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PDF generado el 21 de Febrero de 2007

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Vacuna neumoccica conjugada heptavalente en la infancia

La Organizacin Mundial de la Salud estima que 1,2 millones de nios menores de 5 aos mueren anualmente como consecuencia de la enfermedad neumoccica. Datos recientes muestran en Espaa una incidencia de enfermedad neumoccica invasora global entre 59,9-166 casos por 100.000 y de meningitis neumoccica de 13,13 por 100.000 nios menores de 2 aos. Datos muy similares a los de Estados Unidos. Problema importante a nivel mundial ha sido la aparicin de cepas de neumococos resistentes a diferentes antibiticos, especialmente a penicilina. En Espaa se lleg a alcanzar una frecuencia del 44% en 1989 para estabilizarse mas tarde. Vacunas conjugadas Se caracterizan por ser eficaces en nios menores de 2 aos, producir una respuesta de anticuerpos de alta especificidad y generar memoria inmunolgica que promueve una respuesta booster cuando el nio se expone posteriormente al antgeno. La nica vacuna conjugada entineumoccica existente en el mercado es la heptavalente, que contiene los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F que son los mas frecuentemente involucrados en la patologa del nio. La variabilidad geogrfica de los serotipos podra plantear la validez de la vacuna en nuestro medio. En Espaa la cobertura de la vacuna en relacin a los serotipos causantes de enfermedad invasora es de aproximadamente el 84% en nios menores de 2 aos. Inmunogenicidad de la VNC-7v No se conocen con exactitud los niveles de anticuerpos que confieren proteccin. Se supone que concentraciones 0,15 g/ml se correlacionan con proteccin a corto plazo y valores 1 g/ml con proteccin a largo plazo, pero no se est seguro de estos valores. Probablemente sean necesarias diferentes concentraciones para cada serotipo, e

2 incluso tambin para proteger contra las diferentes enfermedades: OMA, neumona o enfermedad invasora. En el estudio Kaiser Permanente mas del 95% de los nios que recibieron la serie primaria (tres dosis) tenan concentraciones 0,15 g/ml para cada uno de los serotipos vacunales. Despus de la dosis de recuerdo todos los serotipos haban inducido niveles de anticuerpos especficos por encima de 1 g/ml. As mismo, la vacuna induce tambin inmunidad a nivel de mucosas. Eficacia de la VNC-7v Diferentes trabajos han valorado la eficacia de la VNC-7v sobre diferentes aspectos de la infeccin neumccica. Eficacia sobre la enfermedad invasora (Fig. 1 y 2 ) El primer estudio de eficacia es el realizado por el Northern California Kaiser Permanente que valoran la efectividad de la VNC-7v sobre la enfermedad invasora. En el anlisis final la eficacia segn protocolo fue del 97,4%. En el anlisis de intencin de tratar (aquellos que recibieron por lo menos una dosis de vacuna) la eficacia fue del 93,9%. Se estudi la posible repercusin de la vacunacin sobre la infeccin neumoccica global, independientemente de que el serotipo estuviera o no incluido en la vacuna, valorando todos los casos que haban recibido por lo menos alguna dosis de vacuna. Se observ una eficacia del 89,1%. En los nios de peso al nacer por debajo de 2500 gramos o de edad inferior a la 38 semana la eficacia fue del 100%.

Enfermedades invasoras Correctamente vacunados Grupo control

40 casos 1 caso 39 casos

EFICACIA VACUNAL 97,4%

Eficacia
Black et al. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-95 (Modificado)

Figura 1

N de casos Vacunados > dosis (VNC-7v) Grupo control EFICACIA 89,1%

61 8 53

Eficacia sobre la infeccin invasora neumoccica. Todos los serotipos incluidos o no en la vacuna
Black et al. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-95 (Modificado)

Figura 2

Eficacia sobre la neumona En el estudio Kaiser Permanente observan una reduccin en el nmero de neumonas en el grupo vacunado con VNC-7v, aunque menos evidente que la obtenida con la enfermedad invasora. La eficacia fue mas marcada en nios con radiografa de trax alterada, sugestiva de neumona neumoccica (infiltrado parenquimatoso, consolidacin y/o efusin, pero no infiltrado perihiliar aislado). En <12 meses de vida la eficacia fue del 32,2%, en <24 meses del 23,4% y en los de 24 meses del 9,1%.

Analisis Por protocolo ITT Todos los serotipos

VNC-7v : Control

Eficacia 85,7% 87,5% 90,0%

1:7 1:8 1:10

Eficacia sobre la neumona bacterimica

Black et al. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-95 (Modificado)

Figura 3

Eficacia sobre la otitis media

4 En el estudio Kaiser Permanente11 la vacuna tuvo una eficacia del 7% en prevenir el nmero de otitis media; del 8,9% en disminuir las consultas; del 9,3% en otitis de repeticin; y del 20,1% en evitar tubos de timpanostoma. En la prevencin de otitis producida por serotipos incluidos en la vacuna la eficacia fue del 66,7%. Skola y cols. en Finlandia, analizan tambin la eficacia de la VNC 7-v en la otitis media y encuentran una disminucin del 6% en el nmero de episodios de otitis media aguda por cualquier causa; del 34% de los episodios debidos al neumococo; del 57% de las otitis media producidas por serotipos incluidos en la vacuna; y del 51% de episodios causados por serotipos con reaccin cruzada a los vacunales. Un hecho destacable fue el aumento en un 33% de otitis producidas por serotipos no vacunales.

