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ACTUALIZACIN

Esteatohepatitis no alcohlica
J. Caballera
Unidad de Hepatologa. Institut Clnic de Malaties Digestives. Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona

PUNTOS CLAVE Concepto. La esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) es una enfermedad caracterizada por unas lesiones hepticas similares a las producidas por el alcohol que aparecen en sujetos que no consumen cantidades txicas de alcohol. Etiopatogenia. La EHNA se asocia principalmente a la obesidad, a la diabetes tipo 2 y a las dislipidemias. Otras causas mucho menos frecuentes de EHNA son algunas intervenciones quirrgicas para el tratamiento de la obesidad mrbida, enfermedades metablicas hereditarias y algunos frmacos. Clnica. La mayora de los pacientes con EHNA estn asintomticos, siendo las alteraciones ms frecuentes una hepatomegalia y una discreta elevacin de transaminasas, en general ALT mayor que AST, y de GGT. Las pruebas de imagen permiten establecer el diagnstico de hgado graso. Diagnstico. El diagnstico de certeza de EHNA debe establecerse mediante biopsia heptica. Ante la sospecha de EHNA debe descartarse un consumo excesivo de alcohol y otras causas de hipertransaminasemia Pronstico. El pronstico de la esteatosis simple suele ser bueno, mientras que la esteatohepatitis puede progresar hasta una cirrosis. Tratamiento. El tratamiento de la EHNA consiste en medidas generales como abstinencia de alcohol, dieta equilibrada, ejercicio moderado y evitar frmacos potencialmente causantes de la enfermedad Debe tratarse correctamente el factor etiolgico. Entre los frmacos que se han ensayado, los ms prometedores seran los que mejoran la resistencia a la insulina y los antioxidantes. El trasplante heptico es una opcin teraputica en la cirrosis avanzada secundaria a una EHNA.

Introduccin
La esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) es una enfermedad con un sustrato anatomopatolgico caracterizado por unas lesiones hepticas similares a las producidas por el alcohol, pero que aparecen en sujetos que no consumen cantidades txicas de alcohol. Este trmino fue propuesto por Ludwig et al en 19801 y engloba un amplio espectro de lesiones que incluyen la esteatosis simple, la esteatohepatitis propiamente dicha con vacuolas grasas, cambios necroinflamatorios y/o un grado variable de fibrosis y, finalmente, una cirrosis (fig. 1). Por ello, el trmino ms correcto para denominar a esta enfermedad sera el de hgado graso no alcohlico, aunque muchos autores siguen utilizando el trmino de esteatohepatitis no alcohlica2. La prevalencia de la EHNA no es bien conocida y posiblemente est infravalorada, ya que gran parte de los pacientes estn asintomticos, presentan alteraciones biolgicas discretas y no se les practica una biopsia heptica. El hgado graso no alcohlico es posiblemente la causa ms comn de hipertransaminasemia en adultos. Estudios realizados en Estados Unidos, teniendo en cuenta la prevalencia de obesidad y de diabetes mellitus tipo 2 en su poblacin, consideran que la prevalencia de hgado graso no alcohlico sera muy superior a la de la infeccin por el virus de la hepatitis C3. En Espaa, el diagnstico de esta enfermedad tambin es cada vez ms frecuente debido al mayor inters que se presta a esta entidad y a la incidencia cada vez mayor de obesidad que ya se manifiesta en la adolescencia.

Etiologa
La EHNA se ha asociado a mltiples factores etiolgicos (tabla 1). La obesidad es el que se asocia con ms frecuencia con esta enfermedad y su prevalencia parece relacionarse con el grado de obesidad. As, en algunas series entre el 9% y el 26% de obesos presentan lesiones de esteatohepatitis, mientras que la prevalencia entre los pacientes con obesidad mr43

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VII)

Esteatosis no alcohlica

Esteatohepatitis

Esteatohepatitis + fibrosis

aunque con menos frecuencia tambin pueden ocasionar EHNA. Igualmente se han asociado con este proceso, muchos frmacos, entre los cuales destacan la amiodarona, el maleato de perhexilina, el tamoxifeno, los estrgenos, la nifedipina y los corticosteroides. Tambin puede asociarse a factores ambientales como se ha descrito en trabajadores expuestos a los vapores emanados de empresas petroqumicas.

