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CHEZ LE MÊME ÉDITEUR

Aide-mémoire de pharmacologie, Jean-Luc Eighozi, Dominiq


Chronobiologie et chronothérapeutique, heure optimale
d'administration des médicaments, Alain Reinberg, Gaston L
Michael Smolensky
Les 200 médicaments essentiels, Maurice Rapin
Toxicologie clinique, Chantai Bismuth, Frédéric Joseph Baud,
Conso, Jean-Pierre Fréjaville, Robert Gamier
Thérapeutique dermatologique, Louis Dubertret
Thérapeutique rhumatologique, Thomas Bardin, Daniel Kuntz
Les maladies systémiques, Marcel-Francis Kahn, André P. Pel
Olivier Meyer, Jean-Charles Piette
Traité de médecine, Pierre Godeau, Serge Herson, Jean-Charle
Traité de médecine interne Cecil, J.C. Bennett, P. Plum
La Petite encyclopédie médicale Hamburger, Michel Leporri

DANS LA COLLECTION « Atlas de poche »


Anatomie, 3 volumes, W. Kahie, H. Leonhardt, W. Platzer
Anatomie en coupes sériées TDM-IRM, 2 volumes, T.B. Môli
Physiologie, Stefan Silbernagi, Agamemnon Despopoulos
Histologie, Wolfgang Kùhnel
Biochimie, Jan Koolman, Klaus-Henrich Rôhm
Embryologie, Ulrich Drews
Génétique, Eberhard Passarge
Méthodes d'analyse, Georg Schwedt
Sédition 1991
2e tirage 1995
2e édition 1998
2e tirage 2001

Pour recevoir le catalogue Flammarion Médecine-Sciences,


il suffit d'envoyer vos nom et adresse à
Flammarion Médecine-Sciences
4, rue Casimir-Delavigne
75006 PARIS
Atlas de poche
de pharmacologie
Heinz Lùllmann, Klaus Mohr,
Albrecht Ziegler

2e édition française

Traduction de l'allemand de
Dominique Duval
Docteur es Sciences
Directeur de recherches CNRS
'entre Cyceron, Cyclotron biomédical de Caen

161 planches de Jurgen Wirth

Médecine-Sciences
Flammarion
4, rue Casimir-Delavigne, 75006 Paris
IV

Pr émérite Heinz Lûllmann Réalisation des illustrations


Département de Pharmacologie
Université de Kiel. Allemagne Pr Jiirgen Wirth
Unité d'arts plastiques
Dr Klaus Mohr École Supérieure Technique,
Institut pharmaceutique, Darmstadt. Allemagne-
Service de Pharmacologie
et Toxicologie
Université de Bonn. Allemagne
Pr Albrecht Ziegler
Département de Pharmacologie
Université de Kiel. Allemagne

Les marques déposées ne sont pas si- Remarque importante ! comme


gnalées par un signe particulier. En chaque connaissance, la médecine est
l'absence d'une telle indication, il ne en développement permanent. La re-
faudrait pas conclure que le titre d'Atlas cherche et la pratique clinique élargis-
se Poche corresponde à une marque sent nos connaissances, surtout en ce
libre, qui concerne les traitements et l'utilisa-
Tous les droits de reproduction de cet tion des médicaments. Chaque fois que
ouvrage et de chacune de ses parties sera mentionnée dans cet ouvrage une
sont réservés. Toute utilisation en de- concentration ou une application, le
hors des limites définies par la loi sur lecteur peut être assuré que les auteurs,
les droits d'auteurs est interdite et pas- l'éditeur et l'imprimeur ont consacré
sible de sanctions sauf accord de l'édi- beaucoup de soins pour que cette infor-
teur. Ceci vaut en particulier pour les mation corresponde rigoureusement à
photocopies, les traductions, la prise de l'état de l'art au moment de l'achève-
microfilms, le stockage et le traitement ment de ce livre.
dans des systèmes électroniques. L'éditeur ne peut cependant donner au-
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dications de dose ou de forme d'admi-
© 1990,1996 Georg Thieme Veriag. nistration. Chaque utilisateur est donc
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Germany des médicaments utilisés pour établir,
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Traduction autorisée de l'édition allé- dications de doses ou si les contre-indi-
mande parue sous le titre Taschenatlas cations signalées sont différentes de
der Pharmakologie, publiée par Georg celles données dans cet ouvrage. Ceci
Thieme Veriag. s'applique en particulier aux substances
rarement utilisées ou à celles recem-
Pour l'édition française, ment mises sur le marché. Chaque
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Printed in France mandent à chaque utilisateur de leur si-
gnaler toute inexactitude qu ' il aurait pu
remarquer.
v

Nous remercions nos lecteurs de leur vif intérêt pour ce livre. C'est ainsi qu'il est
possible, deux ans seulement après la sortie de la 2e édition, de proposer une 3e édi-
tion remise à jour. Cela est très agréable compte tenu du développement et des avan-
cées de la pharmacologie.
Nous avons pu introduire des principes actifs récemment mis sur le marché, par
exemple les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ; de nouvelles planches
ont été conçues comme par exemple l'inhibition de la synthèse du cholestérol et la
modulation des réactions immunitaires.
Le passage du dessin, jusqu'ici toujours effectué à la main, à une réalisation par or-
dinateur a été l'occasion de modifier les représentations anatomiques et d'entre-
prendre quelques corrections.
Nous remercions en particulier pour leur soutien MM. les Pr B.J. Aldenhoff,
K. Christian! et K.O. Gundermann (hôpital de l'Université de Kiel), M. le
Pr Suverkrup (Institut Pharmaceutique de l'Université de Bonn), Mme le Dr
E. Kostenis (National Institute ofHeaIth, Bethesda, USA). A côté de cela, d'innom-
brables remarques et suggestions de collègues de collaborateurs et d'étudiants en
médecine et en pharmacie, qu'il est impossible de tous citer ici, nous ont été d'un
grand secours.
L'image sur la page de couverture est censée symboliser les différents aspects d'un
médicament : son origine, sa structure chimique, son application et surtout le point
le plus important parmi les aspects thérapeutiques, son effet sur l'organisme.
Mous espérons offrir, avec cette 3e édition, aux étudiants, aux praticiens et aux phar-
maciens, ainsi qu'à tous ceux qui appartiennent au monde de la santé, voire aux pro-
fanes curieux, un bon instrument pour se donner une vue d'ensemble sur le monde
du médicament.
Heinz Lûllmann, Kiel Jiirgen Wirth. Darmstadt
Klaus Mohr, Bonn
Albrecht Ziegler, Kiel
Automne 1996
•s./''
i ji ; .
VI

