq DPI sont accessibles en ligne et sont presque toutes correctement actualises (4 sur 5) au moment des recommandations : trois membres nont pas de lien dintrt dclar, les deux autres ont des liens ne concernant pas les firmes commercialisant les coxibs.

Parmi les membres du groupe de travail sans dclaration publique dintrt, deux rhumatologues ont pourtant des liens dintrts avec des firmes

pharmaceutiques (148, 149) : Pr Ren-Marc Flipo est co-investigateur de la cohorte ESPOIR (Etude et Suivi des POlyarthrites Indiffrencies Rcentes) dbute en 2002 avec le soutien financier de la firme Merck (Vioxx et Arcoxia C ette cohorte est actuellement ). soutenue par la firme Pfizer (Celebrex Il est g alement co-investigateur de ). ltude DESIR (DEvenir des Spondylarthropathies Indiffrencies Rcentes), soutenue ds 2007 par la firme Wyett (rachete par Pfizer en 2009). Pr Olivier Meyer est galement co-investigateur et secrtaire scientifique de la cohorte ESPOIR, et co-investigateur de ltude DESIR (148, 149). Ces deux professeurs, co-investigateurs de ltude ESPOIR, tude sponsorise par une firme qui commercialise des coxibs, taient donc en situation de conflits dintrts.

La DPI du Pr Bernard Combe, rhumatologue et prsident du groupe de travail, nest toujours pas accessible la date du 05 mai 2011. Une recherche par internet est donc de mise. En 2001, il est dj rdacteur en chef dune revue (La lettre du rhumatologue) dont le sponsor est Pharmacia qui commercialise tout juste le Celebrex (la firme Pharmacia a t rachete en 2003 par Pfizer) (150). En 2003, il anime un congrs au Maroc soutenu par la firme Merck (qui commercialise alors le Vioxx ). Voici un extrait du compte-rendu de ce congrs (151) : LAssociation des mdecins privs de la prfecture de Hay Hassani An Chock (AMPHAC), en collaboration avec les laboratoires Merck Sharp & Dohme (MSD), a organis le samedi 8 mars 2003 Casablanca une journe mdicale sous le thme Lomnipra [une erreur de texte ne permet pas de savoir lintitul du thme]. Cette rencontre a t anime par le Pr. Bernard Combe (chef de service de rhumatologie au CHU Montpellier). Comme toutes les runions organises par AMPHAC, cette 146

journe a connu un grand succs vu la comptence de lanimateur []. Au cours de son expos, le Pr. Combe a rappel le caractre trs handicapant de la douleur et son retentissement sur la qualit de vie des personnes et surtout la ncessit dun soulagement rapide et durable dans les douleurs aigus ou chroniques surtout rhumatismales. Par la suite, le Pr. Combe a prsent des rsultats dtudes et sa propre exprience sur la nouvelle gnration dAINS anti-cox II spcifique dans la prise en charge de la douleur aigu ou chronique et a insist sur leur bonne tolrance surtout digestive par rapport aux AINS conventionnels.

Dans le journal Heart.org, en mars 2005, en pleine tempte du retrait du Vioxx (septembre 2004) avec les dcs annoncs que lon sait et la connaissance porte au grand public dtudes truques par les firmes (19), le Pr Bernard Combe co-prsente un diaporama traitant de la question des coxibs en rhumatologie pour le journal de cardiologie The heart. Son point de vue est prsent dans la diapositive cidessous (152) :

Capture dcran de la prsentation power point de Montalescot et al. pour le journal Heart.org

Item, le Pr Combe est le coordinateur de la cohorte ESPOIR finance successivement par Merck ds 2002, puis par Pfizer (149). La grille danalyse des intrts dclars dite par la HAS considre que le fait dtre investigateur coordinateur dune tude multicentrique finance par une firme pharmaceutique constitue un lien majeur avec cette firme (ANNEXE 10).

147

Le Pr Combe est galement co-investigateur et membre du comit scientifique de ltude DESIR qui a dbut en 2007 (148). Cette tude tait sponsorise lorigine par la firme Wyett, rachete par Pfizer dbut 2009. Les intrts que le Pr Combe a dclar pour un article paru dans le BMJ en 2010 sont les suivants : Dr. Combe has received consulting fees, speaking fees, and/or honoraria from Abbott, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Roche, Schering-Plough, and Merck Sharpe & Dohme (less than $ 10,000 each) (153). Les intrts que le Pr Combe a dclar pour un article paru dans le Journal of Rheumatology en 2011 sont les suivants : Dr. Combe has grants/research support from UCB, MSD, Pfizer, Roche, Schering; consultancy fees from UCB, Abbott, GSK, MSD, Pfizer, Roche, and Schering (154). Le Pr Combe a donc des liens troits et majeurs avec de nombreuses firmes pharmaceutiques, parmi lesquelles les firmes Pfizer et Merck, toutes deux commercialisant des coxibs. Les dates inscrites sur ces documents permettent de savoir que des liens majeurs existaient bien avant la constitution du groupe de travail par la HAS. Le Pr Combe continue dentretenir des liens avec lindustrie pharmaceutique mais, en mars 2011, il ny a toujours aucune dclaration publique dintrts disponible sur le site de la HAS. Pourquoi le Pr Combe, en situation de conflit dintrts majeur, a-t-il pu bnficier de lautorisation de la HAS pour tre prsident de ce groupe de travail ?

148

Dclarations Publiques dintrts (DPI) du Comit dorganisation Polyarthrite rhumatode: prise en charge en phase d'Etat (Guide HAS publi en novembre 2007)

Les DPI ont-elles t remplies Comit dorganisation* avant la publication de ce guide ou dans les 2 mois qui ont suivi ?

Etaient-elles actualises ? (< 1an)

Liens d'intrts avec les firmes commercialisant un COXIB

Liens d'intrts avec d'autres firmes

Pr PHILIPPE BERTIN, rhumatologue, algologie Dr SYLVAIN BOUQUET, gnraliste Mme CHRISTINE CHEYRON, kinsithrapeute Pr PASCAL CLAUDEPIERRE, rhumatologue Dr RICHARD DAMADE, mdecine interne Dr CATHERINE DEGUINES, Chef dunit Afssaps Pr MAXIME DOUGADOS, rhumatologue Pr JEAN-LUC DRAPE, radiologue Pr CLAUDE DREUX, ordre des pharmaciens Dr NATHALIE DUMARCET, Chef de projet Afssaps M. MARIN-PHILIPPE DURAFOURG, kinsithrapie Dr JEAN-FRANCOIS ELIAOU, immunologiste Pr LIANA EULLER-ZIEGLER, rhumatologue Mme LAURENCE FOND-HARMANT, sant publique M. JEAN-PIERRE GODARD, kinsithrapeute Dr LUCILE MUSSET, immunologiste M. LOUIS OLIE, podologue Dr FRANCOIS RANNOU, mdecine phys.et radapt. Dr PASCALE SANTANA, gnraliste Pr ALAIN SARAUX, rhumatologue Pr DANIEL WENDLING, rhumatologue

oui en juin 2005 oui en mai 2007 oui en mars 2007 oui en juin 2005 PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui en juin 2005 oui en novembre 2007 oui en juin 2005 PAS DE DECLARATION oui en juillet 2005 oui en juillet 2005 PAS DE DECLARATION oui en juin 2005 PAS DE DECLARATION oui en juillet 2005 PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui en octobre 2007 oui en juin 2005 oui en juin 2005

NON oui oui NON PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION NON oui NON PAS DE DECLARATION NON NON PAS DE DECLARATION NON PAS DE DECLARATION NON PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui NON NON

LIENS MAJEURS avec PFIZER non non non PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION LIENS MAJEURS avec MERCK et PFIZER non non PAS DE DECLARATION non non PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION LIENS MAJEURS avec PHARMACIA** PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non non non

oui oui non oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui oui oui PAS DE DECLARATION non non PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non oui oui

* Le prsident du comit dorganisation nest pas identifi. ** Pharmacia est le groupe qui a commercialis le Celebrex Il a t rachet par Pfizer en 2003. . Surlign en rouge : le non respect des rgles juridiques, le non respect des rgles dontologiques fixes par la HAS, les liens dintrts exposant des conflits. Surlign en bleu : le respect des rgles juridiques ou dontologiques de la HAS, labsence de liens dintrts dclars par lexpert. Surlign en vert : les membres qui ont des obligations dontologiques supplmentaires.

149

Dclarations Publiques dintrts (DPI) du Groupe de travail Polyarthrite rhumatode: prise en charge en phase d'Etat (Guide HAS novembre 2007)
Les DPI ont-elles t remplies Groupe de travail avant la publication de ce guide ou dans les 2 mois qui ont suivi? Pr BERNARD COMBE, rhumatologue, Prsident du groupe Dr ADELINE RUYSSEN, rhumatologue, Charge de projet Dr GAEL MOUTERDE, rhumatologue, Charg de projet Dr JOELLE FAVRE-BONTE, Chef de projet HAS Mme CELIA PRIMUS, Chef de projet HAS M. GEORGES CHYDERIOTIS, biologiste Dr EMMANUEL CORBILLON, HAS Dr SYLVIE FABRE, rhumatologue Pr RENE-MARC FLIPO, rhumatologue Dr GAETAN GENTILE, gnraliste Dr JOELLE GOETZ, biologiste Dr AHMED HASSAIRI, gnraliste Pr OLIVIER HAUGER, radiologue Dr SARAH KONE, HAS Dr FRANCE LECOQ-dANDRE, rhumatologue Dr YVES LE NOC, gnraliste Pr PIERRE LEVY, matre de confrence en conomie Pr PHILIPPE LIVERNEAUX chirurgien orthopdiste Dr PHILIPPE LORE, rhumatologue Dr ALBANE MAINGUY, Chef de projet HAS Dr MILKA MARAVIC, rhumatologue Dr ANTOINE MARTIN, mdecin interniste M. RENE MAZARS, association franaise des polyarthritiques Pr OLIVIER MEYER, rhumatologue Dr GILLES MORLOCK, rhumatologue Mme CLAIRE SEVIN, pharmacien Dr PIERRE TAUPIN, mdecin de sant publique, biostatisticien Dr ISABELLE YOLDJIAN, Chef de projet Afssaps PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui en septembre 2007 PAS DE DECLARATION oui en octobre 2007 PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui en octobre 2007 PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui en septembre 2007 PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui en juin 2006 PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui PAS DE DECLARATION oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION NON PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION a priori pas de lien, mais mal lisible PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non PAS DE DECLARATION Etaient-elles actualises ? (< 1an) Liens d'intrts avec les firmes commercialisant un COXIB Liens d'intrts avec d'autres firmes

Surlign en rouge : le non respect des rgles juridiques, le non respect des rgles dontologiques fixes par la HAS, les liens dintrts exposant des conflits. Surlign en bleu : le respect des rgles juridiques ou dontologiques de la HAS, labsence de liens dintrts dclars par lexpert. Surlign en vert : les membres qui ont des obligations dontologiques supplmentaires.

150

6. Le guide Spondylarthrites de dcembre 2008

Pour ce travail, seuls ont t identifis les liens des experts contracts avec les entreprises ou les organismes qui ont un intrt direct ou indirect ce que les coxibs soient vendus (et donc prescrits).

Puisque le guide sur les spondylarthropathies traite de la place des coxibs dans cette maladie, tout lien avec une entreprise ou un organisme intress par les coxibs place de facto lexpert en situation de conflits dintrts.

Ce travail de recherche a t ralis du 18 au 24 mars 2011. Deux tableaux permettent de visualiser de faon synthtique et didactique les rsultats auxquels nous avons abouti (tableaux pages 165 et 166).

6.1. Comit dorganisation :

En mars 2011, plus de deux ans aprs la diffusion de la RPC, quatre DPI nont toujours pas t publies pour un comit qui compte 19 membres.

En outre, onze des quinze DPI publies ntaient pas actualises au moment de la publication des recommandations.

In fine, seuls quatre membres de ce comit ont une dclaration en bonne et due forme (20% des experts).

Les cinq professeurs de rhumatologie ont tous fait une DPI la HAS mais aucune nest actualise. Et quatre dentre elles ont plus de trois ans au moment de la publication du guide de pratique clinique. Deux professeurs de rhumatologie (Pr Philippe Bertin et Pr Christian Jorgensen) attestent de liens majeurs avec Pfizer (Celebrex ). Les trois autres dclarent des liens avec des firmes autres que celles commercialisant des coxibs. Un de ces professeurs, le Pr Alain Saraux, na pas de dclaration actualise, alors mme quun lien majeur a t contract avec la firme

151

Pfizer en 2006. Ce rhumatologue tait dj prsent dans le comit dorganisation sur la polyarthrite rhumatode en phase dEtat (cf supra).

Cest donc trois professeurs de rhumatologie, sur cinq prsents, qui sont en situation de conflits majeurs avec la firme commercialisant le Celebrex seule , spcialit indique ce jour, en France, dans le soulagement symptomatique des spondylarthropathies.

Le prsident du groupe nest pas identifi, nous ne savons donc pas sil fait partie des mdecins ayant des liens dintrts majeurs. Il est alors impossible de savoir si le code de dontologie de la HAS a t respect.

6.2. Groupe de travail sur la prise en charge thrapeutique

En mars 2011, plus de deux ans aprs la diffusion de la RPC, sur les dix-huit membres de ce groupe de travail, seize dclarations sont en ligne mais dix dentre elles ne sont pas actualises au moment de la recommandation.

Dans ce groupe, six rhumatologues sont prsents (1/3 des participants) : deux ont des liens majeurs avec la firme Merck et sont donc en situation de conflits dintrts pour mettre des recommandations sur les coxibs. Lun deux est le prsident choisi pour ce groupe de travail, le Pr Bernard Bannwarth. L encore, les principes dontologiques de la HAS ne sont pas respects.

Les deux chargs de projet sont rhumatologues et nont a priori pas de liens dintrts, mais leur dclaration na pas t actualise.

Quant au chef de projet (Dr Blanchard), aucune dclaration nest disponible ce jour.

152

Le Pr Maxime Breban est lun des deux professeurs de mdecine de ce groupe de travail (lautre tant le prsident du groupe de travail, le Pr Bannwarth). Ce professeur de rhumatologie a dclar en mars 2008 navoir aucun lien dintrt avec une firme commercialisant un coxib. Mais une recherche rapide par internet permet de savoir quil a particip en tant que membre de comit scientifique, au 6me congrs international des

spondylarthropathies du 02 au 04 octobre 2008, congrs sponsoris notamment par Pfizer (Pfizer sest offert une pleine page de publicit pour Celebrex, son coxib vedette, sur la brochure de prsentation de ce congrs). Sa dclaration aurait donc d tre actualise. En 2006 et 2007, lInstitut Cochin a peru deux bourses, de 16 000 euros chacune, octroyes par la Socit Franaise de Rhumatologie (la SFR) pour que le Pr Breban et son quipe puissent mener bien des tudes (147). Si ces bourses nont pas t verses directement par lindustrie pharmaceutique, il nen reste pas moins que la SFR est soutenue financirement par la firme Pfizer : Le partenariat troit avec les entreprises du mdicament [] permet la SFR de dvelopper la plupart de ses activits. [] Grce ce support, nous pouvons amliorer encore le niveau de la recherche et la qualit de formation issue de la Socit Franaise de Rhumatologie (155). Les bourses octroyes par la SFR constituent un lien indirect qui aurait d figurer sur la dclaration dintrt de ce professeur de mdecine (ANNEXE 10).

