FISIOPATOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES

MELLITUS
1. REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

SD

Glucosa en sangre
Páncreas

Tejido
Insulina adiposo

Hígado
Músculo

La glucosa es el combustible primario para todos los tejidos de cuerpo.

La insulina es la principal hormona que regula los
niveles de glucosa en sangre. Su función es controlar
la velocidad a la que la glucosa se consume en las
células del músculo, tejido graso e hígado.

Cuando la concentración de glucosa en plasma

es superior al valor normal (5 mM), las células beta
del páncreas captan rápidamente el monosacárido
mediante la proteína transportadora de glucosa
GLUT2.
Una vez en el torrente circulatorio, la insulina
se une a los receptores específicos presentes en la
membrana plasmática de las células de diferentes
tejidos.
El descenso de la concentración de glucosa que se produce durante el ayuno
induce a que las células a del páncreas secreten glucagón.
 Tras las comidas, se produce un pico postprandial de glucosa, el cual es detectado
por el páncreas y secreta insulina. Cuando, gracias al efecto de la insulina, el nivel de
glucosa en sangre desciende, la secreción y los niveles plasmáticos de insulina
descienden de nuevo.

En los periodos fuera de la

ingesta, la insulina no llega a cero, es
decir, se mantiene una secreción basal
para controlar la glucemia (se produce
glucosa en hígado por glucogenolisis y
neoglucogénesis).
 DIABETES MELLITUS TIPO 1
1. PATOGENIA DE LA DM-1
En la DM tipo 1, el defecto primario es una menor secreción de insulina debida a la
destrucción de las células beta de los islotes de Langerhans. Consecuentemente a esta
destrucción de las células productoras de insulina, la secreción de dicha hormona puede
llegar incluso a ser indetectable (pero los síntomas de la diabetes ya aparecen cuando
sólo quedan entre el 10 y el 20% de las células beta).
Se distinguen dos formas distintas de DM-1:
- DM tipo 1A: causada por destrucción autoinmune de mediación celular de las
células beta (“insulinitis”, con infiltración linfoide de los islotes pancreáticos).
- DM tipo 1B: por destrucción no autoinmune (no se encuentran hallazgos de
autoinmunidad u otras etiologías conocidas, por lo que se catalogan como
idopáticas).
Para que se produzca la diabetes en un paciente, deben coincidir una serie de
factores genéticos (susceptibilidad genética) y factores ambientales que propician la
reacción autoinmune contra la célula beta pancreática.

Susceptibilidad Factores
genética ambientales

Célula beta

Autoinmunidad

Destrucción de la
célula beta

2. GENÉTICA DE LA DM-1
 La predisposición genética de la DM tipo 1 se hereda como un rasgo multigenético
heterogéneo, con una baja penetración y sesgos de género.
El riesgo de padecer la enfermedad está aumentando entre los familiares de primer
grado de los individuos afectados:
Relación con el Riesgo (%)
paciente
Hermano 6
Gemelo idéntico 25-50
Padre 6
Madre 3
Descendiente 5
Población general 0,3-0,4

Se conocen polimorfismos de cinco genes que influencian el riesgo de DM-1:

- Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH): HLA-DR, HLA-DQα,
HLA-DQβ.
- Otros genes: gen de la preproinsulina, PTPN22.

El 40-50% de la predisposición genética es conferido por genes localizados en el

cromosoma 6p, dentro o muy cerca de la región HLA de clase II de CMH. Más del 90% de
los pacientes con DM-1 poseen alguno de los haplotipos HLA-DR3, DQBI*0201 o DR4,
DQBI*0302. El alelo DQB1*0602 confiere protección.
Entre los polimorfismos de los genes que no pertenecen al CMH, la mayor
contribución (alrededor de un 10% de la predisposición genética) corresponde a la región
contigua al gen de la insulina en el cromosoma 11.