Avant-propos de la 1'® édition


La pharmacologie est, au sens strict, la science des médicaments. L'Atlas de poche
de pharmacologie en propose une présentation concise en textes et en images. La
première partie. Pharmacologie générale, traite les domaines qui peuvent être étu-
diés indépendamment des diverses molécules, par exemple les formes galéniques, la
prise de substances médicamenteuses, leur distribution, leur élimination et leurs mé-
canismes d'action moléculaires. Dans la seconde partie, Pharmacologie des spécia-
lités, sont présentées les différentes catégories de produits pharmaceutiques en met-
tant l'accent sur les aspects fonctionnels et thérapeutiques. L'attention est dirigée
sur la façon dont les molécules agissent sur les fonctions de l'organisme, ainsi que
sur les multiples possibilités d'application thérapeutique qui en découlent plutôt que
sur leurs propriétés chimiques.
En réalisant les illustrations, on a cherché à expliquer des interactions complexes
avec des « modèles visuels ». La présentation sous forme de schémas conduit obli-
gatoirement à la simplification de systèmes ou de structures par nature complexes.
C'est ainsi, par exemple, que l'on a renoncé à une description complète des détails
anatomiques pour ne pas gêner la compréhension des figures. La présentation gra-
phique des molécules, des organes et des systèmes a été conçue pour chaque thème
de façon hiérarchisée. On n'a donc pas tenu compte des dimensions réelles des élé-
ments représentés. La taille et la couleur permettent de distinguer dans une figure les
parties importantes de celles qui le sont moins. Le texte en page de gauche et les
illustrations en regard sont complémentaires. Les données et les interactions phar-
macologiques sont résumées et explicitées par l'image. La présentation, que nous
espérons attrayante et facile à comprendre, doit en outre aider à saisir la somme des
informations concernant les nombreux médicaments existant et à les garder en mé-
moire.
L'Atlas de poche de pharmacologie est conçu pour différentes catégories de lec-
teurs. Il sera utile aux étudiants en médecine, en pharmacie ou en odontologie pour
assimiler rapidement les notions de base et bâtir, en quelque sorte, le gros-œuvre
d'un édifice pharmacologique. C'est le souhait des auteurs qu'ils puissent ensuite
accéder ainsi à des notions complémentaires issues de leurs cours ou d'ouvrages
plus détaillés de façon à parfaire l'édifice.
L'Atlas de poche de pharmacologie permettra également aux médecins et aux phar-
maciens de raviver des connaissances déjà acquises et de revoir rapidement les in-
teractions pharmacothérapeutiques.
L'Atlas de poche de pharmacologie sera enfin une source précise d'informations
pour tous ceux qui s'intéressent aux médicaments.
Nous remercions le Dr Matéfi (Baie), le Dr Liillmann-Rauch, M. J. Mohr et le
Dr H. J. Pfànder (tous de Kiel) pour leur aide dans la réalisation de certaines figures.
Nous remercions la Bibliothèque Nationale Autrichienne pour l'autorisation de re-
produire un fragment du Codex de Constantin.

Heinz Lûllmann, Klaus Mohr, Albrecht Ziegler Jiirgen Wirth


Kiel Darmstadt
Printemps 1990
1__________________________________________VH

Sommaire

Pharmacologie générale ................................................................................. 1


Histoire de la pharmacologie .......................................................................... 2
Origine d'un produit actif
Drogues et substances actives ...................................................................... 4
Développement d'un médicament ............................................................... 6
Formes galéniques
Formes orales, oculaires ou nasales ............................................................. 8
Formes parentérales, inhalées, rectales ou vaginales
et formes topiques .................................................................................... 12
Administration par inhalation ..................................................................... 14
Dermatologie ................................................................................................ 16
Du site d'application à la distribution dans l'organisme ............................. 18
| Sites d'action cellulaire
| Les sites d'action des médicaments ............................................................. 20
L
'Distribution dans l'organisme
Barrières externes de l'organisme ................................................................ 22
Barrières entre le sang et les tissus .............................................................. 24
Passage à travers les membranes ................................................................. 26
Différentes possibilités de distribution d'un médicament ........................... ,28
Liaison des médicaments aux protéines plasmatiques ................................ 30
Élimination des médicaments
Rôle du foie dans la dégradation des médicaments .................................... 32
Biotransformation des médicaments ............................................................ 34
Cycle entéro-hépatique, reactions de conjugaison ....................................... 38
Élimination rénale ........................................................................................ 40
Élimination des substances lipophiles et hydrophiles ................................. 42
Pharmacocinétique
Concentration des médicaments dans l'organisme, évolution en
i fonction du temps : la fonction exponentielle ......................................... 44
Cinétique plasmatique des médicaments ..................................................... 46
Cinétique plasmatique d'un médicament administré de façon
régulière ou irrégulière.............................................................................. 48
Accumulation : doses, intervalles entre deux doses
et contrôle des concentrations plasmatiques ............................................ 50
Modification des caractéristiques de l'élimination durant le traitement ..... 50
Mesure de l'effet des médicaments
Relation dose-effet (in vivo) ........................................................................ 52
Relation dose-effet (in vitro)........................................................................ 54
Courbes doses-réponses ............................................................................... 54
Courbes de liaison ........................................................................................ 56
VIII Sommaire

Interaction médicament-récepteur '


