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O R I G I NA L E S

IMPACTO DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL


METASTÁSICO CON ERBITUX (CETUXIMAB)
Carnero Gómez, R

Farmacéutica

Resumen

Introducción receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico, receptor fuerte-


El cáncer colorrectal es un tipo de malignización de evolución mente involucrado en la evolución de este tipo de cáncer. Cetuxi-
lenta, hasta diez años, con un importante componente de riesgo mab ha sido aprobado para su utilización en combinación con iri-
genético y que suele aparecer a partir de la quinta década de vida. notecán para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal
Epidemiología metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidér-
Tras el cáncer de pulmón es la segunda causa de mortalidad por mico (EGFR) después del fracaso farmacológico de un tratamiento
cáncer en España, con más de 9.000 muertes e el año 2002. citotóxico que haya incluido irinotecán
La terapia de elección es la reserción radical curativa, si bien, esta Efectividad y evaluación económica
alternativa únicamente es posible en estadíos iniciales de la enferme- Varios estudios han confirmado la eficacia de cetuximab en la
dad ya que evoluciona fácilmente en metástasis, situación en la que supervivencia de pacientes con cáncer de colon metastásico tanto en
la cirugía no es eficaz. La esperanza de vida en la fase metastásica de monoterapia como en combinación con irinotecan.
la enfermedad es de 6 a 9 meses. Un estudio estima el coste por año de vida ganado, en 33.000 £
Tratamiento (49.734 €) y 34,000 £ (51.241 €) por AVAC (año de vida ajustado
El tratamiento en la fase metastásica se lleva a cabo con 5-Fluo- por calidad), con un incremento de la esperanza de vida estimada en
rouracilo/Leucovorin, oxaliplatino e irinotecán en diferentes com- 0,89 años (10,7 meses) frente a los 5,6 meses de la terapia habitual.
binaciones pero sus resultados no son demasiado satisfactorios.
Únicamente se logra un 5% de supervivencia a cinco años. Rev Esp Econ Salud 2005;4(3):179-182
Erbitux (cetuximab) es un anticuerpo monoclonal que inhibe el

IMPACT OF THE COLORECTAL METASTATIC CANCER TREATMENT


WITH ERBITUX (CETUXIMAB)

Abstract
Introduction Erbitux (cetuximab) is a monoclonal antibody that binds specifically to
Colorectal cancer is a type of slow evolution malignization, up to ten the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor. This recep-
years, with an important genetic risk component and that normally appears tor is strongly involved in the evolution of this type of cancer. Cetuximab has
in the 5th decade of life. been approved for its use in combination with irinotecan for the treatment of
Epidemiology patients of EGFR-expressing metastatic colorectal cancer after the pharma-
After lung cancer is the second cause of cancer mortality in Spain, with cologic failure of a cytotoxic treatment that had included irinotecan.
more than 9,000 deaths in the year 2002. Effectiveness and economic evaluation
The election therapy is the radical curative resection, even though this Several studies have confirmed the effectiveness of cetuximab in the survi-
alternative is only possible in the initial phases of the illness because it easily val of patients with colorectal metastatic cancer in monotherapy and in com-
develops metastasis, a phase in which surgery is not effective. Life expectancy bination with irinotecan.
in the metastatic phase of the illness is between 6 and 9 months. A clinical study estimates that the cost of life-year gained is 33,000 £
Treatment (49,734 €) and 34,000 £ (51,241 €) per quality-adjusted life-year gained,
The treatment in the metastatic phase is carried out with 5-Fluoroura- with an increase of life expectancy estimated in 0.89 years (10.7 months) ver-
cil/Leucovorin, oxaliplatin and irinotecan in different combinations but the sus 5.6 months of the ordinary therapy.
results are not very satisfactory. There is only 5% survival for five years.

