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asp Terapia antiangiognica cambia paradigma

Comstat Rowland

Lunes, 7 de junio de 2010 EN EL TRATAMIENTO DEL CNCER Anticuerpo monoclonal ha demostrado ser seguro y permite observar cambios en la evolucin de la enfermedad Las terapias antiangiognicas, encargadas de detener la formacin de nuevos tejidos, representan uno de los avances ms significativos en el tratamiento del cncer. El onclogo Sunil Daryanani, destac que estos medicamentos biolgicos tienen una accin ms directa en el proceso de crecimiento tumoral, ya que a diferencia de los frmacos convencionales, atacan las clulas de manera selectiva. Cuando se presentan algunas enfermedades como la diabetes y ms notoriamente en cncer, la formacin de nuevos vasos sanguneos proceso conocido como angiognesis- se activa de forma desmedida, no organizada, conllevando al desarrollo ms rpido y violento de tejidos malignos. El elemento ms importante que interviene en este proceso es el factor de crecimiento endotelial vascular. El nico frmaco aprobado en todo el mundo para inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular es bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que limita el crecimiento de vasos sanguneos que nutran los tumores, con lo que se detiene el desarrollo de diferentes tipos de cncer. El efecto del frmaco es amplio, ya que el proceso de angiognesis es central en la produccin de tumores, y de esta forma tiene ventaja sobre los medicamentos que afectan otras vas de crecimiento celular, agreg el especialista en oncologa. En la opinin del doctor Daryanani: La introduccin del bevacizumab conllev a un cambio de paradigma, observndose avances extraordinarios en la evolucin de la enfermedad en muchos de estos pacientes. Este medicamento tiene un mecanismo de accin bien especfico, por lo que se puede catalogar como droga inteligente. Una de las mayores ventajas del frmaco es su baja toxicidad, que implica un impacto positivo en la calidad de vida del paciente, la posibilidad de control de la enfermedad y hasta la cura en algunas personas. Han transcurrido cinco aos desde que se inici el tratamiento con esta terapia en nuestro pas y en el resto del mundo en casos de cncer colorrectal. Hoy en da, el uso de esta droga tambin est indicado en el tratamiento de cncer de mama avanzado, rin y pulmn. Para finalizar, el doctor Daryanani asegur que el impacto de esta terapia antiangiognica en la sobrevida y retraso en la progresin de la enfermedad ha sido notorio. Su uso inicial estuvo avalado por estudios en pacientes con cncer colorrectal avanzado, donde la sobrevida de estas personas se duplic gracias al uso de bevacizumab, concluy.

http://www.oftalmo.com/studium/studium2006/stud06-3/06c-03.htm Revisin actualizada de las terapias antiangiognicas

S. FIGUEROA M1, NOVAL S2, CONTRERAS I3
(1) Doctor en Medicina y Ciruga. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. (2) Licenciado en Medicina. Hospital La Paz. Madrid. (3) Licenciado en Medicina. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.

La angiognesis consiste en la formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos ya existentes. Se trata de un proceso esencial para una serie de funciones biolgicas (1-3). Requiere de la interaccin de mltiples factores de crecimiento y de molculas de adhesin, desarrollndose principalmente en respuesta a la hipoxia. Pero la angiognesis tambin est implicada en mltiples procesos patolgicos, incluyendo la degeneracin macular asociada a la edad (DMAE), las retinopatas proliferativas y el cncer (4,5). La angiognesis se inicia con la liberacin de citoquinas, que conducen a la vasodilatacin de los vasos existentes y al aumento de su permeabilidad. Adems, desencadenan la degradacin de la matriz extracelular circundante, lo que facilita la migracin y proliferacin de clulas endoteliales. Tras el frente de avance de las clulas endoteliales en proliferacin se encuentra una zona en la que las clulas dejan de proliferar y se organizan para formar el nuevo capilar. Finalmente, estos vasos se fusionan y generan una red vascular. Esta red posteriormente experimenta un proceso de maduracin y remodelacin para constituir un sistema vascular estable (4). El proceso descrito depende del balance entre factores que promueven la angiognesis y factores que la inhiben. Existen diversos activadores de la angiognesis, siendo quizs la hipoxia el principal de ellos. Los factores angiognicos liberados localmente por los tejidos activan a las clulas endoteliales y promueven la migracin, proliferacin y diferenciacin celular. Los factores antiangiognicos, por el contrario, inhiben estas seales. Entre estos ltimos se encuentran la tromboespondina, la angioestatina, la endostatina y el factor derivado de epitelio pigmentario (PEDF, del ingls pigment epithelium-derived factor) (2). Entre los factores angiognicos identificados se encuentran el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, del ingls vascular endotelial growth factor), las distintas familias del factor de crecimiento fibroblstico (FGF, fibroblast growth factor), el factor de crecimiento transformante (TGF, transforming growth factor) y las angiopoyetinas 1 y 2 (1,2,6). De entre todos los factores conocidos que regulan la angiognesis, la evidencia apunta a que el VEGF-A es uno de los principales. El VEGF-A es una glucoprotena homodimrica que acta como factor de crecimiento especfico para clulas endoteliales (6). Puede inducir angiognesis, aumento de la permeabilidad vascular y linfangiognesis; adems, previene la apoptosis en clulas endoteliales (7). Los neovasos tienen una dependencia marcada del VEGF que no se presenta en los vasos ya estabilizados (8). Existen mltiples isoformas de VEGF-A en humanos. Entre ellas, de especial relevancia son las isoformas VEGF121, VEGF165, VEGF189 y VEGF206 (9). La isoforma VEGF165 es la ms abundante. Todas las isoformas pueden ser procesadas por la plasmina, dando lugar a una forma ms pequea, bioactiva, con mayor capacidad de difusin: la forma VEGF110 (10). Estudios recientes demuestran que tambin la metaloproteasa de la matriz (MMP) 3 puede procesar VEGF165 para generar fragmentos bioactivos (11).

