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Gato domstico (Felis silvestris catus) albino. El albinismo en este caso est asociado a una mutacin de la enzima tirosinasa.[1] La mutacin en gentica y biologa, es una alteracin o cambio en la informacin gentica (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de caractersticas, que se presenta sbita y espontneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. La unidad gentica capaz de mutar es el gen que es la unidad de informacin hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones slo pueden ser heredadas cuando afectan a las clulas reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermedad gentica, sin embargo, aunque en el corto plazo puede parecer perjudiciales, a largo plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia. Sin mutacin no habra cambio y sin cambio la vida no podra evolucionar.[2] [3]
Contenido
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1 Definicin 2 Mutacin somtica y mutacin en la lnea germinal 3 Tipos de mutacin segn sus consecuencias o 3.1 Mutaciones morfolgicas o 3.2 Mutaciones letales y deletreas o 3.3 Mutaciones condicionales o 3.4 Mutaciones bioqumicas o nutritivas o 3.5 Mutaciones de prdida de funcin o 3.6 Mutaciones de ganancia de funcin 4 Tipos de mutacin segn el mecanismo causal 5 Mutaciones cromosmicas o 5.1 Definicin o 5.2 Introduccin o 5.3 Variacin en el nmero de cromosomas 5.3.1 Sndrome de Klinefelter
5.3.2 Sndrome de Turner o 5.4 Aneuploida o 5.5 Variaciones en estructura y ordenacin de los cromosomas 5.5.1 Mutaciones cromosmicas y cncer o 5.6 Mutaciones genmicas o numricas 6 Mutaciones gnicas o moleculares o 6.1 Bases moleculares de la mutacin gnica o 6.2 Mutaciones espontneas o inducidas 6.2.1 Mutaciones inducidas 6.2.2 Mutaciones espontneas 6.2.2.1 Errores en la replicacin 6.2.2.2 Lesiones o daos fortuitos en el ADN 6.2.2.3 Elementos genticos transponibles o 6.3 Dominancia y recesividad de las mutaciones 6.3.1 La mayora de las mutaciones son recesivas 6.3.2 Mutaciones dominantes 6.3.2.1 Haploinsuficiencia 6.3.2.2 Efecto dominante negativo 6.3.2.3 Ganancia de funcin 6.3.2.4 Dominancia a nivel organsmico pero recesividad a nivel celular 7 Tasas de mutacin 8 Mutaciones y polimorfismos 9 Mutacin y evolucin 10 Mutacin y cncer 11 Hipermutacin somtica 12 Vase tambin 13 Notas 14 Bibliografa 15 Enlaces externos
[editar] Definicin
La definicin que en su obra de 1901 "La teora de la mutacin" Hugo de Vries dio de la mutacin (del latn mutare = cambiar) era la de cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante segregacin o recombinacin. Ms tarde se descubri que lo que De Vries llam mutacin en realidad eran ms bien recombinaciones entre genes. La definicin de mutacin a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la doble hlice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sera que una mutacin es cualquier cambio en la secuencia de nucletidos del ADN. Cuando dicha mutacin afecta a un slo gen, se denomina mutacin gnica. Cuando es la estructura de uno o varios cromosomas lo que se ve afectado, mutacin cromosmica. Y cuando una o varias mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma se denominan, mutaciones genmicas.
Mutacin somtica: es la que afecta a las clulas somticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos lneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una clula sufre una mutacin, todas las clulas que derivan de ella por divisiones mitticas heredarn la mutacin (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutacin somtica posee un grupo de clulas con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutacin en el desarrollo del individuo mayor ser la proporcin de clulas con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutacin se hubiera dado despus de la primera divisin del cigoto (en estado de dos clulas), la mitad de las clulas del individuo adulto tendran un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las clulas de la lnea somtica no se transmiten a la siguiente generacin.[2] [3] Mutaciones en la lnea germinal: son las que afectan a las clulas productoras de gametos apareciendo, de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generacin y tienen una mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.[2] [3]
solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos, por ejemplo.[2] [5]
Mutacin de ADN
[editar] Definicin
Las mutaciones cromosmicas son modificaciones en el nmero total de cromosomas, la duplicacin o supresin de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenacin del material gentico dentro o entre cromosomas. Pueden ser vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la tcnica de bandas. De esta manera se podr confeccionar el cariotipo.
[editar] Introduccin
Las alteraciones de la dotacin diploide de cromosomas se denominan aberraciones cromosmicas o mutaciones cromosmicas. Hay 3 tipos de mutaciones cromosmicas:
1. Reordenamientos cromosmicos: implican cambios en la estructura de los cromosomas (duplicacin, delecin, inversin y traslocacin).
2. Aneuploidas:supone un aumento o disminucin en el nmero de cromosomas. 3. Poliploidia: presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.
