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ACTUALIZACIÓN

Hipocalcemia

J.M. Cabezas Agrícola

Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Santiago. SERGAS-USC.

Introducción

Los trastornos del calcio son enfermedades relativamente frecuentes en la práctica clínica. En el caso de la hipocalce- mia puede presentarse en forma aguda comprometiendo in- cluso la vida (por ejemplo, hipoparatiroidismo yatrógeno tras cirugía de tiroides), o de forma crónica descubierta en pa- cientes con hipoparatiroidismo idiopático, o con déficit de vitamina D. Para entender mejor las causas y fisiopatología de los trastornos del calcio seguidamente repasaremos aspec- tos clave de la regulación de la calcemia 1,2 .

Regulación de la calcemia

El cuerpo humano adulto contiene aproximadamente 1 kg de calcio (o si se prefiere 25 mg de calcio/kg peso) cuyas

principales funciones fisiológicas son servir como soporte es- tructural del esqueleto y como elemento clave en multitud de procesos bioquímicos a nivel extra e intracelular (por ejrmplo, en la cascada de la coagulación, secreción hormo- nal, segundo mensajero intracelular, potenciales de acción, división celular, etc.). Tiene la siguiente distribución:

1. Hueso, dientes: en ellos está el 99% del calcio corporal

en forma de hidroxiapatita. Aproximadamente un 1% de este calcio esquelético es intercambiable con los líquidos extrace-

lulares, y este reservorio intercambiable, si bien escaso en el total del calcio óseo (cerca de 900 mg), es igual al contenido de calcio en los líquidos extracelulares y tejidos blandos.

2. Líquidos extracelulares y tejidos blandos: representa el

1% del calcio total del organismo. En el compartimento vascular el calcio circula en tres formas: libre o ionizado (45%); unido a proteínas (45%), sobre todo albúmina (90%) y resto a globulinas (10%), y por último, formando comple- jos con cationes (10%) como el fosfato, sulfato y citrato. La forma fisiológicamente activa es la libre o ionizada, que es difícil de determinar, dependiendo su valor de cada la- boratorio, aunque suele oscilar en el adulto entre 4-6 mg/dl (1-1,5 mmol/l). En cuanto al valor del calcio total cuyas ci- fras normales están entre 8,6-10,4 mg/dl (2,2-2,6 mmol/l), alteraciones en las cifras de albúmina influyen decisivamente

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PUNTOS CLAVE

Regulación de la calcemia. El 1% del calcio total del organismo está en el líquido extracelular

El calcio circula en tres formas: libre o

ionizado (45%) que es la forma activa, unido a proteínas (45%) sobre todo albúmina (90%) y formando complejos con cationes (10%) como el fosfato, sulfato y citrato El calcio iónico viene regulado principalmente por la parathormona (PTH) y la 1,25(OH)D o calcitriol.

Etiología de la hipocalcemia. Las hipocalcemias se pueden clasificar a partir de su asociación con cifras inapropiadamente bajas de PTH (hipocalcemia por hipoparatiroidismo), o cifras de PTH elevadas indicativas de un correcto funcionamiento de las paratiroides (hipocalcemias no paratiroideas) Las causas más frecuentes de hipocalcemia son: hipoparatiroidismo posquirúrgico, hipomagnesemia y por déficit de vitamina D.

Clínica. Las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia son variables según sea aguda o crónica Predomina la sintomatología neuromuscular.

Aproximación diagnóstica a la hipocalcemia. El

análisis de laboratorio a realizar en el estudio de la hipocalcemia es: fosfato y magnesio séricos, parathormona intacta (PTHi) y niveles de 25(OH)D y 1,25(OH)D Cifras de magnesio < 1 mg/dl (0,8 meq/l) sugieren hipomagnesemia como causa

Cifras inapropiadamente bajas de PTHi sugieren hipoparatiroidismo, cifras elevadas hiperparatiroidismo secundario a déficit de vitamina D y seudohipoparatiroidismo.

Tratamiento. En la hipocalcemia aguda la forma

de tratamiento variará según la gravedad, pero en general se emplearán sales de calcio intravenoso

En la hipocalcemia crónica se emplearán sales

de calcio y vitamina D o sus metabolitos En un futuro se empleará PTH(1-34) para los hipoparatiroidismos.

en su valor, de tal forma que a pH normal, por cada 1 g/dl de descenso de la albúmina disminuye 0,8 mg/dl el calcio total. Este hecho es muy importante tenerlo en cuenta pues la cau- sa más frecuente de seudohipocalcemia es la hipoalbumine- mia, tan frecuentemente encontrada en pacientes hospitali-

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)

zados. Este factor de corrección es aplicable tanto a niños como adultos. De esta forma el calcio iónico será la mitad del calcio total corregido para la cifra de albúmina. Hay que te- ner en cuenta que esta corrección asume que no existen fac- tores que alteren el porcentaje de calcio total y libre. Así las variables que afectan a la fracción del calcio unido a la al- búmina son: a) pH sanguíneo (la acidosis inhibe la unión del calcio a la albúmina, aumentando así la fracción ionizada, y viceversa en caso de alcalosis); b) ácidos grasos libres (su au- mento incrementa la afinidad del calcio por la albúmina), y, c) presencia de aniones (el exceso de aniones en plasma como el lactato, citrato, bicarbonato y fosfato se une al calcio ióni- co descendiendo así su concentración). En estas situaciones es importante medir el calcio ionico directamente. El calcio total sigue un ritmo circadiano caracterizado por un único nadir y pico con una amplitud (nadir-pico) de 0,5 mg/dl, que en realidad refleja los cambios en la concentración de albú- mina que ocurre en las modificaciones de postura (la bipe- destación prolongada o la venostasis producen hemoconcen- tración y aumentan falsamente las cifras de calcemia entre 0,4-0,6 mg/dl). El calcio total no se ve afectado por el ayuno. Las cifras de calcio iónico vienen reguladas principal- mente por la parathormona (PTH) y la vitamina D (más concretamente el 1,25(OH)Do calcitriol) 1-3 , y en mucha me- nor medida por la calcitonina.