Types de liaison ........................................................................................... 58
. Agonistes et antagonistes ............................................................................. 60
Antagonisme fonctionnel ............................................................................. 60
Stéréochimie de l'action des médicaments .................................................. 62
Différents récepteurs..................................................................................... 64
Modes de fonctionnement des récepteurs couplés à une protéine G........... 66
Cinétique plasmatique et effet d'un médicament ........................................ 68
Effets secondaires des médicaments
Effets secondaires des médicaments ............................................................ 70
Allergie aux médicaments ............................................................................ 72
Effets nocifs pour l'enfant de la prise de médicaments
pendant la grossesse et l'allaitement........................................................ 74
Effets des médicaments indépendants d'une substance active
Placebo, homéopathie ................................................................................... 76
Pharmacologie des spécialités ....................................................................... 79
Influence des médicaments sur le système sympathique
Système nerveux sympathique ..................................................................... 80
Organisation du système sympathique, médiateurs
du système sympathique .......................................................................... 82
Synapse adrénergique ................................................................................... 82
Sous-types de récepteurs adrénergiques et action
des catécholamines ................................................................................... 84
Effets sur les muscles lisses.......................................................................... 84
Relations structure-activité ........................................................................... 86
Substances à action sympathomimétique indirecte ..................................... 88
a-sympathomimétiques, a-sympatholytiques ............................................... 90
P-sympatholytiques ((3-bloquants) ............................................................... 92
Différences entre P-bloquants ...................................................................... 94
Antisympathotoniques .................................................................................. 96
Influence des médicaments sur le système parasympathique
Système nerveux parasympathique .............................................................. 98
Synapse cholinergique .................................................................................. 100
Parasympathomimétiques.............................................................................. 102
Parasympatholytiques ................................................................................... 104
Nicotine
Transmission ganglionnaire ......................................................................... 108
Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme ............................. 110
Conséquences du tabagisme ......................................................................... 112
Aminés biogènes
Aminés biogènes, actions et rôles pharmacologiques ................................. 114
Dopamine, histamine ................................................................................... 114
Sérotonine ..................................................................................................... 116
Vasodilatateurs
Vasodilatateurs : vue d'ensemble ................................................................ 118
B^ . Sommaire IX
P-————————————————————————-—————————————
Nitrates organiques....................................................................................... 120
Antagonistes calciques ................................................................................. 122
Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion......................................................... 124
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine IL......................................... 124
Médicaments actifs sur les muscles lisses
Substances agissant sur les organes musculaires lisses ............................... 126
Médicaments actifs sur le cœur
Vue d'ensemble sur les possibilités de moduler la fonction cardiaque ...... 128
Le cycle cardiaque, contraction et relaxation .............................................. 128
Glycosides cardiaques .................................................................................. 130
Autres molécules inotropes positives .......................................................... 132
Principes de traitement d'une insuffisance cardiaque chronique ................ 132
Traitement des arythmies cardiaques ........................................................... 134
Propriétés électrophysiologiques des antiarythmiques appartenant
à la famille des Moqueurs de canaux sodiques ........................................ 136
Anti-anémiques
Traitement de l'anémie ................................................................................ 138
• Vitamine B12 ............................................................................................... 138
• Acide folique ................................................................................................ 138
1 Métabolisme du fer ...................................................................................... 140
P Anti-thrombotiques
Prophylaxie et traitement des thromboses ................................................... 142
Dérivés coumariniques, héparine ................................................................. 144
Fibrinolyse .................................................................................................... 146
Inhibition de l'agrégation plaquettaire ......................................................... 148
Inhibition de l'agrégation des érythrocytes ................................................. 148
Substituts du plasma ......................................................................................... 150
Hypolipidémiants
Hypolipidémiants ......................................................................................... 152
Diurétiques '
Diurétiques : vue d'ensemble ...................................................................... 156
Réabsorption du sodium au niveau des reins, diurétiques
osmotiques ................................................................................................ 158
Diurétiques de type sulfonamide ................................................................. 160
Diurétiques antikaliurétiques, ADH et analogues ....................................... 162
Produits contre les ulcères gastriques
Traitement des ulcères de l'estomac et du duodénum ................................ 164

Laxatifs
Laxatifs de lest, mucilages et fibres, laxatifs osmotiques ........................... 168
Substances irritant l'intestin, abus des laxatifs ............................................ 170
Laxatifs irritant l'intestin grêle : huile de ricin ........................................... 172
Laxatifs irritant le côlon ............................................................................... 172
Laxatifs lubrifiants .............................................................;—........—........... 172
X Sommaire

Anti-diarrhéiques
Traitement d'une diarrhée .....................;...................................................... 176
Autres médicaments du tractus gastro-intestinal.............................................. 178
Produits agissant sur le système moteur
Substances actives sur le système moteur ................................................... 180
Myorelaxants ................................................................................................ 182
Myorelaxants dépolarisants .......................................................................... 184
Antiparkinsoniens ......................................................................................... 186
Antiépileptiques............................................................................................ 188
Analgésiques
Origine et conduction de la douleur ............................................................ 192
Analgésiques antipyrétiques
Eicosanoïdes ................................................................................................. 194
Analgésiques antipyrétiques ......................................................................... 196
Anti-inflammatoires non stéroïdiens............................................................. 198
Régulation thermique du corps et antipyrétiques ........................................ 200
Anesthésiques locaux ............................................................................i.......... 202
Opioïdes
Analgésiques morphiniques : opioïdes ........................................................ 208
Anesthésiques
Anesthésie et anesthésiques.......................................................................... 214
Anesthésiques inhalés................................................................................... 216
Anesthésiques injectés................................................................................... 218
Hypnotiques
Somnifères, hypnotiques............................................................ ................. 220
Rythmes d'éveil et de sommeil et somnifères.............................................. 222
Médicaments du psychisme
Benzodiazépines............................................................................................ 224
Pharmacocinétique des benzodiazépines...................................................... 226
Traitement de la cyclothymie ....................................................................... 228
Traitement de la dépression endogène,
antidépresseurs tricycliques....................................................................... 228
Traitement de la manie, ions lithium,
prévention de la cyclothymie.................................................................... 232
Traitement de la schizophrénie, neuroleptiques........................................... 234
Psychomimétiques (substances hallucinogènes ou psychédéliques)............ 238
Hormones
Hormones hypothalamiques et hypophysaires ............................................ 240
Traitement par les hormones thyroïdiennes ................................................. 242
Hyperthyroïdie et thyréostatiques ................................................................ 244
Utilisations thérapeutiques des glucocorticoïdes ......................................... 246
Androgènes, anabolisants, antiandrogènes .................................................. 250
Maturation des ovules et ovulation, formation des œstrogènes
et des progestogènes................................................................................. 252
Sommaire Xt