Cirrosis

Patogenia
La patogenia de la EHNA, a pesar de los avances de los ltimos aos, an no es bien conocida. En esta enfermedad pueden distinguirse claramente dos etapas, una en la que slo existe esteatosis y una segunda etapa en la que la enfermedad progresa y aparecen cambios necroinflamatorios y fibrosis. En ambas fases de la enfermedad el depsito de cidos grasos en el hgado desempea un papel fundamental. Inicialmente se produce un aumento de grasa en los hepatocitos en forma de cidos grasos y de triglicridos. En la mayora de los pacientes la alteracin del metabolismo de los lpidos sera debida a un aumento de la resistencia a la insulina8 que producira una mayor movilizacin de los cidos grasos del tejido adiposo y un aumento de la sntesis heptica de cidos grasos (fig. 2). Ello dara lugar a una acumulacin de cidos grasos en los hepatocitos que activara la -oxidacin mitocondrial y el citocromo P450, produciendo un estrs oxidativo y peroxidacin lipdica. Como consecuencia se activara la produccin de factor de nercrosis tumoral alfa (TNF) y de otras citocinas proinflamatorias y profibrognicas por parte de las clulas de Kupffer y de los hepatocitos9,10. Las consecuencias de todo ello son el dao celular, necrosis, inflamacin y fibrosis progresiva. En el desarrollo de las lesiones tambin intervendran alteraciones de las mitocondrias que afectaran a la homeostasis de ATP11. En algunas ocasiones como en los casos secundarios a ciruga derivativa intestinal, existira un aumento de la endotoxina de origen intestinal que tambin favorecera la produccin de citocinas.

Fig. 1. Espectro evolutivo del hgado graso no alcohlico.

bida llega a ser superior al 60%4. La diabetes tipo 2 se asocia con frecuencia a la EHNA. Tambin se ha observado una clara relacin entre este proceso y el aumento de la resistencia a la insulina, incluso en pacientes con una tolerancia normal a la glucosa5. Un porcentaje elevado de pacientes con EHNA presentan dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambas. En la prctica clnica, la mayora de los pacientes con EHNA presentan obesidad, diabetes tipo 2 o dislipidemia como factor etiolgico, y es frecuente la asociacin de varios de estos factores. Por TABLA 1 ello, se empieza a considerar que Factores asociados a la esteatohepatitis no el hgado graso no alcohlico sealcohlica ra el componente heptico de un Factores relacionados con un sndrome metablico caracterizaaumento de la resistencia a la do por obesidad, hiperinsulineinsulina mia, aumento a la resistencia a la Diabetes tipo 2 insulina, diabetes, hipertrigliceriObesidad demia e hipertensin6. Dislipidemia Con mucha menos frecuencia Tcnicas quirrgicas para el tratamiento de la obesidad la EHNA puede ser debida a otras mrbida causas7. La nutricin parenteral Derivacin yeyunoileal total, la malnutricin o una prdiDerivacin yeyunoclica da rpida de peso son causa de Derivacin biliopancretica la enfermedad; tambin algunas Gastroplastia enfermedades metablicas hereFrmacos ditarias como la abetalipoproteiAmiodarona nemia, la galactosemia, la tirosiMaelato de perhexilina nemia y el sndrome de WeberTamoxifeno Christian. La derivacin yeyunoiEstrgenos leal para el tratamiento de la Nifedipina obesidad mrbida se asocia a leCorticosteroides siones de EHNA en ms del 40% Enfermedades metablicas de los pacientes, algunos de los Abetalipoproteinemia cuales desarrollan signos de insuSndrome de Weber-Christian ficiencia heptica aguda, lo que ha Galactosemia obligado a abandonar este tipo de Tirosinemia intervencin. Otras tcnicas quiMiscelnea rrgicas para el tratamiento de Desnutricin la obesidad como la derivacin Nutricin parenteral total yeyunoclica, la derivacin biTxicos industriales liopancretica y la gastroplastia,
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Resistencia a la insulina

Hiperinsulinismo

Liplisis perifrica

Sntesis de AG a partir de la glucosa

Contenido excesivo de AG en hepatocitos

Fig. 2. Consecuencias del aumento de la resistencia a la insulina en la esteatohepatitis no alcohlica. AG: cidos grasos.