3. DESENCADENANTES MEDIOAMBIENTALES DE LA DM-1

Los factores medioambientales que se han relacionado con la patogenia de la DM-
1 son:
- Factores perinatales (edad materna > 25 años, preeclampsia, enfermedad
respiratoria neonatal, ictericia)
- Infecciones víricas (Coxsakie B, enterovirus, rubéola congénita)
- Vacunación infantil
- Factores dietéticos (introducción precoz de la leche de vaca y los cereales,
contenido en nitratos del agua; se postula que pueden actuar como antígenos)
 La tasa de concordancia de diabetes en gemelos idénticos (25-50%) sugiere que
los factores medioambientales pueden ser importantes en la patogenia de la DM-1 (están
expuestos a prácticamente los mismos factores). Sin embargo, existen muy pocas
pruebas directas que relacionen cualquier factor específico con el comienzo de la
destrucción autoinmunitaria de las células beta.

4. INMUNOLOGÍA DE LA DM-1
En los pacientes con DM-1 se han identificado numerosos autoanticuerpos
circulantes:
- ICA: contra las células insulares
- AAI: contra la insulina
- GAD: contra la descarboxilasa del ácido glutámico
- IA-2, IA-2β: contra la tirosina fosfatasa
La mayoría de los pacientes recién diagnosticados (> 90%) tienen, al menos, uno
de estos anticuerpos. También están presentes en el 35-40% de los familiares de primer
grado no afectados.
No se cree que estos anticuerpos medien en la destrucción de las células beta por
mecanismos humorales. Es probable que, a medida que se destruyan las células beta,
múltiples antígenos queden expuestos al sistema inmunitario, con la generación de
anticuerpos dirigidos contra tales componentes. No se conoce exactamente cuáles de
estos autoantígenos pueden estar involucrados en el inicio de la destrucción y cuáles son
liberados secundariamente una vez iniciada la destrucción.
Estos anticuerpos son marcadores de actividad inmunitaria o de lesión de las
células beta y anuncian el proceso patológico varios años antes de que se manifieste la
hiperglucemia clínica.
Conforme se pierde la función de las células beta y evoluciona la diabetes, loa
anticuerpos tienden a disminuir en título y/o a desaparecer.
En muchos pacientes podemos encontrar otros anticuerpos organoespecíficos no
pancreáticos (tiroideos, de células parietales
gástricas, de glándulas suprarrenales).

La destrucción de las células beta es

el resultado de la activación de la inmunidad
mediada por células y de la liberación de
varios tipos de citocinas proinflamatorias, tales como las interleucinas 1, 2, 6, y 10, el
factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) y el interferón-gamma (IFN-gamma). Tales
sustancias promueven la migración hacia los islotes pancreáticos y la expansión clonal de
las células mononucleares (linfocitos T CD4 y CD8 activados, linfocitos B y células natural
killer), lo que condice a una insulinitis.

5. HISTORIA NATURAL DEL DEFECTO DE LAS CÉLULAS BETA,

FISIOPATOGENIA Y CLÍNICA FUNDAMENTAL
 Los individuos destinados a desarrollar DM-1 pasan por un intervalo variable (de
meses a años) de destrucción autoinmune antes de que puedan detectarse anomalías en
la secreción de insulina o en el metabolismo de la glucosa. La primera anomalía que se
detecta es una reducción de la respuesta inmediata de la insulina plasmática (primera
fase) durante una prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa. Cuando la destrucción
continuada ha reducido la masa de células beta en un 80-90%, la capacidad de secreción
de insulina resulta insuficiente. Inicialmente sólo aparece hiperglucemia postprandial (por
la incapacidad de suprimir la producción hepática de glucosa durante la absorción de
comida). Posteriormente aparece también hiperglucemia en ayunas por la mayor
producción hepática basal de glucosa y por la reducción de su captación por los tejidos
periféricos. La hiperglucemia, per se, puede comprometer aún más la utilización de
glucosa al reducir el número y/o la actividad de los transportadores de glucosa
(glucotoxicidad).
Cuando la glucemia supera el umbral renal de 180 mg/dl, la glucosuria da lugar a
diuresis osmótica, que genera los síntomas clásicos de poliuria y polidipsia
compensatoria. Posteriormente, se produce pérdida de peso como resultado de la
reducción de las reservas corporales de grasas y proteínas a causa de las mayores tasa
de lipólisis y proteinólisis para la neoglucogénesis. Si el paciente es incapaz de consumir
cantidades adecuadas de líquido, debido a las náuseas por la cetosis o a una enfermedad
intercurrente, pueden producirse pérdidas rápidas e importantes de líquidos y electrolitos
y conducir, en el curso de horas, a la presentación clínica de cetoacidosis.