Parathormona

Este polipéptido de 84 aminoácidos (aa) se sintetiza en las glándulas paratiroides, que provienen embriológicamente de la tercera (paratiroides inferiores) y cuarta (paratiroides su- periores) bolsas faríngeas. El 85% de los adultos posee 4 glándulas pero el resto tiene un número variable (entre 1 y 12). También es variable la localización, aunque la mayoría tiene de forma simétrica dos glándulas inferiores situadas en la parte posterior de los polos inferiores del tiroides, y dos glándulas superiores localizadas desde la cápsula del tiroides hasta detrás del esófago o lateral a la laringe. Un 6% tiene localizaciones ectópicas en el mediastino o timo, sobre todo de las glándulas inferiores. El tamaño de las glándulas oscila entre 2-7 mm de longitud, 2-4 mm de anchura y de 2 mm de grosor, con un peso el conjunto de las cuatro paratiroides de 120-140 mg, representando las células parenquimatosas el 75% del peso. Histológicamente, están formadas por células principales (las más abundantes), células oxifílicas (abundan- tes en mitocondrias), estroma fibroso y una cantidad variable de grasa. La PTH, codificada en el cromosoma 11, es sintetizada en forma de preprohormona (115 aa) que posteriormente se escinde a pro-PTH (que no se detectan en sangre), secre- tándose o no con rapidez en reacción a la disminución o aumento del calcio iónico, respectivamente, que es el princi- pal regulador de su síntesis y secreción. Alteraciones en el calcio extracelular se transmiten a la paratiroides a través de un receptor sensor del calcio 4 (codificado en el cromoso- ma 3), que es una proteína de membrana celular de 1.078 aa que se expresa en las paratiroides, en el riñón y otros órga- nos, y que pertenece a la familia de los receptores unidos a la

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proteína G, regulando la secreción de la PTH y la reabsor- ción del calcio en los túbulos renales. Se han descrito varias enfermedades debidas a mutaciones en el gen de este recep- tor sensor del calcio como la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y el hiperparatiroidismo grave neonatal. Otros regu- ladores fisiológicos de la PTH son el fosfato (la hiper y la hipofosfatemia aumenta y disminuye, respectivamente, la síntesis) y la 1,25(OH) que inhibiría su síntesis y secreción. La PTH (y la PTH-related protein PTH-rP) ejercen su acción a través de un mismo receptor unido a la adenilcicla- sa cuyo segundo mensajero es el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La parte biológicamente activa de la PTH intacta (PTHi) está en la fracción aminoterminal 1-27, pero cuya utilidad diagnóstica es limitada debido a su corta vida media y sus bajos niveles en sangre. En sujetos normales la PTHi representa tan sólo el 5%-30% de la hormona inmunorreac- tiva circulante, y los fragmentos inactivos de la hormona (fundamentalmente la parte C-terminal) el 70%-95% res-

tante (la parte N-terminal representaría una parte circulante mínima). En la insuficiencia renal, y cuando la tasa de filtra- do glomerular es menor de 40 ml/min, las partes C y N-ter- minal aumentan mucho comparadas con la PTHi. La PTHi se aclara muy rápidamente de la circulación (4 min) tanto a nivel hepático como renal, mientras que los fragmentos C- terminal persisten en la circulación 5-10 veces más tiempo que la PTHi, principalmente porque son aclarados de la circulación por el riñón donde son metabolizados. La deter- minación en plasma de la PTHi es clave para el diagnóstico diferencial del hiperparatiroidismo primario de otras causas de hipercalcemia, para establecer la causa de la hipocalcemia, pero también para monitorizar el tratamiento del hiperpara- tiroidismo secundario. La acción de la PTHi se realiza a nivel de riñón y hueso directamente, y a nivel intestinal de forma indirecta a través del calcitriol:

1. Riñón: aumenta la reabsorción tubular de calcio a ni-

vel proximal (60%) y asa de Henle (25%) y aumenta la ex- creción de fosfato (para evitar complejos con el calcio) y bicarbonato (al inhibir su reabsorción). También a nivel re- nal la PTHi estimula la 1-α hidroxilasa del túbulo contor- neado proximal que cataliza la conversión de 25(OH)D en 1,25(OH)D, la cual a su vez actúa en el intestino delgado aumentando la absorción de calcio y fosfato, y también en

hueso (aunque aquí sólo con cifras elevadas de calcitriol). Por lo tanto, a nivel renal la PTH “conserva” calcio.

2. Hueso: la PTHi aumenta la resorción ósea de calcio y

de fósforo.

Vitamina D

Existen dos fuentes principales de vitamina D (tabla 1) la proveniente de la dieta (vitamina D 2 o ergocalciferol presen- te en pescados grasos, aceites de pescado, derivados lácteos) que se absorbe en yeyuno, y la proveniente de la piel por ac- ción de los rayos UVA (vitamina D 3 o colecalciferol) (y que por lo tanto no debería ser considerada en realidad una vita- mina sino una hormona). Esos dos metabolitos, que son

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HIPOCALCEMIA

TABLA 1

 

Nomenclatura de la vitamina D (calciferol) y sus metabolitos

 

Sustancia química

Vitamina

Abreviatura o sinónimo

Ergocalciferol

Vitamina D 2

D 2 D 3 o colecalciferol

Colecalciferol

Vitamina D 3

25

hidroxiergocalciferol

25-hidroxivitamina D 2

25(OH)D 2 o calcidiol o calcifediol

25

hidroxicolecalciferol

25-hidroxivitamina D 3

25(OH)D 3 o calcidiol o calcifediol

1α-hidroxiergocalciferol

1α-hidroxivitamina D 2

1α(OH)D 2 o alfacalcidol

1,25 dihidroxiergocalciferol

1,25 dihidroxivitamina D 2

1,25(OH) 2 D 2 o calcitriol

1,25 dihidroxiergocalciferol

1,25 dihidroxivitamina D 3

1,25(OH) 2 D 3 o calcitriol

En el texto la abreviatura D se usará de forma indistinta para indicar los compuestos D 2 o D 3 .

inactivos, una vez entran en la circulación se unen a una pro- teína transportadora, la Vitamin D Binding protein (VDB), y una vez en el hígado se convierten en 25(OH)D, que es considerado el mejor marcador de los depósitos y biodispo- nibilidad de la vitamina D en el cuerpo debido a su vida me- dia de 3 semanas, pero que no ejerce ninguna acción. Este metabolito, a su vez por acción de la 1-α hidroxilasa renal (enzima estimulada por la PTH) se convierte en 1,25(OH)D o calcitriol, que es el metabolito activo de la vitamina D, con una vida media corta de 4-6 horas. El calcitriol sólo es pro- ducido por el riñón y placenta (en ciertas enfermedades también puede producirse: sarcoidosis, linfomas). Tanto la 25(OH)D como la 1,25(OH)D se secretan por la bilis y su- fren circulación enterohepática. Los niveles de 25(OH)D va- rían según la latitud y la estación del año tanto en jóvenes como en ancianos siendo máximos en verano por efecto de la luz solar y mínimos en invierno. El calcitriol ejerce su acción uniéndose dentro de la célula en el núcleo con su receptor (Vitamina D Receptor [VDR]), proteína codificada en el cromosoma 12, ampliamente distribuida 5 . La mutación del gen del VDR da lugar al raquitismo vitamina D dependien- te tipo II. El control en la síntesis de calcitriol viene determinada por: a) la PTH (ver antes); b) el calcitriol que regula su pro- pia síntesis, y c) los niveles de fosfato (la hipofosfatemia es- timula su síntesis, y la hiperfosfatemia la inhibe; por eso en el hipoparatiroidismo existe disminución del calcitriol: por la hiperfosfatemia y la disminución de PTH). Las acciones del calcitriol las ejerce en intestino (aumentando la absorción intestinal de calcio y fosfato) y en hueso (estimulando la re- sorción ósea). Por lo tanto, un sistema regulador muy exacto asegura la homeostasis del calcio: cuando el calcio iónico disminuye, las acciones coordinadas de la PTH y la vitamina D aumentan la absorción intestinal, la liberación ósea y la conservación renal de calcio. Por el contrario, en la hipercalcemia estos mecanismos se inhiben.