Los receptores del VEGF pertenecen al grupo de las tirosin-quinasas (12). La activacin de los receptores VEGFR1 o VEGFR2 conduce a la activacin de cascadas de transduccin de seales intracelulares. El VEGFR2 es el principal mediador de los efectos mitognicos, angiognicos y de aumento de permeabilidad vascular del VEGF (7). El VEGF-A ha sido implicado en la patognesis de enfermedades como la DMAE y la retinopata diabtica. En humanos, la expresin de VEGF-A aumenta en las clulas del epitelio pigmentario de la retina (EPR) durante las fases precoces de la DMAE, lo que hace pensar que desempea un papel en el inicio de la neovascularizacin (13). Adems, se han encontrado concentraciones elevadas de VEGF-A en membranas neovasculares coroideas extirpadas de pacientes con DMAE (14) y en el humor vtreo de pacientes con neovascularizacin coroidea (NVC) (15). Tambin se ha encontrado una correlacin positiva entre niveles intraoculares de VEGF-A y la formacin de vasos sanguneos en pacientes con retinopata diabtica (16). Se ha descrito la presencia de niveles aumentados de VEGF-A vtreos e intrarretinianos tanto en animales como en personas con retinopatas isqumicas inducidas por dao oxidativo o por hipoxia (16-19). Trabajos recientes sugieren que los niveles oculares de VEGF estn asociados tanto con el crecimiento como con la permeabilidad de los neovasos (20-22). El reconocimiento del papel que desempea el VEGF en la regulacin de la angiognesis ha conducido al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas en las enfermedades caracterizadas por neovascularizacin o por exudacin vascular (fig. 1) (23,24).

Fig. 1: Mecanismos bsicos de accin de las nuevas terapias antiangiognicas.

PEGABTANIB SDICO (Macugen, Pfizer Opthalmics) En diciembre de 2004, la Food and Drug Administration (FDA) aprob el pegabtanib sdico como tratamiento para la DMAE exudativa. El pegabtanib es un oligonucletido de ARN de 28 bases unido a dos cadenas de polietilenglicol (PEG) ramificadas. Funciona como un aptmero, unindose al VEGF165 de tal forma que previene su interaccin con los receptores de superficie del VEGF de las clulas endoteliales (25). Para prolongar su actividad en el lugar de accin, se modific la base glucdica del pegabtanib y se aadieron las cadenas de polietilenglicol para aumentar la vida media del frmaco en el vtreo (26,27). Tras los estudios preclnicos (28), en 2003 se publicaron los resultados de un estudio de fase II con 21 pacientes con NVC en el contexto de DMAE con agudeza visual (AV) menor o igual a 0,2 en el ojo de estudio tratados con inyecciones intravtreas de pegabtanib de 3 mg aisladas o combinadas con terapia fotodinmica (TFD) (29). La visin se estabiliz o mejor en 87,5% de los pacientes que recibieron pegabtanib comparado con el 60% en pacientes tratados con pegabtanib y TFD. El pegabtanib fue bien tolerado en combinacin con la TFD sin inactivar su efecto (29). En 2002 se pusieron en marcha dos ensayos clnicos multicntricos prospectivos, aleatorizados, doble-ciego, conocidos en conjunto como estudio VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) (30). Se enrolaron 1.208