Prenons un autre exemple et dcidons de regarder du ct des nonprofessionnels de sant. Pour ce groupe de travail, Mme Laurence Carton est considre comme reprsentante des malades. Sa dclaration dintrts, mise jour en mars 2008, mentionne un lien avec lassociation SPONDYLIS (association de personnes atteintes ou concernes par les spondylarthropathies). Il ny a pas de liens dclars avec une quelconque entreprise pharmaceutique. Une recherche internet prouve que Mme Carton tait galement membre de lAFLAR au moment des recommandations sur les spondylarthropaties. LAFLAR est lAssociation Franaise de Lutte AntiRhumatismale. Son site internet mentionne que cette association vit en partie grce au soutien financier de sept laboratoires pharmaceutiques parmi lesquels Merck (Vioxx et Arc oxia et la firme Pfizer ) (Celebrex ).

153

La lecture du rapport moral dexercice 2008 de cette association permet de dcouvrir ceci (156) :

Capture dcran de la page 7 du Rapport moral dexercice 2008 de lAFLAR

Le Leem (ou LEEM) est un acronyme signifiant Les Entreprises du Mdicament . Il sagit ni plus ni moins du lobby franais des laboratoires pharmaceutiques. Mme Carton tait en lien direct et permanent avec le reprsentant franais du lobby pharmaceutique, au moment o elle participait llaboration des recommandations sur les spondylarthropathies. Elle na pas dclar ce lien dintrt. Parmi les associations de malades concernant les spondylarthropathies, ny avait-il aucune autre personne mme de remplir la fonction de reprsentant des malades dans ce groupe de travail de la HAS ?

154

Dclarations Publiques dintrts (DPI) du Comit dorganisation Diagnostic, prise en charge thrapeutique et suivi des spondylarthrites (Guide HAS publi en dcembre 2008)

Les DPI ont-elles t remplies Comit dorganisation* avant la publication de ce guide ou dans les 2 mois qui ont suivi ?

Etaient-elles actualises ? (< 1an)

Liens d'intrts avec firmes commercialisant un COXIB

Liens d'intrts avec d'autres firmes

Pr PHILIPPE BERTIN, rhumatologue, algologie Dr SYLVAIN BOUQUET, gnraliste Mme CHRISTINE CHEYRON, masseurkin. Pr PASCAL CLAUDEPIERRE, rhumatologue Dr CATHERINE DEGUINES, Chef de projet Afssaps Pr JEAN-LUC DRAPE, radiologue Pr CLAUDE DREUX, ordre des pharmaciens Dr NATHALIE DUMARCET, Chef de projet Afssaps M. MARIN-PHILIPPE DURAFOURG, masseurkin. Pr JEAN-FRANCOIS ELIAOU, immunologiste Dr LAURENCE FOND-HARMANT, sant publique M. JEAN-PIERRE GODARD, kinsithrapeute Pr CHRISTIAN JORGENSEN, rhumatologue Dr LUCILE MUSSET, immunochimiste M. LOUIS OLIE, pdicure-podologue Dr FRANCOIS RANNOU, mdecine phys. et radapt. Dr PASCALE SANTANA, mdecin gnraliste Pr ALAIN SARAUX, rhumatologue Pr DANIEL WENDLING, rhumatologue

oui en juin 2008 oui en juin 2005 oui en mai 2007 oui en juin 2005 oui en juillet 2008 oui en novembre 2007 oui en fvrier 2009 PAS DE DECLARATION oui en juillet 2005 oui en juillet 2005 oui en juin 2005 PAS DE DECLARATION oui en juin 2005 oui en juillet 2005 PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui en Aot 2008 oui en juin 2005 oui en juin 2005

oui NON NON NON oui NON oui PAS DE DECLARATION NON NON NON PAS DE DECLARATION NON NON PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION oui NON NON

Liens MAJEURS avec PFIZER non non non non non non PAS DE DECLARATION non non non PAS DE DECLARATION non LIENS MAJEURS avec PHARMACIA** PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non non non

oui oui non oui non oui oui PAS DE DECLARATION non non non PAS DE DECLARATION oui oui PAS DE DECLARATION PAS DE DECLARATION non oui oui

* Le prsident du comit dorganisation nest pas identifi ** Pharmacia est le groupe qui a commercialis le Celebrex Il a t rachet par Pfizer en 2003. . Surlign en rouge : le non respect des rgles juridiques, le non respect des rgles dontologiques fixes par la HAS, les liens dintrts exposant des conflits. Surlign en bleu : le respect des rgles juridiques ou dontologiques de la HAS, labsence de liens dintrts dclars par lexpert. Surlign en vert : les membres qui ont des obligations dontologiques supplmentaires.

155

Dclarations Publiques dintrts (DPI) du Groupe de travail sur la prise en charge thrapeutique Diagnostic, prise en charge thrapeutique et suivi des spondylarthrites (Guide HAS publi en dcembre 2008)

Les DPI ont-elles t remplies Groupe de travail sur la prise en charge thrapeutique avant la publication de ce guide ou dans les 2 mois qui ont suivi ?

Etaient-elles actualises ? (< 1an)

Liens d'intrts avec firmes commercialisant un COXIB

Liens d'intrts avec d'autres firmes

Pr BERNARD BANNWARTH, rhumatologue, Prsident du groupe de travail Dr EMMANUELLE DERNIS-LABOUS, rhumatologue, Charge de projet Dr GERALD STREIT, rhumatologue, Charg de projet Dr PHILIPPE BLANCHARD, Chef de projet HAS Dr NATHALIE BOUTRY, radiologue Pr MAXIME BREBAN, rhumatologue Dr EMMANUEL COUDEYRE, mdecine physique et radaptation Mme LAURENCE CARTON, reprsentante des malades Dr GUILLAUME DANTIN, mdecin gnraliste Dr CHRISTIAN DE GENNES, mdecine interne M. PHILIPPE LABARTHE, masseurkinsithrapeute Dr JEAN-MARIE LAROCHE, rhumatologue Mme ODILE LESAGE, assistante sociale Dr PASCALE NICAISE-ROLAND, biologiste Dr STEPHAN PAVY, rhumatologue Dr VERONIQUE WILTHIEN, mdecin gnraliste Dr ISABELLE YOLDJIAN, Chef de projet Afssaps Mme CHANTAL BUADES, masseurkinsithrapeute

oui en fvrier 2009 oui en fvrier 2006 oui en juin 2007 PAS DE DECLARATION oui en mars 2008 oui en mars 2008 oui en fvrier 2009 oui en mars 2008 oui en mai 2006 oui en mai 2006 oui en mars 2008 oui en mai 2006 PAS DE DECLARATION oui en septembre 2006 oui en janvier 2008 oui en fvrier 2008 oui en juin 2006 oui en mai 2006

oui NON NON PAS DE DECLARATION oui oui oui oui NON NON oui NON PAS DE DECLARATION NON oui oui NON NON

Liens MAJEURS avec Merck non non PAS DE DECLARATION non non, mais FAUSSE DECLA non non, mais FAUSSE DECLA non non non non PAS DE DECLARATION non Liens MAJEURS avec Merck non non non

oui oui oui PAS DE DECLARATION non oui oui non oui non non non PAS DE DECLARATION non oui non non non

Surlign en rouge : le non respect des rgles juridiques, le non respect des rgles dontologiques fixes par la HAS, les liens dintrts exposant des conflits. Surlign en bleu : le respect des rgles juridiques ou dontologiques de la HAS, labsence de liens dintrts dclars par lexpert. Surlign en vert : les membres qui ont des obligations dontologiques supplmentaires.

156

7. Elaboration des guides de pratique clinique : transparence et indpendance en trompe-lil ?

Les Recommandations pour la Pratique Clinique constituent de plus en plus le standard par rapport auquel sont dispenss les soins. Elles sont enseignes dans les programmes de formation initiale et continue, et de plus en plus utilises dans les politiques nationales qui dfinissent les critres de remboursement des soins. De plus, elles servent dtalon lexpertise judiciaire en cas de faute professionnelle prsume.

Les quatre Recommandations pour la Pratique Clinique tudies dans ce travail, abordent des maladies qui sont frquentes, graves et associes un cot lev en termes de dpenses de soins. Compte tenu des enjeux humains et financiers, elles doivent tre labores avec soin, prcision et professionnalisme. Elles requirent un sens de lthique digne de la pense hippocratique. Lindpendance et la transparence des dcisions quimposent les textes lgislatifs et les rgles de dontologie de la HAS ont pour finalit de donner confiance et assurance quiconque revient la charge de mettre en pratique ces

recommandations professionnelles.

Pourtant, pour qui veut bien prendre le temps de vrifier lapplication de la politique de prvention des conflits dintrts prne par linstitution sanitaire franaise la plus indpendante qui soit au regard de ses missions, lexploration des publications ou des non-publications des dclarations dintrts des experts en charge des recommandations professionnelles, ouvre une vritable boite de Pandore.

Le devoir de transparence est bafou pour les quatre guides de pratique clinique valus. Les dclarations dintrts qui sont la fois publies et correctement mises jour sont peu nombreuses. Il faut relire le tableau de synthse des dclarations publiques dintrts du groupe de travail sur la polyarthrite rhumatode pour apprhender ce manque total de transparence. Labsence didentification des prsidents des comits dorganisation empche de vrifier sils ont t choisis parmi les experts ayant dclars des liens majeurs 157

avec lindustrie. Et nombreuses sont les absences de dclaration des chargs de projet, des chefs de projet ou des prsidents de groupe de travail, alors mme que leur rle est dcisif pour le choix des sources scientifiques retenues et des recommandations mises. Comment la HAS arrive-t-elle prvenir les conflits dintrts en son sein, sans document permettant dattester la prsence ou labsence de liens dintrts avec les compagnies pharmaceutiques ? Quel degr de confiance peut-on accorder un organisme sanitaire tel que la HAS qui nexige pas de manire exhaustive les dclarations publiques dintrts ou qui ne sefforce pas de les rendre publiques ? En outre, certaines dclarations publies ne correspondent pas la ralit des faits au moment de la signature, par omission de liens parfois majeurs avec les fabricants des mdicaments abords par ces guide de pratique clinique. Une fausse dclaration ou une omission de faits engage pourtant la responsabilit pnale du dclarant. Quel crdit porter une HAS qui vante son indpendance mais qui nexige pas lviction des experts ayant sign des dclarations dintrts partielles ?

La ligne de conduite thique voulue par lANAES en 1999, et reprise par la HAS en 2004, exigeait lviction des prsidents de groupe de travail dont les liens contracts avec les compagnies pharmaceutiques taient considrs comme majeurs. Aucun des quatre guides de pratique clinique ne respecte ces rgles dindpendance En outre, entre un tiers et la moiti des professeurs de mdecine se trouvent en situation de conflits dintrts majeurs.

Concernant des autorits sanitaires dites indpendantes, le manque de transparence et les nombreux conflits dintrts qui prdominent dans ces guides ne trompent-ils pas la confiance des professionnels de sant, celle des caisses dAssurance Maladie et par-dessus tout celle des patients ?

158

IV. LES RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE DES AUTORITES SANITAIRES FRANAISES SONT-ELLES BIAISEES PAR INFLUENCE INDUSTRIELLE ?

Les chapitres suivants se proposent dtayer lhypothse quentretenir des contacts troits avec lindustrie pharmaceutique dforme le jugement scientifique des mdecins, quils soient chercheurs, journalistes ou prescripteurs. Les conclusions des experts en charge des guides de pratique clinique peuvent-elles rellement sabstraire de ces influences ? Quid de lexpertise de la HAS au regard des quatre Recommandations pour la Pratique Clinique tudies dans cette thse ?

1. Ce que nous apprend la littrature internationale

1.1. Les tudes finances par les firmes pharmaceutiques
Le financement industriel d'un essai clinique est associ des rsultats optimistes pour le produit tudi.

Une quipe danoise a publi une synthse mthodique dans le BMJ en 2006 avec lobjectif de comparer la qualit mthodologique et les conclusions des revues systmatiques Cochrane celles de mta-analyses soutenues ou non par lindustrie pharmaceutique concernant les mmes mdicaments (157). La base de donnes Cochrane est rpute pour sa grande rigueur scientifique, la recherche dun minimum de biais dans ses tudes et lviction, autant que faire se peut, des conflits dintrts. Le postulat selon lequel les rsultats publis dans cette base de donnes sont plus rigoureux et plus transparents que ceux issus de lindustrie ntait quune hypothse qui mritait dtre vrifie.

Les critres dinclusion de la synthse mthodique du BMJ ciblent les mtaanalyses portant sur des traitements mdicamenteux. Pour tre incluse, une tude Cochrane devait tre une mta-analyse comparant deux mdicaments ou classes de produits diffrents, et devait pouvoir tre compare avec une mta-analyse sur les 159

mmes mdicaments, dans les mmes pathologies, et publie dans une revue scientifique dans les deux ans prcdant ou suivant la publication Cochrane. Les mta-analyses compares ne devaient pas avoir dauteurs communs entre la revue Cochrane et la publication dans une autre revue scientifique. Le soutien de lindustrie pharmaceutique a t dfini comme une participation financire ou matrielle dans la ralisation dune mta-analyse. Les mta-analyses choisies pour tre compares sont le fruit de chercheurs indpendants. La qualit mthodologique de chacune des mta-analyses a t value laide dun barme (index dOxman et Guyatt, outil valid avec 9 items recherchant les biais potentiels ; cette mesure donne un score de 0 7, le chiffre 7 reprsentant la qualit maximale). Rsultats : 24 mta-analyses Cochrane ont t finalement retenues car elles rpondaient aux critres dinclusion et pouvaient tre apparies avec 24 autres tudes sur les mmes mdicaments. Huit de ces tudes avaient un soutien de lindustrie pharmaceutique, neuf navaient aucune dclaration, et sept navaient pas de support industriel. Selon lindex dOxman et Guyatt, la qualit moyenne tait de sept pour les tudes Cochrane et de trois pour les autres tudes (p<0.01). Dans la comparaison base Cochrane versus tudes soutenues par lindustrie, la qualit tait suprieure pour les publications Cochrane (p<0.01). Elles avaient mieux dfini les moyens de recherche et vit les biais de slection, mieux rapport et mieux utilis les critres dvaluation de la validit des tudes, et mieux dcrit les patients non inclus (p<0.05). Sept des huit tudes de lindustrie avaient des conclusions recommandant le mdicament expriment alors que les revues Cochrane nen recommandaient aucun, lefficacit ntant pas suprieure au comparateur. Dans les publications Cochrane, le cot du traitement tait souvent mis en avant, alors que dans les mta-analyses soutenues par lindustrie, le cot ntait pas abord. Les neuf tudes pour lesquelles aucune dclaration navait t mentionne, avaient des rsultats et des biais mthodologiques comparables aux tudes soutenues par lindustrie. Les sept tudes sans soutien dclar de lindustrie avaient des conclusions proches de celles des tudes de la collaboration Cochrane. Les mta-analyses de la collaboration Cochrane sont de meilleure qualit que les tudes sponsorises par lindustrie, ou que celles qui napportent pas dinformation sur leur financement. A contrario, les synthses Cochrane sont de mme qualit que les tudes qui disent ne recevoir aucun subside des industriels. 160

In fine, les auteurs des mta-analyses ayant un lien avec les firmes pharmaceutiques interprtent les donnes de faon favoriser les produits commercialiss par ces firmes. Linfluence des firmes biaise la rigueur scientifique et le jugement des experts qui leur sont lis.

