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OFICINA ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS
11 Nmero de publicacin: 51 Int. Cl.7: A61K
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ESPAA
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TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

86 Nmero de solicitud europea: 98924525 .3 86 Fecha de presentacin: 01.05.1998 87 Nmero de publicacin de la solicitud: 0979066 87 Fecha de publicacin de la solicitud: 16.02.2000
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54 Ttulo: Gel de partculas cosmticas protectoras para un agente activo aplicado tpicamente.
30 Prioridad: 02.05.1997 US 850167
73 Titular/es: Kobo Products Inc.
690 Montrose Avenue South Plaineld, New Jersery 07080, US
45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:
72 Inventor/es: Delrieu, Pascal y
16.11.2004
Ding, Li
45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:
74 Agente: Urizar Anasagasti, Jos Antonio
16.11.2004
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Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid
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DESCRIPCIN Gel de partculas cosmticas protectoras para un agente activo aplicado tpicamente.
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Antecedentes de la invencin 1. Campo de la invencin
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Esta invencin se reere a un nuevo sistema cosmtico o dermatolgico de liberacin que tiene una variedad de aplicaciones para liberacin de agentes activos de aplicacin tpica a la piel, a los mtodos para preparacin de tales sistemas de liberacin y a formulaciones cosmticas y dermatolgicas que el sistema de liberacin puede incorporar. Son de particular inters las formulaciones cosmticas multifase como geles, cremas y lociones. Una dicultad con los sistemas cosmticos de liberacin conocidos es la de proteger a los compuestos inestables de reacciones prematuras. Adems, ciertas sustancias biolgicamente activas, por ejemplo cidos alfahidroxlicos, se sabe que benecian a la piel mejorando la suavidad y apariencia de la piel. No obstante, muchos de tales activos tienden a producir irritacin porque tienen la capacidad, si la concentracin local es demasiado elevada, de penetrar profundamente a travs del estrato crneo hasta los tejidos vivos ms sensibles. Consecuentemente, existe la necesidad de un sistema de liberacin que pueda separar los agentes activos de un excipiente o adyuvante de la frmula y que proporcione una liberacin controlada de las sustancias activas en el punto de aplicacin. Tambin sera ventajoso proporcionar un sistema de liberacin para activos que permita concentraciones localizadas de activos en el punto de liberacin, por ejemplo, en la supercie de la piel. Una aproximacin consiste en ligar los activos a molculas portadoras para proveer un complejo que permanecer estable en las preparaciones cosmticas. Cuando el complejo se aplica a la piel, el activo se libera o disocia del sistema de liberacin y se absorbe por la piel para proporcionar el efecto deseado. Tales sistemas son conocidos en la tcnica, pero fracasan en la separacin adecuada de los activos de los ingredientes de la formulacin. Ni tampoco proporcionan medios para concentrar la liberacin de activos en una determinada ubicacin, por ejemplo la supercie de la piel. Otro problema que se encuentra en la liberacin de activos en la piel es que pueden reaccionar de forma indeseada con el propio sistema de liberacin. Los activos cosmticos pueden ser estabilizados en suspensiones y frmulas como preparaciones cosmticas. Sin embargo, la formulacin de estos activos as estabilizados requiere temperaturas elevadas y niveles de pH variables que pueden modicar el activo y producir problemas de estabilidad con la formulacin. Los polifenoles tales como los oligmeros de procianidina, son buenos ejemplos de compuestos inestables que es conocido que polimerizan de forma indeseada en reaccin con componentes comunes de muchas formulaciones cosmticas. Los polifenoles incluyen a las catecoles que son polifenoles antioxidantes derivados botnicamente de semilla de uva, t verde y otras plantas leosas. Los catecoles son tiles para la recoleccin de radicales libres en formulaciones antienvejecimiento para proteccin contra los efectos de la luz ultravioleta. Samain et al. revelan en la Patente U.S. No. 5,151,264 de Samain et al. un sistema de liberacin de partculas multicapa para estos y otros ingredientes activos y para la liberacin sistmica controlada de frmacos, describiendo lo que ellos llaman portadores biomimticos que comprenden un ncleo slido absorbente de almidn modicado y un recubrimiento externo fosfolpido que imita a una membrana celular tpica para evitar la activacin de las defensas corporales ante la incursin de partculas extraas. Aunque las partculas multicapa de Samain et al. son muy efectivas para muchas aplicaciones, sera deseable disponer de un sistema de liberacin que proporcione opciones adicionales para la liberacin del activo en el punto o zona de liberacin y que permita una liberacin ms rpida en la supercie de la piel de la que es posible mediante las partculas de ncleo slido dimensionalmente estables de Samain. Los sistemas de liberacin para sustancias activas que tienen actividad biolgica o cosmtica, aqu activos, pueden ser bien sistemas de liberacin sostenida o bien de liberacin controlada. Los sistemas de liberacin sostenida liberan el activo continuamente desde el momento de la formulacin. El activo a liberar est embebido dentro de una matriz cuyo coeciente de difusin es bajo (por ejemplo ms bajo que el agua) de forma que el activo se libera lentamente fuera de la matriz. Este tipo de sistema de liberacin continua no es apropiado para formulaciones cosmticas porque la liberacin constante del activo tras la formulacin del sistema, por ejemplo en una crema cosmtica, crea inestabilidad afectando al periodo de caducidad y a la efectividad. Por el contrario, los sistemas de liberacin controlada liberan al activo cuando son iniciados por un evento especial. El activo va ligado qumica o fsicamente a una matriz en el sistema de liberacin controlada y es liberado posteriormente cuando tal ligadura es destruida por un evento externo. Por ejemplo, con las partculas multicapa de Samain et al., el ingrediente activo se vincula a la partcula por medio de un enlace inico. La liberacin del activo se inicia por el encuentro con la humedad de la piel, que tiene una resistencia inica relativamente baja. Los geles que forman polmeros proporcionan un sistema de liberacin mediante una matriz formadora en la que las sustancias activas pueden ser atrapadas. Un ejemplo de un gel que forma polmeros es el agar, tambin conocido como agar-agar, un polisacrido usado normalmente como medio para electroforesis y cromatografa. Se sabe que el agar se puede conformar en perlas de varios tamaos para la liberacin de activos como drogas farmacuticas o incluso clulas biolgicas. Un problema con las perlas de agar es que forman un sistema de liberacin sostenida que,
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como antes se describi, no es apropiado para aplicaciones cosmticas porque la liberacin de activos comienza en la formulacin. 2. Descripcin de la tcnica relacionada
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Cini et al. Patente U.S. No. 5,457,093 describen una formulacin de gel de liberacin sostenida para liberacin de factores de crecimiento a lugares heridos, especialmente heridas oftlmicas. Se emplean varios geles polisacridos, incluyendo agar. Los geles de Cini no est pensados para formulacin en cosmticos y presumiblemente se disolveran o dispersaran y fracasaran en proteger e sus activos, si se someten a mezcla con un vehculo cosmtico en fase acuosa. Los activos son liberados continuamente a partir del gel desde el momento en que el gel se incorpora a una formulacin cosmtica que contenga una fase acuosa. Consecuentemente, el gel de Cini no se puede emplear en emulsiones cosmticas que se requiere que tengan periodos de caducidad signicativos. La Patente U.S. No. 5,417,982 de Modi describe un sistema de liberacin controlada donde una matriz polmero gel compuesta por dos polmeros solubles en agua se incorpora dentro de microesferas. La degradacin de la matriz de microesfera proporciona un sistema de liberacin controlada oral o por inyeccin para administrar internamente o sistmicamente unas dosis de protenas o polipptidos. El sistema de Modi no est pensado y no sera apropiado para entrega y liberacin tpicas de activos. Rencher, Patente U.S. No. 5,314,915 proporciona un sistema de liberacin anestsico local que comprende una mezcla de polmetro de sodio carboximetilcelulosa y goma de xantano o alginato de sodio. La formulacin de Rencher es un gel adhesivo o de denticin de fase continua, en vez de ser partculas, y no provee u sistema de liberacin que facilite la incorporacin de activos en una formulacin cosmtica o farmacutica con buena separacin del activo de la formulacin. El sistemas de fase continua de Rencher no protege a ningn activo absorbido si va incorporado en una crema o locin cosmtica que contenga una fase acuosa. La Patente U.S. No. 5,077,211 de Yarosh, la liberacin de enzimas reparadoras de ADN en forma activa a clulas vivas de mamferos in situ mediante la incorporacin de enzimas puricadas en liposomas que se diluyen en el medio y se agregan a las clulas objetivo. Las enzimas de reparacin de ADN son, segn los informes, activas tpicamente y en otras partes para corregir deciencias celulares, estimulando la generacin de tejido sano para sustituir la piel envejecida o daada. Los liposomas de Yarosh se preparan rehidratando pelculas de mezcla de lpidos con una solucin acuosa concentrada estabilizada de la enzima, agitando, sonicando y separando las esferas de liposomas deseadas. Las mezclas de lpidos empleadas se basan en la fosfatidil colina (lecitina) como ingrediente principal, con dicetilfosfato o estearilamina como ingredientes secundarios y con colesterol como ingrediente terciario opcional, ver ejemplos 3 y 4. De acuerdo con Yarosh, los liposomas se incorporan en geles de poliglicol, aparentemente a temperatura ambiente, para aplicacin tpica, al parecer en condiciones de laboratorio. La consideracin de los vehculos de liberacin de Yarosh sugiere que aunque pueden ser adecuados para pruebas en laboratorio, no seran apropiados para aplicaciones comerciales.