pacientes en 177 centros, con amplios criterios de inclusin. Eran elegibles los pacientes con AV de 0,1 a 0,5, incluyndose membranas tanto ocultas como mnima y predominantemente clsicas. Los pacientes fueron randomizados para distribuirse en cuatro brazos: placebo (n=304), o bien inyecciones intravtreas de pegabtanib (n=904), a dosis de 0,3 mg, 1 mg o 3 mg. Las inyecciones se repetan cada 6 semanas durante un periodo de 48 semanas. La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes con prdida de AV menor de 15 letras a las 54 semanas de la inclusin en el estudio. Todos los grupos que recibieron pegabtanib presentaban un porcentaje de pacientes con prdida de AV menor de 15 lneas significativamente mayor que el grupo placebo. De ahora en adelante, se comentaran slo los resultados obtenidos con la dosis de 0,3 mg, ya que sta es la aprobada por la FDA para el uso clnico del pegabtanib. Un 70% de los pacientes tratados con 0,3 mg de pegabtanib perdi menos de 15 letras a las 54 semanas, comparado con un 55% entre los controles (p<0,001). Adems, un mayor porcentaje de pacientes tratados con pegabtanib conserv o mejor su AV comparado con el grupo control (33% versus 23%, p=0,003) (30). La media de letras perdidas fue del doble en el grupo control frente al pegabtanib y ms del doble de pacientes experimentaron una prdida severa de visin de 6 lneas (22% versus 10%). El tratamiento fue efectivo tanto en membranas clsicas como ocultas. Recientemente se han publicado los datos del segundo ao de estudio (31). Se encontr que en los pacientes tratados durante el primer ao con 0,3 mg de pegabtanib y que continuaron con el tratamiento, la AV permaneci estable durante el segundo ao. Por el contrario, los pacientes en los que se interrumpi el tratamiento experimentaron una prdida de AV. Los pacientes del grupo control fueron los que presentaron un peor resultado visual (31). La interrupcin del tratamiento con pegabtanib no produjo un efecto rebote de prdida acelerada de AV. La NVC conduce a un dao progresivo del EPR y de los fotorreceptores. La interrupcin de la angiognesis en una fase precoz del proceso podra conducir a una recuperacin de la funcin visual al existir un menor dao estructural de la retina (32,33). Para evaluar esta hiptesis, se realiz un anlisis exploratorio de los datos de los estudios VISION (34). Se estudiaron los resultados obtenidos en sujetos con enfermedad precoz incluidos en el estudio, encontrndose que el porcentaje de pacientes con una prdida de visin menor de 15 letras era del 78%, frente a un 53% en el grupo control (34). Aunque al tratarse de un anlisis de un subgrupo con pocos pacientes los resultados deben ser valorados con precaucin, apuntan a la posibilidad de un mayor beneficio del tratamiento precoz. En cuanto a la presencia de efectos adversos, en el ensayo VISION la mayora de los efectos adversos fueron leves, transitorios y atribuibles al procedimiento de inyeccin intravtrea (30); los ms frecuentes fueron dolor ocular, miodesopsias, queratitis punteada y elevacin transitoria de la PIO. En cuanto al desarrollo de cataratas en ojos fquicos, en el grupo tratado con 0,3 mg de pegabtanib fue del 27%, similar al grupo control. Dentro de los efectos adversos graves, destacan la presencia de endoftalmitis en 1,3%, de desprendimiento de retina en 0,6% y la catarata traumtica en un 0,6%. En el segundo ao de estudio, la incidencia de endoftalmitis fue de 0,10% por inyeccin, de desprendimiento de retina de 0,17% y de hemorragia vtrea de 0,27% (35). No se detect la presencia de elevaciones sostenidas de la presin intraocular (PIO). Un estudio retrospectivo presenta resultados similares en cuanto a los cambios de PIO (36). Es importante tener en cuenta que la mayor parte de las endoftalmitis ocurrieron en pacientes en los que no se sigui el protocolo de inyeccin, como por ejemplo el no emplear un blefarostato durante la inyeccin intravtrea. La observacin estricta de un protocolo de asepsia puede reducir el riesgo de endoftalmitis (35). No se detect la presencia de efectos adversos sistmicos. La tasa de muerte fue del 2% tanto en el grupo de tratamiento como en el control, una tasa similar a la esperada dada la edad de los pacientes. El pegabtanib intravtreo no se asoci con

los posibles efectos adversos inducidos por la inhibicin sistmica de VEGF: hipertensin arterial, eventos tromboemblicos o episodios hemorrgicos (35). Posteriormente, se han publicado dos artculos en los que se comunica el desarrollo de roturas del EPR tras la inyeccin de pegabtanib, con deterioro visual importante (37,38). Todava no est claro si existe una relacin causal ya que ste es un fenmeno que puede ocurrir como parte de la historia natural de la NVC. Adems de en la NVC que se desarrolla en el contexto de una DMAE, el pegabtanib puede ser til en el tratamiento de otras enfermedades en cuya patognesis intervienen la angiognesis y el incremento de la permeabilidad vascular mediados por el VEGF. Un estudio en fase II ha estudiado la utilidad del pegabtanib en el tratamiento del edema macular (EM) en pacientes diabticos (39). En este estudio, se incluyeron 172 pacientes randomizados a recibir una inyeccin intravtrea de pegabtanib (0,3 mg, 1 mg o 3 mg) o falsas inyecciones cada 6 semanas, hasta un mximo de 6 inyecciones. Los resultados de AV y grosor retiniano medido por tomografa de coherencia ptica (OCT) se evaluaron 36 semanas tras la inclusin en el estudio. Estaba permitido realizar fotocoagulacin lser despus de la semana 13 si se consideraba indicado. Todos los grupos que recibieron pegabtanib presentaron mejores resultados de AV que el grupo control: a las 36 semanas, el porcentaje de pacientes con mejora de 3 o ms lneas de AV era de 18% con 0,3 mg de pegabtanib, comparado con un 7% del grupo control. El cambio medio de grosor retiniano fue de 68,0 y +3,7 m respectivamente para pegabtanib 0,3 mg y controles. Slo un 25% de los pacientes tratados con pegabtanib 0,3 mg precisaron tratamiento con lser comparado con un 48% del grupo control (p=0,042). Todo esto sugiere que el pegabtanib puede ser eficaz en el tratamiento del EM diabtico, aunque seran precisos estudios a ms largo plazo para saber si los efectos beneficiosos persisten en el tiempo al menos 3 aos (como ha demostrado la fotocoagulacin focal). Posteriormente, se realiz un anlisis retrospectivo del ensayo clnico descrito para determinar si el pegabtanib tena algn efecto en aquellos pacientes que adems de EM, presentaban neovasos en el seno de su retinopata diabtica (40). Diecisis pacientes con neovascularizacin retiniana en el examen basal previo a la inclusin en el ensayo fueron evaluados. Al final del seguimiento, 8 de los 13 (62%) pacientes que recibieron pegabtanib demostraron una regresin o ausencia de neovasos, comparados con 0 de 3 pacientes del grupo control (40). Basndose en el mecanismo de accin del pegabtanib, as como en estos resultados y en algn otro caso aislado, hacen pensar que el pegabtanib se podra emplear como terapia aislada o combinada con el tratamiento lser en pacientes con retinopata diabtica proliferativa (41,42).