HIPERGLUCEMIA >170
mg/dl GLUCOSURIA

DESHIDRATACIÓN
DIURESIS
OSMÓTICA
SED

POLIURIA
POLIDIPSIA

PÉRDIDA DE PESO
HAMBRE CELULAR
CATABOLISMO

POLIFAGIA ASTENI
A
 Cuando se diagnostica la diabetes por primera vez en el paciente, una vez
corregidas la hiperglucemia, la cetosis y la acidosis, se recupera la secreción de insulina
endógena. Durante este periodo, que puede durar un año o más, disminuyen
sustancialmente las necesidades de insulina exógena.
Finalmente, al cabo de aproximadamente cinco años en el caso de los niños y diez
en los adultos, la destrucción de las células beta es prácticamente completa, siendo el
déficit de insulina absoluto.

6. RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO

1A O FORMA CLÁSICA
Las características de la DM-1A (forma autoinmune) son:
- Representa el 5-10% de los casos de DM.
- Es típico que se inicie en la infancia o en la adolescencia.
- Está causada por la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas
y cursa con insulinopenia y tendencia a la cetoacidosis.
- Hay presencia de marcadores de autoinmunidad (autoanticuerpos).
- Asociación con al HLA y con factores ambientales (poco conocido).
- Hay predisposición a otras enfermedades autoinmunes.
Los marcadores de la destrucción autoinmunitaria de las células beta incluyen los
autoanticuerpos ICA, AAI, GAD e IA-2, IA-2b. Uno o más de éstos está presente en el 85-
90% de los pacientes cuando se diagnostica la enfermedad.
A la hora de valorar la función de las células beta, el método más utilizado es la
determinación del péptido C pancreático tras la administración de 1 mg de glucagón
endovenoso.

Hay un tipo especial de DM-1 de origen autoinmune que se diagnostica en la edad

adulta, con una evolución lentamente progresiva y un período inicial de independencia de
la insulina. Este tipo de diabetes de denomina LADA (latent autoinmune diabetes in
adults).
Los criterios diagnósticos de este tipo especial de diabetes son:
- Diagnóstico en la edad adulta (≥ 30años).
- Presencia de marcadores de destrucción autoinmune de la célula beta
 - No hay necesidad de tratamiento con insulina durante, al menos, seis
meses tras el diagnóstico.

El periodo de independencia de la insulina

tras el diagnóstico permite distinguir este tipo
de diabetes de la forma clásica, mientras que
la presencia de autoanticuerpos contra la
célula beta pancreática permite diferenciarla
de la DM-2.

7. RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO

1B
Las características de este “subtipo” de diabetes son:
- La etiología es desconocida.
- Está causada por la destrucción de los islotes pancreáticos por mecanismos no
autoinmunes.
- No existe evidencia de autoinmunidad contra la célula beta pancreática.
- No hay asociación con el HLA.
- Se caracteriza por presentar episodios de cetoacidosis con grados variables de
insulinopenia entre ellos.
- Más frecuente en individuos de procedencia africana o asiática.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

1. CONCEPTO Y FISIOPATOLOGÍA
La DM-2 supone el 90-95% de los casos de diabetes. Se trata de un trastorno
heterogéneo con una patogenia compleja que involucra la interacción de factores
genéticos y ambientales.
Desde un punto de vista fisiopatológico, se caracteriza por:
 - Disminución de la sensibilidad a la insulina (resistencia a la insulina) a nivel del
hígado y de los tejidos extrahepáticos, fundamentalmente músculo esquelético y
tejido adiposo.
- Defectos en la secreción de insulina.