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La Patente U.S. No. 5,352,458 de Yarosh y la Patente U.S. No. 5,302,389 de Kripke et al desvelan el uso de enzimas reparadoras de ADN, preparadas segn la 211 de Yarosh, respectivamente para mejorar el cutido mediante estimulacin mejorada de produccin de melanina, y para suprimir la respuesta inmunitaria celular T inducida por UV y de aqu la rojez, dolor e inamacin asociados.
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Se pueden obtener claramente benecios signicativos de una formulacin cosmtica o farmacutica que tenga un portador como esta reparacin de ADN u otras enzimas en forma activa para su aplicacin tpica a la piel por los consumidores con o sin supervisin profesional. La dicultad est en que las enzimas son inestables y sometidas a desnaturalizacin por estados de temperatura o pH de la formulacin, por reaccin con vehculos cosmticos durante los extensos periodos de almacenamiento comercial que son normales en las cadenas de produccin y distribucin de productos cosmticos y farmacuticos. Ni los liposomas descritos por Yarosh ni el gel liposoma parecen ofrecer proteccin suciente para permitir que se formulen enzimas de Yarosh u otros en productos cosmticos, como cremas, lociones o geles que tengan la estabilidad adecuada. Las elevadas temperaturas de tratamiento, los agentes dispersantes y la vida comercial extensa requerida pueden descomponer o desnaturalizar no solamente las enzimas sino sus portadores liposomiales conduciendo a una separacin inaceptable, prdida de actividad y similares. Existe por tanto una necesidad de un portador cosmtico esttico para agentes activos aplicados tpicamente que puedan proteger a los activos inestables como extractos botnicos, enzimas de descamacin y similares, y de liberar tales agentes a la piel en forma activa, al tiempo que sea conveniente para su formulacin en vehculos cosmticos tradicionales. Hay necesidades nuevas de sistemas de liberacin cosmticos o farmacuticos que ofrezcan la separacin del activo de los ingredientes de la formulacin y que puedan mantener esta separacin a travs de procesos de formulacin tpicos, especialmente aquellos requeridos para producir emulsiones y para sistemas de liberacin que provean una entrega controlada de activos en un punto de liberacin y que permitan tambin preferiblemente una concentracin localizada de activos en el punto de liberacin.
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Resumen de la invencin La invencin, tal como se reivindica, va dirigida a proporcionar un remedio al problema de proveer un sistema de liberacin para la entrega a la piel de activos inestables y otros, o a otra supercie corporal, para aplicacin tpica en una formulacin cosmtica o farmacutica. Esta resuelve adems problemas de liberacin de activos que pueden reaccionar indeseablemente con el propio sistema de liberacin, daando al activo o causando problemas de inestabilidad con la formulacin. Consecuentemente la invencin proporciona un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas protectoras para un agente aplicado tpicamente que comprende partculas de gel discretas formadas por: a) un gel de agar; y
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b) un polmetro continente disperso en el gel de agar, teniendo el polmero continente un peso molecular de al menos 50,000 Daltons para evitar la salida del polmero continente del gel de agar, teniendo grupos de retencin para ligar el agente activo al polmero continente para su retencin en las partculas de gel y estando presente en una proporcin suciente como para liberar una cantidad efectiva del agente activo; donde la partculas de gel son aplastables sobre la piel para aumentar el rea supercial del material de partcula de gel y exponer el polmero continente a la piel o a otra supercie corporal para liberacin del agente activo. Preferiblemente, las molculas de agente activo se ligan a los grupos de retencin del polmero continente y el polmero continente tiene un peso molecular promedio de 100,000 daltons. En una realizacin preferida, ambos, el agente activo y los grupos de retencin comprenden grupos polares y son de polaridades opuestas por lo que el agente activo puede enlazarse inicamente con los grupos de retencin. Un polmero continente adecuado es soluble en agua y tiene una estructura central sustituida por grupos amonio cuaternarios fuertemente catinicos que pueden actuar como grupos de retencin para una gama de agentes activos. Los grupos de amonio catinico son capaces de formar enlaces inicos estables con activos aninicos los cuales enlaces se pueden romper para liberar el activo tras la aplicacin tpica de la composicin cosmtica continente. Algunos agentes activos enlazables inicamente adecuados son antioxidantes, por ejemplo, vitamina C (cido ascrbico), polifenoles derivados botnicamente, oligmeros de procianidina, recolectores de radical libre y enzimas tpicamente activas. Los activos no inicos deseados, por ejemplo, vitamina E (-tocoferol), pueden enlazarse con grupos lpidos en polmeros continentes preferidos mediante interaccin hidrofbica. Aunque el agar es un agente formador de gel particularmente preferido, se pueden emplear otros agentes formadores de gel que satisfacen los requisitos de la invencin. En una realizacin preferida adicional, ambos, el agente activo y los grupos de retencin, comprenden grupos lipoflicos por lo cual el agente activo se puede enlazar lipoflicamente con los grupos de retencin.
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La invencin proporciona por tanto un sistema de liberacin para liberacin de activos a la piel donde uno o ms agentes activos son atrapados dentro de una perla de agar complejo conteniendo, adems de agar, un polmero continente al cual se enlaza el activo y del que no se libera hasta que alcanza un ambiente objetivo. Las perlas de agar complejo se pueden formar de diversos tamaos para liberar activos, para entregar drogas farmacuticas e incluso clulas biolgicas a la piel y se aplican a la piel como perlas blandas aplastables. Muchos materiales activos deseados atrapados en gel de agar se lixivian con el tiempo, especialmente si van almacenados en un vehculo acuoso. Por el contrario, el polmero continente tiene un peso molecular suciente, por ejemplo, 100,000 daltons o ms, para evitar que sea liberado de la matriz de agar, de forma que, estando enlazado al polmero, el activo no se libera de la perla de agar. Las perlas de agar formadas son preferiblemente sucientemente blandas como para ser aplastadas sobre la piel durante la aplicacin normal de una formulacin cosmtica. La invencin provee asimismo un mtodo para preparar partculas de gel de agar que comprende los pasos de:
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a) disolver agar en agua a una temperatura elevada suciente para disolver el agar, en una proporcin efectiva de gel a agua para formar un gel a temperaturas inferiores; y b) dispersar mecnicamente la solucin de agar en un lquido hidrofbico fro inmiscible con la solucin de agar mantenido a una temperatura por debajo del punto de gelicacin del agar;
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con el perfeccionamiento de que se incluye un polmero continente soluble en agua en la solucin de agar por lo que las gotas se forman en perlas de gel que incorporan el polmero continente.
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Preferiblemente, aunque no necesariamente, la solucin caliente de agar a una temperatura intermedia por encima del punto de gelicacin de la solucin de agar anterior a la realizacin del punto b). En una realizacin preferida que es sencilla y econmica de poner en prctica, la solucin de polmero continente de agar se dispersa mecnicamente en el lquido hidrofbico fro empleando un agitador rotativo. Empleando este mtodo, el tamao de perla de gel se puede seleccionar controlando la velocidad de rotacin del agitador.
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En una realizacin alternativa, la solucin de polmero continente de agar se dispersa mecnicamente en el lquido hidrofbico fro mediante inyeccin a travs de una aguja hueca para formar perlas, teniendo la aguja una dimensin interna seleccionada para proporcionar un tamao deseado de perla de gel.
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Una ventaja de emplear el paso de enfriamiento es que los agentes activos sensibles a temperatura se pueden mezclar con la solucin de polmero continente de agar enfriada, anterior al paso b), evitando la temperaturas ms altas requeridas para el paso a). Se pueden mezclar otros agentes activos en el paso a). Por cualquier va, el agente activo se incorpora efectivamente en las perlas de gel, donde ser protegido de ingredientes dainos cosmticos o farmacuticos u otros con los que las perlas se puedan formular y est disponible para ser liberado tpicamente aplastando las perlas sobre la piel. Aunque se hace aqu referencia a la piel como objetivo de liberacin de agentes activos, se apreciar que se puede dirigir igualmente a las uas, pelo, boca, dientes y otras supercies corporales endgenas, dependiendo del activo o vehculo de medicamento en que se formulen las perlas.
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Breve descripcin de los dibujos Se describen ms abajo en detalle algunas realizaciones ilustrativas de la invencin y el mejor modo contemplado de realizacin de la invencin, con referencia a los dibujos anexos en los que:20
la Fig. 1 es una vista esquemtica de una realizacin de portador de partcula de gel cosmtico segn la invencin que toma la forma de perla de agar;
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la Fig. 2 es una vista esquemtica mostrando varias de las perlas de agar mostradas en la Fig. 1 siendo aplastadas sobre la piel de un usuario; la Fig. 3 es una representacin esquemtica de un proceso de la tcnica anterior para hacer perlas de gel de agar;
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la Fig. 4 es un diagrama de ujo de bloques de un mtodo de produccin de perlas complejas de polmero-agar de acuerdo con la invencin; y la Fig. 5 es un diagrama de ujo de bloques de otro mtodo de produccin de perlas complejas de polmero-agar de acuerdo con la invencin.
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Descripcin detallada de las realizaciones preferidas Todas las partes y proporciones referidas en esta descripcin son, a menos que se diga otra cosa, sobre una base de peso o de peso-por-peso.