De la mme faon, le JAMA publie en 2006 une synthse de Ridker et Torres qui ont analys 324 tudes dans le domaine cardiovasculaire publies entre 2000 et 2005 dans trois grandes revues internationales (JAMA, Lancet et NEJM). Parmi les 205 essais cliniques randomiss concernant des nouveaux traitements

mdicamenteux : les conclusions favorables au nouveau traitement mdicamenteux sont le fait de 39% des essais financs par des organisations non lucratives, 54% des essais ayant des financements mixtes et 65.5% des essais sponsoriss par les firmes pharmaceutiques. Les rsultats dune tude dpendent donc directement du type de financement de ltude. Plus les auteurs/chercheurs/exprimentateurs dpendent de la manne industrielle, plus ils concluent des rsultats favorables au traitement commercialis par la firme qui finance ltude (158).

Linfluence de la sponsorisation sur les conclusions dun article mdical peuttre importante : les tudes sponsorises recommandent jusqu 5.3 fois plus souvent le produit valu comme tant le produit de choix, que les tudes non sponsorises (159).

En 2009, en pleine polmique sur la gestion de la grippe A (H1N1) par des autorits politiques et sanitaires suspectes de complaisance lgard des industriels du mdicament, Thomas Jefferson et ses collaborateurs publient dans le BMJ une synthse mthodique sur la qualit des tudes concernant les vaccins antigrippaux et la concordance entre les donnes brutes, les rsums et les conclusions qui en dcoulent (160). Le Docteur Jean-Claude Grange, mdecin gnraliste franais, et relecteur de la revue Prescrire, nous livre les rsultats de cette tude dans un blog mdical dont il est lauteur (161) : Lanalyse de Jefferson a t effectue partir de 259 tudes originales publies qui concernaient le vaccin antigrippal. Elle se proposait dvaluer la qualit mthodologique de chaque essai, la concordance entre les donnes rapportes et les conclusions produites (oui / non / partiel / non clair), les conclusions elles-mmes par rapport au vaccin (favorables ou mixtes / dfavorables / non claires), le facteur 161

dimpact de la revue dans lequel larticle tait publi, le nombre de citations (comme index de dissmination), le dlai entre soumission de larticle et acceptation pour publication, le type de financement (gouvernemental / priv / mixte). 70% des tudes ont rapport des conclusions favorables aux vaccins mais dans seulement 18% des cas, il existait une totale concordance entre les donnes rapportes et les conclusions avances. 54% des tudes taient haut risque de biais et seulement 4% bas risque. [] Lanalyse a montr une forte corrlation positive entre la qualit de la mthodologie et la concordance donnes / conclusions : plus ltude tait de qualit (et plus bas tait le risque de biais), meilleure tait la probabilit de concordance. Par ailleurs, plus la concordance tait leve et moins les conclusions de ltude taient en faveur de lefficacit du vaccin. Il na pas t retrouv de corrlation entre type de financement et qualit de lessai (en excluant les essais o le financement ntait pas indiqu). En revanche, il existait une corrlation inverse entre financement gouvernemental et efficacit du vaccin.

Au total, les rsultats des tudes finances par les firmes pharmaceutiques sont plus souvent favorables leurs produits que ceux des tudes non finances par ces firmes.

1.2. Les revues mdicales finances par lindustrie pharmaceutique

1.2.1. Les publications primaires La mme synthse mthodique de Jefferson et collaborateurs permet de savoir que les tudes concernant la vaccination antigrippale sponsorises par l'industrie sont publies dans des journaux meilleur impact et meilleure dissmination. [] Il y a une corrlation positive entre impact du journal / index de dissmination et type de financement : plus les tudes sont finances par lindustrie pharmaceutique, plus elles sont publies dans des journaux fort impact et plus elles sont dissmines (160, 161).

Le Dr Jean Claude Grange, qui a traduit en franais ces rsultats, ajoute : Ces rsultats nont rien dtonnant quand on sait que la publication dun essai dans une grande revue saccompagne de profits financiers dautant plus importants que la 162

firme qui finance (sponsor) est riche et puissante : pages de publicit, commande de retirages, de tirs--part et de numros spciaux, traduction en de nombreuses langues, alimentation du web sur les sites mdicaux en articles pr-formats Sur un plan acadmique lauteur (ou les auteurs) ou les pseudo auteurs (de nombreux articles ne sont que signs et sont crits par un employ de la firme) savent que leur aura scientifique sera dautant plus importante que le nombre de citations sera plus grand, tant dans les revues papier que sur le web mdical et grand public, la firme ayant la possibilit de payer la publication darticles satellites associs dans lesquels ltude initiale sera cite [].

Richard Smith, ancien rdacteur en chef du BMJ, soutient lui-aussi que les revues de publications primaires ont trop de liens commerciaux avec les firmes pharmaceutiques et que leurs contrles de qualit ne suffisent pas garantir lobjectivit des publications dessais cliniques financs par les firmes (162). Richard Smith estime que ces revues sont trop lies aux firmes pharmaceutiques via les publicits pour des mdicaments et, de faon moins visible, via la vente de tirs part qui reprsente une partie importante de leurs revenus. Par exemple, en lan 2000, la firme Merck a achet au NEJM, des fins de promotion, un million de tirs part de lessai VIGOR qui prtendait que le rofcoxib (ex-Vioxx avait une meilleure ) tolrance digestive que le naproxne. Le profit pour le NEJM a pu tre estim plusieurs centaines de milliers de dollars. Les relations commerciales entre firmes et revues prennent parfois des dimensions encore plus compromettantes : le groupe Elsevier (Lancet, etc.) a ainsi publi des documents publicitaires financs par la firme Merck sous la forme trompeuse de revues comit de lecture. Richard Smith suggre que ces grandes revues de publications biomdicales (JAMA, Lancet, etc.) arrtent de publier les rsultats dessais cliniques financs par les firmes.

1.2.2. Les publications secondaires gratuites La presse mdicale adresse gratuitement aux mdecins, en particulier aux gnralistes, finance par la publicit et adresse directement leur cabinet, revendique jouer un rle prpondrant dans la formation mdicale continue (FMC) des praticiens. Les mdecins reconnaissent en tre friands et avoir habituellement recours cette littrature, plutt qu' des revues tirant leurs revenus de leurs seuls 163

abonnements, comme source d'informations pour actualiser leurs connaissances professionnelles.

Une quipe de chercheurs allemands et canadiens a voulu savoir si les sources de financement d'une revue mdicale pouvaient avoir une influence sur sa ligne ditoriale et sur les recommandations que l'on pouvait tre amen trouver dans les articles qu'elle publie. Ils ont tudi les recommandations de prescription faites au sein des articles publis en 2007 par onze revues allemandes ddies la FMC. Les chercheurs ont analys les liens entre les publicits prsentes dans les revues et les recommandations formules dans le contenu rdactionnel de tous les articles faisant rfrence l'un des produits slectionns (163). Seuls des priodiques parmi les plus lus par des mdecins gnralistes ont t slectionns : des revues gratuites totalement finances par la publicit, des revues totalement finances par les abonnements et d'autres ayant un financement mixte. Neuf mdicaments ou classes de mdicaments ont t slectionns car : 1. Ils sont ou ont t considrs comme innovants et donc largement prsents dans les encarts publicitaires41. 2. Ils taient encore protgs par des brevets. 3. Ils taient plus chers que d'autres mdicaments utiliss pour traiter les mmes problmes. 4. Il existait une certaine controverse soit sur leur efficacit soit sur l'ventail des indications pour lesquelles ils devaient tre prescrits. Chaque article a t valu l'aide d'une chelle allant de -2 +2 : un papier not +2 conseillait clairement de prescrire le produit ; au contraire, un article valu -2 dconseillait l'utilisation du mdicament ou de la classe mdicamenteuse ; un article neutre quant savoir s'il fallait ou non prescrire le produit se voyait attribuer la note de 0.

Les molcules tudies taient les inhibiteurs de la cholinestrase (anti-Alzheimer), les glitazones (antidiabtique oral), la duloxetine (un antidpresseur), lezetimibe (un anticholestrolmiant), les analogues de lincrtine (diabte), les analogues de linsuline (diabte), la varnicline (sevrage tabagique), les antagonistes des rcepteurs de langiotensine 2, alias sartans (antihypertenseurs et prvention des accidents cardiaques) et le clopidogrel (antiagrgant plaquettaire).

41

164

Les rsultats de ce travail, publis dans le Canadian Medical Association Journal (CMAJ) en fvrier 2011, sont loquents. Les journaux gratuits recommandent quasi systmatiquement l'utilisation des mdicaments slectionns alors que les revues finances par leurs abonnements sont enclines dconseiller leur usage. Les auteurs de cette tude estiment que les recommandations visant l'utilisation ou non d'un mdicament dpendent de la source de financement des revues. Pour Annette Becker et ses collaborateurs, le biais li au mode de financement d'une revue devrait tre pris en compte par le lecteur. Les revues gratuites vont l'encontre des efforts faits pour apprendre aux mdecins avoir une lecture critique et privilgier la mdecine base sur les preuves.

En France, un exemple connu de cette presse sponsorise est le journal Le Quotidien du Mdecin : 60 70% des financements sont assurs par lindustrie pharmaceutique (164). Il est distribu gratuitement la plupart du temps et se dfinit comme le premier site d'information et de formation destin aux professionnels de sant . Son PDG, Grard Kouchner42, a t interrog par la commission snatoriale "Mediator : valuation et contrle des mdicaments" le 10 mars 2011. Lors de cette audition, Franois Autain, prsident de ladite commission, s'tonne qu'aucun compte rendu du livre-vnement du docteur Irne Frachon, lorigine de laffaire Mediator n'ait t publi dans son jour nal. Grard Kouchner lui rpond tout , de go : Nous ne traitons pas des chiens crass, monsieur le Prsident (165).

La ligne de conduite de ce journal sponsoris est dautant plus tonnante que des journaux mdicaux libres de toute influence industrielle multipliaient les mises en garde lgard du Mediator ds le dbut de sa co mmercialisation en France. , En 1977 la revue Pratiques, les cahiers de la mdecine utopique, dans sa rubrique du ct de lindustrie pharmaceutique , incite ses lecteurs ne pas prescrire le benfluorex (Mediator : Pratiques rappelle que cette molcule na pas fait la ) preuve de son intrt thrapeutique et quayant une structure proche de la fenfluramine (Pondral elle est apparente la famille des anorexignes 43(166). ),

42

Grard Kouchner est la tte dun empire de la presse sponsorise (Outre le Quotidien du Mdecin, citons Le Gnraliste , Le Quotidien du Pharmacien , etc.) et de communication en sant. Il est le frre de Bernard Kouchner, homme politique franais et ministre de la sant en 2001 et 2002.

Pratiques est n en 1976 sous les auspices du Syndicat de la Mdecine Gnrale, lui-mme cr en 1975. La revue est maintenant juridiquement indpendante du syndicat, mais garde des rapports troits avec lui.

43

165

La revue Prescrire voque cette molcule en termes peu flatteurs ds le dbut des annes 90 et la prsente dj comme un anorexigne connu. Entre le dbut des annes 90 et le scandale du Mediator la revue Pre scrire a publi plus dune , trentaine darticles ce sujet et rendu des conclusions toutes dfavorables lutilisation du Mediator .

En France, il y a dun ct une presse vivant des subsides de lindustrie qui vite de parler des risques du Mediator et de la utre une presse indpendante qui , ne cesse de prvenir ses abonns de linutilit et de la dangerosit potentielle du benfluorex (Mediator depuis au moins une vingtain e dannes. ) Nest-ce pas l une preuve que lindustrie se sert des mdecins pour contrler linformation-sant ?

Au total, les revues mdicales finances par lindustrie pharmaceutique sont complaisantes lgard de mdicaments dintrt douteux.

1.3. Les prescripteurs qui entretiennent des liens avec lindustrie pharmaceutique
La France se caractrise par un niveau de prescription et de consommation de mdicaments suprieur celui de ses voisins europens sans que cela se justifie par des indicateurs de morbidit ou de mortalit diffrents. Si le nombre de consultations par personne diffre peu entre la France et ses voisins europens, en revanche, le niveau de mdicaments consomms est trs suprieur en France : en moyenne, les Franais consomment 1.9 mdicament par semaine et par personne contre 1.6 pour les Allemands, 1.4 pour les Espagnols et 1.3 pour les Hollandais. La Cour des Comptes a surnomm ce phnomne le modle franais de prescription (169).

Les spcificits franaises, en termes de volume et de qualit, peuvent sexpliquer par un certain nombre de facteurs, au premier rang desquels la mainmise de lindustrie pharmaceutique sur linformation mdicale et destination des patients.

166

1.3.1. La visite mdicale : bras arm des laboratoires Le rapport de lIGAS de 2007 a consacr son annexe n dcrire sur cinq 3 pages une vingtaine dtudes, pour la plupart anglo-saxonnes, qui permettent de prouver linfluence de la visite mdicale sur les comportements thrapeutiques et les prescriptions (139). Il nest pas possible de citer ici labondance de cette littrature ; le lecteur qui le souhaite se reportera lannexe prcite du rapport de lIGAS.

Voici un travail non rapport par lIGAS : deux chercheurs, Orlowski et Wateska, ont comptabilis puis compar, partir des inventaires de pharmacies, les ventes de deux mdicaments prescrits par vingt mdecins libraux, avant puis aprs leur participation des sminaires de formation mdicale sponsorise par les entreprises fabricantes de ces deux mdicaments (140). Laugmentation de ces prescriptions tait significativement corrle la participation des mdecins ces sminaires. Aprs un cycle de formation mdicale continue par ces sminaires, le nombre de ces prescriptions tait plus lev que la moyenne nationale de prescription par mdecin pour ces deux mdicaments. Nanmoins, comme nous lavons dj rapport, les mdecins sont rarement conscients de ces influences, et dans cette tude, avant dassister aux sminaires, tous les mdecins, sauf un, ont ni que les sminaires pouvaient influencer leurs comportements. Avant chaque sminaire, ces mdecins ont t informs de ces influences, mais la prise de conscience voulue par les exprimentateurs na pas empch que les sminaires sponsoriss aient un impact sur leurs dcisions.

En France, des tudes rtrospectives sur dimportantes populations corroborent les tudes prcdentes. En 2003, un rapport du Centre de Recherche dEtude et de Documentation en Economie de la Sant (CREDES)44 a analys la diffusion de linnovation pharmaceutique en mdecine librale (170). Ce rapport affirme le rle majeur de linvestissement des compagnies pharmaceutiques (notamment grce la visite mdicale) dans la diffusion des nouveaux produits, et prouve, travers lexemple de la prescription des macrolides, la trs forte corrlation entre le nombre de lignes

LIRDES est la nouvelle appellation du Centre de Recherche, dEtudes de Documentation en Economie de la Sant (CREDES).

44

167

prescrites par trimestre et linvestissement promotionnel global (cf iconographie infra). Il est possible de rtorquer que les augmentations brutales de prescriptions correspondent probablement des pics pidmiques justifiant ainsi la prise dantibiotiques. Il est alors convenable de rtablir la vrit, et dire que ces phases de croissance puis de dcroissance de prescriptions mdicamenteuses corrles linvestissement promotionnel, ont t observes par le CREDES de la mme manire avec les antidpresseurs. Le CREDES souligne dans son rapport la prdominance des sources commerciales en tant que premire source dinformation pour les mdecins.