La aneuploidia: da lugar a monosomas, trisomas, tetrasomas, etc. La poliploidia: dotaciones de cromosomas pueden tener orgenes idnticos o distintos, dando lugar a autopoliploides y alopoloploides, respectivamente. Las deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del cromosoma. Las inversiones y translocaciones dan lugar a una pequea o ninguna prdida de informacin gentica. Los lugares frgiles son constricciones o brechas que aparecen en regiones particulares de los cromosomas con una predisposicin a romperse en determinadas condiciones. El estudio de las series normales y anormales de cromosomas se conoce como citogentica.
[editar] Aneuploida
Las mutaciones en los genes regulatorios claves (los supresores de tumor y los protooncogenes) alteran el estado de las clulas y pueden causar el crecimiento irregular visto en el cncer. Para casi todos los tipos de cncer que se han estudiado hasta la fecha, parece que la transicin de una clula sana y normal a una clula cancerosa es una progresin por pasos que requiere cambios genticos en varios oncogenes y
supresores de tumor diferentes. Esta es la razn por la cual el cncer es mucho ms prevalente en individuos de edades mayores. Para generar una clula cancerosa, una series de mutaciones deben ocurrir en la misma clula. Ya que la probabilidad de que cualquier gen sea mutado es muy baja, es razonable decir que la probabilidad de varias mutaciones en la misma clula es an ms improbable.
La trisoma en el par cromosmico 21 en los humanos ocasiona el Sndrome de Down Son las mutaciones que afectan al nmero de cromosomas o todo el complemento cromosmico (todo el genoma).
Poliploida: Es la mutacin que consiste en el aumento del nmero normal de juegos de cromosomas . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridacin, es decir, del cruce de dos especies diferentes. Haploida: Son las mutaciones que provocan una disminucin en el nmero de juegos de cromosomas. Aneuploida: Son las mutaciones que afectan slo a un nmero de ejemplares de un cromosoma o ms, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidas pueden ser monosomas, trisomas, tetrasomas, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o slo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodas podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genticos en humanos como pueden ser: o Trisoma 21 o Sndrome de Down que tienen 47 cromosomas. o Trisoma 18 o Sndrome de Edwards. Tambin tienen 47 cromosomas. o Monosoma X o Sndrome de Turner. o Trisoma sexual XXX o Sndrome del triple X. o Trisoma sexual XXY o Sndrome de Klinefelter. o Trisoma sexual XYY o Sndrome del doble Y. o Cromosoma extra Sndrome de Down.
polipptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en individuos homocigticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxgeno.
relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molcula madura del colgeno est compuesta por 3 cadenas polipeptdicasunidas en una triple hlice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colgeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminocidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminocidos). Una mutacin puntual que cambie un solo aminocido puede distorsionar la asociacin de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formacin de la triple hlice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formacin de la triple hlice, aun cuando haya 2 monmeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequea cantidad de colgeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condicin dominante letal osteognesis imperfecta.
Mutacin por sustitucin de bases: Se producen al cambiar en una posicin un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucletidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioqumicos:[8]
Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases pricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimdicas son citosina (C) y timina (T). La sustitucin de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sera una transicin. Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitucin del par AT por TA o por CG.
Mutaciones de corrimiento estructural, cuando se aaden o se quitan pares de nucletidos alterndose la longitud de la cadena. Si se aaden o quitan pares en un nmero que no sea mltiplo de tres (es decir si no se trata de un nmero exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no slo en l, toda la informacin queda alterada. Hay dos casos: o Mutacin por prdida o delecin de nucletidos: en la secuencia de nucletidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad. o Mutacin por insercin de nuevos nucletidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucletidos adicionales, interpuestos entre los que ya haba, alargndose correspondientemente la cadena.[8] Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing)
Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrn en un gen estn definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucletido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionar ms, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la protena codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.
los anlogos de bases del ADN (como la 2-aminopurina), molculas que se parecen estructuralmente a las bases pricas o pirimidnicas pero que muestran propiedades de apareamiento errneas;
los agentes alquilantes como la nitrosoguanidina, que reacciona directamente con el ADN originando cambios qumicos en una u otra base y produciendo tambin apareamientos errneos; y, por ltimo, los agentes intercalantes como las acridinas, que se intercalan entre 2 pares de bases del ADN, separndolas entre s.
Como mutgenos biolgicos podemos considerar la existencia de transposones o virus capaces de integrarse en el genoma. Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos csmicos y rayos gamma) y no ionizantes (sobre todo la radiacin ultravioleta) tambin inducen mutaciones en el ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN inactivndolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formacin de dmeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unin covalente de 2 bases pirimidnicas adyacentes. Un agente utilizado a menudo para inducir mutaciones (mutagnesis) en organismos experimentales es el EMS (sulfato de etilmetano). Este mutgeno puede alterar la secuencia del DNA de diversas maneras como modificar qumicamente las bases de G en DNA. Esta alteracin en la secuencia de un gen se conoce como mutacin puntual. [editar] Mutaciones espontneas Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres: los errores durante la replicacin del ADN, las lesiones o daos fortuitos en el ADN y la movilizacin en el genoma de los elementos genticos transponibles.