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En referencia a las Figs. 1 y 2, una realizacin particularmente preferida de un portador de gel cosmtico de partculas comprende partculas de agar relativamente pequeas o perlas de agar 10 con un tamao medio de partcula medido en milmetros. Las partculas son sucientemente pequeas para sus uso cosmtico y preferiblemente no exceden de 10 mm de dimetro en promedio, pero no tan pequeas como para penetrar en la piel o en los poros de la piel. Preferiblemente, el sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas protectoras comprende partculas de gel discretas automantenidas de tamao medio desde 50 micrn hasta 10 mm, sustancialmente insolubles en agua a 25C y formadas en un gel polimrico. Un dimetro mnimo en promedio es alrededor de 0.05 mm (50 micrn). Un rango preferido de tamao de partculas es desde 0.1 a 3.0 mm de dimetro en promedio, siendo un rango ms preferido alrededor de 0.25 mm a 1 mm de dimetro medio. Los mtodos preferidos para producir las partculas rinden una distribucin de tamaos bien enfocada, de forma que se preere que al menos el 80% de las partculas, ms preferiblemente el 90% de las partculas, caigan dentro de un grupo de tamao de partcula medio que se extienda hasta alrededor del 30% a cualquier lado de un promedio objetivo. Si se desea, para aplicaciones especiales, se puede obtener un producto ms uniforme por ltracin con malla. Las perlas de agar 10 son complejos de fase continua de gel de agar 12 en un slido auto-soportante o forma semislida con un polmero continente 14. Dispersado aleatoriamente por cada perla de agar 10 est un polmero continente 14 soluble en agua, preferiblemente polar, preferiblemente un polmero catinico cuaternizado, como poliquaternio 24 o estearatodimonio de hidroxietilcelulosa. El polmero continente 14 est atrapado en gel de agar 12 de forma que no es fcilmente arrastrado o de otro modo liberado de all en tanto la perla 10 mantenga su integridad. Las perlas de agar 10 pueden servir como sistema de liberacin de un cosmtico para varios agentes activos 16 que van ligados al polmero continente 14, por ejemplo, cido ascrbico, cido lctico, papana, o alternativamente pueden ser tiles por s mismos, sin ningn ingrediente activo adicional, por ejemplo, para liberar un polmero continente atrapado, como cido hialurnico, un hidratante, que tenga propiedades cosmticas activas u otras, por s mismo. Hay numerosas sustancias o materiales alternativos posibles para las realizaciones preferidas establecidas para el gel de agar 12, el polmero continente 14 y el agente activo 16, algunos de los cuales se jan aqu en lo que sigue. Otros sern evidentes para los que tienen experiencia en la tcnica. Como se sugiere de forma esquemtica en la Fig. 2, las perlas de agar 10 se pueden aplastar manualmente sobre
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la piel, preferiblemente mediante una accin de extensin o de masaje con uno o ms dedos del usuario 18, (o manos u otras partes equivalentes del cuerpo o instrumentos), incrementando el rea supercial de las perlas de agar 10 y poniendo en contacto el polmero continente 14, permitindole que penetre en las capas exteriores del estrato crneo de las clulas de la piel 20. En la Fig. 2, las clulas de la piel 20 se han exagerado de tamao por motivos de claridad.
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La extensin y masaje continuados mediante los dedos del usuario 18 esparce el complejo de gel de agar con el polmero continente 14 sobre la supercie de la piel donde puede ejercer sus propiedades activas, como hidratacin, si tiene alguna. Alternativamente, si el polmero es sustancialmente inerte, junto con el propio gel de agar, el polmero sufrir uno de los destinos usuales de los residuos cosmticos de ser quitado por frotacin o lavado de la piel o ser absorbido y degradado enzimticamente o nalmente, si es sucientemente inerte, excretado. Varios mecanismos de accin fsico-qumicos diferentes estn disponibles para liberar agentes activos 16 a partir del polmero continente 14 cuando el polmero 14 se expone al ambiente de la piel mediante aplastamiento y esparcimiento de las perlas de agar. Las glndulas sudorparas y sebceas descargan respectivamente, de forma constante, humedad cargada con varias sustancias inicas, particularmente cloruro de sodio, a baja resistencia, y una mezcla de lpidos con fosfolpidos. Las perlas de complejo agar-polmero 10 de la invencin son lo bastante grandes para no penetrar en poros normales de la piel, en aberturas foliculares y similares. Segn el material de perla de agar es aplastado y extendido sobre la piel, se incrementa su rea supercial proporcionando una interfase extendida entre el complejo gel-polmero y cualquier humedad o lpido supercial de la piel iniciando una liberacin gradual de agente activo 16. La resistencia inica de la humedad de la piel puede romper los enlaces inicos con el polmero continente 14, fomentando la migracin de agentes activos inicos 16 hacia las reas hmedas de la piel. Alternativamente, la acidez normal de la piel, pH alrededor de 5,5, puede liberar activos catinicos 16 ligados inicamente con el polmero continente 14. Adems, los lpidos naturales de la piel, como la secrecin sebcea, pueden liberar agentes activos ligados lipoflicamente. Si la piel est seca, con el tiempo el complejo gel-polmero puede penetrar a travs de la barrera de humedad de la piel constituida por las capas queratinosas ms exteriores del estrato de clulas crneas 20, y por el mortero lipoflico en los espacios intercelulares 22, que unen juntas a la clulas 20, y encuentra humedad y lpidos para liberar activos. Tal accin se puede fomentar mediante disolucin enzimtica del gel o polmero. El alcance de la invencin no est limitado por lo precedente o cualesquiera otras teoras o mecanismo de accin contemplado, que se proveen como forma de explicacin, sino solamente por las reivindicaciones anejas. Lo que es signicativo es que la invencin proporciona un sistema de liberacin que puede liberar con xito activos a la supercie de la piel y, si se desea, proteger estos activos en cosmticos u otros vehculos, durante la formulacin o en la estantera o en ambos. Algunas sustancias y materiales usables en la prctica de la invencin se describen en los prrafos siguientes. Otros sern evidentes para aquellos con experiencia en la tcnica. Agentes formadores de gel
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Un agente formador de gel especialmente preferido para sus uso en la prctica de la invencin es el agar, tambin conocido como agar-agar. Citado ms propiamente como agarosa, que es la fraccin gelicante neutral del agar (siendo la otra una fraccin no gelicante sulfatada agaropectina), el trmino agar nunca se emplea aqu en el mismo sentido que agarosa. El agar es un ejemplo de un polisacrido formador de gel normalmente empleado para electroforesis y cromatografa. El agar es insoluble cuando se dispersa como slido seco en agua a bajas temperaturas, sin embrago se vuelve soluble cuando se calienta a temperaturas por encima de 70-90C y forma un gel tras el enfriamiento. El agar es relativamente caro en comparacin con algunos otros agentes de gelicacin usados normalmente, pero es particularmente adecuado para formulacin con vehculos cosmticos, especialmente cremas de dos fases, geles y lociones que usualmente son homogeneizados a una temperatura elevada. El gel de agar es estable ante el pH y la moderada elevacin de temperatura. Sorprendentemente, las realizaciones preferidas de perlas de gel complejo polmero-agar se pueden formular en cremas cosmticas, empleando ingredientes en fase acuosa y temperaturas tan altas como 80C, sin perder su integridad, y mientras tanto contina protegiendo a los activos contenidos. Las perlas de gel de agar son estables una vez formadas y son difciles de disolver en medio acuoso incluso a altas temperaturas. Las perlas de la invencin son por tanto sucientemente duraderas como para permanecer estables durante el periodo relativamente corto, por ejemplo hasta 10 minutos, requerido para la homogeneizacin de cremas u otras emulsiones y en efecto sera estable durante hasta aproximadamente 30 o 40 minutos. Adems, las soluciones de agar no gelicadas son estables a temperaturas tan elevadas como 100C, lo que es ventajoso para la carga de slidos, permitiendo disolver altas concentraciones de activo y de polmero continente. Sin embargo, en la preparacin de perlas de agar-gel o la formulacin de las mismas en cosmticos, se debe tener cuidado de evitar la exposicin de agentes sensibles al calor a un calentamiento excesivo, mediante su agregacin a temperaturas bajas, agregacin de perlas de formulaciones cosmticas tras la emulsicacin o mediante exposicin de las perlas conteniendo esos agentes sensibles al calor solo durante cortos periodos de tiempo insucientes para daarlos. Aunque el agar ee un gel particularmente preferido para su uso en la prctica de la invencin, se pueden emplear otros geles que satisfagan los requisitos de la invencin. Tales otros geles deberan ser capaces de formar partculas de complejo gel-polmero automantenidas, dimensionalmente estables, que sean estables en la condiciones de la for6
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mulacin, si la hay, (las propias partculas pueden constituir el producto nal), de embalaje y de almacenamiento, y que puedan ser aplastadas, extendidas o dispersadas sobre la piel o las uas de un usuario nal para incrementar el rea supercial de las partculas y dispersar el activo contenido in situ. Las perlas preferiblemente no son excesivamente pegajosas y no se adhieren unas con otras en contacto. Los geles preferidos son polmero solubles en agua que tengan pH estable. Preferiblemente tambin, deben ser tales que puedan producir perlas de polmero-complejo que sean estables cuando se exponen con mezcla a un ambiente acuoso a alrededor de 50C durante al menos 5 y preferiblemente 15 minutos. An ms preferiblemente, las perlas de complejo polmero producidas deberan ser estables cuando se exponen con mezcla a un ambiente acuoso a aproximadamente 80C durante al menos 5 y preferiblemente 15 minutos. Otros geles posibles sern conocidos o evidentes para aquellos con experiencia en la tcnica a la luz de lo que aqu se desvela y pueden incluir: polmeros sintticos, como polmeros de vinilo o de acrilamida, o copolmeros; polmeros naturales, por ejemplo polisacridos, o protenas o algunos modicados sintticamente de tales polmeros; geles derivados botnicamente; y puede incluir agentes gelicantes como carbopol, un gel cosmtico corriente de bajo costo derivado del petrleo. No obstante, las caractersticas gelicantes del carbopol dependen de los niveles de pH, de forma que no es un elemento protector para muchos activos por ejemplo los alfahidroxicidos. Se debe comprender que el agente formador de gel seleccionado para su uso en la prctica de la invencin no solo debera satisfacer los requisitos de formacin de partcula o perla aqu descritos, sino que tambin debe satisfacer algunos requisitos asociados con el uso nal pretendido de perla cosmtico, farmacutico, medicamentoso u otros. Algunos otros polmeros formadores de gel se describen en Cini et al., supra, ver por ejemplo, columna 4, lnea 11 hasta columna 6 lnea 30. Polmero continente
