(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim.

2005; 52: 536-540)

ORIGINAL BREVE

Uso preoperatorio de hierro endovenoso. Una nueva teraputica en medicina transfusional

E. Bisbe, C. Rodrguez, A. Ruiz*, M. Sez**, J. Castillo, X. Santiveri
Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. *Servicio de Ciruga Ortopdica y Traumatolgica. Hospital Universitario Mar-Esperana. Barcelona.**Banco de Sangre de Creu Roja-Sant Pau. Barcelona.

Resumen
INTRODUCCIN Y OBJETIVO: La mejora de la hemoglobina (Hb) preoperatoria comporta una reduccin de los requerimientos transfusionales. La comercializacin en Espaa del hierro sacarosa, con un buen perfil de seguridad, ha supuesto una nueva opcin teraputica para el tratamiento de la anemia. El objetivo de nuestro trabajo es mostrar la utilidad del hierro intravenoso preoperatorio en mejorar la Hb en ciruga ortopdica mayor electiva (COT). PACIENTES Y MTODOS: Incluimos desde inicio de 2003 hasta julio de 2004 a 27 pacientes consecutivos de ciruga ortopdica mayor tratados con hierro sacarosa endovenoso en el preoperatorio por intolerancia al hierro oral, mala absorcin intestinal, anemia inflamatoria crnica o dficit funcional de hierro. En 20 casos fue asociado a epoetina alfa preoperatoria (EPO+FEV) y 7 recibieron solamente hierro endovenoso (FEV), ya que estaban excluidos del tratamiento con epoetina por patologa cardiovascular o tromboemblica o por presentar dficit de hierro puro. Hemos estudiado la edad, sexo, peso, tipo de ciruga, dosis de hierro, duracin del tratamiento, motivo de la indicacin, parmetros hematnicos, evolucin de la Hb y transfusin. R ESULTADOS : En los pacientes que recibieron slo FEV el incremento de Hb preoperatoria fue de 1,7 g dL1 (de 10,8 a 12,5) y 4 fueron transfundidos, aunque un caso inadecuadamente. En el grupo EPO+FEV el incremento de Hb fue de 1,7g dL1 (10,9 a 12,6) y slo el 25% se transfundi. CONCLUSIN: El hierro intravenoso result til para la mejora de la Hb preoperatoria en pacientes anmicos seleccionados de COT y representa una nueva teraputica a valorar en medicina transfusional.
Palabras clave: Anemia. Hierro endovenoso. Alternativas transfusionales. Epoetina alfa. Ciruga ortopdica.

Preoperative use of intravenous iron: a new transfusional therapy

Summary
INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Improving preoperative hemoglobin levels reduces transfusion requirements. The availability in Spain of iron sucrose formulas with good safety profiles has added a new therapeutic option for treating anemia. The aim of this study was to demonstrate the usefulness of preoperative intravenous infusion of iron for improving hemoglobin level before elective major orthopedic surgery. PATIENTS AND METHODS: From the beginning of 2003 until July 2004, 27 consecutive patients scheduled to undergo major orthopedic surgery were given preoperative intravenous iron infusions because of intolerance to oral iron administration, poor intestinal absorption, chronic inflammatory anemia, or functional iron deficit. Twenty patients received preoperative intravenous epoetin alfa and iron and 7 received only intravenous iron because epoetin alfa therapy was ruled out due to cardiovascular or thromboembolic disease or because they had pure iron deficiency. Variables studied were age, sex, weight, type of surgery, iron dose, duration of treatment, reason for treatment, blood parameters, hemoglobin levels, and use of transfusions. RESULTS: The preoperative increase in hemoglobin was 1.7 g dL-1 (range 10.8-12.5) for patients who received only intravenous iron therapy and half of them were transfused, although inappropriately in 1 case. The increase in the intravenous epoetin alfa plus iron group was 1.7 g dL-1 (range, 10.9-12.6) and only 25% were transfused. CONCLUSIONS: Intravenous iron therapy improved the preoperative hemoglobin levels in anemic patients scheduled for major orthopedic surgery. This is a new intravenous treatment approach to evaluate.
Key words: Anemia. Intravenous iron. Transfusion alternatives. Epoetin alfa. Orthopedic surgery.