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Cetuximab (Erbitux) en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

INTRODUCCIÓN número de casos nuevos para el año 2005 se ha


estimado en 280.000 y el número de muertes
Se entiende por cáncer colorrectal la formación para este año se ha estimado en 150.000.4
maligna que se inicia en la mucosa del recto o del En España, al igual que en Europa, el cáncer
colon y que se presenta histológicamente como colorrectal se sitúa como la segunda causa de mor-
un adenocarcinoma. Estos adenocarcinomas son talidad por cáncer tras el de pulmón. La tabla 1
evoluciones desde pólipos que pueden estar pre- expone la mortalidad por los 10 tipos de cáncer
sentes incluso 10 años antes de desarrollarse la que más defunciones causaron en 2002.5
malignificación. La incidencia de la enfermedad está experimen-
La mayoría de los pacientes presentan unos sín- tando un incremento en los últimos 30 años, esti-
tomas claros durante semanas o meses antes de la mado en un 3% anual siendo más importante en
hospitalización, pero ya en fases avanzadas de la el caso de los varones. En EEUU se ha observado
enfermedad. Los síntomas más comunes de este en los últimos años una reducción de la mortali-
tipo de cáncer es el sangrado rectal, cambios per- dad por este tipo de cáncer, pero esa tendencia no
sistentes en los hábitos intestinales y anemia. En se ha observado en nuestro país.6
tumores avanzados se produce pérdida de peso, El cáncer colorrectal no es frecuente en perso-
nauseas y anorexia y dolor abdominal. Los sínto- nas menores de 40 años. Aproximadamente el
mas precoces pueden ser poco severos y frecuente- 41% de los individuos diagnosticados son mayo-
mente no bien definidos, llegando en algunos res de 75 años y el 52% de las muertes a causa este
pacientes a aparecer únicamente cuando el cáncer cáncer tienen lugar en este grupo de edad.7
está en una fase avanzada.1 Las dos terceras partes de los individuos desa-
La cuarta parte de los pacientes son diagnosti- rrollan el tumor en el colon y el resto en el recto.
cados cuando ya han desarrollado metástasis, y un El cáncer de colon presenta la misma prevalencia
50% más de los pacientes la desarrollarán en la en hombres que en mujeres, pero el cáncer rectal
progresión del cáncer. La supervivencia a cinco es más frecuente en los varones.
años la logran sólo unos pocos pacientes.2
En el desarrollo del cáncer colorrectal están
involucrados una gran cantidad de factores que Manejo del cáncer colorrectal
incluyen tanto genéticos como ambientales. La
dieta parece tener una gran importancia en el La cirugía es la mejor alternativa terapéutica en
desarrollo de esta patología, pero hay una serie de pacientes en fase I y II. La reserción radical es
factores genéticos que van a predisponer al desa- apropiada en la mayoría de los pacientes, mientras
rrollo del cáncer. Los parientes en primer grado de que en torno al 10-15% de los que tienen cáncer
un paciente con cáncer de colon presentan un colorrectal primario se asocia a metástasis. A pesar
riesgo incrementado para sufrirlo también, por lo de la cirugía curativa, estos pacientes tienen una
que deberían realizarse pruebas diagnósticas, probabilidad elevada de recaída o desarrollo de
principalmente a partir de los 50 años de edad. otros tipos de cáncer. Diversos estudios clínicos
Además, hay algunas patologías que pudieran han demostrado un beneficio adicional de la utili-
estar relacionadas con un riesgo incrementado zación de quimioterapia junto a la cirugía frente a
para el cáncer colorrectal como pueden ser la coli- la cirugía sola en la III fase de la enfermedad, per-
tis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.3 mitiendo que un 60% de los pacientes tengan una
Este tipo de cáncer presenta unas elevadas pro- supervivencia de 5 años libres de enfermedad. La
babilidades de metástasis, que ocurren vía nódu- radioterapia también es frecuentemente conside-
los linfáticos o por los vasos sanguíneos. El hígado rada tratamiento adyuvante en el cáncer colorrec-
es el órgano en el que más comúnmente se produ- tal.8,9,10
ce la metástasis a través de la vena porta. Por vía En torno al 40-50% de los pacientes desarro-
linfática las metástasis pueden llegar a los pulmo- llan una metástasis (Fase IV)11,12. El cáncer colo-
nes, huesos o cerebro. rrectal presenta un pronóstico a largo plazo bas-
tante pobre. Alrededor del 50 por ciento de los
pacientes con CCR metastásico tratados con los
Epidemiología tratamientos estándar de primera línea desarrolla-
rán una progresión de la enfermedad en un perio-
El cáncer colorrectal el tercer tipo de cáncer do de siete a nueve meses. La media de supervi-
más diagnosticado en el mundo. El número de vencia desde el diagnóstico de cáncer colorrectal
casos nuevos se puede estimar en 950.000 casos avanzado es de 6-9 meses. El tratamiento en la
anuales, y es la segunda causa de mortalidad por fase IV se lleva a cabo con 5-Fluorouracilo/Leuco-
cáncer en Europa y América del Norte. En Euro- vorin, oxaliplatino e irinotecán en diferentes
pa, incluyendo los países de la ampliación, el combinaciones. En ensayos clínicos de fase III