Regulación durante la gestación

Durante el embarazo y la lactancia la homeostasis del calcio debe adaptarse a las demandas del feto 6 . A pesar del aumen- to de la filtración glomerular, del volumen del líquido extra- celular y la disminución de las cifras de albúmina que ocu-

rren en el embarazo, el paso de cal- cio a través de la placenta se man- tiene intacto. Un recién nacido a término ha obtenido al menos 30 g de calcio, sobre todo durante el úl- timo trimestre. Durante la lactan- cia se necesitan al menos 250 mg de calcio/día para mantener la pro- ducción de leche, si bien se pueden perder durante la misma hasta 1.600 mg/día de calcio. Normal- mente se pierden en 4 meses de lactancia 30 g de calcio, que viene a representar un 6% del calcio total

esquelético de una mujer. Durante la gestación la absorción intestinal de calcio aumenta al doble, sobre todo en el tercer trimestre En la lactancia esto no ocurre, y la excreción uri- naria de calcio también aumenta en paralelo al aumento en

la tasa de filtrado glomerular. Los factores involucrados

en este aumento en la absorción intestinal son, sobre todo, el aumento de las cifras de 1,25(OH)D (calcitriol) que ocurre a

lo largo del embarazo, ya desde el primer trimestre, siendo

máximas en el tercer trimestre, descendiendo rápidamente a

cifras normales pregestación al tercer día posparto. Este au- mento en las cifras de calcitriol se debe muy probablemente

a un aumento de producción en la placenta y a nivel renal,

por el efecto de los estrógenos, lactógeno placentario y otras hormonas. Las cifras de PTH a lo largo del embarazo se mantienen estables (sin embargo, no existe unanimidad en la literatura a este respecto). La PTH-rP 7 es un péptido codifi-

cado en el cromosoma 12 con gran homología secuencial con

la PTH (de hecho el gen de la PTH y la PTH-rP provienen

de un gen ancestral común), que se une a sus receptores y

ejerce los mismos efectos que ésta. Su expresión tisular, a di- ferencia del gen de la PTH, es muy diversa tanto en adultos como en fetos. Ejerce múltiples funciones: es el mediador de

la mayoría de los casos de hipercalcemia tumoral; transfe-

rencia placentaria de calcio, inicio del parto, embriogénesis esquelética y crecimiento fetal, y producción de leche. Este péptido junto con el calcitriol mantienen el gradiente de cal- cio intraplacentario y este flujo masivo de calcio suprime a la PTH fetal.

Etiología de la hipocalcemia

Una forma útil de clasificar las causas de hipocalcemias es en función de su asociación con cifras inapropiadamente bajas de PTH (hipocalcemia por hipoparatiroidismo), o cifras de PTH elevadas indicativas de un correcto funcionamiento

de las paratiroides (hipocalcemias no paratiroideas) 8 (tabla 2).

A continuación, pasaremos a detallar algunas de las etiolo-

gías más relevantes 8-12 .

Hipocalcemia por hipoparatiroidismo

Cuando la secreción de PTH está ausente o es inapropiada- mente baja.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)

TABLA 2

Causas de hipocalcemia

Hipocalcemia por hipoparatiroidismo (PTHi baja)

Destrucción paratiroides (posquirúrgico *[cirugía de tiroides o paratiroides]; autoinmune* [aislada, síndrome pluriglandular autoinmune tipo 1 o APECED]; radiación; infiltración por metástasis o enfermedades sistémicas como hemocromatosis, enfermedad de Wilson, sarcoidosis, amiloidosis, talasemia)

Agenesia paratiroides (aislada [autosómico-recesiva, ligada al cromosoma X]; síndrome de DiGeorge, síndrome de Kearns-Sayre y MELAS, síndrome de Kenney- Caffey, síndrome de Barakat, condrodisplasia de Blomstrand)

Disminución función glándula paratiroidea o trastorno en la acción de la PTH (hipomagnesemia*; hipocalcemia neonatal por hiperparatiroidismo materno; enfermedad “hueso hambriento”; mutaciones del gen del sensor paratiroideo del calcio; mutaciones gen PTH autosómico-recesiva, dominante; ligada al X)

Desconocida (POEMS)

Hipocalcemia no paratiroidea (PTHi elevada-hiperparatiroidismo secundario)

Resistencia acción PTH (seudohipoparatirodismo, hipomagnesemia)

Déficit vitamina D* (tabla 3) y resistencia acción vitamina D (raquitismo vitamina D dependiente tipo II)

Fármacos (quelantes del calcio [fosfato, transfusiones sanguíneas con citrato]; alteración metabolismo vitamina D [fenitoína, rifampicina, isoniazida, ketoconazol], inhibidores resorción ósea [bifosfonatos, calcitonina, plicamicina, nitrato de galio]; antineoplasicos [asparraginasa, cisplatino, doxorrubicina])

Varios (pancreatitis aguda, enfermedad aguda grave, hiperventilación, sindrome del shock tóxico; lisis tumoral, rabdomiólisis aguda, metástasis osteoblásticas)

*Causas más frecuentes.

MELAS: Mitocondrial Encefalopathy, Lactic acidosis, Stroke-like episodes; POEMS:

Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammapathy, Skin changes; PTHi: parathormona intacta.

El hipoparatiroidismo se puede deber a una gran varie- dad de enfermedades adquiridas o congénitas que producen una alteración en la síntesis y secreción de la PTH. En las distintas etiologías, las glándulas paratiroideas pueden estar ausentes, aplásicas o hipoplásicas, rudimentarias o totalmen- te reemplazadas por grasa. Desde un punto de vista bioquí- mico es característico de la hipocalcemia (que suele ser infe- rior a la vista en el seudohipoparatiroidismo rondando en general cifras de 6 mg/dl) y la hiperfosfatemia, cifras inapro- piadamente bajas o ausentes de PTH y cifras de calciuria descendidas y cifras de AMPc urinario bajas que aumentan tras la administración de PTH (prueba de Ellswoth-Ho- ward). Como consecuencia de las cifras descendidas de PTH y la hiperfosfatemia la actividad de la 1-α hidroxilasa renal estará disminuida, y por consiguiente, también las cifras de

1,25(OH)D.