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Como se estableci ms arriba, el polmero continente empleado en la prctica de la invencin tiene peso molecular suciente para evitar la salida del polmero continente del gel de agar y tiene grupos de retencin para enlazar el agente activo al polmero continente para la retencin en las partculas de gel. Preferiblemente tambin, es soluble en agua hasta un grado suciente para que una proporcin deseada se pueda codisolver con agar en un paso inicial de formacin de partcula. El polmero continente empleado es preferiblemente seleccionado de acuerdo con el agente o agentes activos deseados para tener uno o ms grupos de retencin que ligarn el agente activo. Consiguiente a la invencin, se ha descubierto que los polmeros con un peso molecular medio alrededor de 100,000 dalton y ms, son incapaces de uir a travs de una matriz de gel de agar preferida. Sin embargo ciertos polmeros, especialmente polmeros capaces de interactuar con el agar pueden ser retenidos adecuadamente en gel de agar, para los nes de la invencin aunque incluso tengan un peso molecular medio ms bajo, por ejemplo, 75,000 dalton o incluso tan bajo como 50,000 dalton. No hay lmite superior para el peso molecular del polmero continente, aunque se contempla que el peso molecular medio no exceder de varios millones, por ejemplo, 5 millones de dalton, pero preferiblemente no excede de 1 milln de dalton. Un rango preferido de peso molecular medio es desde 75,000 a 125,000 dalton. Algunas clases preferidas de polmeros continentes son polisacridos y polipptidos o protenas catinicos. Por ejemplo, algunos polmeros continentes preferidos para la prctica de la invencin son ciertos polisacridos cuaternizados disponibles comercialmente, especialmente celulosas, ricos en grupos cuaternarios, en particular poliquaternio 24 disponible con la marca comercial QUATRISOFT LM-200 (Union Carbide Corporation), poliquaternio 11, disponible por ejemplo, con la marca comercial GAFCUAT 755N(ISP Europe) y la gama CRODACEL Q (marca comercial) de polmeros de celulosa cuaternaria alqulica (Croda, Inc.) especialmente laurdimonio hidroxietilcelulosa, vendido con la marca comercial CRODACEL QL, cocodimonio hidroxietilcelulosa, vendido con la marca comercial CRODACEL QM y estearatodimonio hidroxietilcelulosa, vendido con la marca comercial CRODACEL QS. Los polmeros CRODACEL Q (marca comercial) pertenecen a una clase de polmeros que tienen unidades repetidas de la siguiente naturaleza general: [(anhidroglucosa)(OC2 H4 OH)2 (OC2 H4 )x C2 H4 OH R1 N+ R2 R3 R4 CL ]
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donde x es frecuentemente no especicado pero puede tomarse entre 10 y 0; R1 normalmente es metileno; R2 y R3 son frecuentemente metilo y R4 es el grupo alquilo caracterstico ms largo, por ejemplo, 10-30 tomos de carbono como laurilo, cocoilo o estearilo. Los polmeros poliquaternio 24 carecen de dos sutituyentes hidroxietilo. Cada unidad de anhidroglucosa puede tener un mximo de tres sustituyentes etoxi, como se muestra, pero en la prctica el grado medio de sustitucin de etoxi ser sustancialmente ms bajo de manera que la indicacin de sustitucin dihidroxietilo se debe considerar ms un lmite terico que una representacin prctica. Por tanto cada unidad de repeticin anhidroglucosa o sacrido contiene hasta dos sustituyentes hidroxietilo y un grupo amonio cuaternario unido al ncleo polisacrido va una cadena corta de polietoxi. Los polmeros poliquaternio carecen del grupo alquilo ms extenso y del carcter lipoflico que este conere. El tomo de nitrgeno cuaternario es de especial importancia porque proporciona un lugar de enlace catinico para activos aninicos. La cadena alqulica R4 puede proporcionar un anclaje lipoflico para activos lpidos o lipoflicos. La gama de celulosas cuaternizadas CODACEL Q (marca comercial) en una hoja de datos de producto titulada Crodacel
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Q range de Croda Chemicals Ltd., UK, la descripcin de la cual se incorpora aqu por referencia a la misma. Se suministran como concentrados viscosos algo nebulosos u opacos pensados para su dilucin y que son conocidos como agentes formadores de pelcula con aplicacin especial en champs y acondicionadores de pelo, donde su capacidad para ser esencial para el pelo, es decir de jarse al pelo de una forma esencial, sin crear una acumulacin es valorable. Estos y polmeros similares adecuados para su uso en la prctica de esta invencin son bien conocidos en la literatura y se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 5,135,748 (Ziegler et al.), 4,970,067 (Panandiker et al.), 5,288,484 (Tashjian). Preferiblemente, el polmero se selecciona del grupo que comprende poliquaternio 24, laurdimonio hidroxietilcelulosa, cocodimonio hidroxietilcelulosa y esteratodimonio hidroxietilcelulosa, y mezclas de los mismos. Cuantitativamente es posible tericamente ligar por cada grupo polar una molcula cida del activo atrapado, suponiendo que la molcula de activo es lo sucientemente pequea para encajar. Con la nalidad de producir una suspensin cosmtica para usuario nal con un alto grado deseable de concentracin de activo, la capacidad de enlace inico debe ser tan elevada como prctica y as debe ser el nmero de grupos catinicos enlazados con la estructura central del polmero. Aunque pueden ser tiles relaciones tan bajas como 0.2 o prximas al lmite terico de 2.0, se preere una relacin media de 0.5 moles a 1.5 moles de grupos cuaternarios por unidad de glucosa para proporcionar una alta capacidad de carga del activo a la perla de agar sin una proporcin demasiado alta de polmero a agar. En la prctica se us la relacin utilizable comercialmente de 1.2 moles de grupos cuaternarios por unidad de glucosa, siendo ste el nmero aproximado para estearatodimonio hidroxietilcelulosa, se puede usar un fuerte intercambiador de aniones as como intercambiadores dbiles de aniones (aminas terciarias) e intercambiadores de cationes, fuertes (grupos sulfonato o fosfato) o dbiles (grupos carboxilo). Otros polmeros polisacridos que se pueden utilizar cuando se modican apropiadamente incluyen almidn, celulosa, quitosan karageenan. Se pueden usar otros polmeros como protenas modicadas, poliptidos de peso molecular conveniente, o polmeros no biolgicos (por ejemplo, acrilatos). Los polmeros basados en protenas o biolgicos pueden acusar problemas alergnicos, dependiendo de su heterogeneicidad y en consecuencia no son preferidos en la prctica de la invencin. No obstante, los poliaminocidos relativamente homogneos, por ejemplo, polilisina, tienen baja inmunogenicidad y son ms convenientes para su uso como el polmero continente de la invencin. El monmero aminocido, por ejemplo uno o ms de los elementos aminocidos de los poliptidos naturales, se puede seleccionar para que proporcione la unidad de retencin deseada, teniendo las caractersticas de enlace deseadas con un activo objetivo particular, como resultar evidente para aquellos con experiencia en la tcnica. As, a niveles adecuados de pH, los grupos amino distales bsicos de polilisina o poliarginina pueden proporcionar mitades de retencin catinica para activos aninicos, mientras que las mitades distales de carboxilo de cido poliasprtico o de cido poliglutmico, pueden proporcionar mitades de retencin aninicas para activos catinicos. Los grupos de retencin no tienen necesariamente que ser enlazados de forma covalente a la estructura central del polmero continente, sino que pueden ser proporcionados como componentes de molculas complejas formadas o de otro modo enlazados o asociados con el polmero continente de una forma que facilite la retencin de uno o ms de los agentes activos deseados dentro de las perlas de gel. La expresin polmero continente tal como se emplea aqu, incluye tales complejos o asociaciones de polmeros. Consecuentemente, en la produccin de las perlas, unos ingredientes separados pueden suministrar la estructura central del polmero y los grupos de retencin. Por ejemplo, la estructura central del polmero puede proveerse mediante una protena soluble en agua o hidrolizada, por ejemplo, protena de trigo integral hidrolizada, tal como est disponible con el nombre comercial de HYDROTRITICUM 2000 (Croda Chemicals Ltd., UK) y los grupos catinicos pueden ser suministrados mediante una sal de amina cuaternaria que tenga un carcter lpido sustancial, por ejemplo metosulfato de behentrimonio combinado con alcohol cetearilo, disponible con el nombre comercial de INCROQUAT BEHENTYL TMS (Croda Chemicals Ltd., UK), una sustancia cerosa autoemulsicante. Estos dos ltimos materiales pueden emplearse en proporciones de peso anhidro relativas de desde 1:10 hasta alrededor de 5:1, preferiblemente desde 5:1 hasta alrededor de 1:1 de protena de trigo integral hidrolizada con el producto disponible comercialmente INCROQUAT BEHENTYL TMS para proveer el componente continente de la invencin. Se pueden emplear otros productos equivalentes para proporcionar una distribucin comparable de grupos catinicos (o posiblemente aninicos, dependiendo del agente activo) en el polmero continente resultante. Otros polmeros continentes convenientes que pueden satisfacer los requisitos de la invencin sern conocidos o evidentes para aquellos con experiencia en la tcnica, basado en las enseanzas de la descripcin aqu incluida. Tambin se pueden emplear mezclas de diferentes polmeros continentes. Activos
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Algunos ejemplos de clases de activos drmicamente o de sustancias efectivas drmicamente que tienen actividad biolgica o cosmtica que se pueden liberar tpicamente empleando el sistema de liberacin de la invencin incluyen: antioxidantes incluyendo polifenoles derivados botnicamente, por ejemplo oligmeros de procianidina; recolectores de radicales libres; enzimas tpicamente activas, por ejemplo antibacterianas, como glucosa oxidasa, antioxidantes como superxido dismutasa y enzimas proteolticas como bromelina y papana (til para descamacin enzimtica); otras enzimas como las enzimas de reparacin de ADN antes descritas; retinoides exfoliadores como retinol y steres de retinol incluyendo acetato de retinol, palmitato de vitamina A; extractos vegetales puricados y protenas vegetales; aceites vegetales por ejemplo aceite de semilla de uva, girasol, crtamo y yoyoba; cidos grasos esenciales como