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han demostrado que tratamientos basados en La sobreexpresión del EGFR está relacionada
combinaciones con 5-Fluorouracilo/Ácido Fólico con un pobre pronóstico para la enfermedad,
se han obteniendo respuestas en el 38-58% de los reduciéndose la supervivencia y siendo más fre-
pacientes y mostrando una progresión media de 7 cuentes las metástasis. El factor de crecimiento
a 9 meses de supervivencia libre de progresión y epidérmico (EGF) está también relacionado con
una media de supervivencia global del 17 a 21 la proliferación de células tumorales, la inhibición
meses. Si el tratamiento basado en irinotecán fra- de la apoptosis y otros procesos requeridos en la
casa se pueden probar tratamientos basados en progresión del cáncer.
oxaliplatino. Cetuximab presenta una gran afinidad por el
A pesar que el progreso médico y farmacológi- EGFR, superior incluso a la del EGF, por lo que
co, el cáncer metastático colorrectal sigue siendo compite con dicho ligando al ocupar el receptor.
incurable en casi todos los casos. La tasa supervi- Por otro mecanismo de acción cetuximab induce la
vencia a cinco años, no supera el 5%, por lo que el internalización del receptor dando lugar a un efecto
tratamiento actual para el cáncer avanzado colo- de down-regulation que permite reducir el número
rrectal es principalmente paliativo, incluyendo de receptores disponibles y dirige a las células efec-
además de los tratamientos de quimioterapia, toras inmunitarias citotóxicas hacia las células
radioterapia o cirugía, el control sintomático y tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad
ayuda psicosocial. El objetivo es mejorar la calidad mediada por células dependiente de anticuerpo,
y cantidad de vida restante mientras se controlan ADCC), limitando el progreso de la enfermedad.
los síntomas de la enfermedad. Los pacientes con Cetuximab se administra mediante infusión
cáncer colorrectal pueden experimentar una gran intravenosa en una dosis inicial de 400 mg por m2
variedad de síntomas físicos y psicológicos que de superficie corporal durante 2 horas en la pri-
reducen la calidad de vida del paciente. mera administración. Posteriormente se continúa,
La necesidad de un tratamiento mejorado es de manera semanal, con una dosis de 250 mg/m2
evidente. Los datos obtenidos de los estudios de en infusión de una hora. Cetuximab ha sido apro-
cetuximab marcan el camino para pacientes con bado para su utilización en combinación con iri-
CCR metastásico, al proporcionar nuevas opcio- notecán para el tratamiento de pacientes con cán-
nes de tratamiento. cer colorrectal metastásico que exprese el receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
después del fracaso farmacológico de un trata-
Cetuximab miento citotóxico que haya incluido irinotecán.14