Correspondencia: Elvira Bisbe Hospital de lEsperana C/ Sant Josep de la Muntanya n12 08024 Barcelona. E-mail: Ebisbe@imas.imim.es Aceptado para su publicacin en julio de 2005.

Introduccin En esta ltima dcada el axioma fundamental en medicina transfusional es que "la mejor transfusin es la
28

536

E. BISBE ET AL Uso preoperatorio de hierro endovenoso. Una nueva teraputica en medicina transfusional

que no se administra". Esto comporta elaborar una estrategia transfusional perioperatoria encaminada a evitar la transfusin innecesaria para lo que la valoracin y preparacin preoperatoria es fundamental1. Existe suficiente evidencia cientfica de que la hemoglobina (Hb) preoperatoria es el principal factor predictivo independiente de transfusin sangunea2,3, por ello en el preoperatorio un objetivo clave es la deteccin y tratamiento de la anemia o bien la mejora de la hemoglobina. Debe tenerse en cuenta que la prevalencia de la anemia en ciruga oscila entre el 10-80% segn el tipo de intervencin o de los criterios empleados para la definicin de la anemia4. En un trabajo reciente se ha observado que en la poblacin de ms de 65 aos slo un tercio de las anemias suelen ser por dficit de nutrientes (sobre todo por ferropenia), otro tercio por proceso inflamatorio crnico (AIC) y el tercio restante de causa desconocida5. Los pacientes que se intervienen de ciruga ortopdica mayor habitualmente tienen ms de 65 aos y posiblemente seguirn el mismo patrn que en la poblacin general anciana. Este puede ser uno de los motivos por los que el tratamiento con hierro oral puede ser ineficaz en algunos casos, ya que descontando aquellos pacientes que por intolerancia digestiva al frmaco, mala absorcin intestinal, sangrado activo, el tratamiento con hierro oral no es aconsejable, en dos tercios de los casos la causa de la anemia es desconocida o por AIC, por lo tanto presumiblemente tampoco mejorarn slo con hierro oral. A menudo, el poco tiempo disponible para el tratamiento de la anemia es otra limitacin al tratamiento oral, ya que en muchos casos se requerira de 3 a 4 meses para conseguir una mejora eficaz. El objetivo de nuestro trabajo fue valorar la utilidad del hierro endovenoso para la mejora de la Hb preoperatoria en pacientes seleccionados de ciruga ortopdica mayor. Pacientes y mtodo Realizamos un estudio observacional de 27 pacientes de ciruga ortopdica mayor (artroplastia de rodilla y cadera, y artrodesis espinal) desde enero de 2003 a julio de 2004, tratados con hierro sacarosa endovenoso (Venofer, Uriach) preoperatorio. Se analizaron la edad, sexo, tipo de intervencin quirrgica, antecedentes patolgicos, indicacin del hierro parenteral, dosis recibida, duracin del tratamiento y analtica preoperatoria que inclua hemograma, bioqumica bsica, ferritina, concentracin plasmtica de vitamina B12 y cido flico, protena C reactiva, la evolucin de la hemoglobina y la transfusin. Se recogieron tambin los incidentes durante la
29