2. PATOGENIA DE LA DM-2
La DM2 es un trastorno metabólico complejo, de patogenia multifactorial y
poligénica, que se asocia frecuentemente con obesidad y otros componentes del
síndrome metabólico. Hay un componente hereditario muy claro sobre el que
probablemente influyen diversos factores ambientales, como la alimentación, el
sedentarismo, el tabaco, el alcohol, etc.
 La elevación de la glucemia y de los ácidos grasos en el plasma producen toxicidad
a la célula beta (glucotoxicidad y lipotoxicidad respectivamente) y, si a esto unimos la
predisposición genética y los factores ambientales que pueda tener el paciente, lleva a la
célula beta a sufrir una serie de injurias que producen un empeoramiento en la secreción
de insulina. Este defecto en la secreción de insulina unido a la resistencia de los tejidos a
la insulina es lo que caracteriza a la DM-2.
Con el tiempo, la glucotoxicidad y la lipotoxicidad sobre las células beta
pancreáticas, lleva a un fracaso casi total de la secreción de insulina, volviéndose el
paciente insulinopénico.

3. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA DE LA DM-2

Se ha demostrado que la DM-2 tiene un fuerte componente genético:
- El riesgo de desarrollar la enfermedad es cinco o diez veces mayor entre los
familiares de primer grado de los pacientes.
- El 39% de los individuos afectados tienen, al menos, un progenitor con la
enfermedad.
- Existe concordancia en el 60-90% de los gemelos homocigóticos.
- Su prevalencia varía de forma importante en grupos étnicos que viven el mismo
ambiente.

Hay que tener en cuenta que, aunque la mayor parte de genes que predisponen a
la DM-2 no han sido identificados, se acepta que es un trastorno poligénico y
multifactorial.

4. FACTORES AMBIENTALES EN LA DM-2

Diversos factores ambientales juegan un papel crítico en el desarrollo de la DM-2,
como son:
- Obesidad.
- Falta de actividad física.
- Consumo de tabaco.
- Prematuridad y bajo peso al nacimiento (se ha relacionado el CIR con la DM-2 y
la obesidad en la edad adulta).
 La obesidad, especialmente la abdominal, causa resistencia periférica a la acción
de la insulina y probablemente disminuye la sensibilidad de las células beta a la glucosa.
Los mecanismos por los cuales la obesidad induce resistencia a la insulina son poco
conocidos. Se sabe que el tejido adiposo tiene una función más compleja que el simple
almacenamiento de triglicéridos. Los adipositos producen una gran variedad de proteínas
(adipocinas) que tienen efectos periféricos en diversos tejidos, especialmente en el
músculo esquelético y en el hígado. Entre ellas encontramos el TNF-alfa, la adiponectina
y la resistina que podrían jugar un papel importante en el deterioro de la acción a la
insulina en individuos obesos.

5. DEFECTOS EN LA SECRECIÓN DE INSULINA

En la actualidad se acepta que los defectos en la secreción de insulina son

necesarios para que se desarrolle la DM-2.
Los niveles plasmáticos de insulina en ayunas son a menudo normales o elevados
en los individuos afectos, lo que indica la presencia de resistencia a la insulina. Sin
embargo, aunque los niveles de insulina basales pueden estar aumentados, éstos son
inadecuados para el grado de hiperglucemia. La respuesta normal de la insulina tras la
administración de glucosa endovenosa es bifásica, con una fase aguda en los primero
diez minutos y una fase tardía que se prolonga mientras persiste la hiperglucemia. En las
personas con DM-2, las respuestas de la insulina son inadecuadamente bajas en
comparación con las que producirían los individuos normales con las mismas
concentraciones de glucosa plasmática.
Otra característica importante de la liberación de insulina en la DM-2 es la pérdida
de la secreción normal oscilatoria (con periodicidad de 12-15 minutos) en la mayoría de
los paciente y también en sus familiares.
 Al principio de la enfermedad hay una mayor cantidad de insulina basal y picos
mayores en las comidas, por lo que, a pesar de la resistencia a la insulina, los paciente
logran conseguir cifras de normoglucemia. Se pueden encontrar al inicio de la enfermedad
hipoglucemias postprandiales, ya que el páncreas secreta insulina “a coletazos”, es decir,
secreta mayores cantidades de forma periódica.