EFICACIA (%) Drenajes tubricos Otitis media crnica OMA Pnc confirmada bacteriolgicamente por rotura tmpano Eficacia en OMA
Black et al. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-95 (Modificado)

24,9% 22,8% 66,7%

Figura 4

Eficacia sobre portadores nasofaringeos Diferentes trabajos han demostrado en nios inmunizados con vacunas conjugadas neumoccicas una reduccin significativa del nmero de portadores nasofaringeos de los serotipos incluidos en la vacuna. Estos serotipos son los que mas habitualmente se aslan en nios pequeos y que al mismo tiempo estn mas expuestos a la presin de los antibiticos y son los que mas resistencias ocasionan a los mismos. Entre los nios asistentes a guardera la eficacia es mayor en los de menor edad. Los resultados indican que la vacuna protege contra la adquisicin del estado de portador pero no reduce su duracin.

Estado de portador nasofaringeo

Vacunados Serotipos vacunales Serotipos no vacunales 36% 25% Controles 18% 36% P <.001 P.007

Eficacia sobre portadores nasofaringeos (Mbelle N et al. J Infect Dis 1999; 180: 1171-1176)

Figura 5

Eficacia sobre neumococos resistentes (Figuras 6 y 7) Aproximadamente el 80% de los serotipos de neumococos asociados con cepas resistentes a diferentes antibiticos estn incluidos en la VNC-7v. Los nios estn especialmente afectos de neumococos resistentes. Se ha observado, que el nmero de portadores de estos serotipos era mas bajo en nios que haban sido inmunizados con vacuna conjugada que los que haban recibido la vacuna no conjugada. As como el ndice de enfermedades invasoras producidas por neumococos resistentes en nios menores de 2 aos (Fig. 6) y de edades superiores (Fig. 7).

Kyaw et al. N Engl J Med 2006; 354: 1455-63

Figura 6. Menores de 2 aos

Kyaw et al. N Engl J Med 2006; 354: 1455-63

Figura 7. Mayores de 2 aos

Otros aspectos a considerar de la vacunacin con VNC 7-v Reemplazamiento de serotipos vacunales por no vacunales La disminucin en los portadores nasofaringeos de serotipos incluidos en la vacuna ha dado lugar en la mayora de los estudios, aunque no en todos, a su sustitucin por neumococos no vacunales. No se conoce con exactitud la causa de este reemplazamiento. El significado clnico no est claro, aunque se plantea la duda si esta situacin puede incrementar las infecciones debidas a serotipos no vacunales. En el trabajo de Skola y cols. se asiste a un aumento del 33% de otitis media producida por estos serotipos. Sin embargo, en el estudio Kaiser Permanente no encuentran evidencia de incremento en el riesgo de enfermedad invasora por serotipos no vacunales despus de haber sido comercializada la vacuna. Inmunidad de grupo. Efectividad (Figura 8) La evaluacin postcomercializacin de la VNC-7v ha mostrado una importante disminucin de la incidencia de la enfermedad neumoccica debida a serotipos vacunales en la poblacin general objeto de estudio, especialmente en nios menores de 2 aos de edad. Llama la atencin que esta reduccin es superior al porcentaje de nios que haban recibido una o mas dosis de vacuna o que haban sido totalmente vacunados. Esta alta efectividad se debe a la induccin de inmunidad de grupo al disminuir la circulacin del neumococo

Kaplan et al. Pediatrics 2004; 113: 443-9

Figura 8. Eficacia de la vacuna

Impacto potencial sobre el uso de antibiticos La VNC-7v incluye 5 de los serotipos mas frecuentemente productores de otitis que adems son los que tienen mayor nmero de cepas resistentes, por consiguiente, su efecto preventivo es mayor que sobre las cepas no resistentes, por lo tanto disminuyen de forma indirecta el consumo de antibiticos. En los nios vacunados se ha observado una reduccin en el nmero de das que estn recibiendo antibiticos cuando se les compara con el grupo control, especialmente en infecciones del tracto respiratorio inferios y en OMA. Reduccin en el nmero de das de antibiticos en vacunados con VNC-9v comparados con un grupo control por grupos de edad y patologa
47% 46% 50 45 40 35 26% 30 25 18% 20 15 10% 10 5 -3% 0 -5 <36 m. >36 m 45%