RANIBIZUMAB (Lucentis, Genetech, Inc, South San Francisco, CA) Se trata del fragmento Fab del anticuerpo recombinante anti-VEGF-A, con un tercio del tamao del anticuerpo completo y con capacidad para penetrar en todas las capas de la retina. Inactiva todas las formas activas del VEGF-A, no solo la isoforma VEGF165. Se administra por medio de inyeccin intravtrea en dosis de 0,3 0,5 mg en 0,05 ml. Se han diseado mltiples ensayos clnicos multicntricos que tratan de evaluar la eficacia de las inyecciones intravtreas de ranibizumab en las MNV por DMAE (43-45). En el denominado estudio MARINA, multicntrico, randomizado y doble ciego, se comparan los resultados visuales entre tres grupos de tratamiento: 0,3 mg, 0,5 mg y placebo, para MNV mnimamente clsicas u ocultas. Las inyecciones se aplican mensualmente durante dos aos. Al cabo de un ao, existan diferencias estadsticamente significativas de los grupos tratados respecto a los pacientes que reciben placebo en todas las variables que evalan los cambios de AV (p<0,001 en todos las comparaciones) (43). El grupo ANCHOR compar mediante un estudio multicntrico, randomizado y doble ciego, la eficacia de ambas dosis respecto a la TFD en MNV

predominantemente clsicas. De nuevo las diferencias eran estadsticamente significativas a favor del ranibizumab (p<0,001) (45). En ambos estudios, el porcentaje de pacientes en los que la AV disminua menos de 15 letras, alcanza aproximadamente el 95% con ambas dosis, frente al 60% de los pacientes tratados con placebo o TFD. Ms alentadores son los incrementos de AV superiores a 15 letras que se obtuvieron en entre un 25% y un 40% de los casos tratados con ranibizumab, muy por encima del 5% conseguido con el placebo o la TFD. La tasa de endoftalmitis en los dos estudios vara entre un 1% y un 1,4% y la de uvetis severa entre el 0,7% y el 1,3% (43,45). En la actualidad otros estudios tratan de averiguar si ampliar el intervalo entre inyecciones permite mantener estos resultados visuales o si asociar el ranibizumab a la TFD aporta beneficios adicionales (44). Como la inflamacin es el principal efecto adverso asociado a las inyecciones intravtreas de ranibizumab y en estudios con animales se vio que se poda reducir si se alcanzaban dosis mximas de manera escalonada, se dise un estudio para confirmar esta teora en humanos y valorar la diferencia en alcanzar dosis de hasta 2 mg en comparacin con las dosis repetidas de 0,3 0,5 mg (46). La AV mejor en un 40% de los pacientes en el regimen escalonado, lo que no super los resultados preliminares del estudio multicntrico, observandose adems reacciones inflamatorias en algunos pacientes que obligaban a reducir las dosis. El principal efecto secundario asociado a la inyeccin intravtrea de ranibizumab es la aparicin frecuente, hasta un 80% de los pacientes, de una reaccin inflamatoria en la cmara anterior, pero en la mayor parte de los casos es leve, resolvindose en dos semanas sin tratamiento (46-48). Entre un 20% y un 30% de los pacientes sufren incrementos transitorios de la presin intraocular superiores a 10 mmHg que se resuelven de forma inmediata sin tratamiento (46,47). En el estudio de Heier et al, 3 de 62 pacientes tratados con ranibizumab sufrieron efectos secundarios severos: un caso de iridociclitis severa recurrente resuelta con tratamiento tpico, un caso de obstruccin de vena central de la retina y otro de endoftalmitis estafiloccica; esto representa una tasa de 0,002 casos por inyeccin o del 2% por ojo tratado (47). Otros efectos secundarios poco frecuentes que se han registrado son la aparicin de hemorragias vtreas o desgarros en la retina. En la serie de Rosenfeld un paciente sufri un episodio de AIT (46). La tasa de eventos isqumicos es similar en los pacientes tratados con 0,3 mg de ranibizumab y con placebo en los dos estudio multicntricos sobre DMAE, aproximadamente del 1,5%, pero ligeramente superior en el subgrupo tratado con la dosis de 0,5 mg (2,9%) (43-45). No se ha detectado la aparicin de anticuerpos anti- ranibizumab en suero (46,47). Al igual que sucede con el pegabtanib, se ha estudiado la utilidad del ranibizumab en el tratamiento del EM. Un estudio preliminar valor la utilidad de dosis repetidas de 0,5 mg de ranibizumab a intervalos crecientes en 10 pacientes con EM diabtico crnico refractario. ste produjo una reduccin significativa en el grosor macular medido por OCT a la semana de la primera inyeccin, que lleg al 85% a los 7 meses de seguimiento. El grosor macular sufri fluctuaciones sobre todo entre las inyecciones administradas mensualmente, pero estos cambios no parecan afectar al incremento progresivo y ms lento de la AV, que present una mejora media de dos lneas (49). Chun et al han publicado un estudio similar con una mejora de al menos 2 lneas de AV en 5 de los 10 pacientes participantes. Aunque no se pueden sacar conclusiones de un estudio tan pequeo, parece que existe una tendencia a mejores resultados visuales con la dosis de 0,3 mg mientras que la mayor reduccin del grosor macular se obtiene en el grupo tratado con 0,5 mg que parta de niveles basales ms altos (48).