[editar] Errores en la replicacin
Durante la replicacin del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que conducen a la generacin de mutaciones. Los tres tipos de errores ms frecuentes son:
La tautomera: las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetnica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomrica enlica o imino. Las formas tautomricas o enlicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) muestran relaciones de apareamiento distintas que las formas cetnicas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetnica a la forma enlica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la funcin correctora de pruebas de la ADN polimerasa III. Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucletidos. Segn un modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, TTTTTTTTTT..., o por ejemplo, GCGCGCGCGCGCG...., durante la replicacin se puede producir el deslizamiento de una de las dos hlices (la hlice molde o la de nueva sntesis) dando lugar a lo que se llama "apareamiento errneo deslizado". El deslizamiento de la hlice de nueva sntesis da lugar a una
adicin, mientras que el deslizamiento de la hlice molde origina una delecin. En el gen lac I (gen estructural de la protena represora) de E. coli se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutacin es muy frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG.
Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes tambin se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se han detectado deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se cree que estas mutaciones podran producirse por un sistema semejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento errneo deslizado") o bien por entrecruzamiento desigual.[8]
D. melanogaster types (clockwise): brown eyes with black body, cinnabar eyes, sepia eyes with ebony body, vermilion eyes, white eyes, and wild-type eyes with yellow bodyDrosophila melanogaster
Drosophila melanogaster mutation: yellow cross-veinless forked fruit fly.Drosophila melanogaster Pueden darse tres tipos de daos fortuitos en el ADN:
La despurinizacin consiste en la ruptura del enlace glucosdico entre la base nitrogenada y el azcar al que est unida con prdida de una adenina o de una guanina . Como consecuencia aparecen sitios apurnicas (o sea, sin bases
pricas). Existe un sistema de reparacin de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de lesin es la ms recurrente o frecuente: se estima que se produce una prdida de 10.000 cada 20 horas a 37 C.
La desaminacin consiste en la prdida de grupos amino. La citosina por desaminacin se convierte en uracilo y el uracilo empareja con adenina producindose transiciones: GCAT. El uracilo no forma parte del ADN, existindo un enzima llamada glucosidasa de uracilo encargada de detectar la presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo. Al retirar el uracilo se produce una sede o sitio apirimidnica. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por desaminacin se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en el ADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutacin tambin genera transiciones. Los daos oxidativos en el ADN. El metabolismo aerbico produce radicales superoxido O2, perxido de hidrgeno H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daos en el ADN, y una de las principales alteraciones que originan es la transformacin de la guanina en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina. La 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteracin del ADN produce transversiones: GCTA.[8]
Los elementos genticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posicin dentro del genoma, por tal causa tambin reciben el nombre de elementos genticos mviles. Por tanto, cuando cambian de posicin y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce un delecin o prdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el interior de un gen, puede que se recupere la funcin de dicho gen. De igual forma, si el elemento gentico mvil al cambiar de posicin se inserta dentro de un gen se produce una adicin de una gran cantidad de nucletidos que tendr como consecuencia la prdida de la funcin de dicho gen. Por consiguiente, los elementos genticos transponibles producen mutaciones. Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maz. Sin embargo, su existencia no se demostr hasta mucho ms tarde en bacterias. En el fenmeno de la transposicin no se ha encontrado una relacin clara entre la secuencia de la sede donadora (lugar en el que est el transposn) y la sede aceptora (lugar al que se incorpora el transposn). Algunos transposones muestran una preferencia por una determinada regin (zona de 2000 a 3000 pares de bases), pero dentro de ella parecen insertarse al azar. Transposones en Bacterias En Bacterias existen dos tipos de transposones:
Transposn Simple, Secuencia de Insercin o Elemento de Insercin (IS): los transposones simples contienen una secuencia central con informacin para la transposasa y en los extremos una secuencia repetida en orden inverso. Esta secuencia repetida en orden inverso no es necesariamente idntica, aunque muy
parecida. Cuando un transposn simple se integra en luna determinado punto del ADN aparece una repeticin directa de la secuencia diana (5-12 pb).
Transposn Compuesto (Tn): contienen un elemento de insercin (IS) en cada extremo en orden directo o inverso y una regin central que adems suele contener informaciin de otro tipo. Por ejemplo, los Factores de transferencia de resistencia (RTF), poseen informacin en la zona central para resistencia a antibiticos (cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina, etc.).
Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar integrados en otra molcula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un plasmidio, nunca se encuentran libres. Transposones en eucariotas
Transposones en plantas
Los transposones fueron descubiertos por Barbara McClintock (entre 1951 y 1957) en maz, sin embargo, cuando postul su existencia la comunidad cientfica no comprendi adecuadamente sus trabajos. Aos ms tarde, ella misma compar los "elementos controladores" que haba descrito (elementos cromosmicos transponibles) de maz con los transposones de los plasmidios. Sus trabajos recibieron el Premio Nobel en 1983. Dentro de las familias de elementos controladores de maz se pueden distinguir dos clases: Los elementos autnomos: capaces de escindirse de la sede donadora y transponerse. Los elementos no autnomos: son estables, y solamente se vuelven inestables en presencia de los autnomos en posicin trans. En el sistema Ac-Ds (Activador-Disociacin) estudiado por McClintock, Ac es el elemento autnomo y Ds es el elemento no autnomo. Adems del sistema Ac-Ds en maz se han descrito otros sistemas como el Mu (Mutador), sistema Spm (SupresorMutador), sistema R-stippled y sistema MrRm. Tambin se han encontrado transposones en otras especies de plantas, tales como en la "boca de dragn" o "conejito" (Anthirrhinum majus), en Petunia y en soja (Glycine max), etc..
Transposones en mamferos
En mamferos se conocen tres clases de secuencias que son capaces de transponerse o cambiar de posicin a travs de un ARN intermediario: Retrovirus endgenos: semejantes a los retrovirus, no pueden infectar nuevas clulas y estn restringidos a un genoma, pero pueden transponerse dentro de la clula. Poseen largas secuencias repetidas en los extremos (LTR), genes env (con informacin para la protena de la cubierta) y genes que codifican para la trasnrciptasa inversa, como los presentes en retrovirus. Retrotransposones o retroposones: carecen de LTR y de los genes env (con informacin para la protena de la cubierta) de retrovirus. Contienen genes para
la transcriptasa inversa y pueden transponerse. Tienen una secuencia rica en pares A-T en un extremo. Un ejemplo, son los elementos LINE-1 (elementos largos dispersos) en humanos y ratones. Retropseudogenes: carecen de genes para la transcriptasa inversa y por consiguiente son incapaces de transponerse de forma independiente, aunque si pueden cambiar de posicin en presencia de otros elementos mviles que posean informacin para la trasncriptasa inversa. Poseen una regin rica en pares A-T en un extremo y los hay de dos tipos: Pseudogenes procesados: estn en bajo nmero de copias y derivan de genes transcritos por la ARN Poilimerasa II, siendo genes que codifican para polipptidos. Estos pseudogenes procesados carecen de intrones. SINES (elementos cortos dispersos): estn en alto nmero de copias en mamferos. Dos ejemplos son la secuencia Alu de humanos y B1 de ratn, que derivan de genes transcritos por la ARN polimerasa III utilizando un promotor interno. La secuencia Alu es la ms abundante en el genoma humano, existiendo 750.000 copias dispersas por el genoma, aproximadamente existe una copia cada 4000 pb. Esta secuencia posee un contenido relativamente alto en (G+C) y presenta una elevada homologa (70-80%) con la secuencia B1 de ratn. Se la denomina secuencia Alu por poseer en su interior una diana para la endonucleasa de restriccin Alu. Las secuencias Alu humanas tienen alrededor de 280 pb y estn flanqueadas por repeticiones directas cortas (6-18 pb). Una secuencia tpica Alu es un dmero repetido en tandem, la unidad que se repite tiene un tamao aproximado de 120 pb y va seguida de una corta secuencia rica en pares A-T. Sin embargo, existe una asimetra en las unidades repetidas, de manera que la segunda unidad contiene una secuencia de 32 pb ausente en la primera. Las unidades repetidas de la secuencia Alu muestran un elevado parecido con la secuencia del ARN 7SL, un componente que juega un papel importante en el transporte de las protenas a travs de la membrana del retculo endoplasmtico.
conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimtica. [editar] Mutaciones dominantes
[editar] Haploinsuficiencia
En este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para que el metabolismo sea el normal. Quizs la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reaccin de una ruta metablica. La telangiectasia hemorrgica hereditaria es una displasia vascular autosmica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosas y vsceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Est causada por una mutacin en el gen ENG, que codifica para la endoglina, protena receptora del factor beta transformante de crecimiento (TGF-beta). Quizs el TGF-beta no sea capaz de ejercer un efecto suficiente en las clulas cuando slo est presente la mitad de la cantidad normal del receptor.[9] [10] [11]
[editar] Efecto dominante negativo
Ciertas enzimas tiene una estructura multimrica (compuesta por varias unidades) y la insercin de un componente defectuoso dentro de esa estructura puede destruir la actividad de todo el complejo. El producto de un gen defectuoso, entonces, interfiere con la accin del alelo normal. Ejemplos de este efecto son las mutaciones que causan la osteognesis imperfecta y ciertos tumores intestinales.[12] [13]
[editar] Ganancia de funcin
Es imposible imaginar que por una mutacin un gen pueda ganar una nueva atividad, pero quiz el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Si esto es as, cmo puede ocurrir la evolucin? Ejemplos en gentica humana de genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo est dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B est determinada por 7 cambios nucleotdicos que llevaron a cambios en 4 aminocidos. Probablemente slo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-D-galactosiltransferasa. Tambin hay muchos ejemplos de la evolucin humana donde muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeo grupo de 3 genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y estn bajo una regulacin diferente.