6. MECANISMOS CELULARES DE LA DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA

En la célula beta pancreática, la insulina se produce en forma de proinsulina, la
cual se escindirá en insulina y péptido C. la proinsulina tiene un 10% de la actividad de la
insulina, y el péptido C no tiene ningún efecto proinsulínico (nos sirve de marcador de la
reserva pancreática ya que es más estable en la sangre que la insulina).
Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la disfunción de las células
beta en la DM-2; sin embargo, hasta la fecha ninguno ha sido ampliamente aceptado. Los
mecanismos propuestos son:
- Glucotoxicidad y lipotoxicidad.
- Agotamiento de la célula beta.
- Deterioro de la biosíntesis de proinsulina.
- Depósito de amiloide.

La glucotoxicidad se define como el efecto directo de los niveles anormalmente

elevados de glucosa sobre el deterioro de uno o más aspectos clave de la fisiología de la
célula beta. La hiperglucemia mantenida podría también actuar de forma indirecta,
provocando el agotamiento de la célula beta al causar la depleción de algunas sustancias
necesarias para la secreción continuada de insulina. La hiperglucemia se ha implicado
también en el deterioro de la transcripción de la proinsulina.
La lipotoxicidad consiste en la disfunción y la muerte de las células beta inducidas
por los productos metabólicos resultantes del exceso de ácidos grasos.
Finalmente, el depósito de amiloide en el interior de las células beta, presente
aproximadamente en el 90% de los diabéticos, es otro de los mecanismos propuestos
para explicar la disfunción de las células beta en la DM-2.
7. RESISTENCIA A LA INSULINA
Se define como la necesidad de niveles de insulina mayores de lo normal para
mantener la normoglucemia.
La sensibilidad o la resistencia a la insulina está influenciada por un gran número
de factores, y no sólo tiene su origen el la obesidad central (edad, peso, grupo étnico,
distribución de la grasa corporal, actividad física, fármacos).
Esta resistencia a la insulina puede detectarse, en los individuos predispuestos,
años antes de la aparición de la hiperglucemia.

DISLIPEMI DM
A tipo 2 HTA

GEN

INSULI O FARMA
NA TROS COS

GEN RESISTENCIA VEJEZ

HIPERINSULINISMO
A INSULINA
RECEP RESISTENCIA M
TOR GENETICA A INSULINA
MALNUTRI
ADQUIRIDA
CION

GEN
POST
RECEP
TOR OBESIDAD SEDENTARISM
O
CENTRAL

La resistencia a la insulina en la DM-2 tiene lugar fundamentalmente a nivel del

hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo.
En cuanto el hígado, la resistencia a la insulina produce un aumento de la
producción hepática de glucosa tras el ayuno nocturno y una reducción de la supresión de
la producción hepática de glucosa tras la ingesta.
En el tejido adiposo y el músculo se produce una alteración en el transporte de
glucosa al interior de las células y defectos en la síntesis de glucógeno.
En cuanto a los mecanismos de resistencia celular a la insulina podemos encontrar:

Anomalías en el ámbito del receptor: Anomalías postreceptor:

 Reducción del número de  Reducción del transporte de glucosa
receptores. (GLUT4).
 Mutaciones en el gen del receptor.  Alteración de procesos intracelulares
 Anticuerpos contra el receptor (el implicados en el metabolismo de la
anticuerpo se une y bloquea el glucosa (síntesis de glucógeno).
receptor).