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cido linoleico, cido linolnico y cido araquidnico; protenas animales por ejemplo colgeno, elastina y queratina; hidratantes como cido hialurnico y otros glicosaminoglucanos; agentes blanqueantes como arbutina; ltros de luz ultravioleta; pigmentos orgnicos o inorgnicos recubiertos o no recubiertos como titanio, zinc y xidos de hierro y suspensiones o dispersiones antiactnicas como xidos inorgnicos; extracto de melanina o de tinta de sepia; otros colorantes o tintes y perfumes. Consecuentemente, en una realizacin preferida, el activo se selecciona de entre antioxidantes, polifenoles derivados botnicamente, oligmeros de procianidina, recolectores de radicales libres, enzimas tpicamente activas, antibacterianos, glucosa oxidasa, antioxidantes, superxido dismutasa, enzimas proteolticas, bromelina, enzimas de reparacin de ADN, retinoides exfoliadores, retinol, steres de retinol, acetato de retinol, palmitato de vitamina A, extractos de plantas puricados, protenas vegetales, agentes blanqueantes, arbutina, cidos grasos esenciales, cido linoleico, cido linolnico, cido araquidnico, protenas animales, colgeno, elastina, queratina, hidratantes, cido hialurnico, glicosaminoglucanos, ltros de luz ultravioleta, absorbentes de luz ultravioleta, pigmentos orgnicos o inorgnicos recubiertos o no recubiertos, titanio, zinc y xidos de hierro, melanina, extracto tinta de sepia, colorantes, tintes y perfumes. Aunque los pigmentos y perfumes pueden tener un papel en la mejora de la apariencia esttica de las perlas de gel portadoras en las que se incorporan, tambin pueden realizar funciones cosmticas cuando se aplican las perlas de gel a la piel o a otras supercies endgenas, por ejemplo las uas o el pelo, y luego se aplastan comenzando la liberacin controlada de activos. La liberacin puede ser controlada hasta cierto punto. As un usuario puede extender rmemente una crema corporal conteniendo perlas de gel-complejo cargadas de perfume segn la invencin, hasta que estas detectan que se ha liberado bastante perfume o un colorete, maquillaje, base u otro cosmtico pigmentado, hasta que el color es de su gusto. Las perlas portadoras y las respectivas proporciones de sus componentes se puede ajustar la proveer liberacin controlada para mantener el color o intensidad de perfume. Adems, el usuario puede, con perlas pequeas difciles de ver, regenerar el activo mediante aplastamiento y extensin adicional de perlas de gel residuales no aplastadas, en un momento posterior. En general se puede usar cualquier activo que ligue satisfactoriamente con el polmero continente y se pueda liberar por contacto con la piel. Muchas formulaciones y mejoras novedosas de cosmticos conocidos que se pueden obtener suplementndolas con activos inestables transportadas dentro y protegidas por las perlas de complejo polmero-gel de la invencin, son evidentes para aquellos con experiencia en la tcnica. Uno de estos productos comprende una mezcla de activos que proporcionan un tratamiento prolctico y teraputico novedoso para exposicin solar comprende un absorbente de ultravioleta o agente pantalla, por ejemplo dixido de titanio, un antioxidante, por ejemplo vitamina E y un enzima de reparacin de ADN, incorporadas en perlas de complejo agar-polmero, de acuerdo con la invencin. Si se deseara se podra incluir un estimulante de melanocitos. Tales perlas se podran usar per se o incorporadas a cremas o lociones tradicionales. Consecuentemente se provee tambin una composicin protectora solar caracterizada por comprender una cantidad efectiva de enzima de reparacin de ADN incorporada a perlas de gel formuladas con un polmero continente como por la presente invencin. Activos preferidos
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Algunos ejemplos de activos particularmente preferidos para liberacin por las partculas de gel portadoras de la invencin son: cido ascrbico (vitamina C), alfa-tocoferol (vitamina E), acetato de tocoferol (acetato de vitamina E), extracto de papana puricado, beta-caroteno, extracto de t verde rico en polifenoles, extractos puricados de oligmeros de procianidlico de semilla de uva o corteza de pino, tinte monoazoico por ejemplo naranja D&C, tinte xantnico (sal disdica), cido cinmico y octilmetoxicinamato. Sorprendentemente todos estos materiales pueden enlazarse de modo efectivo a un polmero continente de almidn modicado conteniendo grupos amonio, incorporados en las partculas de gel protector de la invencin y formulados luego en una crema cosmtica de forma que puedan mantener su actividad o sus propiedades cosmticas cuando se aplican tpicamente. Adems, mltiples de estos activos se pueden enlazar igualmente a un polmero continente adecuado e incorporados en partculas portadoras de gel protector para liberar sus propiedades deseadas a usuarios nales en formulaciones tpicas, por ejemplo una combinacin antioxidante de vitaminas C y E, coloreada con tres colorantes y uno o ms colorantes combinados con papana u otro de estos activos preferidos. Una clase preferida de activos es aninica, siendo un polmero continente particularmente preferido al que se enlazan los activos, polisacridos modicados conteniendo grupos amonio cuaternarios que son catinicos y son capaces de formar enlaces inicos estables con muchos activos aninicos. Agua
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El agua es asimismo un ingrediente signicativo de las partculas portadoras de la invencin, siendo el medio a travs del cual las partculas de agar coloidal se dispersan para proporcionar un gel semislido o casi slido. El agua puede sustituirse por otros medios acuosos o posiblemente por alcoholes o glicoles polares. En la preparacin de las perlas de agar de la invencin, el agar y otros ingredientes se mezclan con agua y se inyectan a travs de una aguja como solucin o dispersin caliente, a una velocidad controlada para formar perlas, luego se enfran para cuajar el gel.
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Proporciones La proporcin de slidos a agua debera ser suciente para disolver o dispersar los slidos y asegurar que permanecern en solucin o dispersos hasta que la deseada formacin de gel en el medio oleoso, despus de que las gotitas abandonan la aguja de inyeccin. Preferiblemente, los slidos comprenden desde alrededor del 0.5 hasta alrededor del 40 por ciento en peso de la solucin o dispersin y ms preferiblemente desde alrededor del 1.5 hasta alrededor del 25 por ciento en peso. La proporcin relativa de polmero continente 14 a agar 12 puede ser tan pequea como 1:10, pero para obtener una carga satisfactoria de agente activo 16 (que puede ser en ciertos casos el propio polmero, por ejemplo cido hialurnico) es deseable una proporcin de al menos 1:1 hasta alrededor de 10:1 de polmero continente 14 a agar 12. Preferiblemente se usa una proporcin desde alrededor de 2:1 hasta alrededor de 6:1. La proporcin de agente activo 16, suponiendo esta adicional al polmero continente 14, se har normalmente tal alta en tanto sea prctica, sin afectar a la integridad de la partcula o producir inestabilidades inaceptables en el almacenamiento. La carga de activo prctica mxima, un objetivo deseable, variar sustancialmente dependiendo de la naturaleza del agente activo 16 y normalmente estar relacionada con la cantidad de polmero continente 14. Dependiendo de la potencia del activo y de otros factores como su forma fsica, la proporcin de agente activo a polmero continente puede oscilar desde alrededor de 0.01:1 hasta alrededor de 10:1, preferiblemente desde alrededor de 0.1:1 hasta alrededor de 5.0:1. Preferiblemente tambin el agente activo comprende desde alrededor del 0.01 hasta alrededor del 20 por ciento de la solucin o dispersin en la aguja de inyeccin, ms preferiblemente desde alrededor del 0.1 hasta alrededor del 10 por ciento. Las proporciones relativas precedentes estn, como se estableci previamente, basadas en peso y tambin estn basadas en los ingredientes de la solucin o dispersin en la aguja de inyeccin. Con procedimientos de fabricacin o produccin adecuados, estas proporciones se reejarn ampliamente en el producto nal de las propias perlas de gel complejo agar, pero pueden producirse variaciones. Formulaciones cosmticas
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Las formulaciones cosmticas, los diluyentes o vehculos cosmticos son composiciones aplicadas externamente a la piel, pelo o uas con nes de limpieza, embellecimiento, acondicionamiento o proteccin de la supercie corporal. Las formulaciones cosmticas incluyen pero no estn limitadas a emulsiones de agua-en-aceite o aceite-en-agua en forma de cremas o lociones, protectores solares, tonicadores, astringentes, maquillajes faciales, polvos y composiciones de limpieza de la piel. Las recetas de tales composiciones son bien conocidas para aquellos con experiencia en la tcnica y pueden encontrase en muchas publicaciones en este mbito. En la Patente U.S. No. 5,449,519 de Wolf et al. aparece un breve resumen de algunos de estos diluyentes cosmticos que pueden usarse en la prctica de la invencin, por ejemplo en la columna 4, lnea 25 hasta la columna 6, lnea 56. Las partculas de complejo-gel de la invencin son generalmente adecuadas para su incorporacin en estas composiciones cosmticas o diluyentes y la invencin se extiende a las composiciones que contienen partculas de gel-complejo resultantes que tienen propiedades beneciosas que surgen de la presencia de partculas de gel-complejo, por ejemplo nuevos ingredientes activos, nuevas concentraciones de ingredientes activos o sencillamente mejor liberacin de ingredientes activos con prdida reducida de actividad. Las perlas de gel de la invencin se pueden usar en estas composiciones cosmticas en cualquier concentracin o proporcin deseada que proveer una cantidad efectiva de agente activo tras la aplicacin, por ejemplo desde el 0.1 hasta el 90 por ciento en peso de la composicin total, preferiblemente desde el 1 hasta el 50 por ciento y ms preferiblemente desde el 5 hasta el 25 por ciento en peso de la composicin total. Fabricacin Como se muestra en la Fig. 3, es conocida la produccin de perlas de gel de agar por disolucin de agar granular en agua desionizada o destilada calentada a una temperatura suciente para disolver el agar, empleando una proporcin de agar a agua efectiva para formar gel a temperaturas inferiores, enfriando la solucin caliente de agar hasta una temperatura intermedia adecuada por encima del punto de gelicacin de la solucin de agar, tpicamente alrededor de 30C, en inyectando la solucin enfriada a travs de una aguja de inyeccin, dimensionada de acuerdo con el tamao deseado de perla de agar, en un lquido hidrofbico mantenido a una temperatura conveniente por debajo del punto de gelicacin del agar para la formacin de la perla, a una velocidad de inyeccin controlada para favorecer la formacin de perlas. Como se indica en el ejemplo ilustrativo de la Fig. 3, el agar disuelto es enfriado hasta alrededor de 50C y es inyectado en un medio oleoso, por ejemplo un bao de parana, a alrededor de 25C, despus de lo cual las perlas de gel de agar solidican segn salen de la aguja de inyeccin. En el mtodo de la invencin, se mezclan con la disolucin de agar, antes de la inyeccin en lquido hidrofbico, un polmero continente y el agente activo si lo hay, disueltos o dispersos en agua o en un sistema de disolvente acuoso. Los polmeros continentes apropiados y muchos activos son generalmente estables en temperatura y se pueden mezclar con los grnulos de agar y calentarse a la temperatura elevada para proporcionar una solucin limpia de todos los ingredientes. Los activos menos estables, por ejemplo enzimas, se pueden introducir en la solucin agar-polmero a la temperatura intermedia, preferiblemente en solucin o suspensin acuosa.