[editar] Dominancia a nivel organsmico pero recesividad a nivel celular
Algunos de los mejores ejemplos de esto se ecuentran en el rea de la gentica del cncer. Un ejemplo tpico sera el de un gen supresor de tumor como en retinoblastoma.
La seleccin natural no acta sobre las mutaciones neutrales, pero las mutaciones neutrales pueden cambiar de frecuencia por procesos aleatorios. Existen controversias sobre el porcentaje de mutaciones que son neutrales, pero generalmente se acepta que, dentro de las mutaciones no neutras, las mutaciones desventajosas son mucho ms frecuentes que las mutaciones ventajosas. Por tanto, la seleccin natural suele actuar para reducir el porcentaje de mutaciones al mnimo posible; de hecho, el porcentaje de mutaciones observado es bastante bajo.
La hipermutacin somtica (o SHM, por sus siglas en ingls) es un mecanismo celular, que forma parte del modo en cmo se adapta el sistema inmune a nuevos elementos extraos (por ejemplo bacterias). Su funcin es diversificar los receptores que usa el sistema inmunitario para reconocer elementos extraos (antgeno) y permite al sistema inmune adaptar su respuesta a las nuevas amenazas que se producen a lo largo de la vida de un organismo.[21] La hipermutacin somtica implica un proceso de mutacin programada que afecta a las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. A diferencia de muchos otros tipos de mutacin, la SHM afecta solo a clulas inmunitarias individuales y sus mutaciones, por lo tanto, no se trasmiten a la descendencia.[21]
Mutacionismo
Mutacin de ADN. En Gentica se denomina mutacin gentica, mutacin molecular o mutacin puntual a los cambios que alteran la secuencia de nucletidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitucin de aminocidos en las protenas resultantes. Un cambio en un solo aminocido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la protena. De lo contrario puede tener consecuencias severas, como por ejemplo:
La sustitucin de valina por cido glutmico en la posicin 6 de la cadena polipptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en individuos homocigticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxgeno. Las protenas del colgeno constituyen una familia de molculas estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos includos la piel y los huesos. La molcula madura del colgeno est compuesta por 3 cadenas polipeptdicas unidas en una triple hlice. Las cadenas se asocian primero por su extremo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colgeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminocidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminocidos). Una mutacin puntual que cambie un solo aminocido puede distorsionar la asociacin de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formacin de la triple hlice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formacin de la triple hlice, an cuando haya 2 monmeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequea cantidad de colgeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condicin dominante letal osteognesis imperfecta.
Mutacin por sustitucin de bases: Se producen al cambiar en una posicin un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucletidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioqumicos: o Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases pricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimdicas son citosina (C) y timina (T). La sustitucin de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sera una transicin. o Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitucin del par AT por TA o por CG. Mutaciones de corrimiento , cuando se aaden o se quitan pares de nucletidos alterndose la longitud de la cadena. Si se aaden o quitan pares en un nmero que no sea mltiplo de tres (es decir si no se trata de un nmero exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no slo en l, toda la informacin queda alterada. Hay dos casos: o Mutacin por prdida o delecin de nucletidos: En la secuencia de nucletidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad. o Mutacin por insercin de nuevos nucletidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucletidos adicionales, interpuestos entre los que ya haba, alargndose correspondientemente la cadena. Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing)
Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrn en un gen estn definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucletido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionar ms, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la protena codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.