CREDES 2003 : La diffusion de linnovation thrapeutique en mdecine librale

En France, les dpenses promotionnelles de lindustrie pharmaceutique sont estimes par le Leem une moyenne de 12% du chiffre daffaires : en 2004, cela reprsentait 3 milliards deuros sur un chiffre daffaires de 22.8 milliards, aux troisquarts sous la forme de la visite mdicale (139). 168

Un rapport du Snat de 2006 mentionne linfluence trs nette de la visite mdicale sur les prescriptions : lampleur de linvestissement promotionnel des entreprises permet de penser que la visite a un effet important sur les prescriptions. Le rapport snatorial mentionne quil est possible destimer 30% laugmentation du chiffre daffaires dun laboratoire pharmaceutique sur un produit dont la promotion publicitaire a t assure auprs des mdecins essentiellement par le biais de la visite mdicale (86). Les plus gros prescripteurs sont les plus visits. Des socits de conseil fournissent en continu des donnes sur les ventes chez les grossistes et les pharmaciens, qui permettent aux laboratoires dapprcier les rsultats des efforts promotionnels. La visite mdicale est cible partir des donnes sur le volume et les habitudes de prescriptions des mdecins, connues par IMS-Health45 et les laboratoires travaillent affiner les critres de ciblage des mdecins pour optimiser lefficience de la visite en termes dimpact sur les prescriptions (139).

Une quipe du CREDES sest intresse aux prescriptions des mdecins gnralistes libraux franais dans les hyperlipidmies (171). Ltude a port sur plus de 40 000 patients issus des donnes de 613 mdecins gnralistes, donnes recueillies de manire rtrospective sur une priode de 2 ans. Parmi les hypolipmiants disponibles sur le march, les molcules les plus anciennes et les mieux values en prvention cardiovasculaire sont la simvastatine et la pravastatine. Latorvastatine et la crivastatine sont des molcules plus rcentes mais sans supriorit sur les anciennes, et plus chres. Les auteurs de ltude ont tabli un rapport entre les prescriptions datorvastatine et de crivastatine, et le nombre de visiteurs mdicaux reus. Parmi les mdecins recevant moins de 10 visiteurs mdicaux par mois, 34% ne prescrivaient pas ces deux substances et 13% en prescrivaient. A contrario, parmi les mdecins recevant plus de 30 visiteurs mdicaux par mois, 10% ne prescrivaient aucune de ces deux substances alors que 26% en prescrivaient.

La mme quipe a rapport ce type de constat concernant les variations de prescription dantibiotiques selon les mdecins, en cas de rhinopharyngite aigu (172). Les auteurs ont analys 254 620 consultations effectues par 778 mdecins
IMS-Health est le spcialiste mondial de lanalyse de linformation destine lindustrie pharmaceutique. Il ralise ses analyses partir de donnes relatives aux prescriptions, aux ventes et la promotion des produits pharmaceutiques.
45

169

gnralistes.

Les

auteurs

ont

choisi

la

rhinopharyngite

aigu

car

les

recommandations professionnelles sont sans ambigut : une rhinopharyngite aigu dorigine virale ne doit pas tre traite par antibiothrapie. Selon ces

recommandations, les complications avres et supposes bactriennes (otite moyenne aigu et sinusite aigu principalement) justifient une antibiothrapie. Dans cette tude, les mdecins qui ont dclar recevoir en moyenne moins de dix visiteurs mdicaux par mois ont prescrit moins dantibiotiques que les autres.

Les sommes consacres par les firmes la visite mdicale laissent penser que celle-ci a une influence certaine sur les prescriptions. Les laboratoires ninvestiraient pas dans la visite sils nen attendaient pas un retour en termes de vente. Les laboratoires disposent de moyens dinformation puissants qui leur permettent de mesurer assez finement lvolution des prescriptions et des parts de march ; il est donc lgitime de soutenir que les entreprises se comportent comme des investisseurs rationnels . Les mdecins qui ont des liens avec lindustrie pharmaceutique pensent quils ne sont pas influenables. La littrature mdicale et les expriences en sciences sociales dmontrent le contraire.

1.3.2. Le prescripteur franais est approch par les firmes de diffrentes manires En France, hors visite mdicale, leffort des industriels du mdicament pour crer des liens directs ou indirects avec les prescripteurs tait valu 700 millions deuros en 2004 (139). Mais les chiffres avancs par les industriels pour justifier leurs dpenses marketing sont en gnral largement sous-estims (19).

Les firmes font intrusion trs tt dans la formation franaise des tudiants en mdecine ou en pharmacie, et exercent leur influence via la distribution de plaquettes posologiques attrayantes, de petits cadeaux en tous genres (stylos, petit matriel mdical), lorganisation de buffets ou mme de ftes (86). Tous ces avantages distribus ici ou l ne choquent pas les tudiants car il sagit de petites sommes dargent leurs yeux. Cette banalisation des rapports que recherche lindustrie, explique la sous-estimation de linfluence de ces liens sur leurs dcisions.

170

Lenseignement des tudes est dispens par des universitaires parfois troitement lis aux firmes, leaders dopinion qui influencent de facto les futurs choix thrapeutiques de leurs lves (86). Les tudiants en mdecine prparent lExamen National Classant

(anciennement Concours de lInternat) laide de cours privs raliss parfois par les laboratoires eux-mmes au travers dofficines aux noms respectables. Lexemple type est la Confrence Hippocrate qui dpend du laboratoire Servier. Certains tudiants nhsitent pas faire financer leur thse par une firme pharmaceutique. Certaines universits trangres ont adopt des rgles strictes destines limiter la prsence des laboratoires, mais en France, aucun tat des lieux ne semble avoir t ralis sur cette question (86). La formation mdicale initiale est essentiellement tourne vers la clinique, et laisse peu de place lenseignement de la pharmacologie (volume horaire le plus court dEurope). Des catgories de mdicaments sont passes sous silence de ce fait. Lconomie de la sant nest pas non plus aborde et les futurs mdecins ne sont pas informs du cot des thrapeutiques. Tout ceci naide pas faire contrepoids linfluence de lindustrie dans le milieu universitaire.

Selon lIGAS, la moiti de la prescription des gnralistes peut tre prdtermine par la prescription hospitalire (139). La promotion de lindustrie pharmaceutique (par le biais des leaders dopinion, des cadeaux, des hospitalits diverses, de lomniprsence des visiteurs mdicaux, et des prix drisoires de mdicaments proposs par les firmes pour constituer les stocks mdicamenteux hospitaliers) trouve, dans le milieu hospitalier, un outil de dmultiplication de son action.

La Formation Mdicale Continue (FMC) est finance 98% par lindustrie pharmaceutique. Un second obstacle lindpendance de la FMC se trouve dans le nombre consquent de formateurs lis lindustrie (leaders dopinion). Comme le dit un rapport snatorial, la FMC napparait pas la hauteur de lvolution des connaissances scientifiques en raison de linfluence des laboratoires sur le contenu de lenseignement (86). La presse professionnelle a t voque plus haut. Elle est la source de FMC la plus cite par les professionnels de sant : 93% des mdecins la cite comme telle, contre 75% pour la visite mdicale et 12% pour Internet (139). Et pourtant la grande 171

majorit de cette presse est dpendante des subsides de lindustrie, et nous avons vu que les tudes rvlent linfluence de ce type de presse sur les prescriptions des mdecins. En France, la seule revue mdicale dinformation sur le mdicament qui ne vit que de largent de ses abonns est la revue Prescrire. Elle est le fer de lance dune information mdicale totalement indpendante de lindustrie pharmaceutique. Elle est actuellement encense par les mdias et les pouvoirs publics pour avoir t la seule revue mdicale franaise tirer trs tt la sonnette dalarme sur bon nombre de mdicaments impliqus dans des scandales sanitaires. Mais en 2010, la revue Prescrire ne compte que 29 000 abonns, sur un total de 216 450 mdecins actifs. Parmi les 64 683 gnralistes franais, seuls 14 368 sont abonns cette revue (22%). Ce qui revient penser que 78% des mdecins gnralistes franais estiment pouvoir se passer de cette revue dans leur pratique quotidienne (173, 174). La diffrence daudience est frappante avec celle de la presse publicitaire gratuite , plbiscite par les mdecins (ANNEXE 11).

Le dictionnaire Vidal est la plus utilise des bases de donnes franaises sur le mdicament. Pourtant le Vidal ne traite que 50% des produits. Et pour cause, linscription dun mdicament au Vidal dpend de la volont des compagnies pharmaceutiques qui financent ce dictionnaire via le Leem (169). En revanche, la base publique Thriaque, peu connue des mdecins, na aucun lien direct ou indirect avec lindustrie. Elle a t cre il y a prs de 25 ans par le Centre National dInformation sur le Mdicament et est finance principalement par lAssurance Maladie. Outre son indpendance lgard des compagnies pharmaceutiques, cette base de donnes est la plus exhaustive de toutes ; elle est gratuite (disponible sur internet) et fait figurer le SMR et lASMR des mdicaments, contrairement au dictionnaire Vidal (62, 169).

Au regard des informations qui prcdent, comment ne pas penser que tous ces liens influencent ncessairement le prescripteur ? En 2000, le JAMA publie une revue systmatique de 538 tudes qui montre que les relations financires avec lindustrie entrainent une attitude favorable vis--vis des mdicaments, au-del dun fabricant particulier. Elle montre une association entre les prescriptions (liste des mdicaments) et les relations entre les prescripteurs et

172

lindustrie, quelles que soient ces relations : recherches, honoraires, rencontres, repas, dons, financements de voyage pour congrs, visite mdicale, etc. (175).

In fine, les prescripteurs qui entretiennent des liens avec lindustrie prescrivent plus de mdicaments que les autres ou de manire plus oriente que les autres.

1.4. Les guides de pratique clinique dans le monde

Les recommandations professionnelles peuvent affecter les prescriptions et la pratique clinique dun nombre important de mdecins. Linfluence que pourrait subir les auteurs des guides de pratique clinique, par des liens entretenus avec les groupes pharmaceutiques, pourrait tre rpercute sur les lecteurs des guidelines. Si les auteurs ont des relations qui suscitent un conflit dintrts potentiel, les lecteurs de ces guides peuvent logiquement vouloir en tre informs, afin dvaluer la pertinence de ces guides. Des tudes ont cherch apporter des preuves sur cette problmatique afin damliorer le processus dlaboration des futures recommandations.

En fvrier 2011, un article publi dans le CMAJ, intitul Clinical guideline writers often conflicted nous explique quil existe un nombre extrmement important de rdacteurs de ces recommandations ayant des liens dintrts avec lindustrie pharmaceutique. Il est cit lexemple des recommandations de la Socit canadienne de thoracologie sur la gestion de lasthme chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus, finances par trois des plus grands laboratoires producteurs dantiasthmatiques dans ce pays. En moyenne, les auteurs de ces recommandations ont t au moins une fois en contact direct avec ces compagnies pharmaceutiques : ils ont t leur conseiller, ont reu des fonds pour la recherche ou ont t rmunrs comme intervenants pour des symposiums (176).

Mais ces constatations ne datent pas dhier. En 2002, lquipe du Dr Choudry de lUniversit de Toronto, sadresse par courrier 192 auteurs de guides de pratique clinique (44 guidelines) en Europe et en Amrique du Nord, les questionnant sur dventuels liens avec lindustrie pharmaceutique (177, 178).

173

Fait intressant, la moiti des mdecins interrogs (92 mdecins, soit 48%), sabstiennent de rpondre.

Lanalyse des cent rponses qui purent tre collectes (52% des rponses) fournit les rsultats suivants : 87% des rdacteurs de ces recommandations entretenaient de manire gnrale des liens avec lindustrie pharmaceutique. 59% dentre eux avaient des liens avec les entreprises dont ils avaient conseill les produits mentionns par ces guidelines et quasiment tous entretenaient des relations avec les fabricants de mdicaments avant llaboration de ces guides. 38% des auteurs ayant dclar des liens taient conseillers ou mme employs des entreprises pharmaceutiques et 6% dtenaient des actions dans les entreprises en question. En moyenne, chaque auteur entretenait des liens avec une dizaine de compagnies pharmaceutiques. Parmi tous les guides de pratique clinique analyss, il ne sen trouvait en outre aucun qui avait t labor indpendamment des fabricants de mdicaments (177).

Il semble ainsi exister un nombre considrable dinteractions entre les auteurs des guidelines et lindustrie pharmaceutique. Les scientifiques lorigine de ltude suggrent que les mdecins dont les conflits dintrts sont significatifs devraient par principe tre exclus de la rdaction de ces guides. Reste savoir comment dterminer les liens entre mdecins et industrie qui sont significatifs et ceux qui ne le sont pas. Les auteurs sinterrogent: existe-t-il un seuil en de duquel les auteurs ne sont pas soumis linfluence inconsciente de leurs liens avec lindustrie pharmaceutique ?

Une enqute similaire de Todd Mendelson et ses collaborateurs a t publie trs rcemment, le 28 mars 2011, dans la revue Archives of Internal Medicine. Les auteurs de cette publication ont pass au crible 17 guides de pratique clinique de cardiologie parus entre 2004 et 2008 sous langle des conflits dintrts (178, 179). Les auteurs dfinissent les guides de pratique clinique comme des rfrences pour lamlioration de la pratique des soins et pour les politiques de remboursement des mdicaments par les pouvoirs publics. 651 cas de conflits dintrts ont t dnombrs, pour 56% des 498 personnes impliques dans la rdaction de ces guides de pratique clinique.

174

Les dirigeants des groupes de travail sont plus mme davoir des conflits dintrts que les autres membres des groupes, et cela de faon statistiquement significative : 81% versus 55% (p=0.03). Les membres dun groupe de travail ont plus de conflits dintrts que ceux des groupes de relecteurs (peer-reviewer) : 63% versus 51% (p=0.06).

Dans un ditorial de la mme revue, Steven Nissen, chef de cardiologie de la Cleveland Clinic qui sest illustr maintes reprises par ses prises de position concernant les risques cardiovasculaires des glitazones, sinterroge (178) : Can we trust cardiovascular practice guidelines ? (Peut-on faire confiance aux guides de pratique clinique dans le domaine cardiovasculaire ?)

Les opinions dexperts sont souvent dcisives dans les recommandations parce quil ny a pas toujours dtudes de bon niveau de preuve rellement disponibles dans la littrature scientifique. Plus de la moiti des guides de pratique clinique se baseraient sur des recommandations de grade C au travers des opinions dexperts. Le Dr Nissen souligne le potentiel dinfluence des opinions des experts ayant des conflits dintrts, opinions auxquelles lestampille Clinical practice guidelines donne une lgitimit scientifique (178). Il ajoute que les experts qui ont le plus dinfluence dans une recommandation sont ceux qui prsident les groupes de travail. Ils ont un rle dcisif dans lassignation des rdacteurs pour llaboration de chaque section du document et dans la supervision de lensemble du document. Selon le Dr Nissen, leur indpendance est une question encore plus critique que celle de membres individuels des comits de rdaction (178).