Contraceptifs oraux, pilule ........................................................................... 254


Traitement par l'insuline .............................................................................. 256
Traitement du diabète sucré avec carence en insuline ................................ 258
Traitement du diabète de l'adulte ................................................................ 260
i Substances utilisées pour maintenir l'homéostasie du calcium .................. 262
i Substances antibactériennes
Médicaments contre les infections bactériennes .......................................... 264
Inhibiteurs de synthèse de la paroi bactérienne ........................................... 266
Inhibiteurs de synthèse de l'acide tétrahydrofolique ................................... 270
Inhibiteurs de la fonction de l'ADN ............................................................ 272
Inhibiteurs de la synthèse protéique ............................................................ 274
I Substances contre les infections à mycobactéries ....................................... 278
1 Antifongiques
Substances contre les infections provoquées par les champignons ............ 280

'Virustatiques
Médicaments antiviraux ............................................................................... 282
Désinfectants .................................................................................................... 286

Médicaments antiparasitaires
Substances antiparasitaires (endo- et ectoparasites) .................................... 288
Antimalariens ............................................................................................... 290

;i Cytostatiques
Substances contre les tumeurs malignes ...................................................... 292

i Immunomodulateurs
Inhibition des réactions immunitaire.......................................................... 296
Antidotes
Lutte contre les empoisonnements, antidotes............................................... 298
Traitements de maladies particulières
Angine de poitrine ........................................................................................ 302
Anti-angineux ............................................................................................... 304
Hypertension et antihypertenseurs ............................................................... 306
Différentes formes d'hypotension et leur traitement médicamenteux ........ 308
La goutte et son traitement .......................................................................... 310
Ostéoporose................................................................................................... 312
Polyarthrite rhumatoïde et son traitement.................................................... 314
La migraine et son traitement ...................................................................... 316
• Traitement des refroidissements .................................................................. 318
Traitement anti-allergique ..................................................................—....... 320
Asthme..........................................—...................——————————.———— 322
Vomissements et anti-émétiques ——.———.——.————.———— 324
Lectures complémentaires —————————————————'—— 326
Liste des médicaments .——..————.————————.———.— 327
Index ................-...................-..................——.——.——————--—- 355
Pharmacologie générale

I
2 Histoire de la pharmacologie

Histoire de la pharmacologie L'impulsion

De mémoire d'homme, on a toujours


cherché à soulager les maux de
l'homme ou des animaux avec des mé-
dicaments. La connaissance des vertus
curatives de certaines plantes ou de cer-
tains minéraux était déjà inscrite dès
l'antiquité dans les traités de botanique.
Cette croyance en la vertu bénéfique
des plantes ou de certaines substances,
transmise exclusivement par tradition,
n'avait été soumise à aucun examen cri-
tique.

L'idée

Théophraste von Hohenheini, sur-


nommé Paraceisus (1493-1541), com-
mença à remettre en question les ensei-
gnements transmis depuis l'Antiquité.
A partir de la connaissance des sub-
stances actives il créa un système de
prescription, s'opposant ainsi aux ab-
surdes mélanges de la médecine du
Moyen Age. En raison du succès de ses
ordonnances, il fut même accusé d'em-
poisonnement et se défendit par une
phrase devenue un axiome en pharma-
cologie : « Si vous vouliez expliquer de
façon précise l'action de chaque
poison, il faut alors se demander
Claude Galien (129-200) cherche le qu'est-ce qui n'est pas un poison ?
premier à déterminer les bases théo- Toute substance est un poison et au-
riques de l'utilisation des médicaments. cune n'est inoffensive. C'est simple-
A part égale avec la pratique, la théorie ment la dose qui fait qu'une substance
qui permet d'interpréter les observa- n'est pas toxique. » ^
tions et les résultats expérimentaux doit
conduire à une utilisation rationnelle
des médicaments.
«• Les empiristes disent que tout sera
trouvé par l'expérience. Cependant,
nous pensons que les découvertes résul-
tent en partie de la théorie. En effet, ni
l'expérience seule, ni la théorie seule
ne permettent d'aboutir. »
Histoire de la pharmacologie 3

Les débuts Il s'efforçait de décrire les actions des


diverses substances en se basant sur
leurs propriétés chimiques.
« La pharmacologie est me science
exacte. Son enseignement doit nous
fournir une connaissance des médica-
ments qui permette d'étayer notre choix
thérapeutique au lit du malade. »

Développement et reconnaissance
générale

Johan Jakob Wepfer (1620-1695) uti-


lisa l'expérimentation animale avec
comme objectif premier le contrôle de
la véracité des affirmations concernant
les effets pharmacologiques ou toxico-
logiques de certaines substances.
«J'ai beaucoup réfléchi et finalement
, je me suis résolu à expliquer les phéno-
, mènes par l'expérience. »
Oswald Schmiedeberg (1838-1921)
| L'institutionalisation avec ses élèves, dont douze furent
nommés à des chaires de pharmaco-
logie, éleva la pharmacologie alle-
mande au plus haut niveau. Avec
Bernard Naunyn (1839-1925) médecin
intemiste, il fonda la première revue pé-
riodique consacrée à la pharmacologie;
qui est encore publiée de nos jours.