BEVACIZUMAB (Avastin, Genetech, Inc., South San Francisco, CA)

En el desarrollo tumoral la generacin de nuevos vasos es fundamental. El bevacizumab es un anticuerpo anti-VEGF aprobado para el tratamiento del cancer de colon y recto metasttico, lo que permite que se encuentre disponible en los centros hospitalarios aunque haya que solicitarlo como uso compasivo para sus aplicaciones oculares (fig. 2).

Fig. 2: Preparado comercial disponible de bevacizumab.

Se trata de un anticuerpo monoclonal completo con dos sitios de unin para el VEGF y capaz de inhibir, al igual que el ranibizumab, todas sus formas activas. Su alto peso molecular y su tamao se consideraron impedimentos para su actuacin a nivel intraocular por una supuesta incapacidad para penetrar a travs de las capas internas de la retina, pero lo cierto es que logra reducir los niveles de VEGF lo suficiente para disminuir la exudacin vascular de forma clnicamente significativa (50,51). En un estudio retrospectivo de 266 ojos con MNV secundaria a DMAE refractarias a otras terapias o de mal pronstico inicial, como las ocultas extensas o las mnimamente clsicas, se evalu el efecto de 3 inyecciones intravtreas de 1,25 mg, administradas mensualmente; se plante retratar los casos en los que persista o recidivaba la exudacin. Entre un 30-40% de los pacientes mejoraron su AV desde el primer mes, tanto los casos tratados por primera vez como los refractarios a otros tratamientos. La proporcin de pacientes en los que se redujo el grosor macular medido por OCT fue aun mayor, pero no se encontr correlacin con los resultados funcionales. Aunque los resultados son esperanzadores, se trata de un estudio retrospectivo, no controlado y con un perodo de seguimiento muy corto (50). En otro estudio retrospectivo se incluyeron 53 ojos con DMAE exudativa con engrosamiento macular central medido por OCT, la mayora de ellos tratados previamente con otras terapias; las reinyecciones se indicaban si se confirmaba la presencia de maculopata qustica o lquido subretiniano en las revisiones mensuales. El nmero medio de inyecciones fue de 2,3 de las 4 mximas establecidas. Si empleamos como criterio de mal resultado visual las prdidas mayores o iguales a tres lneas, tras tres meses de seguimiento la tasa de fracaso teraputico es de tan solo el 8%, con un 26% de ojos en los que la visin no cambia y un 59% de casos en los que la AV mejora. No cambian los resultados en el subgrupo de ojos tratados previamente. Se produce una reduccin en el grosor medio central y aparecen cambios fibrosos en los ojos en los que la visin contina empeorando. De nuevo los resultados son prometedores, pero limitados por el diseo del estudio y el corto periodo de seguimiento (51). Los pacientes con retinopata mipica tambin pueden complicarse con la aparicin de membranas neovasculares. Yamamoto et al han estudiado la utilidad del bevacizumab intravtreo en 11 ojos con MNV subfoveales clsicas mipicas, obteniendo mejora de la AV en 10 de los casos tras 5 meses de seguimiento y con necesidad de retratamiento en slo 3 de los casos (52). Sakaguchi et al obtienen resultados similares en una serie prospectiva de 8 casos con MNV mipicas subfoveales y yuxtafoveales (53). Los efectos secundarios del bevacizumab administrado por va intravenosa son bien conocidos y se sabe que duplica el riesgo de fenmenos tromboemblicos en los pacientes en tratamiento quimioterpico y que induce aumentos en la tensin arterial. Las dosis sistmicas son cuatrocientas veces ms altas que las que se inyectan a nivel intraocular; adems no se introduce directamente al torrente vascular. Es difcil discernir si los escasos casos de muerte que aparecen en las