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ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA

Resistencia a la insulina

cidos grasos

Mecanismo adicional

Esteatosis

ROS

Estrs oxidativo

Fig. 4. Esteatosis heptica. Ecografa que muestra un hgado de aspecto brillante.

Inflamacin Fibrosis

Fig. 3. Esquema de la patogenia de la esteatohepatitis no alcohlica. ROS: especies reactivas de oxgeno.

Se desconoce por qu algunos pacientes desarrollan slo un hgado graso, mientras que en otros las lesiones progresan a esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. Ello posiblemente es debido a un mecanismo adicional que podra ser un factor gentico o ambiental (fig. 3).

Manifestaciones clnicas
La mayora de los pacientes con EHNA estn asintomticos y en ellos el diagnstico se efecta por el hallazgo casual de una hepatomegalia y/o alteraciones de la biologa heptica en el curso de un examen de salud o al consultar por una enfermedad extraheptica. En los casos en que presentan sintomatologa sta es poco llamativa e inespecfica, destacando astenia y molestias abdominales, especialmente en hipocondrio derecho. A la exploracin fsica la TABLA 2 Manifestaciones clnicas hepatomegalia es el hallazgo ms de la esteatohepatitis no frecuente y, en general, el nico. alcohlica Slo los pacientes en fase de ciSntomas y signos rrosis pueden presentar estigmas Asintomticos cutneos y esplenomegalia7,12,13 Astenia (tabla 2). Molestias en hipocondrio Los exmenes de laboratorio derecho tambin son poco especficos. En Hepatomegalia la mayora de los pacientes existe Pruebas de laboratorio una moderada elevacin de las Moderada elevacin de ALT y transaminasas y, a diferencia de AST (ALT > AST) lo que ocurre en la hepatopata Aumento de fosfatasa alcalina y GGT alcohlica, el cociente AST/ALT Hipercolesterolemia y/o es inferior a uno. Tambin es hipertrigliceridemia frecuente una moderada elevaHiperglicemia cin de la fosfatasa alcalina y de Alteraciones del metabolismo del hierro la gammaglutamil transpeptidasa. Por el contrario, la bilirrubiPruebas de imagen (ecografa, TAC, RM) na, la albmina y la tasa de proHgado de aspecto brillante trombina suelen ser normales y TAC: tomografa axial slo se alteran en los pacientes computarizada; RM: resonancia magntica. con una cirrosis. Algunos pacien45

tes presentan ttulos bajos de anticuerpos antitisulares, especialmente antinucleares. Dependiendo de la causa de la EHNA, es frecuente la elevacin de los lpidos sricos (hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia) y la hiperglucemia. Los pacientes con EHNA pueden tener un aumento del hierro en el hgado que se acompaa de una saturacin de la transferrina y de una ferritna srica elevadas. Tambin algunos autores han descrito una elevada prevalencia de la mutacin Cys282Tyr del gen de la hemocromatosis14. La ecografa es la tcnica de imagen ms asequible y eficaz para detectar la esteatosis. En estos casos se observa un aumento difuso de la ecogenicidad que confiere al hgado un aspecto brillante (fig. 4). Adems, comparando la ecogenicidad heptica con la de los rganos vecinos como la vescula biliar y el rin puede efectuarse una estimacin semicuantitativa de la esteatosis. Sin embargo, la ecografa no permite detectar la inflamacin o la fibrosis. nicamente en la fase de cirrosis el hgado puede adquirir un aspecto nodular y existir tambin signos extrahepticos de hipertensin portal. La tomografa axial y la resonancia magntica tienen las mismas limitaciones que la ecografa. Slo en los casos poco frecuentes de esteatosis focal, la resonancia magntica puede ayudar a diferenciar un rea libre de esteatosis de un tumor heptico.