Statu quo
Après 1920, se développèrent, dans
l'industrie pharmaceutique et à côté des
instituts universitaires déjà existants,
des laboratoires de recherche consacrés
à la pharmacologie. Après 1960 furent
fondés dans de nombreuses universités
et dans l'industrie des départements de
pharmacologie clinique.
Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda
en 1847 à Dorpat le premier institut uni-
versitaire de pharmacologie affirmant
ainsi l'indépendance de la pharmaco-
logie en tant que science.
Origine d'un produit actif

Drogues et substances actives Le choix d'un produit naturel ou


d'un extrait pour le traitement d'une
Jusqu'à la fin du siècle dernier, les mé- maladie implique en général l'adminis-
dicaments utilisés pour le traitement tration d'un ensemble de molécules de
des maladies étaient des produits natu- nature très diverse. Si bien que la
rels, dérivés ou non de la matière vi- concentration d'une molécule donnée
.vante, le plus souvent des plantes ou dans un produit naturel peut varier de
des fragments de plantes séchées mais façon importante selon son origine (lieu
parfois fraîches. Celles-ci peuvent ren- de recueil), son mode de culture (mo-
fermer des substances exerçant une ac- ment de la récolte) et ses conditions de
tion thérapeutique mais aussi des com- stockage (durée et conditions). La pro-
posés toxiques. portion d'un composant donné peut
Pour pouvoir disposer de sub- également varier de façon importante
stances médicinales, dérivées du règne pour d'autres raisons.
végétal, à longueur d'année et non pas Après la purification de la mor-
simplement au moment de la récolte, on phine par F.W. Sertumer (1783-1841),
savait déjà depuis l'antiquité conserver les composants des produits naturels
les plantes sous forme séchée ou en les ont été isolés sous forme chimiquement
trempant dans l'alcool ou l'huile végé- pure dans les laboratoires pharmaceu-
tale. La dessiccation d'un produit vé- tiques.
gétal ou animal aboutit à une drogue.
En langage usuel, ce terme de drogue La purification de ces composants
désigne principalement un stupéfiant ou a pour but :
une substance présentant un risque
d'abus ou de dépendance. En termes 1. L'identification de la (ou des) mo-
scientifiques, la notion de drogue ne lécule(s) active(s)
renferme cependant aucune informa- 2. L'analyse des propriétés biolo-
tion sur la nature et l'importance des ef- giques (pharmacodynamiques) de cha-
fets. Les feuilles de menthe séchées ou cun des composants ; l'analyse de leur
les fleurs du tilleul sont des drogues devenir dans l'organisme (pharmacoci-
comme le sont les fleurs et les feuilles nétique)
séchées du chanvre blanc (marijuana) 3. La possibilité, lors de l'utilisation
ou sa résine (haschich) ainsi que la pâte thérapeutique de l'une de ces molécules
séchée du pavot, qui était obtenue aupa- de donner une dose précise et renouve-
ravant après incision des capsules lable
(opium brut). 4. La possibilité d'une synthèse chi-
En trempant des plantes ou des mique. Celle-ci permet de s'affranchir
fragments de plante dans l'alcool de l'épuisement des ressources natu-
(éthanol), on obtient une teinture : les relles mais permet également l'étude
composants pharmacologiquement ac- des relations entre structure chimique et
tifs sont extraits par l'alcool. Les tein- activité. Ces efforts peuvent même dé-
tures ne contiennent cependant pas boucher sur la synthèse de molécules
l'ensemble des substances présentes dérivées de la molécule initiale, douées
dans la plante ou la drogue mais seule- de propriétés pharmacologiques inté-
ment celles solubles dans l'éthanol. ressantes.
Dans le cas de la teinture d'opium, ces
substances solubles dans l'alcool sont
principalement des alcaloïdes : mor-
phine, codéine, noscapine = narcotine,
papavérine, narcéine et bien d'autres.
Origine d'un produit actif 5
6 Origine d'un médicament

Développement d'un médicament L'étude clinique débute par la


phase 1 où l'on détermine chez des vo-
Le développement débute par la syn- lontaires sains si les propriétés obser-
thèse de nouvelles structures chi- vées chez l'animal se manifestent éga-
miques. Les substances aux structures lement chez l'homme, et où l'on établit
plus complexes peuvent être extraites la relation entre l'effet et les doses. Au
•de plantes (glycosides cardiaques), de cours de la phase 2, le médicament
tissus animaux (héparine), de cultures éventuel est, pour la première fois, testé
de micro-organismes (pénicilline) ou de contre la maladie pour laquelle il est
cellules humaines (urokinase) ou en- prévu chez un groupe de patients sélec-
core obtenues par recombinaison géné- tionnés. Si la substance montre une effi-
tique (insuline humaine). Par ailleurs, il cacité réelle et peu d'effets secondaires,
est d'autant plus facile de trouver une on passe alors aux études de phase 3 :
molécule nouvelle que l'on connaît la l'action thérapeutique de la nouvelle
relation entre structure et activité. substance est comparée chez un groupe
L'investigation préclinique four- de patients plus important, à celle du
nit des informations sur les propriétés médicament de référence.
des nouvelles substances. Le premier Durant ces études cliniques, la
tri peut être effectué à l'aide d'études majorité des molécules testées s'avère
pharmacologiques et biochimiques (par inutilisable. Sur 10 000 molécules syn-
exemple des études de liaison aux ré- thétisées, seule une aboutira à un médi-
cepteurs, p. 56) ou encore d'expé- cament.
riences réalisées sur des cellules en cul- La décision de mise sur le
ture, des tissus ou des organes isolés. marché est prise après une demande
Comme ces modèles ne peuvent jamais officielle du laboratoire, par un orga-
reproduire les événements complexes nisme public (en Allemagne, la com-
qui se déroulent dans un organisme vi- mission pour la santé). Le demandeur
vant, les médicaments potentiels de- doit justifier, à l'aide de ses résultats
vront être testés chez l'animal. L'étude expérimentaux, que les critères d'effi-
chez l'animal indique d'abord si l'effet cacité et d'innocuité sont remplis et que
recherché a bien lieu et s'il existe des les formes galéniques répondent aux
effets toxiques. Les études de toxicité normes de qualité.
permettent de mettre en évidence la Après mise sur le marché, la nou-
toxicité aiguë ou à long terme, les effets velle substance reçoit un nom commer-
mutagènes, cancérigènes et les éven- cial (p. 327) et il reste aux médecins à la
tuelles anomalies du développement prescrire et aux pharmaciens à la déli-
(effet tératogène). Il faut aussi tester vrer à leurs malades. Durant l'ensemble
chez l'animal les voies d'administra- de la vie du médicament, on continuera
tion, la distribution et l'élimination des à examiner s'il fait ses preuves (phase 4
diverses molécules (pharmacocinéti- de l'étude clinique). L'expérience de
que). plusieurs années de prescription permet
Déjà pendant cette étude precli- d'abord d'évaluer les indications et les
nique, on se rend compte que seule une risques et ensuite de définir la valeur
faible proportion des molécules pourra thérapeutique du nouveau médicament.
être testée chez l'homme. Les tech-
niques galéniques permettent ensuite de
préparer les formes d'administration de
la substance.
Origine d'un médicament 7
8 Formes galéniques

