O sistema complemento O sistema complemento corresponde a um conjunto de protenas plasmticas e de membrana que participam da imunidade inata contra microrganismos,

alm de auxiliar na imunidade humoral. Esse sistema est envolvido na resposta imune e no processo inflamatrio pela gerao de fragmentos que promovem quimiotaxia das clulas inflamatrias. Vias de ativao do sistema complemento As protenas do sistema complemento so produzidas principalmente no fgado e so encontrados no plasma na sua forma latente. A ativao ocorre aps influncia de um estmulo especfico, seguindo uma cascata de auto-amplificao. So reconhecidas trs vias principais de ativao: a clssica, a alternativa, e a de lectina. A via clssica ativada quando anticorpos IgG ou IgM se ligam a antgenos, fazendo parte da imunidade especfica. A via alternativa requer a presena de anticorpos especficos, ativada a partir da hidrlise espontnea do terceiro componente do complemento. A lectina composta pela lectina ligadora de manose, essa via ativada quando a lectina se liga ao terminal manose existente em diferentes grupos de bactrias. Todas as vias tm um objetivo central que a ativao do C3. O fragmento de protena C3b, parte do C3, necessrio para a ativao dos componentes terminais do sistema complemento. Estes formam o complexo de ataque a membrana. 1. Via clssica A ativao da via clssica compreende quatro fases: ligao, ativao, amplificao e destruio. A fase de ligao iniciada quando o C1q do complexo C1 se liga poro Fc de um anticorpo do tipo IgG ou IgM. Este complexo composto de uma subunidade de C1q, associada a duas molculas de C1r e duas de C1s. O C1s cliva C4 e C2. As molculas ativadas de C4 e C2 se agrupam prximo ao stio em que o anticorpo est ligado. Os fragmentos maiores do C4 e do C2 formam o complexo chamado C3 convertase. Cada molcula de C1 ativada gera muitos fragmentos de C4b e C2a. A maioria dos fragmentos do C4b serve como opsoninas e o restante para a formao da C3

convertase. Cada C3 convertase gera muitas molculas deC3 ativadas, fase de amplificao, que quando depositadas no alvo servem como opsoninas, enquanto outras iro formar a C5 convertase. Esta cliva C5 levando a formao do complexo de ataque membrana. A ativao do C5 tambm libera uma potente anafilatoxina, o C5a. 2. Via alternativa Representa a via mais antiga da imunidade inata, que precede a imunidade adaptativa, no necessitando de contato prvio com microrganismos para sua ativao. Capaz de reconhecer e eliminar agentes infectantes. Compreende os receptores Toll-like, os quais tambm so responsveis pela defesa do hospedeiro contra bactrias, fungos e vrus. A ativao dessa via ocorre quando uma pequena quantidade de C3 plasmtico hidrolisado, originando o fragmento C3b. Aps alterao estrutural, liga-se a uma serina protease, denominada fator B. A clivagem do fator B pelo fator D origina o fragmento Bb, juntamente com o C3b origina a C3 convertase da via alternativa. Esse complexo promove mais clivagem de C3, resultando em deposio de grandes quantidades de C3b no alvo. Parte do C3b formado ir agrupar-se ao complexo C3bBb, originando a C5 convertase. 3. Via de lectina Essa via iniciada por protenas plasmticas denominadas lectinas ligadoras de manose (LLM) . Essas protenas reconhecem pores especficas de carboidrato presentes na superfcie de alguns patgenos. A LLM pertence mesma famlia de protenas C1q, a lectina reconhece carboidratos. Essa ligao leva ativao de serina proteases associadas manose, que correspondem a C1r e C1s, com subsequente clivagem de C4 e C2. Mensurao dos componentes do complemento O complemento um sistema complexo de pelo menos 30 protenas que tm papel importante na resposta imune inata e adaptativa. Suas funes efetoras incluem: opsonizao, quimiotaxia e ativao de leuccitos, lise de bactrias e clulas, promoo de resposta por anticorpo, depurao de IC e apoptose celular.

O sistema complemento deve ser mensurado quando h suspeita de doenas associadas adquiridas. Alguns componentes do sistema complemento so protenas de fase aguda e sua sntese aumenta durante a resposta inflamatria inicial. Os nveis de complemento podem ser avaliados por anlise antignica ou funcional. Os mais comumente mensurados so o complemento hemoltico total e os nveis de C3 e C4. Os mtodos utilizados variam em funo do componente avaliado, ensaio hemoltico para o CH50, imunodifuso radial para o CH100, C1q, C3 e C4, nefelometria para C3 e C4 e imunoemlise para C2. O CH50 um ensaio funcional que avalia a capacidade de soro restado em lisar hemcias. Todos os nove componentes da via clssica so necessrios para um resultado normal, que varia de 150 a 250 unidades/ml. Esse teste representa uma ferramenta til para a triagem de deficincias inatas ou adquiridas, de componentes isolados ou mltiplos. Para uma diminuio no CH50 necessrio pelo menos 50% de reduo de um ou mais componentes do sistema complemento. Os testes mais comumente utilizados so os ensaios antignicos para C3 e C4. Esto amplamente disponveis, so de baixo custo, fcil execuo e boa acurcia. Outros testes que avaliam a ativao ou clivagem de fragmentos dos componentes tais como C5a, C3a, C3d, e Bb, quando apresentam nveis elevados refletem ativao do sistema complemento. A dosagem dos componentes de Ch50, C3 e C4 simultneos pode avaliar a ativao das vias clssicas e alternativa, assim como triar deficincias de complemento. Complemento e doenas Dosagens normais ou mesmo aumentadas do complemento podem ser encontradas em muitas infeces ou processos inflamatrios. Nveis elevados de hipocomplementenemia ou a anormalidades hereditrias ou