175

1.5. Les guides cliniques de la HAS sont clairement cibls dans la stratgie promotionnelle des firmes
Liconographie suivante parle delle-mme. Elle a t extraite dun diaporama ralis pour le compte de lindustrie pharmaceutique par Eurodirect & Research (121). Cette entreprise de conseil a enqut pour dfinir les stratgies marketing optimales que doivent adopter les compagnies pharmaceutiques dans le but dinfiltrer au plus prs les personnes ou organismes qui peuvent leur tre le plus rentable.

Les politiques promotionnelles des laboratoires pharmaceutiques en France : quelles perspectives lhorizon 2012 ?- Eurostaf & Direct Research.

Les guides de pratique clinique sont donc clairement dans le collimateur des firmes.

176

2. Quatre guides de la HAS lpreuve dune thse de mdecine

2.1. Parallles

2.1.1. Ces guides de pratique clinique ne sont pas conformes aux donnes de la science La validit scientifique de ces guides de pratique clinique est remise en cause par ce travail.

En effet, les biais de ces recommandations sont multiples: tudes scientifiques omises, prsentations de donnes mal tayes ou connues pour tre falsifies, conclusions htives et mal argumentes.

Au final, ces guides recommandent des mdicaments au cot prohibitif, mal valus ou dont la balance bnfices-risques est clairement dfavorable. Ils sont potentiellement dangereux pour les patients et impactent directement les dpenses publiques hauteur de plusieurs centaines de millions deuros chaque anne.

2.1.2. Ces guides de pratique clinique sont mins par lopacit de linformation et les conflits dintrts des experts. Les statuts de la HAS prvoient une indpendance totale lgard des industriels. Pour y parvenir, la HAS a dict des rgles de dontologie qui viennent en renfort des textes lgislatifs. Mais ces rgles ne sont pas respectes.

En effet, les guides de pratique clinique tudis sont labors sans que lon connaisse lensemble des dclarations publiques dintrts des experts. Lorsque les dclarations existent, elles ne sont pas toujours actualises et des liens dintrts sont parfois omis.

De nombreux experts en charge de ces guides ont des conflits dintrts majeurs. Cest le cas notamment de tous les prsidents de groupes de travail en charge dlaborer les quatre guides analyss. 177

2.1.3. Les entreprises du mdicament aspirent laccroissement de leurs capitaux : faire du lobbying est le meilleur moyen darriver leurs fins Lindustrie pharmaceutique est une des industries du globe les plus florissantes. Elle a des moyens financiers considrables. Les scandales sanitaires rvlent les uns aprs les autres que la fin peut justifier les moyens.

Pour maintenir des bnfices faramineux, les firmes pharmaceutiques optimisent en permanence leurs stratgies promotionnelles grce des actions de lobbying.

Nouer des liens avec des experts mdicaux reconnus par leurs pairs ou ayant la possibilit dinfluer des politiques de sant, est une technique de lobbying dnonce par de nombreux rapports officiels.

En France, la Haute Autorit de Sant est clairement cible dans la stratgie promotionnelle des firmes pharmaceutiques, comme lattestent certains documents manant des socits prives qui les conseillent.

2.1.4. Dans tous les domaines de la sant, les liens avec les firmes biaisent les jugements des mdecins Les mdecins pensent tre en capacit de sextraire des influences commerciales, arguant de leur honntet intellectuelle. Ils pensent que leur vocation et leur fonction de mdecin les protgent de ces influences.

Les tudes sociales montrent pourtant linverse, et les tudes en sant qui se sont intresses ces questions montrent que tout essai clinique, tout article mdical, toute revue scientifique ou tout prescripteur qui bnficie des largesses de lindustrie pharmaceutique, voit ses conclusions ou ses prescriptions modifies au bnfice de cette dernire.

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2.2. Croisement des donnes

A lappui des quatre constats prcdents, il parait lgitime de penser que les quatre Recommandations pour la Pratique Clinique tudies dans cette thse ne sont pas conformes lexamen des donnes de la science parce que le systme dexpertise de la Haute Autorit de Sant est sous dpendance industrielle.

Ds lors, comment faire confiance aux autres guides de pratique de la HAS ? Tous ne sont probablement pas bannir, mais comment trier le bon grain de livraie lorsque la proccupation principale du soignant de terrain est de soccuper des patients ?

Et comment faire confiance aux autres institutions en charge de la sant publique dont les recommandations professionnelles sont moins formalises, moins codifies ou moins rglementes que celles de la HAS ?

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CONCLUSION

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CONCLUSION

Les scandales mdicamenteux se multiplient ces dernires annes, rvlant au public la soumission des institutions sanitaires au lobby pharmaceutique. Mais il a fallu attendre larrive du scandale Mediator et l immense motion des citoyens pour quen 2011, une rforme en profondeur de la gouvernance sanitaire soit demande solennellement par le Prsident de la Rpublique franaise. Les premiers rapports publics condamnent fermement les dysfonctionnements et les conflits dintrts des experts en charge du circuit du mdicament, et en premier lieu lAfssaps.

A contrario, lexpertise en charge des recommandations de bonnes pratiques professionnelles, essentiellement sous la frule de la HAS, parait blanchie par ces rapports. Les Recommandations pour la Pratique Clinique ont pour objectif de constituer le socle scientifique sur lequel les pratiques mdicales doivent sappuyer. Elles servent galement de base scientifique lAssurance Maladie dans ses relations avec les mdecins et les assurs, et constituent des rfrences dans les affaires judiciaires impliquant des professionnels de sant.

Compte tenu des enjeux humains et financiers, ces recommandations doivent se prmunir de toute influence commerciale. Mais force est de constater que ce nest pas le cas. Aucune des quatre Recommandations pour la Pratique Clinique choisies pour cette thse nest conforme aux donnes acquises de la science. Les experts en charge de ces guides recommandent des molcules dont les risques sont inacceptables au regard de leurs bnfices, et de leur cot pour la socit. Ce travail prouve que bon nombre de ces experts sont en situation de conflits dintrts majeurs, et que les autorits sanitaires dont ils dpendent, ne respectent ni les rgles de transparence, ni les rgles dindpendance quelles staient fixes ou que la loi leur impose. Ds lors, il est lgitime de penser que ces guides de pratique clinique sont directement biaiss par lindustrie pharmaceutique. En outre, la littrature internationale a largement dmontr que les liens contracts entre les experts et les firmes sont dterminants pour rendre des conclusions, des avis ou des 181

recommandations favorables aux compagnies pharmaceutiques. Ces dernires engagent dailleurs des sommes considrables pour crer et entretenir des liens avec des leaders dopinion, surtout sils sont susceptibles de travailler pour des organismes publics. Le lobby pharmaceutique nengagerait pas de telles sommes sil nen attendait aucun retour bnfique.

Le Formindep a demand en 2009 le retrait de deux de ces recommandations par un recours en Conseil dEtat, sur la base dune gestion opaque des conflits dintrts au sein de la HAS. En avril 2011, en cours de rdaction de la thse propose ici, le Conseil dEtat a finalement invalid la recommandation Traitement mdicamenteux du diabte de type 2. Suite ce vritable camouflet officiel, la HAS, par la voix de son nouveau prsident, M. Harousseau, a finalement dcid de retirer la recommandation sur la maladie dAlzheimer, pourtant relativement rcente et servant de rfrence scientifique au trs mdiatis Plan Alzheimer. Mais ce nest pas suffisant. Les deux autres guides tudis dans cette thse laissent penser que la permissivit de la HAS en matire de gestion des conflits dintrts, pourrait tre une pratique densemble. Aucune politique de sant publique ne saurait se satisfaire de demi-mesures consistant retirer les recommandations une par une, et uniquement sous la pression de citoyens ou de professionnels vigilants.

Les solutions restent venir. Mais elles doivent intgrer une rforme ambitieuse du systme dcisionnel sanitaire, sur base dun changement fondamental de paradigme : lindustrie pharmaceutique ne doit plus tre matre du jeu. Pour cela, des rgles lgislatives courageuses et exigeant la plus grande fermet sont ncessaires pour lever lopacit et bannir les conflits dintrts. La rforme quappelle de ses vux Monsieur Nicolas Sarkozy, et les Assises du mdicament dcides par le ministre de la sant, reprsentent-elles les prmisses de ce changement de paradigme ? Esprons-le, car tout anglisme, tout manque de courage ou dambition, toute pusillanimit en ce domaine, seront immdiatement et

irrmdiablement sanctionns par de nouveaux drames sanitaires. Il est temps que notre systme de sant se libre de ses chanes.

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BIBLIOGRAPHIE

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BIBLIOGRAPHIE

1. Morelle A, Bensadon AC, Marie E. Enqute sur le Mediator Inspection Gnrale . des Affaires Sociales (IGAS), janvier 2011 : 260 pages. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/ 2. Debr B, Even P. Rapport de la mission sur la refonte du systme franais de contrle, de lefficacit, et de la scurit des mdicaments, mars 2011 : 83 pages. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/ 3. Sarkozy N. Vux aux acteurs de sant, du soin et de la prise en charge de la dpendance. Discours de M. le Prsident de la Rpublique franaise. Chtillon sur Indre, le 20 janvier 2011. http://www.elysee.fr 4. Haute Autorit de Sant. Principes fondateurs. http://www.has-sante.fr/ 5. La suite du recours du Formindep au Conseil dEtat contre les recommandations de la HAS. Formindep, 05 novembre 2010. http://www.formindep.org/ 6. Article L.161-37 du Code de la Scurit Sociale. http://www.legifrance.gouv.fr/ 7. Articles L.5311-1 et L.5311-2 du Code de la sant publique. http://www.legifrance.gouv.fr/ 8. Haute Autorit de Sant. Mthodes dlaboration des recommandations de bonne pratique. http://www.has-sante.fr/ 9. Agence Nationale dAccrditation et dEvaluation en Sant (ANAES). Les Recommandations pour la Pratique Clinique : base mthodologique pour leur ralisation en France. ANAES 1999 : 31 pages. http://www.has-sante.fr/ 10. The Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Collaboration. AGREE Instrument Training Manual. Janvier 2003: 73 pages. http://www.agreecollaboration.org/ 11. Dupagne D. Rendez-nous nos confrences de consensus ! Atoute, le 09 Aot 2010. http://www.atoute.org/n/article158.html 12. Greenhalgh T. Savoir lire un article mdical pour dcider. La mdecine fonde sur les niveaux de preuve (evidence-based medicine) au quotidien. Meudon : Editions RanD, 2000, 182 pages. 13. Article L.324-1 du Code de la scurit sociale. http://www.legifrance.gouv.fr/ 14. Hue B. Le pige des bonnes pratiques mdicales. Droit-medical.com, le 07 mars 2006. http://droit-medical.com/

184

15. Haute Autorit de Sant. Diagnostic et prise en charge de la maladie dAlzheimer et des maladies apparentes. Recommandation de bonne pratique. HAS, mars 2008. Site internet http://www.has-sante.fr 16. Haute Autorit de Sant et Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Traitement mdicamenteux du diabte de type 2. Recommandation de bonne pratique. HAS et Afssaps, novembre 2006. http://www.has-sante.fr et http://www.afssaps.fr/ 17. Haute Autorit de Sant. Polyarthrite rhumatode : prise en charge en phase dtat. Recommandation de bonne pratique. HAS, septembre 2007. http://www.has-sante.fr 18. Haute Autorit de Sant. Diagnostic, prise en charge thrapeutique et suivi des spondylarthrites. Recommandation de bonne pratique. HAS, dcembre 2008. http://www.has-sante.fr 19. Angell M. La vrit sur les compagnies pharmaceutiques. Comment elles nous trompent et comment les contrecarrer. Qubec : Editions le mieux-tre, 2005, 274 pages. 20. Caisse Nationale de lAssurance Maladie des Travailleurs Salaris. Maladie dAlzheimer, sa prvalence et les soins dlivrs au malade. Point dinformation. CNAMTS, le 23 octobre 2008 : 10 pages. http://www.ameli.fr/ 21. Plan Alzheimer 2008-2012. http://www.plan-alzheimer.gouv.fr/ 22. Centre Belge dInformation Pharmacothrapeutique. Traitement mdicamenteux de la dmence. Fiche de transparence. CBIP, juillet 2008 : 28 pages. http://www.cbip.be/. 23. Van Pradelles S, Ankri J. Maladie dAlzheimer : les mdicaments et le suivi. Mdecine 2006 ; 2 (7) : 297-299. http://www.revue-medecine.com/ 24. Gallez C. Rapport sur la maladie dAlzheimer et les maladies apparentes. Office Parlementaire dEvaluation des Politiques de Sant (OPEPS), juillet 2005. http://www.assemblee-nationale.fr/12/rap-off/i2454.asp. 25. Gallois P, Valle JP, Le Noc Y. Diagnostic prcoce de la maladie dAlzheimer : comment et pourquoi ? Mdecine 2007 ; 3 (4) : 167-172. http://www.revue-medecine.com/ 26. Lassale C. Le point sur les thrapeutiques de la maladie dAlzheimer. Vido mise en ligne le 06 janvier 2011 sur la page daccueil du site internet officiel du plan Alzheimer 2008-2012. http://www.plan-alzheimer.gouv.fr/ et Vido archive sur : http://www.gouvernement.fr/gouvernement/dr-catherine-lassale-le-point-sur-lestherapeutiques-de-la-maladie-d-alzheimer. 27. Le dictionnaire Vidal (version papier). Aricept (donpzil). Rsum des Caractristiques du Produit. Vidal 2010. 28. Institut National Scientifique dEtudes et de Recherches Mdicales. Maladie dAlzheimer. Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux. Expertise collective. Inserm, 2007 : 673 pages. http://www.inserm.fr

185

29. National Institute for Health and Clinical Excellence. Appraisal Consultation Document : Alzheimers disease-donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine (review). NICE, 2007. http://www.nice.org.uk/ 30. Nicot P. Anticholinestrasiques : le gnraliste peut-il dire non ? Mdecine 2010 ; 6 (8) : 344-346. http://www.revue-medecine.com/ 31. Le dictionnaire Vidal (version papier). Ebixa (mm antine). Rsum des Caractristiques du Produit. Vidal 2010. 32. Site internet de la revue Prescrire. http://www.prescrire.org/fr/Search.aspx 33. Mthodologie des essais cliniques dans les dmences. Prescrire 1995; 15 (148) : 97. 34. Wolfson C, Moride Y, Perrault A, et al. Pharmacothrapie de la maladie dAlzheimer. II. Examen des instruments de mesure utiliss dans les essais cliniques. Office Canadien de Coordination de lEvaluation des Technologies de la Sant (OCCETS), 2000. http://www.ccohta.ca 35. Les chelles psychomtriques dans les dmences. Prescrire 2003 (23) 241: 487. 36. Therapeutics Initiative. Drugs for Alzheimers disease. Therapeutics letter 2005 ; 56: 4 pages. http://ti.ubc.ca/newsletter/drugs-alzheimers-disease 37. Birks J, Harvey RJ. Donpzil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 1. Art. No.: CD001190. 38. Birks J, Grimley Evans J, Lakovidou V, et al. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000; Issue 4. Art. No: CD001191. 39. Loy C, Schneider L. Galantamine for Alzheimer's disease and Mild Cognitive Impairment. Cochrane Database Syst Rev 2006; Issue 1. Art. No: CD001747. 40. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database of Syst Rev 2006; Issue 1. Art. No.: CD005593. 41. Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, et al. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimers disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ 2005; 331: 321-7. 42. AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimers disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105-2015. 43. Rsultats long terme du donpzil en cas dAlzheimer. Minerva 2005 ; 4 (7) : 112-114. 44. Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, et al. Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 2003; 51: 937-44. 45. Donpzil au long cours : pas dintrt dans la maladie dAlzheimer. Prescrire 2004 ; 24 (256): 856. 46. Donpzil. Site internet de la revue Minerva, consult le 20 novembre 2008. http://www.minerva-ebm.be/fr/home.asp