Formes orales, oculaires ou nasales cuillère doseuse ou encore avec une


cuillère à soupe (ss 15 ml) ou une cuil-
La substance active devient un médica- lère à café (^5 ml). Compte tenu des
ment après transformation sous une différences de taille des cuillères du
forme adaptée à l'usage thérapeutique. commerce, on ne connaît cependant pas
La forme galénique dépend de la façon les doses individuelles avec une grande
dont est administrée la substance et doit précision.
permettre au malade et à son médecin Les gouttes nasales et oculaires
une manipulation commode du principe (A) sont utilisées pour le traitement des
actif (dosage précis, bonne conserva- affections des muqueuses nasales ou
tion). Lapharmacie galénique s'occupe des conjonctivites. Dans le cas des
de la fabrication de formes adaptées à gouttes nasales, on augmentera la vis-
l'administration et des contrôles de cosité de la solution pour allonger le
qualité. temps de contact.
Les formes liquides (A) peuvent Les formes solides sont les com-
être des solutions, des suspensions primés, les dragées et les gélules (B).
(dispersion dans l'eau de petites parti- Les comprimés sont des objets cylin-
cules d'une substance insoluble) ou des driques formés par compression d'un
émulsions (dispersion de fines goutte- mélange contenant la substance active,
lettes d'une solution dans un autre li- un excipient et divers additifs. L'exci-
quide : par exemple eau dans l'huile). pient (lactose, sulfate de calcium) a
Comme pendant le stockage les suspen- pour fonction de donner au comprimé
sions peuvent sédimenter et les émul- une taille suffisante pour permettre de
sions se séparer on aura tendance à pré- le manipuler et de l'avaler facilement. D
férer une solution du principe actif. faut se rappeler que la dose unitaire de
Dans le cas de substances très peu so- nombreux médicaments est souvent in-
lubles dans l'eau, ce but sera fréquem- férieure à quelques mg. Pour donner
ment atteint en utilisant de l'éthanol (ou une idée de ce que représentent 10 mg,
d'autres solvants). On obtient alors des on a imprimé en bas de la page un carré
gouttes en solution aqueuse ou alcoo- qui, une fois découpé, pèserait 10 mg.
lique. Ces solutions sont distribuées Les additifs tels l'amidon qui gonfle en
dans des flacons spéciaux munis d'un présence d'eau ou le bicarbonate qui
compte-gouttes. Le malade peut me- dégage du gaz carbonique au contact de
surer de façon précise sa dose indivi- l'acidité gastrique, accélèrent la disso-
duelle en comptant le nombre de lution du comprimé. Les substances
gouttes (la taille des gouttes dépend du liantes, facilitent la fabrication des
diamètre de l'orifice du compte- comprimés, leur conservation et leur
gouttes, de la viscosité et de la tension identification (couleur).
superficielle de la solution). L'avantage Les comprimés effervescents ne
des gouttes est la possibilité d'ajuster sont pas des formes solides, car ils se
aisément la posologie (selon le nombre dissolvent dans l'eau presque instanta-
de gouttes) aux besoins de chaque ma- nément et deviennent alors une solu-
lade. Leur inconvénient est parfois la tion.
difficulté de prescrire un nombre précis
de gouttes chez des patients âgés ou af-
faiblis par la maladie. Si la substance
est en solution dans un volume de li-
quide plus important, on parle d'habi-
tude d'un sirop ou d'une potion, la dose
individuelle étant mesurée avec une
Formes galéniques 9
10 Formes galéniques