administracin del frmaco (dolor a la inyeccin, trastornos hemodinmicos, reacciones cutneas, etc.) o las posibles complicaciones atribuibles al tratamiento. Para valorar la eficacia del tratamiento se calcul la diferencia entre la Hb inicial (2 a 3 semanas antes de la intervencin) y la preoperatoria (da -1). Nuestro protocolo consista en la administracin de hierro endovenoso cuando el paciente estaba anmico por dficit de hierro y exista una contraindicacin para el tratamiento oral con hierro, no se dispona de suficiente tiempo preoperatorio para la recuperacin de la Hb, haba malabsorcin intestinal o exista sangrado activo. Tambin se utiliz, junto con la epoetina alfa, para tratar la anemia con proceso inflamatorio crnico (AIC) con o sin depleccin de hierro asociado o el dficit funcional de hierro (pacientes estimulados con eritropoyetina y escasa respuesta eritropoytica). Se defini como depleccin de hierro una ferritina plasmtica inferior a 20 ng mL1 (rango normalidad de nuestro laboratorio), si la PCR era normal. En caso de PCR superior a 1 mg/dl el nivel de corte de la ferritinemia se estableci en 30 ng mL1. En nuestro medio no disponemos de determinacin de receptor soluble de la transferrina ni de hemates hipocromos para apurar mejor el diagnstico de anemia por proceso inflamatorio crnico. Nuestra pauta de tratamiento consista en administrar 200 mg de hierro sacarosa diluidos en 200 mL de solucin fisiolgica en 30 minutos. La dosis se repeta de una a 3 veces a la semana hasta un mximo de 600 mg a la semana, dependiendo del tiempo disponible para mejorar la Hb y el grado de anemia. La dosis necesaria se calculaba segn la frmula clsica de [Hb deseada-Hb actual] x peso (Kg) x 0,24 + depsito (500 mg). Esto equivale, para un paciente de 70 kg, a 150 mg de hierro por cada gramo de Hb a subir, ms 500 mg para suplir el dficit corporal de hierro. Los datos se exponen como media y la desviacin estndar o la mediana para las variables cuantitativas, y el porcentaje para las cualitativas. Resultados En el grupo tratado exclusivamente con FEV (7 casos) (Tabla1) la indicacin fue por anemia con proceso inflamatorio crnico en ms de la mitad de los casos, aunque en dos de ellos asociado a deplecin de hierro; un caso por anemia ferropnica y poco tiempo para mejorarla, y otro por intolerancia al hierro oral. Recibieron una media de 733 mg de hierro en poco ms de 22 das. El incremento medio de Hb fue de 1,7 g dL1 y se transfundieron la mitad de los pacientes, aunque en un caso inadecuadamente.
537

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 52, Nm. 9, 2005

TABLA I

Caractersticas de los pacientes tratados solo con hierro sacarosa (n=7)

Tipo de ciruga PTR PTC RPTR PTR PTC AI PTR Sexo M M M M M M M Edad (aos) Hb (g dL1) Hb (g dL1) Ferritina inicial preoperatoria (ng mL1) 8 89 64 16 30 70 10 41 31 B12 (pg mL1) 205 328 508 286 440 260 310 PCR (mg dL1) 2 2 5,3 1,5 0,7 1,3 0,2 Transfusin alognica 0 0 2* 1 2 0 2 Indicacin Dficit Fe AIC AIC Dficit Fe Intolerancia AIC Dficit Fe Das tratamiento 20 35 22 23 17 17 23 22,3 Dosis (mg) 600 800 1.200 600 600 600 600 733,3

69 10,3 12,7 74 10,7 11,8 68 12,3 14 76 9,2 11,2 65 11,5 12,5 67 11,6 13,2 72 10 11,7 70,5 4,7 10,8 1,0 12,5 1,3

AI: artrodesis instrumentada. PCR: protena C reactiva. PTC: prtesis total de cadera. PTR: prtesis total de rodilla. RPTR: recambio de prtesis de rodilla. M: mujer. Hb (Hemoglobina) preoperatoria (da 1). Intolerancia: Intolerancia al hierro oral. AIC: anemia inflamatoria crnica. *Sobretransfundido. Los resultados se expresan en media desviacin estndar. Dficit de vitamina B12 si valor < 270 pg mL1. PCR alta si > 1 mg dL_1.

El grupo mayoritario (20 casos) fue el tratado con epoetina alfa y FEV (Tabla 2a y 2b) En este grupo el 73% eran mujeres y la edad media fue de 65 aos. El incremento de Hb preoperatoria fue de 1,7 g dL1 y slo el 25% de los pacientes fue transfundido con sangre alognica. Si separamos el grupo en dos (segn el nivel de ferritina mayor o menor de 30 ng mL1), para distinguir el comportamiento de los que est clara la deplecin de hierro (Tabla 2a) y los que presumiblemente no la tienen (Tabla 2b), observamos que el incremento de Hb preoperatoria es idntico, aunque partiendo de una Hb inferior en los ferropnicos. En el 80% de los pacientes con deplecin de hierro (Tabla 2a) la protena C reactiva (PCR) era alta (superior a 1 mg dL1), aunque slo en 4 casos el motivo principal de la indicacin fue por proceso inflamatorio crnico asociado. En un 18% el motivo principal de la indicacin del FEV fue la mala absorcin intestinal (paciente afecto de enfermedad de Crohn extensa y otro con una inflamacin difusa de intestino delgado con alta sospecha de enfermedad de esprue). En el 27% la indicacin del FEV fue por intolerancia al hierro oral y en un 18% por falta de tiempo. En el grupo con ferritina superior a 30 ng mL -1 (Tabla 2b) el 100% de los pacientes tenan una PCR alta y por lo tanto la indicacin del FEV fue por anemia de procesos inflamatorios crnicos. En un caso el motivo fue por dficit funcional (escasa respuesta al tratamiento con epoetina) y otro caso por falta de tiempo. Cabe destacar que ms del 43% de los pacientes tenan asociado un dficit de vitamina B12 (nivel inferior a 270 pg dL1) que fue tratado especficamente, aunque ninguno de ellos padeca una anemia megaloblstica, a pesar de que 4 de ellos tenan un dficit grave (< 200 pg dL1). Todos recibieron tratamiento suplementario con cido flico para poder atender el aumento de demanda por la estimulacin de la eritro538