186

47. Attia J. What now for Alzheimers disease? An epidemiological evaluation of the AD2000 trial. Aust Prescr 2005; 28: 134-5. 48. National Institute for Health and Clinical Excellence. Appraisal Consultation Document: Alzheimers disease-donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine (review). NICE, 2005. http://www.nice.org.uk/ 49. Birks JS, Harvey R. Donepezil for dementia due to Alzheimers disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; Issue 3. Art. No: CD001190. 50. Warner J, Butler R, Arya P. Dementia. Effects of treatments on cognitive symptoms. Clin Evid 2004; 12: 1366-80. 51. Mc Shane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database of Syst Rev 2006, Issue 2. Art. No.: CD003154. 52. Forme modre de la maladie dAlzheimer : pas dintrt clinique tabli. Prescrire 2007 ; 27 (287): 655. 53. Maladie dAlzheimer: gare aux interactions avec les anticholinestrasiques. Prescrire 2006 ; 26 (269): 111-115. 54. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Reminyl (galantamine) et mortalit : rsultats de deux essais cliniques mens chez des patients atteints dune altration modre de la fonction cognitive. Afssaps, le 24 janvier 2005. http://www.afssaps.fr/ 55. Bruhat C, Lain-Cessac P, Lagarce L et al. Traitement spcifique de la dmence : des effets indsirables potentiellement mortels issus de la banque nationale de pharmacovigilance. 10me congrs annuel de la Socit Franaise de Pharmacologie (SFP). Montpellier, 2006. Rsum franais transmis par Corinne Bruhat, par courrier lectronique le 04 fvrier 2011. 56. Donpzil: syncopes. Prescrire 2008; 28 (292): 105. 57. Gill SS, Anderson GM, Fischer HD, et al. Syncope and its consequences in patients with dementia receiving cholinesterase inhibitors: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2009; 169: 867-73. 58. Bussires JF, Blond M, Lebel D. Intgration de la pharmacovigilance la pratique clinique. J Pharm Clin 2006 ; 25 (2): 93-100. 59. Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris. Statistiques et publications : MedicAM. CNAMTS, juin 2010. http://www.ameli.fr/ 60. Caisse dAmortissement de la Dette Sociale. Rsultats du 1er semestre 2008 : 35.8 milliard deuros amortis fin juin 2008. Des rsultats semestriels en ligne avec les objectifs assigns la CADES. Communiqu de presse de la CADES. http://www.cades.fr/, consult le 29 octobre 2008. 61. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Suspension de l'autorisation de mise sur le march des mdicaments contenant de la rosiglitazone (Avandia, Avandamet, Avaglim). Communiqu de lAfssaps, le 23 septembre 2010. http://www.afssaps.fr/ 62. Centre National Hospitalier dInformation sur le mdicament. Base de donnes Thriaque. http://www.theriaque.org/ 187

63. Prothon N. Quand les firmes pharmaceutiques se sucrent avec le diabte. Lexemple de la classe mdicamenteuse des glitazones. Formindep, le 15 juillet 2008. http://www.formindep.org/ 64. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group . Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865. 65. Traitement du diabte de type 2: lvaluation des associations dantidiabtiques oraux est insuffisante. Prescrire 2002; 22 (231): 612-614. 66. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al (PROactive investigators). Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89. 67. Haute Autorit de Sant. Guide ALD n 8-Diabte de type 2. Guide mdecin de la HAS, mai 2006, actualis en juillet 2007. http://www.has-sante.fr/ 68. Rosiglitazone (Avandia pioglitazone (Actos De ux nouveaux antidiabtiques ), ). oraux trop peu valus. Prescrire 2002; 22 (231): 569-577. 69. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E et al. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004; 27(7): 1647-53 70. La valeur p rsume-t-elle la pertinence dune comparaison ? Prescrire 2005; 25 (263): 554-555. 71. Centre Belge dInformation Pharmaceutique. La prise en charge du diabte de type 2. CBIP, janvier 2008: 44 pages. http://www.cbip.be/ 72. Agence franaise de Scurit sanitaire des produits de sant. Augmentation de l'incidence des fractures en cas de traitement au long cours par rosiglitazone. Afssaps, mars 200: 2 pages. http://www.afssaps.fr 73. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. ; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.) 74. Agence franaise de Scurit sanitaire des produits de sant. Augmentation de lincidence des fractures chez les patientes traites par pioglitazone. Afssaps, mai 200: 2 pages. http://www.afssaps.fr 75. Glitazones : cancers de la vessie et autres. Prescrire 2007; 27 (280): 108. 76. Glitazones et oedmes maculaires. Prescrire 2006; 26(272): 343. 77. Glitazones: quelle hpatotoxicit ? Prescrire 2006; 26 (271): 316. 78. Insuffisance cardiaque et diabte de type 2. Prescrire 2008; 28 (294) : 284. 79. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in agent oral combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373: 2125-35.

188

80. European Medicines Agency. Assessment report for Avandia. EMA, le 03 dcembre 2010. http://www.ema.europa.eu/ema/ 81. Chevalier P. Les risques cardiovasculaires de la rosiglitazone. Minerva 2007; 6 (9): 2 pages. http://www.minerva-ebm.be/fr/home.asp 82. Rosiglitazone, la triste saga continue. Prescrire 2010; 30 (324): 742. 83. Nissen SE et Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2010; 170 (14): 1191-1201. 84. Graham DJ, Ouellet Hellstrom R, Macurdy TE et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure and death in elderly medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA 2010; 304 (4): 411- 418. 85. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Mise au point sur la scurit demploi des coxibs (inhibiteurs slectifs de la cyclo-oxygnase 2). Afssaps, juillet 2004 : 5 pages. http://www.afssaps.fr 86. Hermange MT, Payet AM. Les conditions de mise sur le march et de suivi des mdicaments- Mdicament : restaurer la confiance. Rapport dinformation n 382 de la Commission snatoriale des affaires sociales. Snat, le 08 juin 2006. http://www.senat.fr/ 87. Lemorton C. La prescription, la consommation et la fiscalit des mdicaments. Rapport dinformation n 848 de la Commission des a ffaires culturelles, familiales et sociales. Assemble Nationale, le 30 avril 2008. http://www.assemblee-nationale.fr/ 88. Horel S. Les mdicamenteurs. Labos, mdecins, pouvoirs publics : enqute sur des liaisons dangereuses. Paris : Editions du Moment, 2010, 315 pages. 89. Montastruc JL. Les coxibs dans lactualit. BIP 2001; 1: 2 pages. http://www.bip31.fr/ 90. Lehmann C. Patients si vous saviez Confessions dun mdecin gnraliste. Paris : Editions Robert Laffont, 2003, 345 pages. 91. MedicAM 2001 : la dferlante de Celebrex Prescri re 2001; 22 (231): 625. . 92. Haute Autorit de Sant. Celebrex 100 et 200 mg/jour. Commission de la Transparence de la HAS, avis du 09 mai 2007. http://www.has-sante.fr/ 93. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284(10): 1247-55 94. Clcoxib et essai CLASS : un exemple de manipulations industrielles. Prescrire 2002; 22 (231): 623-625. 95. Jni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002; 324: 1287-8. 96. Van Driel M. Une demi-vrit : le rcit des coxibs. Minerva 2003; 2 (9): 142-143.

189

97. Le clcoxib encore sur le march : au profit de qui ? Prescrire 2005; 25 (263): 512-513. 98. Chevalier P. Risques dinfarctus et AINS, particulirement les coxibs. Lettre du Groupe Recherche Action Sant (GRAS) 2006; 51 : 47-49. http://www.grouperechercheactionsante.com/ 99. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention (APC). N Engl J Med 2005; 352: 1071-80. 100. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Clcoxib : suspension dun essai clinique suite la mise en vidence dune augmentation du risque cardiovasculaire. Communiqu de presse de lAfssaps, le 17 dcembre 2004. http://www.afssaps.fr/ 101. Montastruc JL. Les nouvelles rfrences propos du risque thrombotique des AINS. BIP 2007; 14 (2): 10. http://www.bip31.fr/ 102. Topol EJ, Falk GW. A coxib a day wont keep the doctor away. Lancet 2004; 364 (9435): 639-640. 103. Comment viter les prochaines affaires Vioxx Pres crire 2005; 25 (259): 222. 225. 104. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364 (9435): 675-684. 105. Gallois P, Valle JP. Coxibs : quel rapport bnfice/risque. Mdecine 2005: 1014. http://www.revue-medecine.com/ 106. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Rappel des rgles de bon usage des AINS. Communiqu de lAfssaps le 24 octobre 2006: 2 pages. http://www.afssaps.fr/ 107. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Dynastat (parcoxib). Effets indsirables cardiovasculaires et cutans graves. Communiqu de lAfssaps, le 22 dcembre 2004. http://www.afssaps.fr/ 108. Lumiracoxib : hpatites et retrait du march. Prescrire 2008; 28 (291) : 27. 109. Chen LC, Ashcroft DM. Risk of myocardial infarction associated with selective COX-2 inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 762-772. 110. Site internet http://lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr/ 111. Duhamel G, Grass E, Morelle A. Encadrement des programmes d'accompagnement des patients associs un traitement mdicamenteux, financs par les entreprises pharmaceutiques. Inspection Gnrale des Affaires Sociales (IGAS), dcembre 2007 : 96 pages. http://lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr/ 190

112. Lenglet R. Lobbying et sant. Ou comment certains industriels font pression contre lintrt gnral. Paris : Editions Pascal (Collection Tapage), 2009, 447 pages. 113. Lobby. http://fr.wikipedia.org/wiki/Lobby#cite_ref-0 114. Corruption et sant. Rapport mondial sur la corruption 2006. Transparency International 2006 : 165 pages. http://www.transparency.org/ 115. Chapelle N. Mdiapart, la dmocratie, et les leaders dopinion. Mdiapart, le 08 juillet 2008. http://blogs.mediapart.fr/blog/nicolas-chapelle/080708/mediapart-la-democratie-etles-leaders-d-opinions 116. Leaders dopinion. Dfinitions-marketing. http://www.definitions-marketing.com/Definition-Leader-d-opinion 117. Pasca E. Les mdecins leaders d'opinion: pantins du commerce pharmaceutique... Le British Medical Journal dnonce. Pharmacritique, le 20 juin 2008. http://pharmacritique.20minutes-blogs.fr 118. Moynihan R. Key opinion leaders: independent experts or drug representatives in disguise? Editorial du BMJ, le 19 juin 2008. http://www.bmj.com/content/336/7658/1402.full 119. Heartbeat Experts. Knowledge Centers: Expert News. Site internet http://www.heartbeatexperts.com/knowledge-center/expert-news/, consult le trois mars 2010. 120. http://www.generation-nt.com/heartbeat-experts-lance-plusieurs-projets identification-kol-newswire-196221.html, consult le trois mars 2010. 121. Eurostaf & Direct Research. Les politiques promotionnelles des laboratoires pharamaceutiques en France : quelles perspectives lhorizon 2012 ? http://www.eurostaf.fr/data/document/prsentation-semo-2008.pdf 122. Reportage canal plus mission faites passer linfo . http://www.dailymotion.com/video/x2h69u_le-medecin-les-hormones-et-lamenop_politics, site consult le vingt avril 2010. 123. Dupagne D. Le Conseil de lOrdre confirme limportance de lindpendance professionnelle des mdecins. Atoute, le 02 mars 2007. http:// www.atoute.org/ 124. Salls C. Au bnfice du doute. Les notables de la mnopause face aux risques du traitement hormonal substitutif. Rapport de recherche pour la MiRe DRESS, septembre 2004 : 157 pages. http:// www.atoute.org/ 125. Recommandation n R(2000)10 du Comit des Ministres aux Etats membres sur les codes de conduite pour les agents publics. Adopte le 11 mai 2000. http://www.coe.int/t/dghl/monitoring/greco/documents/Rec%282000%2910_FR.pdf 126. Site internet du ministre franais de la justice. http://www.justice.gouv.fr/art_pix/scpc2004-1.pdf, consult le deux fvrier 2009. 191

127. Service Central de Prvention de la Corruption (SCPC). Rapport annuel de 2005 : 257 pages. http://lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr/ 128. Thompson D. Understanding financial conflicts of interest. N Engl J Med 1993; 329 : 573-576. 129. Steinbrook R. Controlling Conflict of Interest. Proposals from the Institute Of Medicine. Site web du New England Journal of Medicine, article du 21 mai 2009. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp0810200?query=TOC& 130. Susini ML. Eloge de la corruption. Paris: Editions Fayard, 2008, 284 pages. 131. Transparency International. Combattre la corruption. Enjeux et Perspectives. http://books.google.fr/books?id=r3U1GhVMBnoC&printsec=frontcover#v=onepage&q &f=false, consult le sept novembre 2010. 132. Article 432-11 du Code pnal. http://www.legifrance.gouv.fr/ 133. Article 432-12 du Code pnal. http://www.legifrance.gouv.fr/ 134. Article R.161-85 du Code de la Scurit Sociale. http://www.legifrance.gouv.fr/ 135. Hirsch M. Pour en finir avec les conflits dintrts. Paris: Editions Stock, 2010, 158 pages. 136. Article 15 de la Dclaration des droits de lhomme et du Citoyen de 1789. http://www.conseil-constitutionnel.fr/, consult le treize fvrier 2011. 137. Commission de rflexion pour la prvention des conflits dintrts dans la vie publique. Pour une nouvelle dontologie de la vie publique. Rapport remis au Prsident de la Rpublique le 26 janvier 2011. http://www.conflits-interets.fr/, consult le treize fvrier 2011. 138. Diffrence liens dintrts/conflits dintrts. Echanges mails avec Philippe Foucras, prsident du Formindep. Courrier lectronique du 10 mars 2011. 139. Bras PL, Ricordeau P, Roussille B et al. Linformation des mdecins gnralistes sur le mdicament. Rapport de lInspection Gnrale des Affaires Sociales (IGAS), septembre 2007: 252 pages. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/ 140. Dana J, Loewenstein G. A Social Science Perspective on Gifts to Physicians From Industry. JAMA. 2003; 290(2): 252-255. 141. Devries M, Hurbain I. Comment soigner les conflits dintrts ? Article publi dans Pratiques n Formindep, le 12 juillet 2007. http://www.formindep.org/ 33. 142. Foucras P. La loi sur la transparence de linformation mdicale enfin en vigueur. Formindep, le 28 mars 2007. http://www.formindep.org/ 143. Article L.4113-13 du Code de la sant publique. http://www.legifrance.gouv.fr/ 192

144. Articles L.161-44 et R.161-84 R.161-86 du Code de la Scurit Sociale. http://www.legifrance.gouv.fr/ 145. Haute Autorit de Sant. Guide des dclarations dintrts et de gestion des conflits dintrts. Actualisation 2010. HAS, le 03 mars 2010 : 56 pages. http://www.has-sante.fr 146. Masquelier P. Des recommandations professionnelles peu recommandables. Formindep, le 12 mars 2009. http://www.formindep.org/ 147. Bourses et subventions. http://sfr.larhumatologie.fr/ Socit Franaise de Rhumatologie (SFR).