Anatoma patolgica
En la EHNA puede observarse el mismo espectro de lesiones que en la hepatopata alcohlica. La esteatosis es macrovacuolar y cuando se presenta de forma aislada se considera que existe una esteatosis simple. La esteatosis puede ser ligera afectando slo a los hepatocitos de la regin perivenular hasta prcticamente masiva (fig. 5). El diagnstico de esteatohepatitis se establece cuando, aparte de la esteatosis, existe inflamacin lobulillar, degeneracin o balonamiento de los hepatocitos y/o fibrosis (fig. 6). Los cuerpos hialinos de Mallory no son un requisito para el diagnstico pero se presentan con mucha frecuencia. Tambin puede observarse degeneracin glucognica de los ncleos. En los infiltrados inflamatorios predominan los neutrfilos, aunque tambin pueden existir linfocitos y macrfagos15. La fibrosis pericelular, perisinusoidal o periportal se observa en un 40% a 80% de pacientes con EHNA.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VII)

TABLA 3 sidad, diabetes tipo 2, hipertrigliClasificacin del hgado ceridemia, prdida rpida de peso, graso no alcohlico segn la intensidad de las ciruga reciente para tratamiento lesiones de la obesidad mrbida y tratamiento con alguno de los frmaEsteatosis cos capaces de inducir esteatoheGrado 1: < 33% de los hepatocitos patitis17. El diagnstico de EHNA Grado 2: 33%-66% de los tambin debe considerarse en suhepatocitos jetos con una elevacin persistenGrado 3: > 66% de los hepatocitos te y moderada de transaminasas de etiologa no aclarada o que Esteatohepatitis presentan una hepatomegalia aisActividad necroinflamatoria lada. Ante la sospecha diagnstica Grado 1 (leve): esteatosis <66% de los hepatocitos, debe efectuarse una historia clnibalonamiento ocasional de los hepatocitos de la zona 3, ca y unas determinaciones analtiinflamacin lobulillar e infiltrado cas que pueden aportar datos que por polimorfonucleares leve, inflamacin portal mnima o apoyen el diagnstico, en una seinexistente gunda fase solicitar alguna prueba Grado 2 (moderada): esteatosis, balonamiento evidente, de imagen y finalmente valorar la inflamacin lobulillar e infiltrado indicacin de la biopsia heptica por polimorfonucleares ms intensos que en el grado 1, que es la prueba que permite efecespecialmente en zona 3, inflamacin portal leve o tuar el diagnstico con certeza moderada (fig. 7). Grado 3 (intensa): esteatosis, balonamiento difuso de los La necesidad de practicar una hepatocitos, infiltracin difusa biopsia heptica para confirmar por polimorfonucleares, inflamacin portal leve o la sospecha de EHNA es todava moderada motivo de controversia, debido Fibrosis a que los pacientes estn en geEstado 1: fibrosis perisinusoidal y/o pericelular en zona 3 neral asintomticos, a que el Estadio 2: fibrosis perisinusoidal pronstico en muchos casos es y/o pericelular en zona 3 y fibrosis portal bueno, a que no existe un trataEstadio 3: fibrosis portal intensa miento bien establecido para esy puentes de fibrosis tos pacientes y a que la biopsia es Estadio 4: cirrosis una tcnica con un coste y un riesgo que han de ser tenidos en cuenta. Por todo ello, muchos autores consideran que, desde el punto de vista prctico, es suficiente con establecer el diagnstico de sospecha y controlar peridicamente al paciente. La utilidad de la biopsia heptica no se limita nicamente a confirmar el diagnstico, sino que permite distinguir entre esteatosis pura y esteatohepatitis, y clasificar a los pacientes segn la intensidad de las lesiones hepticas. Este hecho es importante, ya que un porcentaje elevado de pacientes ya presenta una fibrosis intensa en la biopsia inicial y un estudio reciente ha mostrado que en pacientes con transaminasas normales puede observarse todo el espectro de lesiones, incluida una fibrosis avanzada. La posibilidad de determinar la intensidad de las lesiones permite establecer el pronstico de los pacientes. Asimismo, debido a la heterogeneidad de los pacientes, la prctica de una biopsia heptica es imprescindible antes de incluir a un paciente en un estudio teraputico para poder interpretar los resultados de manera correcta. A los pacientes con el diagnstico de sospecha de EHNA se les debe informar de la utilidad de la biopsia heptica para el diagnstico, de las ventajas e inconvenientes de efectuar la biopsia en esta enfermedad y se les debe hacer copartcipes de la decisin de practicar esta exploracin.
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Fig. 5. Esteatohepatitis no alcohlica. Presencia de mltiples hepatocitos con una vacuola de grasa en el citoplasma y de un infiltrado inflamatorio en la regin perivenular.