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Las temperaturas de la mezcla de agar y del bao de parana se eligen y ajustan de acuerdo con el tipo de perla que se est produciendo, es decir sus constituyentes, con el objetivo de producir perlas separables y capaces de uir que se puedan aplastar o extender sobre la piel. En especial se ajustan para asegurar que la viscosidad de la mezcla caliente de agar es sucientemente baja como para permitir que la mezcla se bombee a travs de la aguja de inyeccin. La viscosidad variar con diferentes formulaciones de perla, siendo incrementada por concentraciones ms altas de activos inicos. Por aquellos con experiencia en la tcnica se conocern o sern evidentes otros mtodos para formar perlas gelatinosas y pueden adaptarse a los nes de la invencin. Por ejemplo, en vez de inyectar gotitas de solucin caliente de agar en un bao oleoso fro, la solucin caliente se puede gotear desde encima sobre la supercie del medio oleoso fro. Un proceso especialmente eciente comprende dispersar mecnicamente la solucin caliente en un aceite o similar inmiscible fro empleando un agitador. La velocidad o grado de agitacin determina el tamao de las perlas de gel producidas. Si se desea, se pueden premezclar el agente activo y el polmero continente para fomentar el enlace del activo con el polmero continente, en un paso preliminar. Los cidos lipoflicos, pueden si se desea, ser enlazados al polmero continente en un paso de mezclado preliminar empleando un disolvente lipoflico que es evaporado o extrado de otra forma, antes de la mezcla con la solucin de agar. Las perlas resultantes comprenden un complejo de polmero continente cargado de activo atrapado en una matriz de agar. Las perlas son blandas, claras, brillantes, libres de olor y estticamente atrayentes, estables en pH y estables en temperatura hasta unas temperaturas de hasta alrededor de 80C. La rmeza, o preferiblemente la suavidad de las perlas es preferiblemente escogida de forma cuidadosa, mediante una seleccin apropiada de los parmetros de proceso, de acuerdo con los componentes de la perla, de forma que las perlas sean sucientemente rmes para ser manejadas convenientemente, trasferidas desde bidones a vasos de formulacin y similares, y sucientemente rmes para resistir la rotura en mezcladores u homogeneizadores, aunque sucientemente blandas para ser aplastadas sobre la piel y preferiblemente sucientemente blandas para ser extendidas y desaparecer. Un parmetro principal que afecta a la rmeza es la concentracin de agar (concentraciones ms altas forman perlas ms rmes), pero los activos oleosos ablandarn la perlas y la concentracin y composicin del polmero continente puede afectar tambin a la rmeza de la perla. Estos parmetros se seleccionan y controlan preferiblemente para proporcionar la rmeza deseada, que es la de una sensacin de aplastamiento suave, agradable. En referencia al proceso de fabricacin ilustrado esquemticamente en la Fig. 4, los grnulos de agar 12, de polmero continente 14 y de agente activo estable 16, si se emplea, se disuelven y si es adecuado se dispersan en un paso de mezclado 24 en agua desionizada o destilada, llevada a una elevada temperatura, preferiblemente entre alrededor de 70 y alrededor de 100C, ms preferiblemente entre alrededor de 85 y alrededor de 95C, o alrededor de 90C. Tras el calentamiento, la suspensin se vuelve una solucin clara. Opcionalmente, se enfra la solucin o dispersin en un paso intermedio de enfriamiento 26 hasta una temperatura intermedia por encima del punto de gelicacin de la solucin o dispersin donde debe perderse menos calor de la solucin o dispersin para precipitar la gelicacin. La temperatura intermedia puede oscilar entre alrededor de 40 y alrededor de 70C, preferiblemente entre alrededor de 50 y alrededor de 60C. Los activos menos estables, por ejemplo enzimas, disueltos o dispersos en agua son incorporados en y mezclados con la solucin agar-polmero a la temperatura intermedia para evitar los efectos perjudiciales de una temperatura ms elevada. Las soluciones conteniendo enzimas deben mantenerse cerca de aproximadamente 50C para evitar la desnaturalizacin que puede producirse a temperaturas alrededor de 60C. Preferiblemente, la solucin se estabiliza en temperatura a la temperatura intermedia, empleando por ejemplo una camisa o bao de agua, mantenido a una temperatura alrededor de 50C, en un paso de estabilizacin de temperatura 28. Luego la solucin o dispersin lquida es bombeada a travs de una aguja sumergida en un bao oleoso de parana lquida mantenido a una temperatura por debajo del punto de gelicacin de la solucin o dispersin, a saber por debajo alrededor de 30C, preferiblemente por debajo alrededor de 25C, ms preferiblemente alrededor de 0 a 10C, mientras se mezcla en el paso de inyeccin oleoso 30. Como el agua y el aceite son inmiscibles, la solucin bombeada de agar caliente, polmero y activo, forma gotitas cuando se extruye en el aceite. La baja temperatura del aceite congela a las gotitas en su forma, produciendo que el medio agar gelique en perlas de complejo polmero-agar 10. Alternativamente, la solucin caliente de agar, a partir del paso 24, puede ser introducida directamente en el aceite fro a una velocidad tal que proporcione un enfriamiento adecuado para producir la formacin de perlas. Luego, las perlas de complejo agar-polmero 10 se separan, se lavan para eliminar el aceite de parana, se ltran y secan en el paso de separacin 32.
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En referencia a la Fig. 5, un mtodo alternativo de la invencin no requiere inyeccin de aguja de la solucin polmero continente-agar en el bao de aceite fro. La preparacin de la solucin agar-polmero caliente o tibia en el paso de mezclado 24 y en el paso de enfriamiento opcional 26, con adicin de agente activo 16 en un punto conveniente, es similar al proceso representado en la Fig. 4. La solucin (o dispersin) de agar en fase acuosa tibia se introduce
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luego en un exceso sustancial de aceite fro con agitacin, por ejemplo mediante una paleta rotatoria. En lugar del proceso relativamente lento y ms difcil de suministrar la solucin a travs de una aguja hueca sumergida, un paso sencillo, relativamente rpido de vertido basta para introducir la fase acuosa al aceite ms fro. Los componentes de las dos fases se seleccionan para que sean inmiscibles de manera que las perlas se formarn segn se agita la dispersin. El tamao medio de las perlas se puede controlar mediante la velocidad de agitacin y preferiblemente est por debajo de 5 mm, ms preferiblemente desde alrededor de 2 micrones hasta alrededor de 1.5 mm. Las partculas o perlas grandes de gel, hasta aproximadamente 2 mm de dimetro, se pueden colorear, rellenar con activos y formular en un gel transparente, siendo incorporados los colorantes y activos en la solucin o dispersin de inyeccin. Se pueden producir diferentes tamaos de perla ajustando la dimensin del dimetro de aguja o la velocidad de agitacin del bao de aceite, producindose menores perlas a velocidades ms altas. Se describirn ahora algunos ejemplos no limitadores de la prctica de la invencin a modo de ilustracin.