Aunque la replicacin del ADN es muy precisa, no es perfecta. Muy rara vez se producen errores, y el ADN nuevo contiene uno o ms nucletidos cambiados. Un error de este tipo, que recibe el nombre de mutacin, puede tener lugar en cualquier zona del ADN. Si esto se produce en la secuencia de nucletidos que codifica un polipptido particular, ste puede presentar un aminocido cambiado en la cadena polipeptdica. Esta modificacin puede alterar seriamente las propiedades de la protena resultante. Por ejemplo, los polipptidos que distinguen la hemoglobina normal de la hemoglobina de las clulas falciformes difieren slo en un aminocido. Cuando se produce una mutacin durante la formacin de los gametos, sta se transmitir a las siguientes generaciones. Mutacin de genes Las mutaciones fueron descritas por primera vez en 1901 por uno de los redescubridores de Mendel, el botnico alemn Hugo De Vries. En 1929 el
bilogo estadounidense Hermann Joseph Muller observ que la tasa de mutaciones aumentaba mucho con los rayos X. Ms tarde, se vio que otras formas de radiacin, as como las temperaturas elevadas y varios compuestos qumicos, podan inducir mutaciones. La tasa tambin se incrementa por la presencia de alelos especficos de ciertos genes, conocidos como genes mutadores, algunos de los cuales parece que produce defectos en los mecanismos responsables de la fidelidad de la replicacin de ADN. Otros pueden ser elementos que se transponen (vase ms arriba). La mayora de las mutaciones genticas son perjudiciales para el organismo que las porta. Una modificacin aleatoria es ms fcil que deteriore y que no mejore la funcin de un sistema complejo como el de una protena. Por esta razn, en cualquier momento, el nmero de sujetos que portan un gen mutante determinado se debe a dos fuerzas opuestas: la tendencia a aumentar debido a la propagacin de individuos mutantes nuevos en una poblacin, y la tendencia a disminuir debido a que los individuos mutantes no sobreviven o se reproducen menos que sus semejantes. Varias actuaciones humanas recientes, como la exposicin a los rayos X con fines mdicos, los materiales radiactivos y las mutaciones producidas por compuestos qumicos, son responsables de su aumento. Por lo general las mutaciones son recesivas, sus efectos perjudiciales no se expresan a menos que dos de ellos coincidan para dar lugar a una situacin homocigtica. Esto es ms probable en la procreacin consangunea, en el apareamiento de organismos muy relacionados que pueden haber heredado el mismo gen mutante recesivo de un antecesor comn. Por esta razn, las enfermedades hereditarias son ms frecuentes entre los nios cuyos padres son primos que en el resto de la poblacin. Mutaciones cromosmicas La sustitucin de un nucletido por otro no es el nico tipo posible de mutacin. Algunas veces se puede ganar o perder por completo un nucletido. Adems, es posible que se produzcan modificaciones ms obvias o graves, o que se altere la propia forma y el nmero de los cromosomas. Una parte del cromosoma se puede separar, invertir y despus unirse de nuevo al cromosoma en el mismo lugar. A esto se le llama inversin. Si el fragmento separado se une a un cromosoma distinto, o a un fragmento diferente del cromosoma original, el fenmeno se denomina translocacin. Algunas veces se pierde un fragmento de un cromosoma que forma parte de una pareja de cromosomas homlogos, y este fragmento es adquirido por el otro. Entonces, se dice que uno presenta una deficiencia y el otro una duplicacin. Por lo general los dficits son letales en la condicin homocigtica, y con frecuencia las duplicaciones tambin lo son. Las inversiones y las traslocaciones suelen ser ms viables, aunque pueden asociarse con mutaciones en los genes cerca de los puntos donde los cromosomas se han roto. Es probable que la mayora de estos reordenamientos cromosmicos sean la consecuencia de errores en el proceso de sobrecruzamiento. Otro tipo de mutaciones se producen cuando en la meiosis fracasa la separacin de una pareja de cromosomas homlogos. Esto puede originar gametos y por lo tanto cigotos con cromosomas de ms, y otros donde faltan uno o ms cromosomas. Los individuos con un cromosoma de ms se denominan trismicos, y aquellos en los que falta uno, monosmicos. Ambas situaciones tienden a producir incapacidades graves. Por ejemplo, las personas con sndrome de Down son trismicas, con tres copias del cromosoma 21.
En la meiosis fracasa a veces la separacin de un grupo completo de cromosomas; es decir, se origina un gameto con el doble del nmero normal de cromosomas. Si dicho gameto se une con otro que contiene el nmero normal de cromosomas, el descendiente tendr tres grupos de cromosomas homlogos en lugar de los dos habituales. Si se unen dos gametos con el doble del nmero normal de cromosomas, el descendiente estar dotado de cuatro grupos homlogos. Los organismos con grupos adicionales de cromosomas reciben el nombre de poliploides. La poliploida es el nico proceso conocido por el cual pueden surgir especies nuevas en una generacin nica. Se han observado poliploides viables y frtiles casi exclusivamente en organismos hermafroditas, como la mayora de las plantas con flores y algunos invertebrados. Por lo general, las plantas poliploides son ms grandes y ms robustas que sus antecesoras