20% 10%

ITRS ITRI Otitis media

Todos

Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 951-8

Figura 9
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8 Impacto de la vacunacin sobre el manejo del nio febril sin foco aparente El tratamiento del nio con fiebre alta, de edad entre 3 a 36 meses, sin foco aparente y con buen estado general es controvertido. Si con el uso de la VNC-7v se lograra conseguir un ndice de bacteriemia oculta por debajo de 0,5%, el resultado sera que las estrategias para el diagnstico y tratamiento de esta entidad deberan ser eliminadas desde el punto de vista de costo/efectividad. Repercusin de la vacunacin infantil en los adultos (Figura 10) La convivencia de los adultos con nios pequeos supone un factor de riesgo para ser portador nasofaringeo y de padecer una enfermedad invasora por neumococo. El uso de la VNC 7-v de manera universal en la infancia disminuira los portadores nasofaringeos, la circulacin del microorganismo y la posibilidad de padecer una enfermedad invasora a todas las edades. Sin embargo, los serotipos no vacunales son mas frecuentes en la patologa del adulto que en la del nio, por lo que se planteara la posibilidad del aumento de la enfermedad invasora en adultos por estos serotipos.

Lexau et al. JAMA 2005; 294: 2043-51.

Figura 10. Incidencia anual de la enfermedad invasora neumoccica en edades superiores a los 50 aos

Seguridad de la VNC-7v En el estudio Kaiser Permanente tumefaccin y eritema mayores de 3 centmetros se encontraron por debajo del 0,6% de los vacunados. Dolor a la palpacin se apreci especialmente a continuacin de la cuarta dosis en el 23,3%. Fiebre superior a 39C se observ sobre todo despus de la segunda dosis con una frecuencia del 2,5%.

Indicaciones de la VNC-7v La Asociacin Espaola de Pediatra la recomienda en los siguientes casos: Todos los nios menores de 24 meses Nios entre 24 a 59 meses en las siguientes situaciones: Hemoglobinopatas, asplenia anatmica o funcional, infeccin VIH, inmunodeficiencias congnitas humorales o celulares, dficit del complemento, trastornos de la fagocitosis. Insuficiencia renal y sndrome nefrtico. Tratamiento inmunosupresor en leucemias, linfomas, neoplasias malignas y trasplantes de rgano. Enfermedades crnicas: cardiopatas congnitas en especial ciangenas, enfermedad pulmonar crnica excluyendo el asma y fstulas del LCR - Indicaciones opcionales: Nios entre 24 a 36 meses que acuden a guardera, los que estn en condiciones sociales desfavorables, los que presentan otitis media recurrente y los que tengan especial riesgo de padecer enfermedad neumoccica.

10 Bibliografa 1.- Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, Hansen JR et al. Efficacy, safety and immunogenicity of Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-95. 2.- Black SB, Shinefield HR, Hansen J, Elvin L, Laufer D, Malinoski F. Postlicensure evaluation of the effectiveness of seven valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 1105-7. 3.- Choo Sh, Zhang Q, Seymour L, Akhtar S, Finn A. Primary and booster salivary antibody responses to a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in infants. J Infect Dis 2000; 182: 1260-3. 4.- Comit Asesor de Vacunas de la Asociacin Espaola de Pediatra. Calendario de vacunacin de la Asociacin Espaola de Pediatra: recomendaciones 2007. An Pediatr (Barc). 2007; 66: 62-9. 5.- Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Sikuler-Cohen M, Guy L, Janco J, Yagupsky P, Fraser D. Reduction of nsopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae after administration of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine to toddlers attending day care centers. J Infect Dis 2002; 185: 926-36. 6.- Eskola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J Herva E et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001; 344: 403-9. 7.- Fenoll A, Jado I, Vicioso D, Berrn S, Yuste JE, Casal J. Streptococcus pneumoniae in children in Spain: 1990-1999. Acta Pediatr 2000; 89 (Suppl. 435): 43-50. 8.- Hanage W, Huang S, Lipsitch M, Bishop C, Godoy D, et al. Diversity and antibiotic resistance among nonvaccine serotypes of Streptococcus pneumoniae carriage isolates in the post-heptavalente conjugate vaccine era. J Infect Dis 2007; 195: 347-52. 9.- Hausdorff WP, Siber G, Paradiso PR. Geographical differences in invasive pneumococcal disease rates and serotype frequency in young children. Lancet 2001; 357: 950-2. 11.- Kyaw M, Lynfield R, Schaffner W, Craig A, Hadler J, et al. Effect of introduction of the peumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 2006; 354: 1455-63. 12.- Lee GM, Fleisher GR, Harper M. Management of febrile children in the age of the conjugate pneumococcal vaccine: A cost-effectiveness analysis. Pediatrics 2001; 108: 835-44. 13.- Lexau C, Lynfield R, Danila R, Pilishvili T, Facklan R, et al. Changing epidemipogy of invasive pneumococcal disease among older adults in the era of pediatric pneumococcal conjugate vaccine. JAMA 2005; 294: 2043-51.

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