Les dragées sont des comprimés Dans le cas d'un comprimé à libé-
recouverts d'un revêtement. Le noyau ration prolongée, ceci est obtenu en in-
de la dragée, le comprimé, est recouvert corporant la substance active dans une
par exemple de cire qui protège les mo- trame dont elle sera libérée lentement.
lécules fragiles, masque un goût ou une Au cours du transport, la molécule ac-
odeur désagréable, facilite la pnse et tive sera libérée dans les différents seg-
permet d'apposer une marque colorée. ments intestinaux traversés et réab-
Les gélules se composent en général sorbée à ce niveau (A, 4e colonne).
d'une enveloppe de forme ovale, cons- Dans ces conditions, la forme exté-
tituée le plus souvent de gélatine, qui rieure du comprimé ne se modifie pas
renferme la substance active en poudre, au cours du trajet.
sous forme de granulés (p. 9, C) ou plus Dans le cas d'une dragée ou d'un
rarement sous forme d'une solution. comprimé enrobé, l'épaisseur de l'en-
Dans certains comprimés (com- robage peut être choisie de telle façon
primés à libération prolongée) la sub- qu'elle peut se dissoudre soit dans la
stance active est incorporée dans une partie haute de l'intestin (A, 1" co-
trame, permettant ainsi une diffusion lonne), ou bien seulement dans la partie
locale au moment de l'imbibition du basse de l'intestin (A, 5e colonne) pour
comprimé. Dans le cas des solutions, la permettre l'absorption de la substance
molécule active peut être absorbée active. En choisissant par exemple un
presque immédiatement (A, 3e co- temps de dissolution permettant la tra-
lonne) ; au contraire, dans le cas des versée de l'intestin grêle, on peut ob-
formes plus solides, il faut d'abord que tenir une libération dans le côlon.
le comprimé se délite ou que la gélule Pour une gélule, on peut égale-
s'ouvre avant que la molécule active ne ment allonger la durée de libération du
se dissolve, ne traverse la muqueuse de principe actif (retardement) en l'utili-
l'estomac et de l'intestin et ne passe sant sous forme de particules recou-
dans le sang (absorption). Comme le vertes d'un revêtement d'épaisseur va-
délitement des comprimés et la dissolu- riable, formé par exemple de cire. Leur
tion de la molécule active réclament du dissolution dépend de l'épaisseur de la
temps, l'essentiel de l'absorption s'ef- couche protectrice et aboutit à des vi-
fectuera au niveau de l'intestin (A, tesses de libération et d'absorption
2e colonne). Dans le cas d'une solution, différentes. Le principe défini pour les
le passage dans le sang débute déjà au gélules s'applique également aux com-
niveau de l'estomac (A, 3e colonne). primés, où des particules de substance
Pour protéger les substances dé- active enrobées de revêtements
truites en milieu acide, il est possible d'épaisseur variable seront compactées
d'empêcher la désintégration des com- en un comprimé. Les comprimés-retard
primés dans l'estomac en les recouvrant ont l'avantage par rapport aux gélules-
de cire ou d'un polymère d'acétate de retard de pouvoir être facilement sé-
cellulose. La désintégration et la disso- cables, ce qui signifie qu'il est possible
lution se produisent alors dans le duo- de prescrire une dose plus faible que
dénum mais sans que la libération de la celle contenue dans le comprimé.
substance ne soit ralentie en tant que Ce procédé de retardement de la
telle (A, 1" colonne). libération du principe actif sera choisi
La libération de la substance ac- lorsqu'on ne souhaite pas obtenir un
tive, et donc le lieu et la vitesse d'ab- passage rapide de la substance dans le
sorption peuvent être contrôlés par le sang, ou bien dans le cas de substances
choix d'un mode de fabrication appro- dont le temps de transit dans l'orga-
prié, dragée, gélules à libération pro- nisme est très faible et dont l'action doit
longée. être prolongée grâce à un apport
constant au niveau de l'intestin.
Formes galéniques 11
12 Formes galéniques

Formes parentérales (1), inhalées (2), rosol est une dispersion de particules li-
rectales ou vaginales (3) et formes quides ou solides dans un gaz, par
topiques (4) exemple, l'air. Pour obtenir un aérosol,
on pulvérise sous pression la substance,
Tous les médicaments ne sont pas obli- en solution ou en poudre très fine, à tra-
gatoirement administrés par la voie vers une buse (pulvérisateur).
orale, c'est-à-dire avalés. Ils peuvent Pour déposer une substance active
être aussi donnés par voie parentérale. sur la muqueuse du rectum ou du vagin,
En parlant de forme parentérale, on dé- on utilisera selon le cas des supposi-
signe en général les formes injectables toires ou des ovules. Dans le cas d'une
bien que, en cas d'inhalation ou d'ap- prise rectale, on peut rechercher une ab-
port sur la muqueuse rectale, le site sorption et un effet systémique ou bien
d'absorption soit également parentéral. comme dans le cas des ovules vaginaux
Une molécule administrée en in- se limiter à un effet local. La molécule
jection intraveineuse, intramusculaire est en général enrobée dans une matière
ou sous-cutanée est le plus souvent sous (graisse, glycérine soluble dans l'eau,
forme liquide (soluté injectable), plus gélatine, polyéthylène-glycol), solide à
rarement sous forme d'une suspension température ambiante et qui fond dans
administrée en injection intramuscu- le vagin ou le rectum. Le film ainsi
laire, sous-cutanée ou même intra-arti- formé se répartit sur la muqueuse et fa-
culaire. Le soluté injectable doit être vorise l'absorption des molécules.
stérile et apyrogène et ne pas contenir Poudres, pommades et crèmes
de particules en suspension. Il doit éga- (p. 16) sont étalées sur la peau. Dans
lement éviter de provoquer des lésions bien des cas, elles ne contiennent au-
au point d'injection et si possible être cune molécule active mais assurent un
au même pH et à la même pression os- soin et une protection. On peut cepen-
motique que les liquides de l'orga- dant y incorporer une substance active
nisme. Les solutés injectables sont soit pour une action locale, soit plus ra-
conservés dans des récipients fermés, rement pour obtenir un effet systé-
en verre ou en matière plastique, à mique.
l'abri de l'air. La solution contenue Les timbres transdermiques
dans les ampoules ou les flacons est in- sont collés sur la peau. Ils contiennent
jectée avec une seringue à travers une un réservoir d'où la molécule diffusera
aiguille. Il existe un système d'injection et sera absorbée à travers la peau.
dans lequel on dépose une ampoule cy- L'avantage de ces systèmes transder-
lindrique et qui permet d'injecter di- miques réside justement dans la possi-
rectement le contenu de l'ampoule à bilité de fixer sur l'organisme un dépôt
travers l'aiguille. On parlera d'une per- à partir duquel la molécule sera admi-
fusion, lorsque la solution est injectée nistrée de façon continue comme par
par voie intraveineuse pendant un perfusion. Cette voie nécessite cepen-
temps plus long. Dans le cas des solu- dant des molécules : 1. capables de tra-
tions de perfusion, il faut prendre les verser la peau ; 2. agissant à dose
mêmes précautions que pour les solutés faible, compte tenu de la faible capacité
injectables. de réservoir ; 3. dont la fenêtre théra-
Les molécules peuvent être vapo- peutique est assez large puisqu'il n'est
risées sous forme d'aérosols sur les pas possible d'ajuster la dose pour
muqueuses des cavités de l'organisme chaque malade.
en contact avec l'extérieur (par exem-
ple l'arbre respiratoire, p. 14). Un aé-
Formes galéniques '13
14 Formes galéniques