Posquirúrgico Es la causa más frecuente de hipoparatiroidismo 8 , con una incidencia aproximada de un 8%, y ocurre tras cirugía de ti- roides extensa (tiroidectomía total) o de cuello (tras parati- roidectomía repetida; cirugía radical de cuello por carcinoma laríngeo o esofágico), pudiendo ser transitoria (por mecanis- mos de isquemia reversibles) o permanente. La transitoria puede ocurrir tras resección de un adenoma de paratiroides productor de hiperparatiroidismo y con extensa osteítis fi- brosa quística: es el síndrome de “hueso hambriento”, que ocurre tras depositarse el calcio en las lesiones óseas y sue- le correlacionarse con la gravedad de la enfermedad ósea previa al tratamiento (esta situación de “hueso hambriento” también se ha descrito tras tratamiento quirúrgico de hiper- paratiroidismo secundario o terciario, tirotoxicosis y tras tra- tamiento con vitamina D en el raquitismo). Tras resección de un adenoma de paratiroides, y sin lesiones óseas, las cifras

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de calcio descienden en las primeras 12-24 h, alcanzando un nadir a las 30 h, con recuperación progresiva de las restantes paratiroides también al cabo de 30 h de la operación.

Autoinmune Muchos de los casos etiquetados como idiopáticos actual- mente se sabe que en realidad son debidas a un proceso autoinmune (otros de los catalogados como idiopáticos tie- nen bases genéticas –ver después–), que puede ser aislada o formando parte del síndrome pluriglandular tipo 1(SPA-1) también conocido en sus siglas en inglés APECED 13 (autoim-

mune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy). El SPA-1 es un trastorno autosómico recesivo muy poco fre- cuente, excepto en Finlandia, causada por mutaciones en el gen regulador autoinmune (AIRE [AutoImmune REgulator]) localizado en el cromosoma 21, y que codifica una proteína de 545 aa de función poco conocida, pero que sólo se expre-

sa en tejidos inmunológicamente relevantes como el timo,

bazo, ganglios linfáticos y médula ósea. Se caracteriza clási- camente por la tríada (presente los tres en tan sólo un 60% de los casos) de candidiasis mucocutánea crónica, hipopara- tiroidismo y enfermedad de Addison, requiriendo para el diagnóstico dos de estas enfermedades o una enfermedad más un hermano con dos enfermedades. Otras enfermedades autoinmunes que pueden aparecer en distintas combinacio- nes y frecuencias son la diabetes mellitus tipo 1, enferme- dad tiroidea autoinmune, hipogonadismo hipergonadotro- po, alopecia, vitíligo, hepatitis crónica activa y enfermedad celíaca. El hipoparatiroidismo aparece en el 79% de los ca- sos, con un rango de edades de 1 a 43 años (aunque la mayo- ría antes de los 10 años), y es la endocrinopatía más frecuen- te soliendo cursar a menudo con hipomagnesemia. Los anticuerpos antiparatiroideos se detectan en el 43% de estos pacientes en comparación con el 33% de los casos esporá- dicos.

Alteraciones en la función de la glándula paratiroidea por alteración en su regulación Se han descrito varias alteraciones en la función de las para-

tiroides con base genética, siendo las alteraciones del recep- tor sensor del calcio la causa más frecuente (mutaciones en dicho receptor también son causa de la hipercalcemia hipo- calciúrica familiar), aunque también se han descrito casos de hipoparatiroidismo aislado idiopático con diversas formas

de herencia 12 (autosómica recesiva, dominante) por mutacio-

nes en el gen de la PTH que impiden la normal producción

de dicha hormona, y otra con herencia ligada al cromosoma

X cuyo gen exacto todavía se desconoce. En 1996 se descri-

bieron 6 familias con mutaciones en las zonas extracelulares

de dicho receptor 4 que daban lugar a hipocalcemia e hiper- calciuria con cifras bajas de PTH pero normales, y que has-

ta la fecha estaban diagnosticados como hipoparatiroidismo

idiopático familiar. Se debe sospechar este síndrome cuando las cifras de PTH sean muy bajas, pero dentro de la norma- lidad, y la calciuria esté elevada. Es importante diferenciar- los, pues el tratamiento con calcitriol puede producirles ne- frocalcinosis, litiasis renal e incluso insuficiencia renal. En estos casos se debe reservar la administración de calcitriol para casos muy sintomáticos y con objeto de mantener cifras

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de calcemia en el límite bajo de la normalidad (e incluso por debajo de la normalidad).

Congénita El hipoparatiroidismo congénito 8,9 puede ser por agenesia o disgenesia de las paratiroides de forma aislada en una forma con herencia autosómica recesiva o ligada al sexo. Otra for- ma es el síndrome de DiGeorge (SDG) (habiéndose descrito deleciones en el cromosoma 22 [SDG tipo 1] y cromosoma 10 [SDG tipo 2]) causada por un maldesarrollo del tercer y

cuarto arco branquial que ocasionará ausencia o hipoplasia de paratiroides y de timo, y que se caracteriza por la tríada de hipoparatiroidismo, inmunodeficiencia mediada por linfoci- tos T y malformaciones cardíacas (tetralogía de Fallot, trun- cus arteriosus). Otras malformaciones son hipertelorismo, im- plantación baja de las orejas y micrognatia. La mayoría de los casos son esporádicos aunque se han descrito casos con he- rencia autosómica dominante. Otros síndromes son el de Kenny-Caffey (hipoparatiroidismo, talla baja, osteoesclerosis

y engrosamiento cortical de los huesos largos), síndromes

mitocondriales asociados a hipoparatiroidismo como el de Kearns-Sayre (oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pig-

mentosa, bloqueo cardíaco, miopatía proximal), el MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios simi- lares a ictus y miopatía proximal) y el síndrome mitocondrial

de deficiencia de proteína trifuncional (neuropatía periférica, retinopatía pigmentaria y degeneración hepática grasa en mujeres gestantes portadoras de feto afecto), síndrome de Barakat (hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial, nefro- sis resistente a corticoides), la condrodisplasia de Blomstrand

y, por último, síndrome con herencia autosómica dominante

consistente en hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y displasia renal (quistes renales).

Infiltrativa Por acumulación de metales (hemocromatosis, Wilson, tala- semia), enfermedades granulomatosas (sarcoidosis), amiloi- dosis y metástasis.

Irradiación y fármacos Puede ocurrir hipoparatiroidismo tras radioterapia externa

del cuello e incluso tras administración de I-131 en el trata- miento del hipertiroidismo. Algunos fármacos citotóxicos pueden excepcionalmente producir hipoparatiroidismo como

la asparraginasa, mitramicina, doxorrubicina, arabinósido de

citosina, etanol y aluminio.