series publicadas se relacionan directamente con el uso intravtreo del bevacizumab o bien se deben a la patologa de base de una poblacin con una edad media avanzada (50). Algunas series optan por excluir a los pacientes con antecedentes de hipertensin arterial no controlada o fenmenos tromboemblicos recientes y por monitorizar la tensin arterial (51,54,55). En las series publicadas ms amplias no se ha registrado ningn caso de desprendimiento de retina, catarata iatrognica ni endoftalmitis (50-57). La presencia del fragmento Fc del anticuerpo en el bevacizumab no parece provocar los efectos proinflamatorios que se le atribuyen, encontrando incluso menos reacciones inflamatorias intraoculares que con el uso de ranibizumab (50,51). Abrahm-Marin et al registran una respuesta inflamatoria leve en la cmara anterior en el 20% de sus pacientes que se resuelve espontneamente, sin embargo Pieramici et al han publicado un caso de uvetis anterior moderada tras inyecciones repetidas que s requiri tratamiento tpico (55,58). Pendiente de confirmar su seguridad a nivel sistmico, el bevacizumab intravtreo presenta escasos efectos txicos a nivel local (54,57,59). El estmulo isqumico para incrementar la produccin del VEGF puede proceder de mltiples patologas oculares, por lo que la terapia con bevacizumab podra tener un amplio abanico de indicaciones (56,60-62). Iturralde et al han publicados los primeros resultados a corto plazo de un estudio retrospectivo con 16 ojos con EM qustico por obstruccin de vena central de la retina (OVCR). La AV media aumenta de forma significativa de 20/600 a 20/138 a los 3 meses de seguimiento con inyecciones repetidas, con reduccin del grosor macular medido por OCT. Los pacientes que no haban sido controlados previamente con triamcinolona responden de manera similar (56). Varios autores han estudiado la utilidad del bevacizumab en la retinopata diabtica de tipo proliferativo (RDP). En un estudio con 32 pacientes con RDP iridiana o retiniana, en su mayora ya panfotocoagulados, se resuelve la neovascularizacin en un 60% de los casos. El seguimiento medio de cinco semanas es demasiado corto para conocer la tasa de recurrencias, que se pueden observar desde tiempos muy precoces. Al menos de momento, se puede considerar un tratamiento til en los casos con opacidad de medios en los que no se pueda realizar de forma inmediata la panfotocoagulacin, en los que exista EM que pueda empeorar con la terapia con lser o en los que la neovascularizacin progrese a pesar de sta (54,57,63,64). Tambin parece que puede ser til para prevenir el sangrado intraquirrgico inyectado das antes de la vitrectoma en casos de RDP complicados o de implantacin de sistemas de drenaje en glaucomas neovasculares (54,65,66). La capacidad del bevacizumab intravtreo para inducir la regresin de la neovascularizacin en el polo anterior, parece ser til para el control de los glaucomas neovasculares (66,67).

ACETATO ANECORTAVE (Retaane 15 mg Alcon Research, Forth Worth, TX) El acetato de anecortave es un agente angiosttico derivado sintticamente del cortisol en el que se reemplaza un grupo 11b-OH por un doble enlace en las posiciones 9,11 con lo que se logra eliminar su actividad glucocorticoide (fig. 3). Se trata de un inhibibidor de la angiognesis independiente del estmulo inicial que acta mediante la inhibicin de proteasas como el activador de plasmingeno similar a la urokinasa y la metaloproteinasa-3 necesarias para permitir la migracin de las clulas endoteliales a travs de la matriz extracelular.

Fig. 3: Acetato de anecortave, agente angiosttico derivado sintticamente del cortisol.

Se inyecta a nivel superotemporal por va subtenoniana con una cnula especialmente diseada hasta depositarlo yuxtaescleral posterior a nivel de la mcula. Se trata de un preparado depot que consigue mantener niveles teraputicos a

nivel retinocoroideo durante seis meses, por lo que ste es el intervalo medio que hay que esperar entre inyecciones repetidas. Existen dos estudios multicntricos que han evaluado la utilidad del anecortave en NVC asociada a DMAE (68,69). El primero compara su eficacia frente a placebo en membranas subfoveales sobretodo de tipo clsico. Tras una sola dosis de 15 mg, los resultados en cuanto a AV son superiores significativamente en el grupo tratado con anecortave frente a placebo, mientras que en los grupos con dosis de 3 y 30 mg las diferencias no son estadsticamente significativas. Slo en el grupo de MNV predominantemente clsicas se obtiene un porcentaje de respondedores (prdida de AV inferior a 3 lneas) significativamente superior con15 mg de anecortave que con placebo. Hasta un 18% del grupo tratado con 15 mg de anercortave presenta una mejora de AV de al menos 2 lneas, frente a ningn paciente del grupo placebo (69). La superioridad del anecortave en dosis de 15 mg frente al placebo persiste a los 12 meses de tratamiento, con un porcentaje de pacientes con AV estable (prdidas inferiores a 3 lneas) del 79% frente al 53% y un menor porcentaje de pacientes con prdidas de visin severa, 3% frente al 23% respectivamente (68). Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaucin por el porcentaje tan alto de pacientes que abandona el estudio por progresin de la enfermedad. El segundo ensayo multicntrico es un estudio prospectivo randomizado con 530 pacientes que compara la eficacia del anecortave frente a la terapia fotodinmica (TFD) con verteporfin (Visudyne, Novartis AG, Blach, Switzerland) en el tratamiento de las membranas neovasculares subfoveales predominantemente clsicas. El anecortave se administra cada 6 meses y la TFD cada 3 meses si persiste la actividad angiogrfica, durante un ao. La tasa de pacientes respondedores a los 12 meses, es decir con prdidas de AV inferiores a 3 lneas, fue similar en ambos grupos de tratamiento, 45% y 49% respectivamente, con diferencias no clnicamente significativas en la AV a favor del anecortave. Por lo tanto, no se pudo demostrar una ventaja terapetica en el uso del anecortave frente a la TFD. La respuesta al tratamiento esteroideo mejora en los casos en los que no se observa reflujo en el momento de la inyeccin as como cuando los retratamientos no se retrasan ms de 6 meses (69). Otra forma de DMAE exudativa de mal pronstico como es la proliferacin retiniana angiomatosa no parece responder a la terapia con anecortave, pues aunque logra reducir la permeabilidad capilar no frena la progresin de la neovascularizacin ni la consiguiente prdida visual (70). En este momento se estn llevando a cabo dos ensayos clnicos con acetato de anecortave. El primero tiene como objetivo evaluar su utilidad en terapia combinada con antiangiognicos intravtreos, en un intento de reducir el nmero de reinyecciones (Bridge Trial) y el segundo evaluar su utilidad como tratamiento preventivo de la forma exudativa de la DMAE en ojos de alto riesgo (AART). Al eliminar sintticamente sus propiedades glucocorticoides se evitan los efectos adversos locales tpicos de estos, como son los incrementos de la presin intraocular o el desarrollo acelerado de cataratas. Los efectos secundarios ms frecuentes estn relacionados con el proceso de inyeccin, todos ellos de carcter leve y transitorio (68,69). Cuadros visualmente ms severos como la obstruccin de arteria central de la retina se han registrado de forma aislada (71). No se han descrito efectos sistmicos hasta el momento (68-73). Sus efectos angiostticos pueden tener aplicacin en otros procesos exudativos o neovasculares. Eandi et al han publicado los resultados preliminares de una serie de casos de telangiectasias idiopticas perifoveales, con buena respuesta visual tanto en fases exudativas como proliferativas, en las que el anecortave administrado peridicamente parece frenar e incluso es capaz de inducir la regresin de la neovascularizacin (72). A nivel experimental la aplicacin de anecortave al 1% en gotas ha demostrado ser capaz de interferir con los fenmenos de neovascularizacin corneal e incluso de inhibir el crecimiento de tumores intraoculares de tipo melantico (74,75). Aplicado de forma intravtrea en modelos animales de retinopata de la prematuridad tambin parece ofrecer buenas expectativas terapeticas (76).