148. Cohorte DESIR. Socit Franaise de Rhumatologie (SFR). http://sfr.larhumatologie.fr/ 149. Cohorte ESPOIR. Socit Franaise de Rhumatologie (SFR). http://sfr.larhumatologie.fr/ 150. http://www.edimark.fr/congres/acr/acr2001/11/humeur.htm, lien jour en juin 2011. 151. http://www.maghress.com/fr/lematin/26566, lien jour en juin 2011. 152. Montalescot G, Drouet L, Combe B et al. Coxibs et risque cardiovasculaire : la tempte. Prsentation power point du 04 mars 2005. Heart.org. http://www.theheart.org/article/397491.do 153. http://ard.bmj.com/content/69/9/1580, lien jour en juin 2011. 154. http://jrheum.org/content/early/2011/02/24/jrheum.100935.abstract, lien jour en juin 2011. 155. Site internet de la Socit Franaise de Rhumatologie. Rubrique SFR prsente. Sous-rubrique Socit savante. http://sfr.larhumatologie.fr/ 156. Capture dcran de la page 7 du Rapport moral dexercice 2008 de lAFLAR : http://www.aflar.org/IMG/pdf/rapport_moral_2008-3.pdf 157. Jorgensen AW, Hilden J, Gotzche PC. Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ 2006; 333: 782-786. 158. Ridker P, Torres J. Reported outcomes in major cardiovascular clinical trials funded by for-profit and not-for-profit organizations: 2000-2005. JAMA 2006; 295: 2270-4. 159. Als-Nielsen B, Chen W, Gluud C et al. Association of funding and conclusions in randomized drug trials. A reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003; 290 (67): 921-928. 160. Jefferson T, Di Pietrantonj C, Debalini MG et al. Relation of study quality, concordance, take home message, funding, and impact in studies of influenza 193

vaccines: systematic review. Relation of study quality, concordance, take home message, funding, and impact in studies of influenza vaccines: systematic review. BMJ 2009; 338: b354. http://www.bmj.com/ 161. Grange JC. Vaccins contre la grippe: Big pharma veille. Article du 19 fvrier 2009. http://docteurdu16.blogspot.com/ 162. Revues de publications primaires : trop lies aux firmes. Prescrire 2009; 29 (313): 868. 163. Annette Becker, Fatma Drter, Kirsten Eckhardt, et al. The association between a journal's source of revenue and the drug recommendations made in the articles it publishes. CMAJ 2011;DOI:10.1503/cmaj.100951.www.cmaj.ca 164. Site internet du Quotidien du Mdecin. http://www.lequotidiendumedecin.fr/ 165. Snat. Comptes-rendus de la commission commune dinformation sur le mdiator. Audition de Grard Kouchner le 10 mars 2011. http://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20110307/mediator.html#toc7 166. Mdiator, 34 ans plus tard, Servier nous ment encore. Site internet de la revue Pratiques, les cahiers de la mdecine utopique, le 04 janvier 2011. http://www.pratiques.fr/Mediator-34-ans-plus-tard-Servier.html 167. Le suffixe du mois-orex. Prescrire 1990; 10 (100): 402. 168. Benfluorex antidiabtique ? Prescrire 1997; 17 (173): 326-328. 169. La dpense de mdicament. Rapport de la Cour des Comptes, septembre 2007 : 259-286. http://www.ccomptes.fr/ 170. Auvray L, Hensgen F, Sermet C. La diffusion de linnovation pharmaceutique en mdecine librale: revue de la littrature et premiers rsultats franais. CREDES 2003. Questions dconomie de la sant ; 73 : 8 pages. http://www.irdes.fr/Publications/Qes/Qes73.pdf 171. Mousqus J, Renaud T, Sermet C. Variabilit des pratiques mdicales en mdecine gnrale : le cas des hyperlipidmies. CREDES 2001 ; Biblio n 1360 : http://www.irdes.fr/Publications/Rapports2001/rap1360.pdf 172. Mousqus J, Renaud T, Scemama 0. Variabilit des pratiques mdicales en mdecine gnrale : la prescription dantibiotiques dans la rhinopharyngite aigu. CREDES 2003 ; Biblio n 1494 : 112 pages. http://www.irdes.eu/Publications/Rapports2003/rap1494.pdf 173. Les finances de lAssociation Mieux Prescrire : bilan de lexercice 2009-2010. Prescrire 2011; 31 (329): 164-165. 174. Atlas de la dmographie mdicale en France. Situation au 1er janvier 2010. Conseil National de lOrdre des Mdecins : 167 pages. http://www.conseil-national.medecin.fr/

194

175. Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry. Is a gift ever just a gift? JAMA 2000; 283 (3): 373- 380. 176. Collier R. Clinical guideline writers often conflicted. CMAJ 2011; 183 (3): 2 pages. http://www.cmaj.ca. 177. Choudhry NK, Stelfox HT, Detsky AS. Relationships between Authors of clinical practice guidelines and the pharmaceutical industry. JAMA 2002; 5 (287): 612-617. 178. Pasca E. Conflits dintrts dans les recommandations de bonne pratique en cardiologie. Comment linfluence pharmaceutique dissmine et devient invisible. Pharmacritique, le 14 avril 2011 http://pharmacritique.20minutes-blogs.fr/ 179. Mendelson TB, Meltzere M, Campbell EG et al. Conflicts of interest in cardiovascular clinical practice guidelines. Arch Intern Med 2011; 171(6): 577-584.

195

LISTE DES ABREVIATIONS

196

LISTE DES ABREVIATIONS

AAN : American Academy of Neurology ADO : AntiDiabtiques Oraux AFEM : Association Franaise de lEtude de la Mnopause AFLAR : Association Franaise de Lutte Anti-Rhumatismale AFSSAPS : Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant AGREE : Appraisal of Guidelines for REsearch and Evaluation AINS : Anti-Inflammatoires Non Stroidiens ALD : Affection de Longue Dure AMM : Autorisation de Mise sur le March ANAES : Agence Nationale dAccrditation et dEvaluation de la Sant ANDEM : Agence Nationale pour le Dveloppement de lEvaluation Mdicale ASMR : Amlioration du Service Mdical Rendu ATC : Anatomical Therapeutic Chemical classification system BMJ : British Medical Journal CAPI : Contrat dAmlioration des Pratiques Individuelles CBIP : Centre Belge dInformation Pharmacothrapeutique CEPS : Comit Economique des Produits de Sant CMAJ : Canadian Medical Association Journal CNAMTS : Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris CREDES : Centre de Recherche dEtude et de Documentation en Economie de la Sant CRPV : Centre Rgional de PharmacoVigilance CSP : Code de Sant Publique CTJ : Cot de Traitement Journalier DESIR : DEvenir des Spondylarthropathies Indiffrencies Rcentes DGS : Direction Gnrale de la Sant DPI : Dclaration Publique dIntrts DRESS : Direction de la Recherche, des Etudes, de lEvaluation et des Statistiques EBM : Evidence-based medicine EMA : European Medicines Agency ESPOIR : Etude et Suivi des POlyarthrites Indiffrencies Rcentes FDA : Food and Drug Administration 197

FMC : Formation Mdicale Continue HAS : Haute Autorit de Sant HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de Confiance IDM : Infarctus Du Myocarde IGAS : Inspection Gnrale des Affaires Sociales INSERM : Institut National Scientifique d'Etudes et de Recherches Mdicales IOM : Institute Of Medicine IRDES : Institut de Recherche et Documentation en Economie de la Sant ISDB : International Society of Drug Bulletins JAMA : Journal of the American Medical Association KOL : Key Opinion Leaders LEEM : Les Entreprises du Mdicament MiRe-DRESS : Mission-Recherche de la Direction de la Recherche, des Etudes, de lEvaluation et des Statistiques MMSE : Mini Mental State Examination NEJM : New England Journal of Medicine NICE : National Institute for health and Clinical Excellence OCDE : Organisation de Coopration et de Dveloppement Economiques OMS : Organisation Mondiale de la Sant ONG : Organisation Non Gouvernementale OPEPS : Observatoire Parlementaire d'Evaluation des Politiques de Sant OR : Odds Ratio PA : Patient-Anne RCP : Rsum des Caractristiques du Produit RPC : Recommandation pour la Pratique Clinique RR : Risque Relatif SCPC : Service Central de Prvention de la Corruption SFR : Socit Franaise de Rhumatologie SMR : Service Mdical Rendu SNIIR-AM : Systme National Inter-Rgimes de lAssurance Maladie THS : Traitement Hormonal Substitutif

198

ANNEXES

199

ANNEXE 1
Niveaux de preuve et force des recommandations

Daprs lANAES46

Daprs Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC et al.47 Le niveau de preuve 4 comporte galement : les essais contrls sur des critres intermdiaires les consensus professionnels (ou accords professionnels) les opinions dexperts

Mais daprs Trisha GreenHalgh48 , une mta-analyse bcle ou biaise ne saurait se placer au dessus dune tude de cohorte bien conue.

ANAES. Guide danalyse de la littrature et gradation des recommandations. Janvier 2000. http://www.has-sante.fr/ Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC et al. Users guides to the medical litterature IX. A method for grading health care recommendations. JAMA 1995; 274 : 1800-4 48 Greenhalgh T. Savoir lire un article mdical pour dcider. Editions RanD, 2000 :182 pages.
47

46

200

ANNEXE 2
Cot des anti-Alzheimer pour la CNAMTS49
Molcules en Noms de spcialits et DCI conditionnements Donepezil Aricept 5 mg cp orodispersible Aricept 10 mg cp orodispersible Aricept 5 mg cp pellicul Aricept 10 mg cp pellicul Galantamine Reminyl 4 mg cp (boite de 14) Reminyl 4 mg cp (boite de 56) Reminyl 8 mg cp Reminyl 12 mg cp Reminyl LP 8 mg glule Reminyl LP 16 mg glule Reminyl LP 24 mg glule Reminyl solution buvable Rivastigmine Exelon 1,5 mg glule (boite de 28) Exelon 1,5 mg glule (boite de 56) Exelon 3 mg glule (boite de 28) Exelon 3 mg glule (boite de 56) Exelon 4,5 mg glule (boite de 28) Exelon 4,5 mg glule (boite de 56) Exelon 6 mg glule (boite de 28) Exelon 6 mg glule (boite de 56) Exelon solution buvable Exelon disp. transdermique 4,6 mg/j Exelon disp. transdermique 9,5 mg/j Mmantine Ebixa 10 mg cp (boite de 56) Ebixa 20 mg cp (boite de 28) Ebixa solution buvable TOTAL (en euros) 2004 2005 2006 2007 264 305 651 282 15 810 115 57 230 561 1 024 2 572 892 8 473 083 3 650 822 2 927 926 10 360 194 4 540 434 607 977 1 068 731 5 099 768 1 209 205 8 111 442 764 065 5 159 223 412 559 5 026 103 586 482 2008 465 394 1 424 832 14 576 229 53 668 927 645 1 765 233 5 443 855 2 227 312 3 780 056 14 205 435 7 147 552 524 863 825 315 4 244 223 986 008 7 309 798 672 825 4 899 884 353 136 4 666 949 532 115 3 179 835 2 867 731 53 167 831 1 721 471 190 657 451 2009 562 640 1 708 446 12 311 502 45 942 586 -44 1 181 735 3 477 430 1 377 768 3 596 078 13 974 368 8 208 624 419 392 482 397 2 620 098 592 811 4 710 625 491 763 3 635 001 260 091 3 426 239 322 975 7 975 661 12 181 389 50 113 901 5 849 266 1 995 821 187 418 561 TOTAL (entre 2004 et 2009) 1 292 339 3 784 559 91 469 886 318 342 926 87 767 18 285 118 58 818 531 23 675 062 11 473 040 42 011 288 21 319 170 3 552 693 5 157 665 23 917 834 6 376 769 38 530 315 4 050 450 25 793 587 2 258 012 26 368 754 2 013 232 11 155 495 15 049 120 241 314 285 5 849 266 7 728 415

15 196 416 47 448 260 75 796 4 444 816 13 791 250 4 631 899

16 791 339 54 991 131 7 642 4 586 194 14 824 311 6 142 541

613 394 823 135 3 260 618 1 054 251 5 034 015 660 785 3 362 387 385 039 3 954 594

711 322 944 671 4 005 579 1 301 033 6 175 852 743 211 4 043 334 434 011 4 480 707 141 926

16 784 285 59 061 461 2 705 3 734 249 12 808 602 5 644 721 1 168 981 3 471 292 1 422 561 675 744 1 013 416 4 687 548 1 233 462 7 188 583 717 801 4 693 757 413 177 4 814 162 429 734

21 640 072 560 214 126 936 940

31 789 520 882 075

38 299 699 1 138 076

46 303 262 1 430 759

152 996 399 169 404 015 182 262 213

1 009 675 579

49

Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS). Tableau constitu pour la thse, partir de la base de donnes MedicAM 2004-2009. http://www.ameli.fr/

201

ANNEXE 3
Cot des anti-Alzheimer pour lAssurance Maladie tous rgimes confondus (SNIIR-AM)50
Molcules en DCI Ebixa 10mg Cpr 56 Aricept 10mg Cpr 28 Reminyl Lp 16mg Gelule 28 Aricept 5mg Cpr 28 Exelon 9,5mg/24h Disp Transderm 30 Reminyl Lp 24mg Gelule 28 Exelon 4,6mg/24h Disp Transderm 30 Ebixa 20mg Cpr 28 Exelon 3mg Gelule 56 Reminyl Lp 8mg Gelule 28 Exelon 4,5mg Gelule 56 Reminyl 8mg Cpr 56 Exelon 6mg Gelule 56 Exelon 1,5mg Gelule 56 Ebixa 10mg/G Sol Buv Fl 50g 1/50 G Aricept 10mg Cpr Orodisp 28 Reminyl 12mg Cpr 56 Reminyl 4mg Cpr 56 Exelon 3mg Gelule 28 Aricept 5mg Cpr Orodisp 28 Exelon 1,5mg Gelule 28 Exelon 4,5mg Gelule 28 Reminyl 4mg/Ml Sol Buv 1/100 Ml Exelon 2mg/Ml Sol Buv Fl 50ml 1/50 Ml Exelon 6mg Gelule 28 Reminyl 4mg Cpr 14 Cognex 40mg Gelule 112 TOTAL par anne (en euros) TOTAL 2006-2009 (en euros) 2006 56 658 578 87 125 624 5 080 957 24 974 884 2 104 731 2007 69 355 829 85 383 445 15 561 311 23 803 066 6 916 094 2008 77 547 268 77 780 472 21 033 942 21 218 984 3 954 989 10 560 806 4 403 798 10 806 540 5 616 906 7 184 478 8 179 477 6 950 755 6 241 218 2 789 048 2 010 334 3 295 470 2 656 218 1 540 638 645 181 1 235 823 1 045 431 917 354 827 857 577 105 1 077 279 021 170 2009 70 937 174 63 922 666 20 227 395 17 096 667 16 312 282 11 610 894 10 830 894 6 937 037 6 851 900 5 189 889 5 150 345 5 125 599 4 946 766 3 759 525 3 103 947 2 336 824 1 987 541 1 721 189 918 677 761 955 716 092 715 494 705 464 514 243 409 660 147 44 262 790 307

10 982 862 1 722 600 7 182 436 19 492 396 7 223 998 7 021 932 1 899 670 8 446 237 5 706 942 1 923 687 1 557 566 1 092 368 1 225 748 662 710 659 138 4 044 33 252 749 141

12 408 726 4 393 306 7 892 367 13 109 464 7 683 928 7 712 203 2 370 766 971 163 5 543 755 4 005 282 1 932 720 378 307 1 647 140 1 185 689 1 085 633 923 276 680 917 1 827 274 946 214

1 069 506 832

50

Systme National Inter-Rgimes de lAssurance Maladie (SNIIRAM). Cot des anti-Alzheimer tous rgimes confondus entre 2004 et 2009. Source anonyme.