C3, C4 e do fator B representam um aumento da sntese heptica como resultado da resposta de fase aguda. Nveis diminudos de complemento podem ser de grande utilidade no diagnstico e acompanhamento de algumas condies especficas. Hipocomplementenemia pode resultar tanto do consumo in vivo, ou de deficincia circulantes hereditrias. ou Qualquer doena associada IgG ou com IgM imunocomplexos pode levar a

auto-anticorpos

das

classes

hipocomplementenemia adquirida. Deficincias congnitas do complemento podem predispor ao desenvolvimento de sndromes autoimunes. Tem sido amplamente aceito que a ativao do complemento por IC fator importante no dano tecidual em paciente com lpus eritematoso sistmico (LES). Pacientes com deficincias hereditrias da via clssica tm maior risco para desenvolver esta patologia. Tem sido descrito que protenas do complemento podem ser alvos de auto-anticorpos, alterando a regulao da inflamao. A mensurao do complemento pode estar indicada nas seguintes situaes: sndromes mediadas por imunocomplexos, presena de auto-anticorpos, infeces recorrentes e outras condies.

Complemento e deficincias Torna-se clara a associao entre deficincias congnitas do complemento e infeces bacterianas. Pacientes com deficincias em componentes da via clssica ou do C3 apresentam uma maior frequncia de infeces recorrentes por bactrias encapsuladas. Tambm tem sido demonstrada a relao entre deficincia de componentes terminais do complemento e da via alternativa com uma maior predisposio a infeces. Outro aspecto de importncia semelhante a associao entre doenas autoimunes e deficincias do complemento, sobretudo de componentes da via clssica. Deficincias hereditrias de componentes da via clssica do complemento aumentam o risco de desenvolver lpus e doena lpus-like.

A fora entre a associao de deficincias do complemento e LES e com a severidade da doena est inversamente correlacionada com a posio da protena deficiente na sequencia de ativao da via clssica. De uma maneira geral, nos pacientes lpicos que tm associao com deficincias dos componentes da via clssica, os sintomas se iniciam mais precocemente e se observam manifestaes cutneas e renais mais proeminentes. A deficincia homozigtica de C2 a mais comum e est associada a uma menor frequncia de envolvimento renal e cerebral, enquanto acontecimento cutneo mais acentuado. Deficincia heterozigtica ao maior risco de desenvolver LES. A relao entre deficincia de componentes da via clssica e o desenvolvimento de lpus indicam que essas protenas devem exercer um papel contra o desenvolvimento da doena. A deficincia do inibidor de C1, transmitida de forma autossmica uma das anormalidades mais comuns e est associada com o angioedema hereditrio, tendo como fatores de ativao do complemento o trauma ou infeces. Deficincias adquiridas do complemento geralmente resultam de um consumo acelerado ou sntese diminuda. Geralmente baixos nveis do complemento apresentam correlao com o grau de atividade da doena, estando associados a um pior prognstico. Em cerca de 30% dos pacientes, altos ttulos de auto-anticorpos contra C1q e que estes so indicativos de doena severa e esto fortemente associados com vasculite urticariforme hipocomplementenmica e nefrite lpica. O angioedema adquirido uma condio rara, com duas formas de apresentao. O tipo I, comumente associado s doenas linfoproliferativas de clulas B e o tipo II com a presena de auto-anticorpos dirigidos contra molcula do inibidor de C1. O fator nefrtico C3 corresponde a um auto-aticorpo que se liga e estabiliza a enzima C3 convertase da via alternativa. Os fatores responsveis por sua produo so desconhecidos. do C2 no parece predispor

A deficincia de C3 a que leva a um maior comprometimento do sistema complemento e est associada com infeces piognicas recorrentes, devido perda do principal complemento de opsonizao e falha na ativao do MAC. A hemoglobinria paroxstica noturna decorrente de falha na regulao do MAC, que representa uma ncora para expresso de mais de 40 protenas de membrana. Tem sido demonstrado que a LLM se liga a clulas apoptticas in vitro e tem papel na depurao destas clulas in vivo. Estudos tm mostrado uma incidncia aumentada de LES com deficincia da LLM. Tambm se observa uma maior frequncia complicaes infecciosas graves, sobretudo pneumonias em associao com a terapia imunossupressora. A deficincia de LLM est associada com o aumento da frequncia de infeces piognicas, especialmente as bactrias encapsuladas. Com relao artrite reumatoide, tem sido demonstrado um aumento de duas a trs vezes na deficincia da LLM. Isto pode ser um significante fator de risco para o desenvolvimento da doena e parece estar associada a uma idade de incio mais precoce, mais eroses e pior evoluo clnica, alm de incidncia aumentada de complicaes infecciosas durante o tratamento. Pneumonia pneumoccica severa e doena imune, incluindo colite ulcerativa e eritema multiforme bolhoso tem sido reportado. Estudos recentes enfatizam a participao da deficincia da LLM no infarto agudo miocrdio. A importante participao do sistema complemento na predisposio a doenas auto-imunes e infecciosas especficas, em sua maioria, por bactrias de considervel agressividade. Estudos tm demonstrado a importncia das

deficincias hereditrias adquiridas do complemento em diferentes doenas humanas.