Fig. 6. Esteatohepatitis no alcohlica. Presencia de numerosos hepatocitos con hialina de Mallory y de alguna vacuola grasa.

La fibrosis es ms marcada en la regin pericentral y oscila entre septos finos alrededor de la vena centrolobulillar o alrededor de grupos de hepatocitos a septos gruesos y puentes de fibrosis que distorsionan la arquitectura heptica. En algunas series, entre el 7% y el 16% de los pacientes tienen una cirrosis en la biopsia inicial. En la fase de cirrosis tanto la esteatosis como los cambios inflamatorios pueden haber desaparecido, por lo que es difcil establecer el diagnstico etiolgico. Se ha establecido una clasificacin del hgado graso no alcohlico de acuerdo con las lesiones histolgicas16 (tabla 3). La esteatosis se clasifica en tres grados segn afecte a un 33%, entre el 33% y el 66% o a ms del 66% de los hepatocitos, respectivamente. En cuanto a la esteatohepatitis, se ha propuesto un sistema de puntuacin que establece la actividad segn la intensidad del dao heptico y de la inflamacin, y el estadio segn la intensidad de la fibrosis. La esteatohepatitis grado 1 o leve presenta esteatosis, balonamiento ocasional de los hepatocitos y ligera inflamacin lobulillar o portal. El grado 2 o moderado se caracteriza por esteatosis ms marcada, balonamiento evidente e infiltrados inflamatorios ms intensos que el grado 1. La esteatohepatitis grado 3 o intensa presenta esteatosis importante, balonamiento e inflamacin tanto lobulillar como portal. Con relacin a la fibrosis, el estadio 1 incluira la fibrosis perisinusoidal especialmente centrolobulillar, el estadio 2 fibrosis perisinusoidal y portal, el estadio 3 igual que el anterior ms puentes de fibrosis, y el estadio 4 cirrosis.

Diagnstico
El diagnstico de EHNA debe establecerse en aquellos sujetos que presentan algn factor de riesgo, especialmente obe462
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ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA

Pronstico
Descubrimiento casual de hipertransaminasemia Hipertransaminasemia en pacientes con factores de riesgo

Consumo excesivo de alcohol No Abstinencia

Otras causas de enfermedad heptica

Estudiar Prueba de imagen US, TAC

Esteatosis Biopsia heptica Control y tratamiento de los factores asociados

Confirmar diagnstico Grado de lesin y estadio Estudios teraputicos

Fig. 7. Procedimiento a seguir en el diagnstico de la esteatohepatitis no alcohlica. US: ultrasonografa; TAC: tomografa axial computarizada.

La historia natural de la EHNA no se conoce de manera precisa, ya que existen muy pocos estudios con seguimiento a largo plazo de estos pacientes y con control histolgico. La esteatosis simple tiene un buen pronstico puesto que las lesiones no suelen progresar18. A pesar de la similitud de las lesiones y de la patogenia de las mismas, la esteatohepatitis no alcohlica tiene mejor pronstico que la hepatitis alcohlica, aunque las lesiones tambin pueden evolucionar hasta la cirrosis e incluso desarrollar un hepatocarcinoma. Slo se ha efectuado un seguimiento histolgico a largo plazo en 28 pacientes incluidos en 3 series diferentes. En el 54% de los pacientes las lesiones permanecieron inmodificadas, en el 43% se observ una progresin de la fibrosis y slo un paciente present una mejora19. Los factores que se asocian a una mayor probabilidad de desarrollar fibrosis son una edad superior a 45 aos, el ndice de masa corporal y la diabetes tipo 220. Cada vez existen ms evidencias que sugieren que la EHNA es uno de los mayores precursores de la cirrosis criptogentica. Estudios recientes han mostrado que el 70% de los pacientes con una cirrosis criptogentica mayores de 60 aos tenan antecedentes de obesidad, diabetes tipo 2 o dislipidemia, lo que sugiere que la esteatohepatitis sera la causa de la cirrosis21. Asimismo, se van describiendo casos de hepatocarcinoma entre los pacientes con EHNA.