Déficit intenso de magnesio Se han descrito alteraciones reversibles de la función parati- roidea en situaciones clínicas que pueden cursar con hipo- magnesemia (alcoholismo crónico, malabsorción intestinal, uso de diuréticos, trastornos tubulares renales, nutrición pa- renteral). Pequeños descensos de las cifras de magnesio (Mg) estimulan la secreción de PTH, pero a medida que el déficit de Mg se hace más intenso la secreción de PTH disminuye pudiendo aparecer hipocalcemia con tetania. También, sin embargo, podemos encontrar en estos pacientes cifras de PTH normales, incluso elevadas, sugiriéndose como meca- nismo de la hipocalcemia una resistencia a la acción de la

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HIPOCALCEMIA

PTH a nivel óseo y renal. Los pacientes con hipocalcemia por déficit de Mg (Mg sérico < 1,5 mEq/l, rango normalidad 1,5-1,9 mEq/l = 1,8-2,2 mg/dl) son resistentes a la adminis- tración de calcio y vitamina D, consistiendo el tratamiento en la administración intravenosa de sulfato de Mg durante al menos 3 a 7 días, y teniendo en cuenta que las cifras de cal- cio tardan en normalizarse al menos 3 días.

Neonatal En el período neonatal existe una caída fisiológica en las ci- fras de calcio hacia el día 4 recuperando cifras normales ha- cia la segunda semana. La hipocalcemia neonatal transitoria se clasifica en temprana (cuando ocurre en los primeros 4 días del nacimiento) y tardía (cuando aparece más allá de esa fecha). La hipocalcemia neonatal temprana suele ocurrir a los 2-3 días del nacimiento en hijos de madre diabética, pre- maturos, con distrés respiratorio y mujeres con preeclamp- sia. El tratamiento consiste en calcio intravenoso. La hi- pocalcemia neonatal tardía puede ocurrir tras 4 días del nacimiento y es más frecuente en recién nacidos a término que en prematuros y suele ocurrir en niños alimentados con leche de vaca con contenido muy elevado de fósforo (hasta 4 veces más que la leche humana) o en hijos de madres con depósitos de 25(OH)D deficientes. Esta hiperfosfatemia produce un trastorno en la eliminación renal de fósforo y ci- fras bajas transitorias de PTH. Otras formas de hipocalcemia neonatal es la que aparece en hijos de madres con hiperpara- tiroidismo y que puede durar hasta 10 meses posparto. Esta hipocalcemia es secundaria a la supresión de las paratiroides fetales por la hipercalcemia materna. Otras causas de hipo- calcemia neonatal permanente son las del hipoparatiroidis- mo congénito (ver arriba).

Sindrome POEMS Consiste en polineuropatía, organomegalias, endocrinopatía, gammapatía monodural y lesiones cutáneas. Existe un caso descrito en 1996 en un hombre 14 .

Hipocalcemia no paratiroidea

Cuando los niveles de PTH están elevados. La hipocalcemia puede aparecer en trastornos en los cua- les las glándulas paratiroideas son normales 8,9,15 . En estas si- tuaciones la hipocalcemia producida por un determinado trastorno produce un aumento compensatorio en la secre- ción de PTH por parte de las paratiroides. Esta situación de hiperparatiroidismo secundario produce un aumento en las cifras de calcio plasmático a niveles casi normales a costa de aumentar la resorción ósea, la reabsorción tubular renal de calcio e, incluso, si es posible, la absorción intestinal de calcio. La causa más frecuente es el déficit de vitamina D. Desde un punto de vista bioquímico, las hipocalcemias de origen no paratiroideo, cuyo prototipo es el déficit de vita- mina D, cursarán con hipocalcemia o cifras en el límite infe- rior de la normalidad (secundario al descenso de calcitriol que producirá una disminución en la absorción intestinal de calcio), hiperparatiroidismo secundario e hipofosfatemia (se- cundario al hiperparatiroidismo resultante que ocasionará

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)

TABLA 3

Causas de hipocalcemia por trastornos de la vitamina D

Déficit vitamina D

Carencial

Falta de exposición solar, cremas solares con factor de protección elevado

Malabsorción (enfermedad celíaca, insuficiencia pancreática, enfermedad inflamatoria intestinal, resecciones gástrica y de intestino delgado)

Aumento del metabolismo de la vitamina D

Fármacos (fenobarbital, fenitoína, rifampicina, primidona)

Resistencia acción vitamina D

Raquitismo vitamina D dependiente tipo II

Trastorno hidroxilación vitamina D

Hepatopatías

Fármacos (isoniazida, ketoconazol)

Insuficiencia renal crónica

Raquitismo vitamina D dependiente tipo I

una eliminación renal aumentada de fosfato). En el seudohi- poparatiroidismo el fósforo sérico es normal.

Déficit de vitamina D El déficit de vitamina D 3,16 puede deberse a una carencia ab- soluta ya sea nutricional o absortiva, a una pérdida acelera- da de vitamina D o a trastornos en la hidroxilación de la vi- tamina D (tabla 3). Esto conlleva un defecto en la mineralización ósea con sus consiguientes manifestaciones clínicas según la edad a la que se ponga en evidencia: raqui- tismo en la infancia con deformidades óseas y talla baja, y osteomalacia en el adulto, con dolor óseo y muscular, frac- turas, pero sin deformidades óseas. El déficit de vitamina D en ancianos mayores de 65 años y pacientes hospitalizados es muy elevada, oscilando entre el 25% y el 57% 16 . La me- jor prueba de cribado de los depósitos de vitamina D son los niveles plasmáticos de 25(OH)D, que cuando son inferiores a 15 ng/ml se considera que hay déficit de dicha vitamina, si bien en los últimos años se ha propuesto una modificación hacia arriba en el límite considerado como normal. Aunque tradicionalmente se ha asumido que dicho déficit produce hipocalcemia, en la práctica, rara vez se ve, siendo lo más habitual ver cifras de calcemia en el límite inferior de la nor- malidad o discretamente descendidas, excepto en casos de déficit prolongado o asociado a carencia marcada de calcio en la dieta. El mecanismo que lo explica es el aumento de la reabsorción tubular renal de calcio y del calcio óseo que ocasiona el hiperparatiroidismo compensatorio del déficit de vitamina D.

Raquitismo vitamina D dependiente El raquitismo vitamina D dependiente 3,5 consiste en dos síndromes muy poco frecuentes, de herencia autosómica recesiva, caracterizados, por una parte, por un trastorno en la conversión de 25(OH)D en 1,25(OH)D por un defecto genético (localizado en el cromosoma 12) que ocasiona una alteración en la actividad de la 1α-hidroxilasa renal (raqui- tismo vitamina D dependiente tipo I [RVDDI] o déficit de 1α-hidroxilasa) y, por otra parte, por una resistencia a la ac- ción del 1,25(OH)D en sus órganos diana por mutaciones