Cetuximab es un fármaco comercializado en


España como Erbitux por el laboratorio Merck. EFICACIA
Es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico
cuya diana es el receptor del factor de crecimiento Un estudio incluyó a 329 pacientes con cáncer
epidérmico (EGFR). Su mecanismo de acción es colorrectal tratados con irinotecán en los que tras
mediante la unión selectiva a este receptor, que tres meses de tratamiento la enfermedad había
posee una actividad Tirosin-quinasa y que es esti- seguido su progresión. Estos pacientes se dividie-
mulado por algunos factores de crecimiento. Este ron en dos grupos, según los cuales recibieron una
receptor está sobreexpresado en varios tipos de combinación de cetuximab más irinotecán o cetu-
tumores celulares, incluyendo el 25-77% de los ximab en monoterapia. La respuesta al tratamien-
cánceres colorrectales, estando involucrado en las to fue evaluada cada 6 semanas durante las prime-
fases avanzadas de la enfermedad.13 ras 24 semanas de estudio. Posteriormente, se
llevó a cabo un control trimestral mediante técni-
cas de imagen. El primer objetivo a buscar fue la
Tabla 1. MORTALIDAD POR CÁNCER (AMBOS SEXOS) confirmación radiológica de la respuesta del
ESPAÑA 2002 tumor, evaluada por un comité independiente.
Los objetivos secundarios fueron el tiempo trans-
CIE Localización Defunciones Edad
currido hasta la progresión, la duración de la res-
1 C33-C34 Pulmón 18.069 67,24 puesta, el tiempo de supervivencia o la incidencia
2 C18 Colon 9.105 71,44
3 C76-C80,C97 T, mal definidos 7.286 70,54 de efectos adversos.15
4 C50 Mama 5.821 68,32 Los autores del estudio concluyeron que, cetu-
5 C16 Estomago 5.773 70,53 ximab tiene una actividad clínica significativa
6 C61 Próstata 5.664 74,93
7 C22 Hígado 4.433 70,93 tanto en el tratamiento en combinación con irino-
8 C25 Páncreas 4.273 70,01 tecán o en monoterapia en pacientes en los que
9 C67 Vejiga 4.195 73,65 había fracasado el tratamiento con irinotecán. La
10 C19-C21 Recto 3.078 70,72
falta de significación estadística en el estudio se

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Cetuximab (Erbitux) en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