diploides. Algunas veces se originan fetos poliploides en la raza humana, pero fallecen en una fase precoz del desarrollo fetal y se produce un aborto. Vase Anomalas genticas. En lneas generales, sin extendernos demasiado, los tipos de mutaciones son los siguientes: Mutaciones gnicas: cuando una secuencia de nucletidos es alterada. Una sustitucin puede pasar desapercibida, pero tambin pueden darse alteraciones importantes en la funcin biolgica de la protena. Las mutaciones nuevas tienen mayor probabilidad de ser perjudiciales que beneficiosas para los organismos, y esto se debe a que son eventos aleatorios con respecto a la adaptacin, es decir, el que ocurra o no una mutacin particular es independiente de las consecuencias que puedan tener en sus portadores. Las tasas de mutacin han sido medidas en una gran variedad de organismos. En humanos y en organismo multicelulares, una mutacin ocurre entre 1 de cada 100.000 gametos o 1 de cada 1.000.000. A pesar de que la incidencia de las mutaciones es relativamente grande en relacin con el nmero de organismos de cada especie, la evolucin no depende ni mucho menos de las mutaciones que surgen en cada generacin, sino de la acumulacin de toda la variabilidad durante la evolucin de las especies. Mutaciones cromosmicas: afectan al nmero de cromosomas o a su estructura o su configuracin. Por ejemplo, en la evolucin humana, tuvo lugar la fusin de dos cromosomas relativamente pequeos en uno bastante grande, el cromosoma 2. Los chimpancs, gorilas y primates conservan la situacin original. Tambin pueden darse inversiones y traslocaciones, que no cambian la cantidad de ADN. La importancia de estas mutaciones es que cambian las relaciones de ligamiento entre los genes. Con las mutaciones cromosmicas el tamao del genoma puede variar, apareciendo genes duplicados y poliploidas (cambios en el nmero de cromosomas). La poliploida es una situacin particularmente interesante, puesto que una mutacin puede dar origen, de manera virtualmente instantnea, a una especie nueva. La biologa molecular ha permitido profundizar no slo en el cambio gentico temporal, sino tambin en el prerrequisito de tal evolucin, la variacin gentica. Matemticamente y experimentalmente se ha demostrado que, en aquellas poblaciones que ocupan medios idnticos o semejantes, la tasa de evolucin es proporcional al grado de variacin gentica de cada una de ellas. Tal variacin puede expresarse en funcin del grado de heterocigosidad, esto es, de la proporcin de loci de un individuo promedio en el que los dos miembros de la
pareja de genes, cada uno de ellos procedente de padres distintos, codifican protenas diferentes. Varios centenares de especies se han sometido a estudios de este tipo por electroforesis y otros estudios, y la proporcin de loci heterocigticos oscila entre el 5 y el 20%. En el caso del hombre, el valor de la heterocigosis es H=0'067. Es decir, que un individuo es en promedio heterocigoto en el 6'7% de sus genes. El nmero de genes en el hombre se estima entre 30.000 y 100.000. Asumiendo la estima ms baja (y con los avances en el desarrollo del genoma humano, parece que es justo al contrario), una persona ser heterocigota en 30.000 x 0'067 = 2.010 genes, teniendo en cuenta que, adems, esos 2.010 genes heterocigotos en una persona no son los mismos 2.010 genes de otra. As, el concepto de raza pura, entendiendo como tal aquella que tenga el 100% de sus genes en homocigosis, es exclusivamente coloquial y carente de sentido gentico. Un individuo heterocigoto en un gen (Aa) puede producir dos tipos diferentes de gametos; un individuo heterocigoto en dos genes (AaBb) puede producir cuatro tipos de gametos diferentes; y un individuo heterocigtico en n genes puede producir 2 n genes diferentes. Por tanto, un individuo humano tiene el potencial de producir 22010, o lo que es lo mismo, 10605 tipos de gametos diferentes (muchos ms que tomos estimados hay en el Universo, que se calcula en 1076). A esta variabilidad hay que aadir la que es consecuencia de la recombinacin en el proceso de meiosis, en donde fragmentos completos de parejas de cromosomas homlogos se rompen y se intercambian, y al proceso de segregacin aleatoria de cromosomas homlogos al final de dicha meiosis. En este ltimo caso, es fcil calcular que, si de cada clula humana de 23 parejas de cromosomas (diploides) se obtienen clulas de slo 23 cromosomas (haploides), y que cada cromosoma puede provenir de cualquiera de los dos miembros de la pareja original, de una clula madre pueden darse, slo por este mecanismo, 223 gametos (vulos o espermatozoides) diferentes. A este respecto, en un artculo publicado en "EL PAIS", el 13 de Septiembre del 2000, los cientficos que han completado la secuencia del genoma humano sostienen que "el concepto de raza es social, pero no cientfico...Hay una sola raza, la humana", afirm Craig Venter, director del consorcio privado para el estudio del genoma humano Celera Genomics. Las diferencias externas observables corresponden a rasgos relacionados con la adaptacin al medio ambiente controlados por un nmero pequesimo de genes. "Todos evolucionamos en los ltimos 100.000 aos a partir del mismo grupo reducido de tribus que emigraron desde frica y colonizaron el mundo". Harold P. Freeman, del Hospital General de Manhattan, que