Nuevas tendencias en la teraputica de las enfermedades reumticas

Dr. Antonio Rodrguez Aguirre Medico Internista/Reumatlogo

Hospital Especialidades de la Cd. de Mxico, GDF HGZ 2 A IMSS

Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Anti IL-1

Anakinra
Antagonista de IL-1 recombinante Contra el receptor tipo 1 de la IL-1 Vida media corta Efecto sostenido a 48 semanas Menos efectivo que anti TNFs

Bresnihan et al. Arthritis Rheum. 1998;41:2196-204 Cohen et al. Arthritis Rheum. 2002;46:614-24

Anti CD20

DEPLECION CELULAS B
Muchas patologas mediadas por linfocitos T

incluyen un componente de clulas B Los Linfocitos B pueden jugar un rol crucial como clulas presentadoras de antgenos Expresan altos niveles de molculas clase II del CPH Generando pptidos crpticos que no son tolerados por los linfocitos T

Activacin del Linfocito T

T
CMH

T
Linfoblasto

T T

T Naive

CPA

Expansin Clonal del Linfocito T

T
T T
Aumento del nmero de Linfocitos que reconocen el mismo Antgeno

Activacin del Linfocito T

Clulas de Memoria

T T
T Naive Expansin clonal

Tm

Tm

T T TT
Te Te Te
Clulas Efectoras Eliminacin del Antgeno

CPA

Rituximab
Anticuerpo monoclonal quimrico (murinohumano),

IgG1 anti-CD20 En uso desde 1997 Produce deplecin de clulas B a largo plazo Utilizado en monoterapia, o en combinacin

Edwards JCW, et al. Rheum Dis Clin North Am 2004;30:

Eventos adversos graves

Existe evidencia reciente de muertes sucedidas brevemente

tras la infusin de Rituximab

Aunque no pudo comprobarse que estas fueran secundarias a la infusin

Tambin existe evidencia de anafilaxia grave

TNF
(Factor de Necrosis Tumoral )

Historia del TNF

Siglo XIX observacin tumor disminuye en el curso de

infecciones graves 1940s Modelo murino con sarcomas tratados con extracto de Serratia marcescens Soon describe la caquectina 20 aos despus se le llama Factor de necrosis tumoral (alfa y beta)

J Clin Pathol 2002;55:81-85 Curr Opin Rheumatol 2001;13:164-169

Curr Opin Rheumatol 2002;14:204-211 Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i119-i122 Curr Opin Rheumatol 2001;13:209-213

TNF
Citocina pleiotrpica producida por macrfagos (M) y

linfocitos T (LT) activados Gen localizado en el cromosoma 6p Insertado a la mitad del CPH Aproximadamente 3 k bases, 4 exones

Curr Opin Rheumatol 2002;14:204-211 Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i119-i122 Curr Opin Rheumatol 2001;13:209-213 J Clin Pathol 2002;55:81-85 Curr Opin Rheumatol 2001;13:164-169 Immunology 2005;115: 120 Rheumatology 2010;49:12151228

TNF
Juega un papel crtico en

la patognesis de las enfermedades inflamatorias Su forma transmembrana tambin ejerce efectos biolgicos

Rheumatology 2010;49:12151228

Rheumatology 2010;49:12151228

Rheumatology 2010;49:12151228

Fuentes del TNF

Monocitos y M activados

Linfocitos T activados
Keratinocitos Melanocitos

Clulas de Langerhans
Natural killer Mastocitos drmicos

Dermatol Clin 2001;19 J Clin Pathol 2002;55:81-85 Curr Opin Rheumatol 2001;13:164-169

Curr Opin Rheumatol 2002;14:204-211 Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i119-i122 Curr Opin Rheumatol 2001;13:209-213

Inhibicin del TNF

Glucocorticoides

PGE2
TGF IL-4 IL-10

Receptores del TNF

Excepto en eritrocitos y linfocitos no estimulados

2 receptores TNF RI:

55kDa, cromosoma 12, baja afinidad, ubiquo, baja disociacin

TNF RII: 75kDa, cromosoma 1, >5veces afinidad, clulas hematopoyticas y endoteliales

J Clin Pathol 2002;55:81-85

Curr Opin Rheumatol 2002;14:204-211 Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i119-i122 Curr Opin Rheumatol 2001;13:209-213

Papel del TNF

Diferenciacin celular

Mitognesis
Citotoxicidad Inmuno modulacin

Regula expresin de algunos genes

Constitutivo en piel Apoptosis inducida por UVB

Respuesta a polisacridos bacterianos

Dermatol Clin 2001;19 J Clin Pathol 2002;55:81-85 Curr Opin Rheumatol 2001;13:164-169 Curr Opin Rheumatol 2002;14:204-211 Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i119-i122 Curr Opin Rheumatol 2001;13:209-213

Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Primeros intentos de bloqueo del TNF