202

ANNEXE 4
Cot des glitazones pour la CNAMTS51
Glitazones Avandamet 1 Mg/500 Mg (Rosiglitazone, Metformine) Avandamet 1mg/500mg Cpr 112 Avandamet 2 Mg/1 000 Mg Avandamet 2 Mg/500 Mg Avandamet 2 Mg/500 Mg Avandamet 2mg/1000mg Cpr 168 Avandamet 2mg/1000mg Cpr 56 Avandamet 2mg/500mg Cpr 112 Avandamet 4 Mg/1 000 Mg Avandamet 4mg/1000mg Cpr 168 Avandamet 4mg/1000mg Cpr 56 Competact 15 Mg/850 Mg (Pioglitazone, Metformine) Competact 15mg/850mg Cpr 60 Avandia 2mg Cpr 168 (rosiglitazone) Avandia 2mg Cpr 56 Avandia 4 Mg (Rosiglitazone) cp 90 Avandia 4mg Cpr 28 Avandia 4mg Cpr 84 Avandia 8 Mg (Rosiglitazone) cp 90 Avandia 8mg Cpr 28 Avandia 8mg Cpr 84 Actos 15mg Cpr 28 (pioglitazone) Actos 30mg Cpr 28 TOTAL (en euros) 2002 2003 2004 2005 2006 2007 352 155 204 2 496 170 1 954 044 1 800 082 869 294 539 238 161 9 587 512 3 785 168 714 673 805 15 254 526 1 279 126 1 570 870 6 865 647 1 319 3 974 924 3 373 7 225 901 21 980 773 61 845 975 2 402 491 22 787 1 937 223 82 7 517 897 153 910 121 4 318 158 140 043 9 965 238 27 823 417 85 624 669 2008 63 1 375 089 290 383 88 658 514 9 040 162 2 961 731 225 1 517 115 16 044 911 3 650 11 321 043 66 588 1 648 243 81 6 078 998 475 208 728 3 536 453 321 273 11 263 251 29 231 683 95 545 769 2009 0 779 913 229 0 0 633 089 5 032 304 1 757 692 518 1 444 956 9 891 896 6 049 12 216 616 56 492 923 690 0 3 237 450 473 724 54 1 919 972 315 631 8 435 473 21 888 509 69 014 257 Total (euros) 415 8 560 502 1 388 676 627 1 531 029 30 655 658 15 598 894 1 456 3 638 048 51 260 785 10 978 25 940 150 145 994 76 74 754 162 35 567 643 1 104 162 904 19 532704 780 319 43 216 609 124 189 896

97 753

1 148 783 3 204 899

1 265 5 846 897 3 791 651 2 172 8 627 013

1 442 438

173 801 1 792 691

10 071 116 977

409 197 4 143 595

1 001 661 5 814 388

522 378 413 504 2 429 761 5 332135

19 332 85 504 469 597 701 481

2 001 099 1 425 596 5 904 126 14 136 570

3 240 387 4 402 142 14 462 030 37 212 898

369 413 755

Les montants rembourss par la CNAMTS correspondent environ 72% de lensemble des remboursements par lAssurance Maladie tous rgimes confondus. Le montant des glitazones, rembours par lAssurance maladie tous rgimes confondus, est donc estim un demi-milliard deuros, pour la priode 2002-2009.

51

Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS). Tableau constitu pour la thse, partir des bases de donnes MedicAM 2002-2009. http://www.ameli.fr/

203

ANNEXE 5
Cot des Coxibs pour la CNAMTS52

Coxibs Celebrex 100mg Gelule 30 Celebrex 100mg Gelule 30 Celebrex 200mg Gelule 30 Celebrex 200mg Gelule 30 Vioxx 12,5 mg/5 ml Flacon 150 ML Vioxx 12,5mg Cpr 28 Vioxx 25 mg/5 ml Flacon 150 ML Vioxx 25mg Cpr 28 TOTAL par anne (en euros) TOTAL 2001-2009 (en euros)

Anne 2001 1 772 966

Anne 2002 2 116 195

Anne 2003 3 037 821

Anne 2004 741 704 1 912 275

Anne 2005 920 341 11 614

Anne 2006 1 011 238 104

Anne 2007 1 205 425

Anne 2008 1 210 830

Anne 2009 1 245 854

123 378 599

78 181 129

71 720 726

29 753 739 23 269 819 22 180 427 24 628 189 22 371 235 21 718 271 40 583 698 44 124 1 572

135 4 982 123 359 24 018 783

277 11 529 861 569 70 188 946

278 10 845 665 244 75 970 724 161 575 458

244 7 510 195 182 55 411 451 25 623 1 962 3 445 299 21

154 152 965 162 016 976

135 913 489 24 274 967 23 195 602 25 833 636 23 582 065 22 964 125

733 509 283

Les montants rembourss par la CNAMTS correspondent environ 72% de lensemble des remboursements par lAssurance Maladie tous rgimes confondus. Le montant des coxibs, rembours par lAssurance Maladie tous rgimes confondus, peut donc tre estim un milliard deuros, pour la priode 2001-2009.

52

Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS). Tableau constitu pour la thse, partir des bases de donnes MedicAM 2001-2009. http://www.ameli.fr/

204

ANNEXE 6
Classement 2011 des premiers groupes pharmaceutiques dans la position mondiale des entreprises53

Les donnes chiffres des quatre dernires colonnes sont exprimes en milliards de dollars US. Lentreprise franaise Sanofi-Aventis est le premier groupe pharmaceutique en France et en Europe, et le 3me groupe mondial. Christian Lajoux est le prsident de Sanofi-Aventis en France et le prsident du Leem, le lobby pharmaceutique franais. Il est galement administrateur de lInserm et de lAfssaps
Classement 2011 des 10 premiers groupes pharmaceutiques dans la position mondiale des entreprises cotes selon leurs ventes, rsultats nets, capitalisation sur les marchs, liquidits et investissements court , moyen et long termes http://www.pharmactua.com/2011/
53

205

ANNEXE 7
La panne de linnovation thrapeutique54

Ce tableau comprend : les nouvelles spcialits (hormis les copies). les nouvelles indications prsentes la fois aux mdecins et aux pharmaciens par les firmes pharmaceutiques en ville ou lhpital, depuis 2005, les complments de gamme (nouveaux dosages, nouvelles formes et prsentations de mdicaments dj commercialiss).

En 2010, la moiti des molcules nont aucun intrt thrapeutique en comparaison des molcules dj existantes (49/97). Et une molcule sur cinq est autorise en dpit dune balance bnfices-risques dfavorables (19/97)

54

Lanne 2010 du mdicament : valuation insuffisante, patients trop exposs. Prescrire 2011 ; 31 (328) :134-141.

206

ANNEXE 7 BIS
La panne de linnovation thrapeutique

Rpartition des ASMR (Amlioration du Service Mdical Rendu) attribues en 2009 par la Commission de Transparence de la HAS
55

LASMR est, en France, un systme de cotation qui permet dvaluer lintrt du mdicament par rapport la thrapeutique dj sur le march. Le niveau dASMR mesure le progrs thrapeutique ou la valeur ajoute. Cinq niveaux sont possibles qui vont de : LASMR I : progrs thrapeutique majeur, lASMR V : absence damlioration.

Ce graphique confirme que la trs grande majorit des molcules, autorises la commercialisation ou bnficiant dune extension dindication par lAfssaps, nont strictement aucun intrt par rapport aux prises en charge thrapeutiques existantes.

55

HAS. Rapport dactivit 2009. http://www.has-sante.fr/

207

ANNEXE 8
Services proposs par les cabinets de lobbying56,57

Veilles gnrales et veilles approfondies : suivi des nominations dans la haute administration et les sphres de dcisions publiques et prives (conomie, sant, social, environnement, etc.), cartographie dinfluence, identification des

opportunits venir (renouvellement de conseils dadministration ou des contrats de dirigeants, lections, etc.) Ngociation avec les ministres concerns et/ou lElyse, baisses de taxes ou modifications fiscales, poursuites ou interruptions de programmes de soutien ou de plans gouvernementaux. Formulation de propositions dfendant les intrts du client et reprise dans les projets de campagne des candidats politiques aux lections. Montage de textes lgislatifs, rdaction damendements, constitution de groupes de travail parlementaires. Aide la recherche de marchs et dinvestissements publics. Identification et mises contribution de leaders dopinion former et soutenir pour capturer de la lgitimit : chercheurs, journalistes, personnel des ministres, hauts fonctionnaires, lus ; analyse de leurs interventions et publications passes. Enqute environnementale sur les acteurs gnants et/ou approchables : analyses de leurs ressources, activits professionnelles, leurs frquentations, loisirs, vie intellectuelle, religieuse (moyens : filature, coutes, tmoignages, etc.) Ralisation dtudes et dargumentaires. Actions auprs des chercheurs : partenariats entre recherche publique et recherche prive, montages de comits scientifiques et autres. Actions auprs des mdias. Etudes dopportunit dactions judiciaires ou dactions socitales. Montage de clubs dinfluence, cration dassociations, etc.
Lenglet R. Lobbying et sant. Ou comment certains industriels font pression contre lintrt gnral. Paris : Editions Pascal, 2009 : 447 pages. 57 Cabinet de lobbying Sance Publique. http://www.seance-publique.com/index.php?page=Veille-parlement
56

208

ANNEXE 9
La Charte du Formindep

Charte du Formindep
Les signataires de la Charte du Formindep considrent que les professionnels de sant reoivent de la socit la mission dexercer leur activit dans lunique intrt de la sant des personnes, comprises dans leurs dimensions individuelle et collective. Pour cela, ils doivent viser travailler en toute indpendance en se prservant des influences susceptibles de nuire cette mission, en particulier venant dintrts industriels, financiers ou commerciaux. Sous le contrle de la socit et avec laide des autorits concernes, les professionnels de sant ont donc la responsabilit dagir pour reconnatre et dvoiler la prsence de ces intrts, et refuser leurs influences dans tous les secteurs de leur activit : recherche, formation, soins, prvention et information. En tant que signataire de la prsente Charte, jappelle faire cesser ces influences dans le domaine de la sant. Je soutiens les citoyens poursuivant cet objectif, tels ceux rassembls au sein du Formindep pour agir dans les secteurs de la formation et de linformation en matire de sant.

est signataire de la Charte du Formindep le

http://www.formindep.org

209

ANNEXE 10
Analyse des liens intrts par la HAS58

Haute Autorit de Sant. Guide des dclarations dintrts et de gestion des conflits dintrts. Actualisation 2010. HAS, le 03 mars 2010 : 56 pages. Site internet http://www.has-sante.fr

58

210

ANNEXE 11
Audience de la presse mdicale auprs des mdecins gnralistes

Audience de la presse mdicale sponsorise (2006)59

Chaque numro du Quotidien du mdecin est lu, en moyenne, par 56.9% des gnralistes. Chaque numro du journal Le gnraliste est lu, en moyenne par 48.9 % des gnralistes Etc.

Rpartition professionnelle des abonns Prescrire (2010)60

Nombre de mdecins gnralistes en France en 2010: 64 68361 Nombre de mdecins gnralistes qui lisent Prescrire en 2010 : 14 368 Proportion de mdecins gnralistes abonns Prescrire en 2010 : 22%

59 60

Linformation des mdecins gnralistes sur le mdicament. Rapport de lIGAS, septembre 2007: 252 pages. Les finances de lAssociation Mieux Prescrire : bilan de lexercice 2009-2010. Prescrire 2011 ; 31 (329) : 164-165 61 Atlas de la dmographie mdicale en France. Situation au 1er janvier 2010. Conseil National de lOrdre des Mdecins : 167 pages. http://www.conseil-national.medecin.fr/

211

RESUME

212

RESUME

Introduction : Les Recommandations pour la Pratique Clinique mises par les autorits sanitaires franaises jouissent dune certaine respectabilit dans le monde scientifique. Mais sont-elles labores sous linfluence du lobby pharmaceutique ? Partie I : Les Recommandations pour la Pratique Clinique, ou guides de pratique clinique, sont une rfrence pour les soignants, lAssurance Maladie et lexpertise judiciaire. Quatre guides de pratique clinique ont t soumis lexamen critique des connaissances mdicales. Ils traitent de mdicaments controverss (anti-Alzheimer, glitazones, coxibs) et indiqus pour des maladies frquentes et graves. Il ressort de notre analyse quaucun de ces guides nest conforme aux donnes de la science. Les experts en charge des recommandations occultent des tudes et mettent en avant des arguments peu dignes dun dbat scientifique honnte. In fine, ils privilgient des molcules trs coteuses, avec une balance bnfices-risques nettement dfavorable. Limpartialit de lexpertise pose question. Partie II : Les scandales mdicamenteux ont rvl lampleur de lemprise des industriels du mdicament sur le monde de la sant. Un des piliers stratgiques du lobbying est de tisser des liens avec des experts leaders dopinion, vritables cibles et outils promotionnels des firmes. Les autorits sanitaires ont donc lobligation de se prmunir des situations de conflits dintrts des experts qui y travaillent. Lexamen des dclarations publiques dintrts des experts en charge des quatre recommandations tudies rvlent que transparence et indpendance sont loin de constituer la rgle thique qui doit prvaloir au sein de tout organisme public en charge de la sant des citoyens. La littrature internationale nous apprend quentretenir des intrts communs avec les firmes biaise le jugement scientifique. Les quatre recommandations tudies dans ce travail de thse ne font pas exception cette rgle. Conclusion : En France, des recommandations mdicales sont clairement sous influence. Les instances dirigeantes de ce pays ont le devoir dimposer une lgislation plus dure en matire dindpendance de lexpertise sanitaire publique.

Mots cls : Recommandations pour la Pratique Clinique, Autorits sanitaires, Lobby pharmaceutique, Expertise, Conflits dintrts, Indpendance 213

SERMENT DHIPPOCRATE

214

SERMENT DHIPPOCRATE

En prsence des Matres de cette cole, de mes chers condisciples et devant l'effigie d'Hippocrate, je promets et je jure, au nom de l'Etre Suprme, d'tre fidle aux lois de l'honneur et de la probit dans l'exercice de la mdecine. Je donnerai mes soins gratuits l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail. Admis dans l'intrieur des maisons mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe ; ma langue taira les secrets qui me seront confis, et mon tat ne servira pas corrompre les murs ni favoriser le crime. Respectueux et reconnaissant envers mes Matres, je rendrai leurs enfants l'instruction que j'ai reue de leurs pres.

Que les Hommes m'accordent leur estime si je suis fidle mes promesses ! Que je sois couvert d'opprobre et mpris de mes confrres si j'y manque !

215