poyesis. La dosis media de epoetina alfa recibida fue de 3,5 dosis de 40000 UI por va subcutnea. Los efectos secundarios fueron escasos. Una paciente afecta de lupus eritematoso sistmico refiri trastornos gastrointestinales tras la tercera administracin del hierro endovenoso. En la cuarta administracin, a pesar de reducir la dosis a 100 mg, se detect hipotensin durante la administracin, aunque sin clnica, que oblig a la suspensin del tratamiento. En dos casos apareci flebitis local tras la administracin. Discusin La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) plante en 2001 como estrategia bsica para reducir los riegos derivados de la transfusin sangunea, la programacin de la ciruga electiva con suficiente tiempo para poder detectar y tratar la anemia preoperatoria. La valoracin preoperatoria tiene como objetivo reducir los riesgos asociados a la anestesia y la ciruga. La transfusin es un riesgo a menudo evitable y claramente relacionado con las intervenciones quirrgicas y sus complicaciones. Es por lo tanto responsabilidad del anestesilogo poner en marcha estrategias de ahorro de sangre y, entre ellas, es una prioridad actual la mejora de la Hb preoperatoria o tratamiento de la anemia6. La anemia es una de las patologas ms prevalentes y en especial en la poblacin de edad avanzada5,7. Sin embargo, a menudo se cree inherente a la edad el descenso paulatino de la Hb, hasta el punto que generalmente no se considera anemia y cambia, para algunos autores, el valor de corte de la Hb en la poblacin por encima de los 65 aos8,9. Actualmente se estn publicando algunos trabajos sobre la implicacin de la anemia moderada o la Hb inferior a 13 g dL1 en los ancianos, tanto en la evolucin de los pacientes ingresados,
30

E. BISBE ET AL Uso preoperatorio de hierro endovenoso. Una nueva teraputica en medicina transfusional

TABLA 2a

Caractersticas de los pacientes tratados con hierro sacarosa intravenoso (FEV) y epoetina alfa Ferritina < 30 ng/ml (n=11)
Tipo de ciruga PTC PTC PTR AI PTC PTC RPTC PTR PTC AI PTR Sexo H M M M H M H M M H M Edad (aos) 25 82 80 47 79 52 68 73 83 40 79 64,36 Hb (g dL-1) Hb (g dL-1) Ferritina inicial preoperatoria (ng mL-1) 9,4 12,6 11 12 11 11,9 9,8 11,1 10,6 12,5 10,8 12,8 11,1 12 12,7 13,4 9,5 11 9,9 13,2 11,3 12,6 10,6 0,8 12,3 0,6 3 20 25 18 10 20 10 11 11 26 14,5 B12 (pg mL-1) 202 343 456 722 322 140 149 241 308 215 PCR Transfusin Antecedentes (mg dL-1) alognica patolgicos 1,1 2 1 2 1 3 2,5 0,8 1,9 0,7 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 18% Indicacin Das tratamiento 35 22 21 21 22 21 22 21 21 21 23,8 Dosis (mg) 1.200 400 200* 1.000 800 1.000 600 400 1.200 400 600 681

EA+Esprue Mala absorcin Dficit Fe+Infl. Intolerancia LES Dficit Fe+Infl. Intolerancia EA Dficit Fe+Infl. E. Crohn Mala absorcin Intolerancia Dficit Fe+Infl. Poco tiempo Poco tiempo

AI: artrodesis instrumentada. PCR: protena C reactiva. PTC: prtesis total de cadera. PTR: prtesis total de rodilla. RPTR: recambio de prtesis de rodilla. RPTC: recambio de cadera. M: mujer. H: hombre. Hb preoperatoria (da 1). AIC: anemia inflamatoria crnica. EA: espondilitis anquilopoytica. AR: artritis reumatoide. Fe: hierro. Infl.: inflamacin. Los resultados se expresan en media desviacin estndar o porcentaje. Dficit de vitamina B12 si valor < 270 pg/ml. PCR alta si > 1 mg/dl.