ha estudiado la cuestin de la biologa y la raza, dice: "Si se pregunta qu porcentaje de genes est reflejado en la apariencia externa, sobre la que nos basamos para establecer la raza, la respuesta es aproximadamente del 0,01%"..."Este es un reflejo mnimo de nuestra composicin gentica". Compartimos el 99'9% del genoma, nos diferenciamos en un 0'01% y slo el 10% de eso, es decir, slo el 0'01% del genoma tiene que ver con esos caracteres visibles en los que nos apoyamos para dividir a la humanidad en razas. Precisamente los genes ms variables, los relacionados con la inmunidad, no se correlacionan con ninguna de las razas. Douglas C. Wallace, profesor de gentica molecular en la Universidad de Emory, en Atlanta, afirma que damos tanta importancia al aspecto externo porque, de alguna manera, nuestro cerebro est entrenado para distinguir a unos
miembros de la poblacin de otros, por eso nos fijamos en los detalles ms aparentes. Para Alan Rogers, especialista en gentica de poblaciones y profesor de antropologa en la Universidad de Utah, en Salt Lake City. Las diferenciaciones etren razas han sido tiles. "Podemos creer que la mayora de las diferencias entre razas son superficiales, pero las diferencias estn ah, y nos informan sobre los orgenes y las migraciones de nuestra especie". Como es de esperar, en estos temas siempre aparecen las opiniones de determinados "investigadores", como el "psiclogo" J. Philippe Rushton, psiclogo de la Universidad de Ontario Occidental en Canad, que, a estas alturas, sigue sosteniendo las diferencias en inteligencia y coeficiente intelectual, adems de en la propensin hacia el comportamiento criminal entre los diferentes razas que hay en la Tierra. Lo que no dice, al menos pblicamente, es si las personas de las razas "ms favorecidas" que presentan esas caractersticas han evolucionado "ms directamente" a partir de las otras razas supuestamente inferiores. Permtaseme el comentario. A diferencia del gene "ob", que regula el apetito, las mutaciones de este gene afectan ms bien al metabolismo. Las mutaciones simples impiden que esos roedores sinteticen la carboxipeptidasa E (CPE), una enzima fundamental en el proceso insulnico. La CPE ayuda a convertir al precursor de la insulina (proinsulina) en insulina, factor fundamental cuya carencia produce la diabetes. En contra de lo que se esperaba, los ratones con la mutacin del gene "fat", aunque estuvieran obesos y con altos niveles sanguneos de glucosa, no mostraban resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se presenta en la diabetes adulta tipo II y es ms comn en los obesos. Pareciera como si la pobre funcin biolgica de la propia insulina de los ratones era debida a la produccin y liberacin del menos activo precursor, la pro-insulina. Esta mutacin grasa es la primera demostracin de un sndrome diabetes/obesidad provocado por un defecto gentico en una ruta de procesamiento pro-hormonal. Mientras los investigadores buscaban una mutacin de la obesidad, se encontraron con un defecto generalizado en el procesamiento hormonal. Llegados a este punto, el problema de la obesidad se vuelve ms complejo. Podra deberse a un defecto en el procesamiento de la insulina; pero tambin se puede originar en un defecto en el procesamiento de una variedad de hormonas en el cerebro. El problema ahora es saber cuntas hormonas tienen que ser procesadas normalmente por la carboxipeptidasa E para evitar la obesidad.
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Descubierto el primer caso en humanos de una mutacin gentica que proporciona una musculatura de atleta
Este hecho puede dar lugar a tratamientos contra diversas enfermedades caracterizadas por la debilidad muscular
Un nio alemn que hoy tiene cuatro aos y medio es el primer caso documentado en seres humanos de una doble mutacin gentica observada hasta ahora en ratones y vacas que proporciona una extraordinaria musculatura. Markus Schuelke, pediatra del Charit Medical Center, en Berln, describi ayer en la revista "The New England Journal of Medicine" este excepcional caso clnico, que puede abrir vas de investigacin para lograr tratamientos contra diversas enfermedades caracterizadas por la debilidad muscular.
Schuelke precis que ya en el parto se apreci algo anormal en el nio, hijo de una ex corredora profesional de 100 metros listos, porque sus msculos eran mucho ms grandes y definidos que los de cualquier neonato. "La musculatura de brazos y piernas se acentu meses despus y todava persiste, siendo dos veces superior a la media en un nio de su misma edad", explic el experto alemn. "Su estado de salud es normal. Est sano y es especialmente fuerte, ya que puede levantar con el brazo extendido pesos de ms de tres kilos", aadi. Sin embargo, los mdicos no ocultan su preocupacin por las futuras consecuencias de esta peculiaridad gentica, por ejemplo en el corazn.
Los anlisis genticos efectuados revelaron que, como suponan los cientficos, el nio hered de su padre y de su madre sendas copias defectuosas del gen que codifica la protena miostatina, de la que carece su tejido muscular. Los investigadores sospecharon de la miostatina porque en el ao 1997 se crearon ratones con masa muscular anormalmente grande al inactivar su gen.
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