Talidomida

Pentoxifilina
Pamidronato Poca eficacia, muchos eventos adversos

Antecedentes de uso de anti TNF

Etanercept en enfermedad de Crohn
Manejo de la forma activa o fistulizante que no responde a Tx

SpA asociada a enfermedad de Crohn, mejora intestinal y articular

Manifestacin extraintestinal ms frecuente (7-25%) Afeccin asimtrica, no deformante, transitoria, afecta sobre todo grandes

articulaciones del miembro inferior La EA ocurre en 2-6% ms frecuente en varones Se asocia a HLA B-27. Infliximab, dosis: 3-5mg/kg IV por infusin

N Engl J Med 1999;340:1398-1405 Ann Intern Med 1999;130:4787-486 Lancet 2000;356:1821-1822

Agentes Anti-TNF-
Bloquean la accin inflamatoria del TNF- (factor

de necrosis tumoral-) en ECC

Eficacia y baja toxicidad demostrada a corto plazo Eficaz tratamiento psoriasis Largo plazo:
Mantienen eficacia, efectos adversos, inhibicin de

progresin radiolgica en AR
Costo elevado

Mecanismos de accin de los frmacos bloqueadores de TNF

FARMACO MECANISMO

Talidomida
Pamidronato Etanercept Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab Pegsunercept

Incrementa la degradacin del mRNA del TNF

Genera lisis de M, disminuye su crecimiento Unin e inactivacin de TNF y TNF

Neutraliza TNF soluble, bloquea unin a membrana Inhibe TNF soluble y unido a membrana celular Bloqueo del receptor soluble p55

Rheumatology 2010;49:12151228

Usos aprobados por la FDA anti TNF-

Artritis reumatoide

Artritis psoriasica
Artritis crnica juvenil Espondilitis anquilosante

Enfermedad inflamatoria intestinal

Psoriasis

Clin immunol 2008;126(1):13-30

Clin immunol 2008;126(1):13-30

Frmacos Anti TNF

Etanercept
Protena de fusin soluble del receptor del TNF- Se une a TNF- y TNF Vida media 68 18 horas Aplicacin bisemanal 25mg produce concentracin

estable de 3mg/L Administracin subcutanea Aclaramiento ligeramente menor en nios de 4-8 aos Riesgo de infecciones graves y linfoma

Dermatol Clin 2001;19 J Clin Pathol 2002;55:81-85 Curr Opin Rheumatol 2001;13:164-169

Curr Opin Rheumatol 2002;14:204-211 Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i119-i122 Curr Opin Rheumatol 2001;13:209-213

Pegsunercept
Es una forma truncada de la molcula del receptor soluble

natural del TNF p55 tipo I PEGilado por E.coli con una molcula de 30 kDa en el extremo N-terminal Lo anterior extiende su vida media biolgica

Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Infliximab
IgG1 quimrico (murinohumano), anti TNF- Vida media 8-9.5 das Administracin IV Eliminacin se desconoce Dosis de 1-10 mg/kg IV cada 4 a 6 semanas Riesgo de:
infecciones graves Linfoma

Enfermedades desmielinizantes
Lupus like
Dermatol Clin 2001;19 J Clin Pathol 2002;55:81-85 Curr Opin Rheumatol 2001;13:164-169 Curr Opin Rheumatol 2002;14:204-211 Ann Rheum Dis 2000;59(suppl I):i119-i122 Curr Opin Rheumatol 2001;13:209-213

Adalimumab
Anticuerpo monoclonal totalmente humanizado IgG1

contra TNF- Administracin subcutnea dosis 20, 40 u 80 mg cada 2 semanas Induce remisin sostenida de la enfermedad Mismos riesgos que otros anti TNF-

Certolizumab pegol
Anticuerpo monoclonal polietileno glicolado (PEG) del

fragmento Fab por medio de fermentacin con E.coli Pierde la regin Fc Elimina efectos mediados por Fc como dependencia de complemento o Ac, citotoxicidad mediada por clulas, incrementa vida media Dosis 400 mg semanal 0,2,4; 200 mg c/2 sem SC Usado en AR y CD

Ann Rheum Dis 2006;65:14781483 Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Golimumab
Anticuerpo monoclonal totalmente humanizado IgG1 contra

TNF- neutraliza ambas formas de TNF, el soluble y la forma unida a la membrana celular

Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Otros anti TNF

CDP-571
Anticuerpo monoclonal anti TNF IgG4

Onercept
Protena recombinante de unin TNF, en una forma soluble de

unin al receptor de membrana del receptor TNF p55.

****ambos usados en CD

Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Artritis psorisica / Psoriasis

Clin immunol 2008;126(1):13-30

Clin immunol 2008;126(1):13-30

Espondilitis anquilosante

Clin immunol 2008;126(1):13-30

Artritis idioptica Juvenil

Clin immunol 2008;126(1):13-30

Clin immunol 2008;126(1):13-30

Artritis Reumatoide

Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Clin Immunol. 2008; 126(2): 121136.