Las anomalías en el receptor de

insulina son excepcionales y representan
menos del 1% de los casos de diabetes.
Las anomalías postreceptor son las
principales responsables de la resistencia
a la insulina en los pacientes con DM-2.
Comprenden la alteración de uno o más
de los mecanismos que involucran la activación de la proteína IRS-1 (Insulin Receptor
Substrate 1), la cual interviene en numerosas reacciones intracitoplasmáticas, que
conducen a las conocidas acciones de la insulina.

8. SECUENCIAS PATOGÉNICAS QUE CONDUCEN A LA DM-2

Existe controversia acerca de cuál es el defecto primario en el desarrollo de la
enfermedad, los defectos en la secreción de insulina o la resistencia a la acción de la
misma. En la actualidad, se acepta que las anomalías en la acción de la insulina pueden
provocar incapacidad de las células beta, mientras que las anomalías secretoras pueden
conducir al desarrollo de resistencia a la insulina. Sin embargo, está claro que sin
deterioro de la secreción, la resistencia a la insulina rara vez provoca hiperglucemia.

9. RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LA DM-2

La DM-2 representa el 90-95% de los casos de diabetes. Se diagnostica
habitualmente después de los 30 años, aunque puede aparecer a cualquier edad.
Se asocia a obesidad en el 80% de los casos, pero puede aparecer también en
individuos delgados, sobre todo en ancianos.
Está causada por resistencia a la insulina junto a grados variables de déficit
secretor de la misma por parte del páncreas y cursa con una clínica de aparición
progresiva.
Es frecuente encontrar complicaciones crónicas en el momento del diagnóstico y
no tiene propensión a la cetoacidosis.

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS DE DIABETES

1. DIABETES TIPO MODY
Se distinguen diferentes tipos de diabetes tipo MODY (Madurity Onset Diabetes
Mellitus) según el defecto genético asociado:
- MODY 1: defecto en el cromosoma 20; se afecta el gen HFN-4-alfa.
- MODY 2: defecto en el cromosoma 7; se afecta el gen de la glucocinasa.
- MODY 3: defecto en el cromosoma 12; se afecta el gen HFN-1-alfa.
- MODY 4: defecto en el cromosoma 13; se afecta el gen IPF-1.
- MODY 5: defecto en el cromosoma 17; se afecta el gen HFN-1-beta.
- MODY 6: defecto en el cromosoma 2; se afecta el gen NeuroD1.

La diabetes tipo MODY es una forma específica de diabetes mellitus con herencia
autosómica dominante (hay algún familiar afecto en todas las ramas del árbol
genealógico), causada por defectos monogénicos de la función de la célula beta. Se
caracteriza por la alteración de la secreción de insulina (producción insuficiente), sin
defectos de su acción. Se conocen seis tipos de diabetes tipo MODY, pero las más
frecuentes son la tipo 3 y la tipo 2.
Los factores nucleares hepatocíticos (HFN) y el factor de proliferación insular
(IPF-1) con factores de transcripción con una importancia decisiva en el desarrollo y
función de las células beta.
La glucocinasa es la enzima que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato, el
metabolismo de la cual estimula la secreción de insulina en las células beta (actúa como
sensor de glucosa de la célula beta).

Esta figura (aunque no se ve muy bien) representa

el mecanismo de secreción de insulina por parte de la
célula beta. Cuando entra glucosa en la célula beta, ésta
es fosforilada a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa.
Esta glucosa-6-fosfato, después de diversas reacciones,
lleva a la formación de ATP, el cual activa a un canal de
Ca2+. La entrada de calcio provoca la secreción de los
gránulos que contienen la insulina previamente formada
y almacenada.