TRIAMCINOLONA (Trigon Depot, Bristol-Myers Squibb) La utilizacin de la triamcinolona como tratamiento de la vitreoretinopata proliferativa fue propuesta ya en 1980 (77). Existe evidencia de que los corticoesteroides tienen propiedades anti-inflamatorias, anti-edematosas y anti-angiognicas (78,79). Inhiben la va de la fosfolipasa A, que conduce a la formacin de prostaglandinas y leucotrienos. Interfieren con la liberacin de mediadores de inflamacin celular e inhiben la quimiotaxis leucocitaria (80). La TA tambin reduce la expresin de metaloproteasas (80). La TA intravtrea (TAiv) ha demostrado ser un potente inhibidor de la neovascularizacin corneal, coroidea y preretiniana en modelos animales (77,81-85). En humanos, la TAiv ha demostrado reducir la rotura de la barrera hematoacuosa tras fotocoagulacin con lser, disminuir la inflamacin tras la vitrectoma e inducir la regresin de neovasos (fig. 4) (86-88).

Fig. 4: Triamcionolona depositada en la cavidad vtrea.

En base a estos efectos, la TAiv se ha estudiado como tratamiento aislado o combinado con TFD en la DMAE con NVC (89). Gillies et al realizaron un estudio prospectivo randomizado de tratamiento de NVC clsica subfoveal con una inyeccin nica de 4 mg de TA (90). sta produjo un menor crecimiento de la lesin a los 3 meses de tratamiento, que sin embargo no se tradujo en un mejor resultado visual comparado con el grupo placebo. Se han publicado otros estudios sobre TAiv como monoterapia que demuestran mejoras significativas pero transitorias en el grado de exudacin y en AV (91-96). En una serie de 187 pacientes tratados con 25 mg de TAiv, se detect una mejora significativa de AV 1 y 3 meses tras la inyeccin, pero a los 6 meses de seguimiento la AV era menor que la basal (97). Dado que la TAiv en monoterapia no parece obtener una eficacia mantenida en el tiempo, se ha estudiado su utilidad en combinacin con la TFD. Esta combinacin est justificada dado que la TFD produce una reaccin inicial inflamatoria y exudativa, con un incremento en la produccin local de VEGF, lo que contribuye a la reaparicin de la NVC (98,99). Dicha reaccin podra ser restringida por la TA (80,100). En un estudio piloto, Spaide et al obtuvieron una mejora media de AV de 2,5 lneas en lesiones no tratadas previamente, con una tasa de retratamientos de 1,24 (101). Una serie de 184 pacientes describi resultados similares, con un incremento medio de 1,22 lneas de AV y una media de 1,21 retratamientos con un seguimiento de 43 semanas (102); la respuesta fue positiva independientemente del tipo de lesin angiogrfica. Las membranas extra y yuxtafoveales tambin podran beneficiarse del uso de la TA tras la TFD; en una serie (103) la AV mejor de 0,35 a 0,5 al cabo de un ao con una media de 1,9 tratamientos. Ruiz Moreno et al han publicado 2 series prospectivas de casos. En una serie de 10 pacientes con NVC y hemorragia submacular plana, la combinacin de TFD con la inyeccin de 20 mg de TAiv condujo a la estabilizacin o mejora de AV en 8 ojos tras 6 meses de seguimiento; la sangre se haba reabsorbido en todos los casos (104). En una segunda serie de 30 pacientes con NVC secundaria a DMAE, la combinacin de TFD y TAiv condujo a una estabilizacin de la AV frente a un deterioro de sta en un grupo control de 15 pacientes a los 12 meses de seguimiento (p=0,004), con un cambio medio de AV de 2,2 lneas en el grupo control frente a +0,7 lneas en 15 pacientes no tratados previamente (105). Otras series presentan resultados similares (106,107), con eficacia incluso en el tratamiento de proliferaciones angiomatosas retinianas (108).