Anti TNF- estudios clnicos en AR

Estudio Tratamiento No pacientes ACR 20 ACR 50 ACR 70

Moreland et al
Weinblatt et al 1999

Placebo Etanercept
Placebo + MTX Etnercept + MTX

80 78
30 59

11 59
27 71

5 40
3 39

1 15
0 15

Maini et al
Abbott labs Weinblatt et al 2003

Placebo + MTX Infliximab + MTX

Placebo Adalimumab Placebo + MTX Adalimumab + MTX

84 83
110 113 62 67

20 50
19 46 15 67

5 27
8 22 8 55

0 8
2 12 5 27

Olsen N et al. N Eng J Med. 2004;350:2167-79

 ETN vs ETN + MTX, a 16 semanas 315 pac, respuesta inadecuada a MTX Ambos grupos lograron disminucin significativa de la

actividad de la AR. No hubo diferencia estadstica Mejor recuperacin clnica Inhibe progresin radiolgica
Ann Rheum Dis 2006;65:14781483

 Evalua eficacia y seguridad de CER + MTX vs placebo

+ MTX 619 pac, ECC aleatorizado 400 mg semanal 0,2,4; 200 mg c/2 sem

Ann Rheum Dis 2009;68:797804.

 ECC doble ciego 686 pac. ETN 25mg vs MTX 20mg vs ETN + MTX El grupo con terapia combinada mostr el mejor

grado de mejora La monoterapia con MTX fue la menos efectiva Los pac con ETN tuvieron disminucin de la progresin radiolgica

Lancet 2004; 363: 67581

Otros usos en Reumatologa

Reumatol Clin. 2006;2(2):78-89

Estudio abierto, multicntrico, clnico y prospectivo, divido en dos subgrupos

Todos recibieron infliximab (5 mg/kg) a las 0, 2, 6, y 10 sem

Estudio I: Enfermedad aguda, presentacin o recaida (BVAS 10; n 16) Terapia con Prednisolona y CFM. Estudio II Enfermedad persistente (BVAS4; n16). Tratamiento existente + prednisolona

Resultados: 52.4 aos, 53% fem, seg 16.8 m, n 28 (88%) remisin (14 por grupo) Disminucin de BVAS , PCR, dosis media de prednisolona Conclusiones: el Infliximab es una terapia promisoria para el Tx de vasculitis como componente de la terapia inicial o en la enfermedad refractaria
J Am Soc Nephrol 15: 717721, 2004

Rheum Dis Clin N Am. 2006;32:187200

Am J Kidney Dis.2005,46:173-185.

Rituximab uso en LEG

Estudio fase I/II Determinar si la efectividad de la deplecin de LB es

influenciada por polimorfismo de los receptores Fc en las clulas efectoras 18 pac, 18 aos con LEG activo, sin CFM o dosis altas de PDN Escalacin de dosis : dosis bajas 1 infusin de 100mg/m2, dosis medias 1 infusin de 375mg/m2, dosis altas 4 infusiones (sem) de 375 mg/m2. Existe variabilidad potencial de la deplecin de LB por rituximab donde los receptores Fc determinan esta. Genotipos FcRIIa y FcRIIIa
Arthritis Rheum 2003;48: 455-459

Deplecin de clulas B en LEG refractario

Estudio abierto, evalua seguridad y eficacia de Tx de deplecin

de clulas B en LEG refractario

dosis altas de CE

6, LES activo, resistente a Tx 2 sem, 2 dosis de rituximab 500mg, 2 dosis de CFM 750mg, y

Resultados:

1 pac se perdi a 3m sin mejora, 5 pac c/ mejora a 6 m BILAG 14 (9-27) basal 6 (3-8) 6 m Mejora de Hb 4/5, VSG 4/5, radio Cr/proteinuria 2/5 Incremento de C3 5/5 No se reportaron efectos adversos importantes

Arthritis Rheum 2002;46:2673-2677

 El precursor de la forma soluble del TNF- es la forma

transmembrana del mismo, y transmite seales tanto como ligando como receptor. La eficacia clinica de los anti-TNF puede ser explicada por su diferente forma de accion transmembrana

CONCLUSIONES
Falta mucho por entender de la intrincada red de citocinas y su rol

patognico en las enfermedades inflamatorias crnicas El uso de terapias biolgicas tiene un gran auge que debe ser evaluado de forma crtica y responsable La presencia de efectos adversos relacionados al bloqueo del citocinas puede ser grave ya que no esta del todo entendido El desarrollo de un anticuerpos monoclonal humanizados y PEGilados generan la posibilidad de frmacos con mejor nivel de seguridad y eficacia El campo para la investigacin se encuentra abierto