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Ejemplo 1 Preparacin de Perlas de Complejo Agar usando Poliquaternio 24
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Se mezclan 1.5 g de grnulos de agar (OSI-France) con un punto de gelicacin alrededor de 30C y 1.5 g de poliquaternio 24 [QATRISOFT LM-200 marca comercial Union Carbide Corporation (Amechol-France)] en 97 g de agua destilada y se calienta a 90C. La suspensin se vuelve una solucin clara a esta temperatura y luego se la deja enfriar en un bao de agua hasta 50C. Luego se bombea la solucin a travs de una aguja por medio de una bomba peristltica (Bioblock-France) y la aguja se coloca dentro de un bao de aceite de parana lquida mantenido a 5C mientras se mezcla (250 rpm). La velocidad de ujo de la bomba se ajusta a 2.5 ml por minuto y el lquido se inyecta en el bao oleoso. Se forman perlas de gel en la fase aceite y sus tamaos dependen del dimetro interior de la aguja. Para este ejemplo se usaron dos tamaos de aguja diferentes: 0.45 x 12 mm o 0.8 x 50 mm (dimetro interior x longitud). Las perlas de gel se separan por ltracin en una malla de 0.2 mm y se lavan extensivamente con agua. En este ejemplo se forman perlas tpicamente de 2 mm. Se forman perlas menores empleando mayores velocidades de mezclado (por ejemplo 1200 rpm) mientras que dimetros menores de aguja ayudan a mantener pequeos dimetros. Las perlas formadas de gel son suaves, brillantes y blandas. Sorprendentemente, la presencia del polmero continente no altera signicativamente la capacidad de gelicar del agar y de formar perlas cuando se enfra en aceite. Ejemplo 2
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Preparacin de Perlas de Complejo Agar usando cido Hialurnico como Copolmero Aninico Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se mezcla cido hialurnico (Soliance-France) con agar en vez de poliquaternio 24. Las perlas formadas por este procedimiento son adecuadas para su uso bien como hidratante, liberando cido hialurnico, o bien como sistema de liberacin para activos catinicos jados o ligados al cido hialurnico. Ejemplo 3 Preparacin de Perlas de Complejo Agar usando Estearatodimonio Hidroxietilcelulosa
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Se emple el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto que el Poliquaternio 24 fue sustituido por 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa (CRODACEL QS, marca comercial, Croda Inc.). Se obtuvieron perlas similares tras extrusin en un bao de aceite a 5C.
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Ejemplo 4 Preparacin de Perlas de Complejo Agar conteniendo un Enzima, Papana
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Se mezclan 1.5 g de agar y 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa en 56 g de agua destilada y se calienta a 90C con mezclado hasta obtener una solucin clara. La mezcla de deja enfriar a 60C y se aaden a la solucin 5 g de papana en 30 g de agua destilada. La mezcla se mantiene a 50C en un bao de agua, y luego se inyecta en aceite de parana lquida a 5C con mezclado (250 rpm). Se forman perlas de 2 mm de dimetro, se separan y se lavan con agua. Ejemplo 5 Preparacin de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Colorante
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Siguiendo el procedimiento de los ejemplos anteriores, se dispersaron al tiempo 1,5 g de agar, 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa y 0.5 g de Azul FD&C (Colorants Wackherr-France) en 90.5 g de agua destilada. Se forman perlas de 2 mm de dimetro en el bao de aceite, luego se separan y se lavan con agua.
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Ejemplo 6 Preparacin de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Extracto Vegetal
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Siguiendo el procedimiento de los ejemplos anteriores, se dispersaron 0.6 g de agar, 0.2 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa (marca comercial) y 1.0 g de poliquaternio 24 y 1.0 g de extracto de t verde en 30 g de agua destilada y se calent a 90C con mezclado. Se forman perlas de 2 mm de dimetro en el aceite, luego se separan y se lavan con agua. Ejemplo 7 Preparacin de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Activo Lipoflico, Beta-Caroteno
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Se dispersan 1.5 g de agar en 70.5 g de agua y se calienta a 90C con mezclado hasta obtener una solucin clara que se deja enfriar a 60C. Luego se dispersan 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa y 0.5 g de -caroteno (Cooperation Pharmaceutique Franaise-France) predispersos en aceite, en 20 g de agua destilada y se mezcla con la solucin anterior. El polmero continente facilita la dispersin del -caroteno hidrofbico. La mezcla se mantiene a 50C y se inyecta por medio de una aguja (0.45 x 12 mm) en aceite de parana lquida a 5C con mezclado. Las perlas producidas conteniendo -caroteno tienen un dimetro medio de 2 mm. Ejemplo 8 Preparacin de Perlas de Complejo Agar Conteniendo Activos Hidroflicos y Lipoflicos: Vitamina C y Vitamina E
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, se mezclan 1.5 g de agar, 7.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa, 7.5 g de cido ascrbico (Cooperation Pharmaceutique Franaise-France), 2.5 g de -tocoferol (Fluka-Switzerland) en 81 g de agua destilada. Se obtienen perlas de 2 mm de dimetro conteniendo vitaminas C y E en la fase aceite, luego se separan y se lavan con agua. Ejemplo 9 Preparacin de Perlas de Complejo Agar Conteniendo un Pigmento
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, se mezclan 1.5 g de agar, 1.5 g de estearatodimonio hidroxietilcelulosa, 5 g de dixido de titanio (ADF Chimie-France) y 2.5 g de xido de hierro (Kobo Products USA) en 89.5 g de agua destilada. Se forman perlas de 2 mm de dimetro conteniendo el pigmento en la fase aceite, luego se separan y se lavan con agua. Ejemplo 10
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Modicacin del Mtodo de Preparacin de Perlas de Complejo Agar Siguiendo el procedimiento de los ejemplos anteriores, una solucin clara de agar con varios ingredientes adicionales, como se ha enumerado, se mantiene a 50C, luego se bombea a travs de una aguja. Sin embargo, en este ejemplo la aguja se coloca 10 cm por encima de la supercie del bao de aceite de parana. En el aire se forman gotitas individuales y caen en el lquido enfriado, generando perlas. Las perlas tienen la misma apariencia que las perlas descritas ms arriba, pero su tamao medio depende tambin de la velocidad de agitacin del bao de aceite. Se pueden generar perlas de 0.5 a 2 mm de dimetro empleando el mismo tipo de aguja con velocidades oscilando desde 100 rpm hasta 250 rpm. Las perlas de gel formadas son suaves, blandas y brillantes. Ejemplo 11 Preparacin de Perlas de Complejo Agar por Dispersin con Agitacin
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Se mezclan 1.5 g de agar-agar, 7.5 g de Crodacel-QS acuoso (conteniendo 1.5 g de cloruro de estearilodimonio hidroxietilcelulosa-PG) con 91 g de agua y se calienta a una temperatura por encima de 80C durante 15 minutos. La mezcla se enfra a 50C y se vierte en un vaso de 1000 mL conteniendo 350 mL de aceite de parana a 10C, al tiempo que se mezcla la fase oleosa con un motor y una pala en forma de U a alrededor de 200 rpm. Se forman perlas de la fase acuosa aproximadamente de 1 mm en la fase oleosa y la baja temperatura del aceite induce la gelicacin. Despus de aproximadamente 10 minutos, se ltra la fase oleosa en un tamiz de acero inoxidable de 500 micrones y las perlas se separan y se lavan meticulosamente con agua. Ejemplo 12
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Preparacin de Perlas de Complejo Agar Cargadas con Vitamina E por Dispersin con Agitacin En este ejemplo, el compuesto atrapado, vitamina E, es sensible al calor y se deteriorara si se calentara a 80C. En consecuencia, la solucin de agar se enfra antes de agregar la vitamina E. Se mezclan 1.5 g de agar-agar con 50 g
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de agua y se calientan por encima de 80C durante 15 minutos. Separadamente se mezclan 7.5 g de Crodacel-QS acuoso (conteniendo 1.5 g de cloruro de estearilodimonio hidroxietilcelulosa-PG) con 2 g de alfa-tocoferol (RocheSwitzerland) y con 39 g de agua. La mezcla de agar se enfra hasta alrededor de 60C y se agrega la mezcla de Crodacel QS. La mezcla resultante se enfra ms hasta alrededor de 50C y se vierte en un vaso de 1000 mL conteniendo 350 mL de aceite de parana a 10C, al tiempo que se mezcla la fase oleosa con un motor y una pala en forma de U a alrededor de 200 rpm. Se forman perlas de la fase acuosa aproximadamente de 1 mm en la fase oleosa y la baja temperatura del aceite induce la gelicacin. Despus de aproximadamente 10 minutos, se ltra la fase oleosa en un tamiz de acero inoxidable de 500 micrones y las perlas se separan y se lavan meticulosamente con agua. Ejemplo 13 Preparacin de Perlas de Complejo Agar Empleando Poliquaternio 11
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Se repite el procedimiento del ejemplo 11 excepto que se sustituye la solucin de Crodacel-QS por 10 gramos de una solucin acuosa al 20% de Poliquaternio 11(Gafquat 755N). Ejemplo 14
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Preparacin de Perlas de Complejo Agar Empleando una Combinacin de Protena de Trigo Hidrolizada con Alcohol Cetearilo y Cloruro de Behentrimonio como Polmero Continente Catinico Se mezclan 1.5 g de agar-agar con 50 g de agua y la preparacin se calienta hasta una temperatura por encima de 80C durante 15 minutos. Se calientan a 80C 1.5 g de Incroquat Behenyl TMC (metosulfato de behentrimonio combinado con alcohol cetearilo). Separadamente se calientan 6 g de agua a 90C y se aade lentamente al Incroquat Behenyl TMC disuelto y se mezcla durante 15 minutos hasta obtener una emulsin. Se agregan 0.5 g de protena de trigo hidrolizada a la emulsin que es enfriada a 50C. Cuando la solucin de agar-agar se ha enfriado a 60C se mezcla con la emulsin de Incroquat Behenyl conteniendo protena. Se aaden 40.5 g de agua, se mezcla el producto y se vierte en una fase oleosa que comprende 350 mL de aceite de parana en un vaso de 1000 ml, con mezclado a 200 rpm. Las perlas se forman y tamizan como se describi en el ejemplo 11. Las perlas de gel formadas por los mtodos de los ejemplos 11-14 son uniformes, blandas y brillantes con una apariencia atractiva y con poco o ningn olor. Son estables a temperatura ambiente y pueden aplastarse fcilmente sobre al piel permitiendo que los contenidos interiores de las perlas se extiendan tpicamente con una fresca y placentera sensacin. Test de actividad Actividad del cido Ascrbico tras su Atrapamiento en Perlas de Complejo Agar
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Para determinar si un activo permanece estable tras su atrapamiento en perlas mezcladas de agar, se mide la actividad del cido ascrbico mediante un test DPPH. En este test, el difenilo-1-picrihidracilo (DPPH), un radical libre que muestra una banda de absorcin a 515 nm (color violeta) que desaparece tras reduccin mediante un agente anti-radicales libres.