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en el receptor de la vitamina D localizado en el núcleo y cuyo gen está en el cromosoma 12 (raquitismo vitamina D dependiente tipo II [RVDDII], también conocido como ra- quitismo hereditario vitamina D dependiente o resistencia hereditaria al 1,25[OH]D). Por lo tanto, en estos dos sín- dromes los niveles séricos de 25(OH)D serán normales, di- ferenciándose en las concentraciones de 1,25(OH)D, que estarán disminuidas o indetectables en el RVDDI, y muy elevadas (a menudo hasta más de 10 veces) en el RVDDII. En cualquier caso, en ambos síndromes habrá malabsorción del calcio dietético con la consiguiente hipocalcemia, hi- perparatiroidismo secundario e hipofosfatemia, todo lo cual implicará una deficiente mineralización de la matriz ósea. El RVDDI aparece antes de los 2 años cursando con raquitismo, retraso del crecimiento y del desarrollo muscu- lar, convulsiones, y responde muy bien al tratamiento con

calcitriol. El RVDDII, menos frecuente que el anterior, tiene una presentación clínica más heterogénea, cursando de forma idéntica al tipo I pero con alopecia total o parcial en más de la mitad de los sujetos (siendo éste un dato clíni- co de gravedad y de resistencia al tratamiento), retraso del crecimiento, caries e hipoplasia dental. En esta forma de raquitismo el tratamiento consiste en la administración de dosis altas de calcio inicialmente de forma intravenosa,

y posteriormente por vía oral de mantenimiento junto a

altas dosis de calcitriol debido a que son muy resistentes

a cualquier derivado de la vitamina D (curiosamente los

pacientes sin alopecia responden bien a los derivados de

la vitamina D, logrando incluso en algunos casos la remi-

sión).

Seudohipoparatiroidismo o síndromes de resistencia a la PTH En 1942 Albright describió a un grupo de pacientes con de- fectos esqueléticos y del desarrollo, cifras elevadas de PTH y resistencia tisular a la acción de la PTH con hipocalcemia e

hiperfosfatemia 8,15 . Se han descrito varios subtipos, cada uno con sus propias características clínicas y bioquímicas, siendo

el seudohipoparatiroidismo (SHP) tipo Ia, el seudo-seudohi-

poparatiroidismo (seudo-SHP) y el SHP tipo Ib los más fre- cuentes (tabla 4), y producidos por mutaciones en el gen co- dificador de la subunidad α de la proteína G estimuladora (conocido como GNAS en el cromosoma 20), proteína am- pliamente distribuida a nivel celular que media la acción de numerosas hormonas, como la PTH, factores autocrinos/pa- racrinos y neurotrasmisores. La diferencia, pues, fundamen- tal con el hipoparatiroidismo radica en que las cifras de PTH sérico están elevadas y las glándulas paratiroideas están hi- perplásicas. El hecho de que en sujetos sanos la administra- ción de PTH induzca un aumento en la cifras de AMPc uri- nario es la base de la prueba de infusión de PTH (prueba de Ellsworth-Howard) y que permite diferenciar los subtipos de SHP descritos hasta la fecha. En el SHP tipo Ia y Ib hay una reducida o ausente elevación en las cifras de AMPc uri- nario ni de fosfaturia, mientras que en el mucho menos fre- cuente seudo-SHP sí hay aumento del AMPc urinario con ausencia de elevación de la fosfaturia. Los sujetos sanos y con hipoparatiroidismo suelen tener cifras de AMPc urinario en- tre 10-20 veces el valor basal.

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HIPOCALCEMIA

TABLA 4

Características clínicas y de laboratorio de los distintos subtipos de seudohipoparatiroidismo

 
       

AMPc ur

 

Actividad

Mutaciones

Diagnóstico

PTHi

Calcio

Fósforo

tras PTH

OHA

Gsα

Gsα

SHP-Ia

-

SHP-Ib

-

No

Normal

Seudo-SHP

Normal

Normal

Normal

SHP-II

Normal

Normal

No

Normal

?

SHP: seudohipoparatiroidismo; seudo-SHP: seudo-seudohipoparatiroidismo; : disminuido; : aumentado; - : disminución o no respuesta; AMPc ur: monofosfato de adenosina cíclico urinario; OHA: osteodistrofia hereditaria de Albright (talla corta, braquidactilia, obesidad, cara redondeada, osificaciones subcutáneas, retraso mental); PTH: parathormona intacta.

SHP tipo I. Se subclasifica en SHP Ia, Ib, Ic siendo el pa- trón hereditario poco claro, postulándose para el tipo Ia una herencia autosómico-dominante. El SHP Ia consiste en la asociación de resistencia a múltiples hormonas (PTH, hormona estimulante del tiroides [TSH], gonadotropinas incluso GHRH [growth hormone releasing hormone] y calci- tonina) cuyas acciones están mediadas por el AMPc y una constelación de características somáticas conocidas como osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA): obesidad, facies redonda, osificaciones subcutáneas, braquidactilia (huesos metacarpianos y metatarsianos cortos), talla baja

y retraso mental. Estos pacientes tienen una reducción

del 50% en la actividad de la Gsα en todos los tejidos, existiendo pues una ausencia de elevación del AMPc uri- nario. Algunos pacientes con OHA no tienen sin embargo evi- dencia bioquímica de resistencia a la PTH. Esta variante normocalcémica del OHA se llama seudo-SHP y está rela-

cionada con el SHP tipo Ia, dada la coexistencia en la misma familia de estas dos formas clínicas. En la variante SHP tipo Ib existe resistencia limitada a la acción de la PTH a nivel renal y tienen actividad normal de

la subunidad α de la proteína G (Gsα), y no tienen las carac-

terísticas morfológicas de la OHA. Otra variante es la SHP tipo Ic en la cual hay resistencia

a múltiples hormonas en ausencia de anormalidades en la Gα.

SHP tipo II. Es un trastorno heterogéneo y muy poco fre- cuente en el cual existe una resistencia a la acción de la PTH localizada a nivel renal, manifestándose en forma de ausen- cia o respuesta reducida fosfatúrica a la PTH, a pesar de res- puesta normal del AMPc urinario.

Mineralización esquelética acelerada

Puede aparecer hipocalcemia en situaciones en que la ve- locidad de mineralización ósea sea superior a la resorción ósea. Esto ocurre en metástasis osteoblásticas, sobre todo de próstata y mama. Típicamente estos pacientes suelen tener lesiones metastásicas radiológicamente muy eviden-

tes y elevación de la fosfatasa alcalina. Asimismo, el síndro- me del “hueso hambriento”, que suele ocurrir en pacientes con hiperparatiroidismo primario con afectación ósea importante en forma de osteítis fibrosa quística, debido

al rápido depósito de calcio en el hueso que ocurre tras la

paratiroidectomía, se puede prevenir dando calcitriol.

Secuestro o formación de complejos y varios mecanismos Se ve en la pancreatitis aguda (pos- tulándose como posibles mecanis- mos la existencia de depósitos de calcio en zonas de necrosis grasa por quelación por los ácidos grasos liberados de la grasa retroperitone- al, y sin olvidar la hipocalcemia por hipoalbuminemia); hiperfosfatemia,

concretamente cifras de fosforo > 6 mg/dl (por aporte exógeno en for- ma de nutrición parenteral total, o en la preparación de la colonoscopia con la administración de fosfosoda, o por apor- te endógeno en el contexto de síndrome de lisis tumoral con liberación masiva de calcio y fosfato, o traumatismos con rabdomiólisis, o incluso en hemólisis intravasculares graves); transfusión masiva de sangre(por quelación del calcio por el ci- trato); sepsis o enfermedades agudas graves (el mecanismo de la hipocalcemia es multifactorial: hipoalbuminemia, hipomag- nesemia, insuficiencia renal, fármacos, aunque en el contex- to de sepsis por bacterias gramnegativas y en síndrome del shock tóxico el mecanismo no es bien conocido).