justifica por los autores en el hecho de que 56


pacientes presentes en la rama de monoterapia en Tabla 2. RESULTADOS DEL ENSAYO CLÍNICO COMPARATIVO
los que la enfermedad había progresado, iniciaron DE CETUXIMAB EN COMBINACIÓN CON IRINOTECÁN FRENTE
A CETUXIMAB EN MONOTERAPIA
el tratamiento con la combinación.
Otro estudio fase II llevado a cabo con 121 Resultados Cetuximab + irinotecán Cetuximab monoterapia
pacientes con cáncer colorrectal refractario al tra- (n=218) (n=111)
tamiento con 5-Fluorouracilo e irinotecán cuyos Respuesta completa (CR) 0 0
tumores fueron EGFR positivo. Los pacientes
Respuesta parcial (PR) 50 (22,9%) 12 (10,8%)
fueron tratados con cetuximab, 400 mg/m2 la
primera semana y 250 mg/m2 las semanas poste- Total de respuestas (CR+PR) 22,9% 10,8%
riores, más irinotecán a la misma dosis que tenía el Enfermedad estable 71 (32,6%) 24 (21,6%)
paciente anteriormente. Un total de 21 pacientes Control de la enfermedad 121 (55,5%) 36 (32,4%)
(17%) tuvieron una respuesta parcial con una (suma de CR, PR, y enfermedad estable)
duración media de 84 días. 37 pacientes (31%) Progresión de la enfermedad 68 (31,2%) 59 (53,2%)
tuvieron una respuesta menor.
Duración media de la respuesta 5,7 meses 4,2 meses
Tiempo medio hasta el progreso 4,1 meses 1,5 meses
de la enfermedad
COSTE EFECTIVIDAD
Tiempo de supervivencia medio 8,6 meses 6,9 meses
Merck ha desarrollado un modelo de coste- Supervivencia a los 6 meses 66% 58%
efectividad para comparar el tratamiento habitual Supervivencia a los 12 meses 29% 32%
con el tratamiento de cetuximab más irinotecán.
El resultado obtenido, expresado como coste por
año de vida ganado, se estimó en 33.000 £ En una estimación de costes realizada por el
(49.734 euros) y 34,000 £ (51.241 euros) por Hospital Txagorritxu, se estimó el coste del pri-
AVAC (año de vida ajustado por calidad). mer mes de tratamiento en 5.468 euros y el coste
Los pacientes en tratamiento con cetuximab de los los meses posteriores en 5.060 euros (sin
más irinotecán ganarían una media de 0,89 años considerar sueros ni medicación coadyuvante) por
(10,7 meses) de vida, mientras que los pacientes paciente.16
tratados con la terapia habitual, tendrían una
ganancia de 0,47 años (5,6 meses), un incremento
de casi 5 meses de vida. Los costes de los trata- BIBLIOGRAFÍA
mientos con cetuximab ascendieron a 16.995 £ 1 London Cancer New Drugs Group. Cetuximab in metastatic colorectal cancer.
(25.613,01 euros), de ellos 8.924 £ (13.449,28 APC/DTC Briefing. June 2005. Disponible en http://www.druginfozo-
ne.nhs.uk/Documents/cetuximab_june2005.pdf?id=536786.
euros) atribuibles a cetuximab, frente a las 3.144 £ 2 Cunningham D, Findlay M. The chemotherapy of colon cancer cannot be
(4.738,29 euros) de la terapia habitual. Tras calcu- ignored. Eur J Cancer 1993; 29A: 2077–2079.
lar el coste incremental por año de vida ganado, el 3 Burt RW, Bishop DT, Lynch HT, et al. Risk and surveillance of individuals with
heritable factors for colorectal cancer. WHO Collaborating Centre for the Pre-
resultado fue de 32.752 £ (49.360,25 euros). Esti- vention of Colorectal Cancer. Bull World Health Organ 1990;68(5):655-665.
mando un valor de utilidad de 0,95 para la expec- 4 GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwid.
Version 1.0. [program], 2001.
tativa de vida y los costes asociados, el coste por 5 Centro Nacional de Epidemiología. Mortalidad por cáncer y otras causas en
AVAC se situaría en 34.454 £ (51.925,32 euros). España, año 2002. Disponible en http://cne.isciii.es/
6 J.J. Viñes, E. Ardanaz, A. Arrazola, I. Gaminde.Epidemiología poblacional de
El impacto presupuestario de la introducción de cáncer colorrectal: revisión de la causalidad. Ann Sis San Navarra
cetuximab en la clínica será más reducido de lo 2003;26(1):79-97.
que, en principio, podría estimarse ya que la tera- 7 NICE technology Appraisal No. 61, May 2003: Guidance on the use of capeci-
tabine and tegafur with nuracil for metastatic colorectal cancer.
pia cetuximab más irinotecán es aplicable, aproxi- 8 Skibber J, Minsky B, PM PH. Cancer of the colon. In: DeVita V, Hellman S,
madamente al 3% de los pacientes con cáncer colo- Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology 6th ed., 2001.
9 Skibber J, Hoff P, Minsky B. Cancer of the rectum. In: DeVita V, Hellman S,
rrectal diagnosticado, lo que supone aproximada- Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology 6th ed., 2001.
mente 1,8 pacientes por cada 100.000 habitantes. 10 Chau I, Cunningham D. Adjuvant chemotherapy in colon cancer: state of the
Los costes por paciente medio podrían estimarse art. ASCO educational book, 38th annual meeting. 2002: 228–239.
11 Cunningham D, Findlay M. The chemotherapy of colon cancer can no longer
en 580 £ (874,11 euros) en un estudio realizado en be ignored. Eur J Cancer 1993;29A(15):2077-9.
el Reino Unido. La administración del fármaco 12 Twelves CJ, Cassidy J. Which endpoints should we use in evaluating the use of
novel fluoropyrimidine regimens in colorectal cancer? Br J Cancer
continúa mientras se observa que sigue siendo 2002;86(11):1670-6.
beneficioso. En el estudio Bond, los pacientes reci- 13 Reynolds N.A, Wagstaff A.J. Cetuximab: In the Treatment of Metastatic Colo-
bieron un total de 12 dosis, con un coste de total rectal Cancer. Drugs (2004);64(1):109-118.
14 Cetuximab. Resumen de características del producto. Disponible en:
por cetuximab de 8.924 £ (13.449,28 euros) y http://pharmacos.eudra.org/F2/register/2005/2005091310173/H-558-PI-es.pdf
2.724 £ (4.105,32 euros) de irinotecán, pero se 15 Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab Monotherapy and Cetu-
ximab plus Irinotecan in Irinotecan-Refractory Metastatic Colorectal Cancer.
dejaron de utilizar 1.654£ (2.492,73 euros) corres- N Engl J Med 2004;351:337-45.
pondientes a otros fármacos quimioterápicos. 16 Comisión de farmacia. Hospital de Txagorritxu.

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