TABLA 2b

Caractersticas de los pacientes tratados con hierro sacarosa intravenoso (FEV) y epoetina alfa Ferritina > 30 ng/ml (n=9)
Tipo de ciruga PTR PTR RPTR PTC RPTC AI AI PTR RPTC Sexo M M M M H M M M M Edad Hb (g dL-1) Hb (g dL-1) (aos) inicial preoperatoria 86 12,1 12,6 80 11,2 13,3 74 10,5 12 33 10,9 13,4 75 12,5 13,5 67 11,6 13,2 36 12,5 14,9 73 11 12,7 76 10,7 12,6 66,6 11,4 0,8 13,1 0,6 Ferritina (ng mL-1) 39 48 50 31 54 40 140 62 140 67,1 B12 (pg mL-1) 194 391 398 215 363 260 642 402 PCR Transfusin (mg dL-1) alognica 1,2 1,3 2,4 1,6 1,2 2 1 4,9 6,9 2 0 0 0 0 1 0 0 2 33% Antecedentes patolgicos AR+colectoma AR E. Crhon Infec. prtesis Indicacin Malabsorcin Poco tiempo Dficit funcional AIC AIC AIC AIC AIC AIC Das tratamiento 20 21 20 20 21 21 20 14 23 20 Dosis (mg) 600 800 800 800 600 600 800 400 800 688

AI: artrodesis instrumentada. PCR: protena C reactiva. PTC: prtesis total de cadera. PTR: prtesis total de rodilla. RPTR: recambio de prtesis de rodilla. RPTC: recambio de cadera. M: mujer. H: hombre. Hb preoperatoria (da 1). AIC: anemia inflamatoria crnica. EA: espondilitis anquilopoytica. AR: artritis reumatoide. Los resultados se expresan en media desviacin estndar o porcentaje. Dficit de vitamina B12 si valor < 270 pg/ml. PCR alta si > 1 mg/dl.

la mortalidad, as como determinante de calidad de vida7-10. En ciruga ortopdica mayor la poblacin que se interviene es normalmente mayor de 65 aos y en la artroplastia de rodilla y la ciruga de revisin, la media supera los 70 aos. En el tratamiento de la anemia ferropnica, cuando existe intolerancia al hierro oral, mala absorcin intestinal o hay un sangrado activo la administracin de hierro endovenoso resulta muy til. Sin embargo, en un tercio de los casos la anemia en los pacientes ancianos es por proceso inflamatorio crnico 5. Es
31

bien conocida la escasa eficacia del tratamiento con hierro oral en este tipo de anemia11. En esta ltima dcada se ha avanzado mucho en el conocimiento de la fisiopatologa de la anemia inflamatoria crnica11,12 y se han identificado dos factores fundamentales: la produccin inadecuada de eritropoyetina y la mala utilizacin de hierro. La accin de algunas citocinas liberadas en la inflamacin produce una disminucin de la eritropoyetina y de su efecto sobre los precursores eritroides. Por otro lado, se produce un aumento de la hepcidina que inhibe la absorcin de hierro a travs de la membrana del enteroci539