Fármacos Hipocalcemiantes (bifosfonatos, plicamicina, calcitonina, fos- fato, nitrato de galio); antineoplásicos (5-fluoracilo y leucovo-

rín, cisplatino); otros (anticomiciales [fenitoína, fenobarbital]

y antituberculosos [isoniazida, rifampicina] al incrementar el

metabolismo de la vitamina D, ketoconazol [es un antifúngi- co que inhibe la hidroxilación de la 25(OH)D]; foscarnet [análogo de los pirofosfatos usado en el tratamiento de las in- fecciones por citomegalovirus puede producir hipocalcemia al ser quelante del calcio en el líquido extracelular]).

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia son muy va-

riadas 8,10,17 (tabla 5), desde la ausencia completa de síntomas

y detectarse en un análisis rutinario, hasta situaciones que

pueden comprometer la vida. Estas manifestaciones variarán también según la presentación sea aguda o crónica (tabla 5), además de las propias en relación con la etiología de la hipo- calcemia (por ejemplo, la presencia de OHA en el seudohi- poparatiroidismo). En cualquier caso la sintomatología neu- romuscular es la que predomina.

Sintomatología neuromuscular

La sintomatología más precoz y siempre presente en la hi- pocalcemia aguda son las parestesias en cara y extremidades en forma de hormigueo y adormecimiento. A medida que se irrita más la unión neuromuscular aparecerá hiperreflexia, calambres musculares y espasmos musculares con el típico espasmo carpo-pedal o mano en comadrón (signo de Trous- seau) o mediante el signo de Chovstek. Estos dos signos revelan la existencia de una tetania latente. Otra forma de

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)

TABLA 5

Manifestaciones clínicas de la hipocalcemia (aguda y crónica)

Sistema neuromuscular

Parestesias* en dedos y región circumoral; fasciculaciones*, espasmos musculares, tetania*, irritabilidad, convulsiones (focales, gran mal), trastornos del movimiento (parkinsonismo, coreoatetosis, hemibalismo), miopatía leve (elevación CPK, debilidad), trastornos psiquiátricos (ansiedad, depresión, confusión, alucinaciones, psicosis), calcificaciones ganglios basales, signos de Trousseau* y Chvostek*

Cardiovasculares

Prolongación del intervalo QT*, arritmias, insuficiencia cardíaca, hipotensión refractaria

Broncopulmonar

Broncospasmo, laringospasmo

Visual

Cataratas, neuritis óptica, papiledema

Dermatológicas y dientes

Piel seca, fragilidad capilar, fragilidad uñas, hipoplasia dental y trastorno del esmalte

Gastrointestinal

Disfagia, dolor abdominal

En cursiva las manifestaciones más frecuentes. *Manifestaciones de la hipocalcemia aguda. CPK: creatinquinasa; signo de Trousseau: espasmo del carpo que se pone en evidencia tras inflar durante 3 minutos el manguito de la presión 20 mmHg por encima de la presión sistólica del paciente; signo de Chvostek: contracción ipsilateral de los músculos faciales al golpear el nervio facial justo delante de la oreja (se ve en un 10% de la población sana).

tetania es en forma de espasmo laríngeo y convulsiones ge- neralizadas al disminuir el umbral de excitación en sujetos con epilepsia subclínica. Las manifestaciones neuromusculares que aparecen en cuadros más crónicos son irritabilidad, paranoia, depresión, psicosis, elevación de la presión del líquido cerebral (seu- dotumor cerebral), papiledema, calcificaciones intracranea- les, fundamentalmente ganglios basales (20%), pudiendo haber signos y síntomas de parkinsonismo y aumento de la susceptibilidad a las fenotiazinas incluso en ausencia de cal- cificación de dichos ganglios (la calcificación de los gan- glios basales es más común según más crónica sea la hipo- calcemia, sin olvidar que no es patognomónica de la hipocalcemia, pues se pueden ver en infección por citome- galovirus, intoxicación por monóxido de carbono y síndro- me de Cockayne). Otras manifestaciones crónicas son las cataratas subcapsulares y elevaciones de la CPK muscular, y rara vez debilidad.

Sintomatología cardiovascular

Puede haber hipotensión (ocurre como consecuencia del tono disminuido del músculo liso vascular, y aparece cuando la caída del calcio sérico ha sido extremadamente rápida, y suele ser resistente a la terapia vasopresora y a la infusión de líquidos, respondiendo rápidamente a la infusión de calcio), disminución de la contractilidad miocárdica (ocurre funda- mentalmente en sujetos con insuficiencia cardíaca subyacen- te), cambios electrocardiográficos (ECG) (QT prolongado es el cambio en el ECG más frecuente, siendo a veces la úni- ca pista de la hipocalcemia, prolongación del ST y cambios en la onda T).

1052 Medicine 2004; 9(17): 1045-1054

Otra sintomatología

Otras manifestaciones de la hipocalcemia (fundamentalmen- te crónica) son trastornos de la dentición, piel seca, cabello y uñas frágiles, empeoramiento de la psoriasis.

Aproximación diagnóstica a la hipocalcemia

Una vez confirmado que se trata de una hipocalcemia verda- dera (es decir, no es una bajada espuria por la existencia de hipoalbuminemia, y para ello se realiza la corrección del cal- cio total según las cifras de albúmina [ver arriba] o si se dis- pone de la posibilidad de medición de calcio iónico), se debe indagar en datos de la historia y exploración física que apun- ten hacia la etiología (por ejemplo, antecedentes de cirugía cervical, insuficiencia renal, malabsorción, uso de ciertos medicamentos como anticomiciales o antituberculosos, his- toria familiar de hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidis- mo o RVDD examen físico con las anormalidades esqueléti- cas distintivas de la OHA). Los análisis de laboratorio a realizar incluyen la determi- nación de fosfato y magnesio séricos, PTHi y niveles de 25 (OH)D y 1,25(OH)D. Cifras de Mg inferiores a 1 mg/dl (0,8 mEq/l) sugieren que sea ésta la causa de la hipocalcemia. Cifras elevadas de fosfato sugieren hipoparatiroidismo, mientras que cifras bajas indicarían hiperparatiroidismo se- cundario por déficit de vitamina D, aunque estos datos no son en absoluto definitivos. Por otra parte cifras inapropia- damente bajas de PTHi apoyan el diagnóstico de hipopara- tiroidismo, mientras que cifras elevadas son consistentes con hiperparatiroidismo secundario a déficit de vitamina D, seu- do-HP. La determinación de 25(OH)D y calcitriol sirve para confirmar el déficit de vitamina D o los RVDD como causa de la hipocalcemia. Por último, si se sospecha el seudo-HP, se puede realizar (si se dispone), la prueba de infusión de PTH sintética (1-34) con medición de AMPc urinario y dis- criminar entre los distintos subtipos (tabla 6).