Diagnstico diferencial
En los pacientes con sospecha diagnstica de EHNA hay que establecer el diagnstico diferencial con una hepatopata alcohlica. El cociente AST/ALT suele ser mayor de 1 en los pacientes con una hepatitis alcohlica y menor de 1 en los pacientes con una EHNA. Para descartar el consumo de alcohol es necesario el interrogatorio intencionado del paciente, as como el interrogatorio de los familiares prximos. En muchas ocasiones los pacientes tienden a negar o minimizar el consumo de alcohol por lo que puede ser necesario el empleo de cuestionarios, la determinacin de marcadores biolgicos como el volumen corpuscular medio de los hemates o la transferrina deficiente en carbohidratos y la determinacin de alcohol en orina en muestras recogidas de forma aleatoria. Aunque el lmite de consumo de alcohol no est bien establecido, se podra considerar como no responsable de la enfermedad una ingesta de hasta 20 g/da en estos pacientes. Dado que las manifestaciones clnicas y analticas de estos pacientes son inespecficas, es necesario descartar otras causas de hipertransaminasemia, como las vricas, autoinmunes, metablicas y txicas, as como otras causas extrahepticas de elevacin de transaminasas. Por ello, es necesario determinar los marcadores vricos, autoanticuerpos, metabolismo del cobre, alfa-1 antitripsina, funcin tiroidea, anticuerpos antiendomisio y descartar la ingesta de frmacos hepatotxicos. El diagnstico es especialmente difcil en los pacientes con una cirrosis, ya que en esta fase generalmente ha desaparecido la esteatosis y los cambios inflamatorios y el diagnstico debe hacerse por exclusin.
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Tratamiento
En la actualidad no existe un tratamiento especfico para la EHNA y ste consiste en una serie de medidas generales como son evitar el alcohol, hacer dieta equilibrada y ejercicio fsico moderado, y evitar los frmacos y la exposicin a txiTABLA 4 cos ambientales potencialmente Posibilidades teraputicas causantes de la enfermedad. Aside la esteatohepatitis no alcohlica mismo, debe tratarse el factor etiolgico. Gracias al mejor conoTratamiento del factor etiolgico cimiento de la patogenia de la Prdida progresiva de peso EHNA se han propuesto una seControl de la diabetes rie de tratamientos farmacolgiTratamiento de la dislipidemia cos, aunque hasta el momento la experiencia con estos medicamenTratamientos farmacolgicos tos es limitada. En los pacientes Frmacos que disminuyen la resistencia a la insulina con una cirrosis avanzada, al igual Metformina que en la cirrosis de otra etiologa Tiazolidindionas tambin est indicado el trasplanFrmacos hipolipidemiantes te heptico (tabla 4).
Clofibrato Probucol Frmacos antioxidantes y hepatoprotectores Vitamina E cido ursodesoxiclico Betana Trasplante heptico Gemfibrozilo

Tratamiento del factor etiolgico

El tratamiento de la obesidad se ha mostrado eficaz tanto en adolescentes como en adultos. En la

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VII)

mayora de los casos la prdida progresiva de peso, junto al tratamiento de la diabetes y/o de la dislipidemia cuando se asocian a la obesidad, se acompaa de una mejora de las alteraciones analticas y de los cambios ecogrficos. Es importante el modo de conseguir la prdida de peso, que debe ser progresiva, mediante ejercicio fsico y una dieta equilibrada. Una prdida de peso rpida mediante una dieta muy estricta es contraproducente, ya que en esta situacin se produce una movilizacin de cidos grasos del tejido adiposo al hgado, el cual tambin se ve privado de un aporte correcto de protenas y de otros nutrientes esenciales, todo lo cual produce esteatosis y empeoramiento de las lesiones. En muchas ocasiones es difcil conseguir que los pacientes mantengan el peso y recuperan el peso a los pocos meses con lo que reaparecen las lesiones. Por otra parte, aunque se ha descrito algn caso de mejora de la fibrosis, es dudoso suponer que la prdida de peso sea eficaz en los casos con marcada fibrosis7,11. En los pacientes con una derivacin intestinal para el tratamiento de la obesidad, la restauracin del trnsito normal y la administracin de metronidazol para reducir los niveles de endotoxina son tratamientos capaces de mejorar las lesiones. Cuando la enfermedad aparece en el curso de la nutricin parenteral debe modificarse la composicin de la misma, aumentando el aporte de lpidos en lugar de glucosa y dando suplementos de colina. La glucosa estimula la secrecin de insulina que inhibe la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos y aumenta la sntesis heptica de los mismos. La colina es necesaria para la sntesis de lecitina que a su vez es necesaria para la formacin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL).