2. DIABETES MITOCONDRIAL
Se han descrito también mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial que asocian
diabetes mellitus y sordera. En algunas familias se han identificado mutaciones que dan
lugar a una incapacidad para la conversión de proinsulina en insulina y mutaciones que
provocan alteraciones en la molécula de insulina y dificultad para la unión con su receptor.
Al tratarse de una mutación asociada al ADN mitocondrial la transmite la madre a
los hijos.
3. DIABETES DEBIDA A DEFECTOS GENÉTICOS EN LA ACCIÓN DE LA
INSULINA
En estos tipos de diabetes la insulinemia está muy elevada (el receptor es
resistente y no tiene efecto). Los defectos genéticos en la acción de la insulina los
podemos dividir en:
1. Mutaciones en el receptor de la insulina:
a. Resistencia a la insulina tipo A
b. Leperchaunismo
c. Síndrome de Rabson-Mendenhall
2. Defectos en las vías de señalización postreceptor:
a. Diabetes lipoatrófica

Existen formas poco frecuentes de diabetes mellitus debidas a alteraciones en la

acción de la insulina determinadas genéticamente. Las anomalías metabólicas, asociadas
con mutaciones en el receptor de insulina, oscilan desde hiperinsulinemia e
hiperglucemias moderadas hasta una diabetes grave. Algunos individuos con estas
mutaciones presentan Acantosis nigricans (en los casos de hiperinsulinemia suele
aparecer este rasgo). Las mujeres pueden presentar virilización y ovarios poliquísticos. En
el pasado este síndrome se denominaba resistencia a la insulina A.
El leperchaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall son dos entidades
pediátricas debidas a mutaciones en el receptor de la insulina, son resistencia extrema a
ésta. La primera presenta rasgos faciales característicos y es normalmente letal en la
infancia, mientras que la segunda se asocia con anomalías dentales y ungueales y con
hipoplasia de la glándula pineal.
En los pacientes con diabetes lipoatrófica no se detectan alteraciones en la
estructura y en la función del receptor de insulina. Por lo tato, se asume que los defectos
deben residir en las vías de señalización postreceptor.

4. DIABETES ASOCIADA A ENFERMEDADES DEL PÁNCREAS EXOCRINO

Las enfermedades del páncreas exocrino que puede ocasionar diabetes son:
- Pancreatitis.
- Traumatismos / pancreatectomía.
- Neoplasia.
 - Fibrosis quística.
- Hemocromatosis.
- Pancreatopatía fibrocalculosa.

Cualquier proceso que lesione de forma difusa al páncreas puede acusar diabetes.
La lesión debe ser extensa para que aparezca diabetes, con la excepción de las
neoplasias, que afectan sólo a una pequeña porción del páncreas y pueden provocar
diabetes por mecanismos distintos a la simple reducción de la masa de células beta (en
ocasiones el cáncer de páncreas puede debutar con una diabetes más agresiva de lo
normal, aunque esto no es lo más común). La fibrosis quística y la hemocromatosis, si
son suficientemente extensas, pueden lesionar también las células beta y reducir la
secreción de insulina. La pancreatopatía fibrocalculosa se caracteriza por dolor
abdominal irradiado a la espalda. El examen radiológico muestra calcificaciones
pancreáticas y, por autopsia, se pueden encontrar fibrosis pancreática y cálculos de calcio
en los conductos.

5. DIABETES RELACIONADA CON ENDOCRINOPATÍAS

Las posibles endocrinopatías que pueden cursar con diabetes son:
- Acromegalia.
- Síndrome de Cushing.
- Glucagonoma.
- Feocromocitoma.
- Hipertiroidismo.
- Somatostatinoma.
- Aldosteronoma.

Hay varias hormonas (hormona del crecimiento, cortisol, glucagón, adrenalina) que
antagonizan la acción de la insulina y su exceso puede causar diabetes. Generalmente
ocurre en individuos con defectos preexistentes en la secreción de insulina, y la
hiperglucemia típicamente se resuelve cuando se trata el exceso de hormona. El
somatostatinoma y la hipocaliemia inducida por el aldosteronoma pueden causar
diabetes, al menos en parte, por la inhibición de la secreción de insulina.
6. DIABETES INDUCIDA POR FÁRMACOS
Existe una serie de fármacos que pueden inducir una diabetes como son: Vacor,
Pentamidina, Ácido nicotínico, Glucocorticoides, Hormona tiroidea, Diazóxido, Agonistas
β-adrenérgicos, Tiazidas, Fenitoína, INF-alfa.
Estos fármacos no causan diabetes por sí mismos, pero pueden desencadenarla
en los individuos con resistencia a la insulina. Ciertos tóxicos como el Vacor (raticida) o la
pentamidina intravenosa pueden destruir permanentemente las células beta. Otros
fármacos pueden empeorar la secreción de insulina, como el ácido nicotínico y los
glucocorticoides. Los pacientes que reciben interferón-alfa pueden desarrollar diabetes
por la formación de anticuerpos antiinsulares, con deficiencia severa de insulina.