Tratamiento

Hipocalcemia aguda

La decisión de tratar a un paciente con hipocalcemia depen- de de la gravedad y rapidez con la que se ha desarrollado y la presencia o ausencia de síntomas 8,10,17,18 . Así pacientes con hipocalcemia leve (entre 7,5 y 8,5 mg/dl) pueden ser tratados con suplementos orales de sales de calcio (250-500 mg de calcio elemental/6 h). Por contra pacientes con tetania o convulsiones deben ser tratados agresivamente con calcio en perfusión intravenosa en forma, por ejemplo, de gluconato cálcico (el de elección) o cloruro cálcico (más irritante y pue- de producir acidosis metabólica) con objeto de mantener ci- fras de calcemia en el límite bajo de la normalidad. Estos preparados deben diluirse en sueros glucosados debido a que son muy irritantes y pueden producir flebitis si se extravasan.

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TABLA 6

Resumen de los hallazgos bioquímicos en diversas etiologías de hipocalcemia

 

Diagnóstico

Fosfato sérico

PTHi

25(OH)D

1,25(OH)D

Hipoparatiroidismo

N

, N

SHP

N

Déficit vitamina D

↓↓, N

IRC

N

Hepatopatía

↓↓, N

Hipomagnesemia

, N

, N,

N

N

RVDDI

N,

↓↓

RVDDII

N,

, N

SHP: seudohipoparatiroidismo; IRC: insuficiencia renal crónica; RVDDI: raquitismo vitamina D dependiente tipo I; RVDDII: raquitismo vitamina D dependiente tipo II; PTHi: parathormona intacta; : disminuido; : aumentado; N: normal.

TABLA 7

Preparados farmacéuticos de la vitamina D y sus metabolitos

 
   

Tiempo en alcanzar efecto biológico máximo

Duración

Sustancia

Dosis habituales

(diarias)

toxicidad

(días)

Colecalciferol (vitamina D 3 )

400-800 U (prevención déficit vitamina D)

4-10 semanas

20-60 días

50.000-100.000 U

(hipoparatiroidismo)

Calcifediol (25[OH]D 3 )

400-800 U o 16.000 U/2-4 semanas (prevención déficit vitamina D)

4-20 semanas

1-30 días

Calcitriol

0,25-3 µg/d (en RVDD II se emplean dosis de 4-60 µg/d)

0,5-1 semana

1-7 días

(1,25[OH]D)

 

Alfacalcidol (1α[OH]D 2 )

0,5-1 µg/d

0,5-1 semana

3-10 días

RVDD: raquitismo vitamina D dependiente.

 

En la hipomagnesemia se debe iniciar tratamiento con pre- parados intravenosos de Mg si es sintomático, o bien por vía oral si no lo es. Cuando la situación lo permita y el paciente pueda ingerir por vía oral se pasará a sales de calcio y calci- triol.

Hipocalcemia crónica

Una vez se ha determinado la causa de la hipocalcemia y si ésta puede corregirse (hipomagnesemia, hiperfosfatemia) de- berá iniciarse tratamiento a largo plazo con sales de calcio y vitamina D o sus metabolitos (más concretamente calcitriol), con objeto de mantener cifras de calcemia en el límite bajo de la normalidad para aliviar los síntomas y evitar hipercal- cemia e hipercalciuria (debido a la baja reabsorción tubular de calcio originado por la falta de PTH en las causadas por hipoparatiroidismo). Los suplementos orales de calcio nece- sarios oscilan entre 1-3 g/día, siendo múltiples los prepara- dos existentes en España, con proporciones de calcio ele- mento muy variables según las marcas. Así las sales de carbonato cálcico tienen un 40% de calcio elemento, las de lactoglucobionato un 15% y las de citrato un 21%. Simultáneamente debe iniciarse tratamiento con vitami- na D (tabla 7). Así el colecalciferol es el más empleado en el déficit de vitamina D de origen nutricional o malabsortivo,

45

HIPOCALCEMIA

aunque también se puede usar en otras causas de hipocalce- mia pues es el más barato, aun requiriendo trasformación he- pática y renal para ser activo, de ahí que sea menos eficaz en situaciones de lesión renal o hepática graves. El calcifediol no requiere metabolismo hepático pero sí renal y su inicio de acción es de 7-10 días, aunque el tiempo necesario para ejer- cer su efecto máximo es muy prolongado (4-20 semanas). El

calcitriol es el metabolito más potente (al fin y al cabo es el metabolito activo de la vitamina D), el de inicio más rápido

y el de duración menor (por lo tanto, menos riesgo de toxi-

cidad con la excepción de la hipercalciuria) con un inicio de acción de 1-2 días y duración de acción media de una sema- na, pero también el más caro. Es el metabolito de la vitami- na D más usado en el tratamiento de las hipocalcemias. Las

complicaciones del tratamiento de los metabolitos de la vita- mina D son la hipercalcemia, hipercalciuria, litiasis renal, in- suficiencia renal y las propias de una sobredosis de vitami- na D. El riesgo de litiasis renal y nefrocalcinosis ocurre si la calciuria es mayor de 350 mg/día, a pesar de que haya cifras de calcemia bajas. En casos de hipercalciuria se pueden em- plear diuréticos tiazídicos (clortalidona, hidroclorotiazida) o ahorradores de potasio (amilorida) que al aumentar la reab- sorción tubular de calcio disminuyen la calciuria. Dado que el hipoparatiroidismo es una de las enferme- dades con déficit hormonal para el cual no existe todavía tra- tamiento sustitutivo, se ha ensayado desde 1996 la adminis- tración subcutánea de PTH(1-34) sintética humana, que es la que contiene la región activa de la PTHi (previamente se había ensayado con PTH bovina con nulo resultado debido

a la aparición de anticuerpos anti-PTH). En un reciente es-

tudio 19 aleatorizado de 3 años de duración que comparaba la administración de dicha hormona por vía subcutánea cada 12

h frente al tratamiento convencional con calcio y calcitriol en

pacientes con hipoparatiroidismo de distintas etiologías, ha demostrado igualdad de eficacia en normalizar las cifras de calcio (manteniéndolas en el límite inferior de la normalidad) en todos los casos pero sin producir hipercalciuria en com- paración con la administración de calcitriol. La administra- ción de PTH(1-34) produjo elevación de los marcadores de recambio óseo (fosfatasa alcalina, osteocalcina) a pesar de lo cual la densidad mineral ósea no se ha visto afectada tras 3 años de tratamiento.

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Importante

Muy importante

Metaanálisis

Ensayo clínico controlado

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