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 52, Nm. 9, 2005

to y del mismo modo inhibe la liberacin de hierro del macrfago para su reutilizacin. Esto puede explicar por qu los pacientes con anemia por proceso inflamatorio crnico no responden al tratamiento con hierro oral y la administracin de hierro parenteral y eritropoyetina puede ser necesaria para obtener una respuesta adecuada13,14. En nuestra experiencia result igual de eficaz la utilizacin de hierro endovenoso slo que con epoetina alfa en mejorar la anemia preoperatoria (incluso en los pacientes con proceso inflamatorio importante), sin embargo el grupo con epoetina se transfundi menos. En la mayora de casos, la decisin de administrar slo FEV fue porque predominaba la ferropenia, o bien tenan algn criterio de exclusin al tratamiento con epoetina alfa (patologa cardiovascular o tromboemblica). Creemos que esto puede introducir un sesgo en la comparacin entre grupos, del mismo modo que el hecho de que haya una mayor proporcin de pacientes con dficit de vitamina B12 (44,4%) en el grupo con epoetina alfa. No obstante, en todos los casos la administracin de hierro endovenoso mejor la Hb preoperatoria. Aunque no se conoce de manera especfica qu papel juega el dficit de vitamina B12 en la anemia de otros orgenes, este nutriente es esencial para poder llevar a cabo la eritropoyesis, sobre todo cuando est estimulada. Habamos observado en algn caso que, a pesar de tener una anemia ferropnica, sta no responda al tratamiento con hierro hasta que se trataba el dficit de B1215. Es importante destacar que, an conociendo las limitaciones de este trabajo preliminar, con una muestra pequea y heterognea, observamos una mejora relevante de la Hb preoperatoria en casos especialmente difciles y con escasos efectos secundarios. En nuestra experiencia ha supuesto tratar menos de un 10% de los pacientes de ciruga ortopdica mayor. Aunque haran falta estudios prospectivos y aleatorizados que evalen el papel del FEV en determinados tipos de anemia, concluimos que el hierro endovenoso puede resultar una buena arma teraputica en medicina transfusional para la mejora de la anemia preoperatoria, siendo un frmaco con un buen perfil de seguridad.

Agradecimientos Queremos agradecer la colaboracin del Dr. Jos Antonio Garca Erce, por sus interesantes consejos para la utilizacin de esta nueva teraputica.
BIBLIOGRAFA 1. Llau JV, Bisbe E. Transfusin y hemostasia. Un compromiso ineludible de la anestesiologa moderna. Rev Esp Anestesiol Reanim 2003;50(10):495-497. 2. Salido JA, Marin CA, Gomez LA, Zorrilla P, Martin EL. Preoperative hemoglobin levels and the need for transfusion after prosthetic hip and knee surgery: analysis of predictive factors. J Bone Joint Surg (Am) 2002;84(2):216-220. 3. Garca-Erce JA, Solano VM, Cuenca J, Ortega P. La hemoglobina preoperatoria como nico factor predictor de las necesidades transfusionales en la artroplastia de rodilla. Rev Esp Anestesiol Reanim 2002;49(5):254-260. 4. Shander A, Knight K, Thurer R, Adamson J, Spence R. Prevalence and outcomes of anemia in surgery: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116(Suppl 7A):58S-69S. 5. Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Woodman RC. Prevalence of anemia in persons age 65 and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood 2004;104(8):2263-2268. 6. Bisbe E. Tratamiento preoperatorio para el ahorro de sangre. En Evaluacin y preparacin preoperatoria. Editores: Castao J, Castillo J, Escolano F, Montes A y Sams E. Entheos. Madrid 2004. p 145-158. 7. Beghe C, Wilson A, Ershler W. Prevalence and outcomes of anemia in geriatrics: a systematic review of literature. Am J Med 2004;116(Suppl. 7A):3S-10S. 8. Isaks GJ, Westendorp RG, Knook DL. The definition of anemia in older persons. JAMA 1999;281(18):1714-1717. 9. Penninx BW, Guralnik JM, Onder G, Ferrucci L, Wallace RB, Pahor M. Anemia and decline in physical performance among older persons. Am J Med 2003;115(2):104-110. 10. Kikuchi M, Inagaki T, Shinagawa N. Five year survival of older people with anemia: variation with hemoglobin concentration. J Am Geriatr Soc 2001;49(9):1226-1228. 11. Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron deficiency and overload. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003:40-61. 12. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003;102(3):783-788. 13. Kaltwasser JP, Kessler U, Gottschalk R, Stucki G, Moller B. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28(11): 2430-2436. 14. Van Iperen CE, Gaillard CA, Kraaijenhagen RJ, Braam BG, Marx JJ, Van de Wiel A. Response of erythropoiesis and iron metabolism to recombinant human erythropoietin in intensive care unit patients. Crit Care Med 2000;28(8):2773-2778. 15. Bisbe E, Sez M, Prez C, Castillo J, Garca-Erce JA. Retraso en la mejora de la anemia en paciente de artroplastia de cadera tratado con hierro endovenoso y epoetina alfa. Rev Esp Anestesiol Reanim 2005;52(8):507-509.

540

32