7. DIABETES ASOCIADA A INFECCIONES

Algunos virus se han asociado con la destrucción de las células beta. Puede
aparecer diabetes en los pacientes con rubéola congénita, aunque la mayoría de éstos
tienen un HLA y marcadores inmunológicos característicos de la DM-1. Otros virus
(Coxakievirus B, adenovirus, virus de la parotiditis, citomegalovirus) también se han
implicado en la patogenia de la enfermedad.

8. FORMAS INFRECUENTES DE DIABETES INMUNE

El síndrome del hombre rígido (staff-man síndrome) es un trastorno autoinmune
del SNC caracterizado por la rigidez de la musculatura axial con espasmos dolorosos. Los
pacientes suelen tener títulos muy elevados de autoanticuerpos GAD (ácido glutámico
descarboxilasa), y aproximadamente un tercio de ellos desarrolla diabetes.
Los anticuerpos contra el receptor de insulina pueden causar diabetes
uniéndose al receptor de insulina e impidiendo la unión de ésta con el mismo. Sin
embargo, en algunos casos, estos anticuerpos pueden actuar como agonistas de la
insulina causando hipoglucemia. Estos anticuerpos se encuentran, ocasionalmente, en
pacientes con LES y con otras enfermedades autoinmunes. Como en otras situaciones de
resistencia a la insulina extrema, estos pacientes tienen a menudo acantosis nigricans. En
el pasado, este síndrome se denominaba resistencia a la insulina B.
9. OTROS SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A DIABETES
Muchos síndromes genéticos se acompañan de una incidencia aumentada de DM
(Down, Klinefelter, Turner, sd. de Wolfram, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, sd.
de Laurence-Moon-Bieldt, distrofia miotónica, porfiria, sd. de Prader-Willi)
Entre ellos cabe destacar el síndrome de Wolfram, un trastorno de herencia
autosómica recesiva caracterizado por diabetes con déficit de insulina y ausencia de
células beta en la autopsia. Otras manifestaciones son diabetes insípida, hipogonadismo,
atrofia óptica y sordera neurosensorial.

10. DIABETES GESTACIONAL

La gestación se caracteriza por una disminución progresiva de la sensibilidad a la
insulina, especialmente a partir del segundo trimestre, hasta alcanzar niveles de
resistencia similares a los que se observan en los individuos con DM-2.
La resistencia a la insulina es debido al aumento de adiposidad materna y, sobre
todo, a la desensibilización a la insulina provocada por los productos hormonales de la
placenta.
Las células beta normalmente aumentan su secreción para compensar la
resistencia a la insulina que se produce durante el embarazo.
La diabetes gestacional aparece cuando la secreción de insulina es insuficiente
para compensar la resistencia a la acción de la misma.
Hay caso de mujeres que presentan esta diabetes gestacional en más de un
embarazo. Cuando la mujer tiene dos o más embarazos en los que presenta esta
característica, se considera que la paciente presenta DM-2.

CONCLUSIONES
- La DM-1 está causada por la destrucción de las células beta pancreáticas
fundamentalmente por mecanismos inmunológicos.
- La DM-2 se debe a una secreción de insulina insuficiente para compensar la
resistencia a su acción.
- Existen otros tipos de diabetes mellitus, con etiopatogenia distinta, que es
importante identificar correctamente porque su tratamiento suele ser distinto.
- La diabetes gestacional se debe a una secreción de insulina insuficiente para
contrarrestar la resistencia a la insulina que se produce a lo largo del embarazo.

Salvador Amor Jiménez