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El cido ascrbico se atrapa dentro de las perlas de agar mezclado tal como se estableci en el procedimiento del ejemplo 8. Se agregaron tres perlas de 2 mm de dimetro conteniendo un contenido medio de cido ascrbico de 2.25 mg y con un peso aproximado de 30 mg cada una a una solucin metanlica de DPPH (concentracin de DPPH 0.6 x 105 moles).
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Las perlas se aplastaron en el tubo de test y la coloracin ligada al DPPH desapareci en pocos segundos. El experimento demostr que el cido ascrbico atrapado en perlas complejas de agar segn la invencin retiene su actividad de recoleccin de radicales libres.
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Consecuentemente, en una realizacin preferida de la invencin se provee una composicin cosmtica antiactnica para aplicacin tpica que comprende un agente ltrante para tamizar lo indeseado y un recolector de radicales libres caracterizado adems por comprender adems una enzima de reparacin, incorporados a perlas de gel como por la presente invencin. Aunque se ha hecho referencia a la aplicacin tpica de composiciones conteniendo los novedosos sistemas de liberacin de partculas de gel de la invencin, se entender que ciertamente este sistema de liberacin puede ser aplicado beneciosamente a tejidos, por ejemplo tejido daado, y a otros entornos donde la liberacin controlable de activos de proteccin, especialmente activos dispersos en un excipiente, es importante y donde la liberacin de activos ligados se puede iniciar fcilmente.
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Aplicabilidad industrial La presente invencin es especialmente adecuada para su aplicacin en la industria cosmtica proporcionando productos cosmticos novedosos para el consumidor, por ejemplo cremas, geles y lociones conteniendo perlas de complejo de gel y las propias perlas de complejo-gel. Adems, la capacidad de las perlas de complejo de agar para liberar agentes biolgicamente activos inestables en la epidermis hace posible contemplar composiciones cosmticas antiactnicas novedosas que proporcionan tres lneas de defensa contra los estragos de la radiacin ultravioletas u otras radiaciones solares. La primera lnea de defensa es el agente ltrante, por ejemplo dispersin de xido de zinc o de dixido de titanio para resguardar contra las radiaciones ultravioleta u otras indeseadas. La segunda lnea de defensa es un recolector de radicales libres, por ejemplo vitamina E o vitamina C, para reparar o prevenir el dao a nivel molecular y la tercera lnea de defensa es una enzima de reparacin de ADN, tal como se ha aludido antes aqu para reparar daos a nivel gentico. Estos tres agentes defensivos pueden, segn otro aspecto de la invencin, ser producidos en una composicin antiactnica simple formulada con excipientes como se sabe por aquellos con experiencia en la tcnica, en cantidades conocidas para que sean efectivos los agentes defensivos individuales. Las perlas de gel complejo-agar descritas antes proporcionan un vehculo de liberacin particularmente preferido para la enzima de reparacin de ADN, posiblemente tambin para el recolector de radicales libres y opcionalmente para el agente protector. Aunque todos los tres agentes pueden ser liberados en las mismas perlas, una opcin alternativa es emplear diferentes perlas para diferentes agentes o combinaciones de agentes, suponiendo que estos estn sustancialmente distribuidos de manera uniforme en el producto nal de forma que el usuario nal pueda generar una mezcla adecuada de agentes activos mediante aplastamiento y extensin de una multiplicidad de perlas sobre la piel. Para aquellos con experiencia en la tcnica sern evidentes los productos equivalentes a los agentes defensivos individuales que se pueden emplear en esta composicin antiactnica de tres lneas y otros medios para liberarlos en una composicin cosmtica o teraputica. Aunque antes se han descrito algunas realizaciones ilustrativas de la invencin, por supuesto se comprende que para aquellos con experiencia en la tcnica sern evidentes varias modicaciones y equivalencias de las realizaciones descritas. Algunas equivalencias se reconocern fcilmente por aquellos con una experiencia corriente mientras que otras pueden requerir no ms que experimentacin rutinaria.
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REIVINDICACIONES 1. Un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas protectoras para un agente activo aplicado tpicamente comprendiendo partculas discretas de gel formadas en gel de agar y caracterizado porque comprende adems un polmero continente disperso en el gel de agar, teniendo el polmero continente un peso molecular de al menos 50,000 Dalton para evitar la salida del polmero continente del gel de agar, teniendo grupos de retencin para enlazar el agente activo al polmero continente para su retencin en la partculas de gel y estando presente en una proporcin suciente para liberar una cantidad efectiva del agente activo donde las partculas de gel son aplastables manualmente sobre la piel para aumentar el rea supercial del material de partculas de gel y exponer el polmero continente a la piel o a otra supercie corporal para liberacin del agente activo. 2. Un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas segn la reivindicacin 1, caracterizado por comprender adems molculas de agente activo ligadas a los grupos de retencin del polmero continente donde el polmero continente tiene un peso molecular medio de al menos 100,000 dalton, ambos, el agente activo y los grupos de retencin comprenden grupos polares y son de polaridad opuesta por lo cual el agente activo se puede enlazar inicamente con los grupos de retencin. 3. Un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas segn la reivindicacin 1 2, caracterizado porque el polmero continente es un polisacrido modicado soluble en agua y los grupos de retencin son grupos sustituyentes de amonio cuaternario. 4. Un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas segn una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque ambos, el agente activo y los grupos de retencin comprenden grupos lipoflicos por lo que el agente activo puede enlazarse lipoflicamente a los grupos de retencin. 5. Un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas segn una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polmero continente se selecciona del grupo compuesto por poliquaternio 24, laurdimonio hidroxietilcelulosa, cocodimonio hidroxietilcelulosa y estearatodimonio hidroxietilcelulosa, y mezclas de los mismos.
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6. Un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas segn una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente activo se selecciona del grupo compuesto por antioxidantes, polifenoles derivados botnicamente, oligmeros de procianidina, recolectores de radicales libres, enzimas tpicamente activas, antibacterianos, glucosa oxidasa, antioxidantes superxido dismutasa, enzimas proteolticas, bromelina, enzimas de reparacin de ADN, retinoides exfoliadores, retinol, steres de retinol, acetato de retinol, palmitato de vitamina A, extractos vegetales puricados, protenas vegetales, agentes blanqueantes, arbutina, cidos grasos esenciales, cido linoleico, cido linolnico, cido araquidnico, protenas animales, colgeno, elastina, queratina, hidratantes, cido hialurnico, glicosaminoglucanos, ltros de luz ultravioleta, absorbentes de luz ultravioleta, pigmentos orgnicos e inorgnicos recubiertos y no recubiertos, xidos de titanio, zinc y hierro, melanina, extracto de tinta de sepia, colorantes, tintes y perfumes. 7. Un sistema de liberacin de gel de partculas cosmticas protectora segn una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo partculas de gel discretas automantenidas de tamao medio desde 50 micrn hasta 10 mm, sustancialmente insolubles en agua a 25C y formadas en un gel polimrico. 8. Un mtodo de preparacin de las partculas gel de agar que comprende los pasos de: a) disolver agar en agua a una temperatura sucientemente elevada para disolver el agar, en una proporcin de agar a agua efectiva para formar un gel a temperaturas inferiores; y
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b) dispersar mecnicamente la solucin de agar en un lquido hidrofbico fro inmiscible con la solucin de agar mantenido a una temperatura por debajo del punto de gelicacin del agar; caracterizado porque se incluye un polmero continente soluble en agua en la solucin de agar por lo que las perlas se forman en perlas de gel que incorporan el polmero continente segn cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
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9. Una composicin protectora solar caracterizada por comprender una cantidad efectiva de una enzima de reparacin de ADN incorporada en las perlas de gel formuladas con un polmero continente segn cualquiera de las reivindicaciones 1-7. 10. Una composicin cosmtica antiactnica para aplicacin tpica que comprende un agente ltrante para resguardar de los no deseados y un recolector de radicales libres caracterizada por comprender adems una enzima de reparacin de ADN, incorporado en las perlas de gel segn cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
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OFICINA ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Nmero de publicacin: 51 Int. Cl.7: A61K

7/48 A61K 7/00

TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

30 Prioridad: 02.05.1997 US 850167

73 Titular/es: Kobo Products Inc.

690 Montrose Avenue South Plaineld, New Jersery 07080, US

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:

72 Inventor/es: Delrieu, Pascal y

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:

74 Agente: Urizar Anasagasti, Jos Antonio

Antecedentes de la invencin 1. Campo de la invencin

Ejemplo 1 Preparacin de Perlas de Complejo Agar usando Poliquaternio 24

Ejemplo 4 Preparacin de Perlas de Complejo Agar conteniendo un Enzima, Papana

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