Todos esto sugiere que la terapia combinada puede mejorar los resultados de la TFD aislada, ya que en los estudios VIP y TAP de TFD los pacientes experimentaron un cambio medio de AV de 2,2 y 3,1 lneas al ao de seguimiento respectivamente, con una media de 3 tratamientos (109,110). Existen asimismo diversos estudios que apuntan a que la terapia combinada TFD y TAiv tambin puede resultar eficaz en el tratamiento de NVC en el seno de la retinopata mipica (111-113). Marticorena et al encontraron que la exudacin desapareca por completo en 10 de 12 ojos con NVC mipica a los 3 meses de tratamiento (112). La triamcinolona intravtrea ha demostrado tambin eficacia en el tratamiento del EM de origen diabtico, posquirrgico, inflamatorio y tras obstrucciones vasculares (114-116). En cuanto a los efectos secundarios de la TAiv son bien conocidos (114,115,117). Se desarrolla un incremento de tensin ocular en un 40% de los pacientes, que habitualmente puede ser controlado con terapia tpica, aunque puede en ocasiones precisar de la realizacin de ciruga antiglaucomatosa (1-2%) (118). Se acelera el desarrollo de cataratas en un 15-20%, con una mayor incidencia en jvenes (119). La incidencia de endoftalmitis sptica (1:1000) y asptica es relativamente baja (118).

OTRAS TERAPIAS El VEGF Trap (Secuestrador de VEGF) es un receptor de VEGF protico recombinante soluble en el que los dominios ligadores de los receptores VEGF 1 y 2 estn combinados con la porcin Fc de la inmunoglobulina G. La porcin receptora de la protena tiene una alta afinidad por todas las isoformas de VEGF-A, as como por otros miembros de la familia VEGF (120). Tanto la administracin sistmica como la intravtrea de VEGF Trap suprimi la NVC inducida por lser en ratones (121). En un estudio de pacientes oncolgicos en el que los pacientes reciban mltiples inyecciones subcutneas de VEGF Trap, solamente se indentificaron la hipertensin arterial y la proteinuria como efectos secundarios del frmaco. En base a estos resultados, se puso en marcha un ensayo para determinar la seguridad, farmacocintica y actividad biolgica del VEGF Trap administrado de forma intravenosa en pacientes con NVC en el seno de DMAE. Un total de 26 pacientes fueron incluidos y randomizados a recibir distintas dosis de este tratamiento o placebo. Los efectos adversos detectados fueron cefaleas, hipertensin arterial, proteinuria y ronquera. La frecuencia de aparicin fue mayor en los pacientes que recibieron 1,0 y 3,0 mg/kg. Debido a la aparicin de un caso grave de hipertensin arterial y otro de proteinuria en el grupo de 3,0 mg/kg, se consider que la dosis mxima tolerada era de 1,0 mg/kg (122). En cuanto a la eficacia, 8 das tras la infusin inicial, todos los pacientes que recibieron VEGF Trap demostraron un descenso en el grosor foveal medido por OCT, aunque el efecto de 0,3 mg/kg era marginal y se perda posteriormente. En pacientes tratados con 1,0 mg/kg, el grosor foveal por encima de la media se vea reducido en un 70% a las 2 semanas, aunque este porcentaje descenda al 40% 1 mes tras la inyeccin. Tras infusiones repetidas, el grosor foveal responda de nuevo. La infusin de 1 mg/kg tambin condujo a la reduccin del volumen macular, de la exudacin por parte de la NVC y a un incremento no significativo de AV (122). Tambin se est investigando la inhibicin de la actividad de los receptores celulares tipo tirosin-kinasa de los distintos factores de crecimiento, incluido el VEGF. As, estudios in vitro han demostrado un efecto antiangiognico del bloqueo de receptores tipo tirosn kinasas (123-125). La administracin oral de un inhibidor del receptor 2 de VEGF redujo la exudacin de NVC inducida experimentalmente en ratones (126), mientras que un inhibidor selectivo de tirosin kinasas

redujo la neovascularizacin retiniana en un modelo animal de retinopata de la prematuridad (127). Aunque queda un largo camino por recorrer, todo sugiere que la inhibicin de los receptores podra ser til en el tratamiento de la neovascularizacin coroidea y retiniana. Por ltimo, se estn desarrollando los denominados siRNA (small interfering RNA, pequeos cidos ribonuclicos interferidores). Se trata de cidos nuclicos de doble cadena, capaces de ensamblarse intracelularmente con un complejo multiprotico, el llamado complejo silenciador inducido por RNA (RNA induced silencing complex, RISC). Este complejo bloquea la produccin protica del gen objetivo (fig. 5) (128,129). Estudios in vitro han demostrado que el siRNA es capaz de reducir la expresin de VEGF en clulas del EPR y de disminuir la angiognesis en modelos de neovascularizacin inducida por suturas en heridas corneales (85), as como la inhibicin de la angiognesis inducida por herpes o en lesiones de queratitis estromal (130). Estudios en ratones con retinopata isqumica han demostrado una reduccin de la neovascularizacin retiniana (131,132). En esta lnea, los siRNA tambin han demostrado ser efectivos para bloquear la expresin tanto in vivo como in vitro de TGF-beta (133).

Fig. 5: Mecanismo de accin del siRNA.

De este modo, la tecnologa gentica abre nuevas perspectivas en el tratamiento de las enfermedades oculares neovasculares (134).