con troglitazona, por lo que ha sido retirada del mercado. Resultados preliminares parecen demostrar efectos beneficiosos con la piroglitazona y la rosiglitazona, aunque todava no pueden extraerse conclusiones definitivas25. Hipolipidemiantes Respecto a los frmacos hipolipidemiantes, un estudio controlado no demostr ningn efecto beneficioso del tratamiento con clofibrato26. Dos estudios controlados con un nmero pequeo de pacientes han mostrado una mejora significativa de las transaminasas con el gemfibrozilo y el probucol, respectivamente. En ninguno de estos estudios se han evaluado los cambios histolgicos. Antioxidantes y hepatoprotectores En un grupo de adolescentes con esteatohepatitis la administracin de vitamina E a la dosis de 400 a 1.200 mg/da consigui una mejora de las transaminasas. En adultos no se ha investigado convenientemente el efecto de la vitamina E, ya que en el nico estudio efectuado se utilizaron dosis muy bajas. El tratamiento durante un ao con cido ursodesoxiclico consigui una mejora tanto de los parmetros bioqumicos como del grado de esteatosis en la biopsia heptica26. El tratamiento con betana, un precursor de la s-adenosilmetionina una sustancia con efecto hepatoprotector, ha sido evaluado en un estudio piloto que incluy a 10 pacientes. Al cabo de un ao de tratamiento se objetiv en todos los pacientes una normalizacin o mejora de la cifra de transaminasas, as como una mejora de la esteatosis, de las lesiones necroinflamatorias y del grado de fibrosis27. Estos resultados deben ser corroborados mediante estudios controlados.

Tratamiento farmacolgico
La poca expresividad clnica de la mayora de los pacientes y la creencia de que el curso de la enfermedad es, en general, benigno han sido la causa de que se hayan efectuado muy pocos estudios teraputicos en los que la eficacia del tratamiento se haya evaluado de acuerdo con los cambios histolgicos. Adems, los estudios efectuados hasta la actualidad han sido estudios piloto, la mayora de ellos no controlados e incluyendo un nmero reducido de pacientes. Por todo ello, no existe un tratamiento establecido de la EHNA. Los tratamientos ensayados pueden agruparse en tres grupos de acuerdo con su mecanismo de accin: frmacos que mejoran la resistencia a la insulina, frmacos hipolipidemiantes y frmacos con efecto antioxidante y/o hepatoprotector7,22,23. Frmacos que disminuyen la resistencia a la insulina Entre los frmacos que mejoran la resistencia a la insulina se han ensayado biguanidas como la metformina y las tiazolidindionas. En modelos experimentales se ha observado que la metformina mejora la esteatosis y la inflamacin. Un estudio reciente ha mostrado que la metformina disminuye la cifra de AST, sin que se hayan evaluado posibles cambios en la histologa24. La troglitazona fue la primera tiazolidindiona ensayada, observndose tambin una mejora de las transaminasas en un pequeo grupo de pacientes. Posteriormente se han descrito casos de hepatitis grave en pacientes tratados
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Trasplante heptico
El trasplante heptico es una opcin teraputica que debe considerarse en los pacientes con EHNA en fase de cirrosis avanzada, aunque en algunos casos la obesidad mrbida o las complicaciones de la diabetes pueden contraindicar este procedimiento. Los resultados inmediatos del trasplante en estos pacientes son buenos, aunque a medio plazo pueden reaparecer las lesiones de esteatohepatitis28. La causa de la recurrencia de las lesiones no se conoce, pero posiblemente se deba a la persistencia del factor etiolgico as como al tratamiento prolongado con corticosteroides. La ciclosporina tambin puede favorecer el dao mitocondrial.

Bibliografa

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ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA
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