Administration par inhalation Une partie de la substance dé-


posée au niveau des bronches sur la
L'inhalation sous forme d'un aérosol couche de mucus recouvrant l'épithé-
(p. 12), d'un gaz ou d'une vapeur, lium sera absorbée mais le reste sera
permet d'appliquer une molécule active transporté en même temps que le mucus
sur les épithéliums bronchiques et une bronchique vers la gorge. Le mucus
faible part de la paroi des alvéoles pul- bronchique se déplace en direction du
monaires. Ce mode d'application est cou sous l'effet des battements coor-
choisi lorsque l'on désire agir sur la donnés des cellules ciliées de l'épithé-
musculature bronchique ou modifier la lium bronchique. La fonction physiolo-
consistance du mucus bronchique ou gique de ce courant mucociliaire est
encore lorsque l'on cherche à obtenir l'élimination des poussières et parti-
par l'intermédiaire d'une entrée au ni- cules inspirées avec l'air. Une partie
veau alvéolaire un effet systémique : seulement de la substance pulvérisée
(anesthésiques inhalés, p. 216). parvient en général jusqu'à l'arbre
Les aérosols sont obtenus par pul- bronchique. Et de cette fraction seule
vérisation d'une solution ou d'une une faible part pénètre dans la mu-
poudre très fine. Dans les pulvérisa- queuse, le reste étant ramené vers la
teurs classiques propulsés par un gaz gorge par le transport mucociliaire et
vecteur, la formation de l'aérosol sera avalé. Dans des conditions défavo-
déclenchée en appuyant sur un piston rables, 90 % de la dose inhalée aboutis-
(clapet doseur). Pour une pulvérisation sent dans le tube digestif. L'avantage
de ce genre, les doses maximales auto- des inhalations, c'est-à-dire le caractère
risées seront indiquées en coups de local de l'application, sera particulière-
piston / unité de temps. Au moment ment utilisé pour des molécules mal ab-
de l'utilisation, l'embout du pulvérisa- sorbées au niveau de l'intestin (cromo-
teur sera entouré par les lèvres du pa- glycate, isoprénaline, ipratropium) ou
tient et l'aérosol sera déclenché lors de subissant une élimination présysté-
l'inspiration. L'efficacité de cette for- mique (dipropionate de béclométha-
me d'administration dépend de la taille sone, budesonide, flunisolide, p. 42).
des particules émises et de la coordina- Lorsque la fraction avalée de la
tion entre la pulvérisation et l'inspira- molécule est absorbée au niveau de
tion. La taille des gouttes conditionne la l'intestin sans être transformée, l'inha-
vitesse avec laquelle elles sont entraî- lation permet d'atteindre au niveau des
nées dans l'air inspire et par là même la bronches une concentration supérieure
profondeur atteinte dans l'arbre res- à celle des autres organes.
piratoire. Les particules d'un diamètre L'efficacité du transport mucoci-
supérieur à 100 |Jim seront déjà arrêtées liaire dépend du mouvement des cils vi-
au niveau de la bouche et du pharynx. bratiles et de la viscosité du mucus. Ces
Si la pulvérisation est d'abord effectuée paramètres peuvent être modifiés de
dans une chambre avant d'être inhalée, façon pathologique (bronchite, toux du
on réduit de façon importante la prise rumeur).
de ces grosses particules. Les goutte-
lettes ou les poudres d'un diamètre in-
férieur à 2 |im atteignent les alvéoles
mais seront à nouveau expirées si elles
ne sédimentent pas.
Formes galéniques 15
16 Formes galéniques

Dermatologie Les crèmes hydrophiles sont


constituées d'une émulsion d'un corps
Des préparations pharmaceutiques gras dans l'eau, stabilisée par un agent
(dermatologiques) peuvent être utili- émulsifîant.
sées sur la peau en guise de soins ou Tous les composés dermatolo-
pour la protéger des agressions (A) ou giques dont la base est lipophile for-
• encore pour laisser diffuser dans la ment au contact de la peau une couche
couche cutanée voire dans l'organisme hydrophobe. Cette couche résistante à
une molécule active (B). l'eau va également empêcher l'évapo-
ration de l'eau. La peau protégée du
Protection et soins de la peau (A) dessèchement voit son degré d'hydra-
Selon l'état de la peau (sèche, fendillée, tation et son élasticité augmenter. La di-
moite, grasse, élastique) et les types minution de l'évaporation augmente la
d'agressions subies (par exemple longs température de la peau sous l'occlu-
séjours dans l'eau, utilisation régulière sion.
de solutions de désinfection à base d'al- Les produits hydrophiles, facile-
cool (p. 286), bains de soleil prolongés) ment éliminés par lavage, n'empêchent
on pourra utiliser une grande variété de pas la perte d'eau transcutanée. Cette
moyens de protection. Ils se différen- évaporation provoque une impression
cient en fonction de leur consistance, de de froid.
leurs propriétés physico-chimiques (hy-
drophiles, hydrophobes) et éventuelle- Application dermique de molécules
ment de leur composition. actives (B)
Poudres. Elles sont répandues sur Pour parvenir au site d'action, la molé-
la peau intacte et contiennent du talc, du cule doit pénétrer dans la couche cu-
stéarate de magnésium, de la silice, ou tanée si l'on désire une action topique
de l'amidon. Elles collent à la peau en (par exemple une crème aux corti-
formant un film glissant qui peut atté- coïdes), ou la traverser si l'on souhaite
nuer une irritation mécanique. Les un effet systémique (application trans-
poudres ont également un effet assé- dermique, voir p. 120 par exemple pour
chant (la surface importante accélère l'administration de nitrates organi-
l'évaporation). ques). La tendance d'une molécule à
Pommade, crème grasse. Elles quitter le support est d'autant plus
sont composées d'une base lipophile grande que son caractère et celui de la
(huile de paraffine, de vaseline, graisse base sont différents (par exemple une
animale) renfermant jusqu'à 1 % de molécule hydrophile dans une base hy-
poudre : oxyde de zinc ou de titane, drophobe ou l'inverse). Comme la peau
amidon seul ou mélangés. constitue une barrière hydrophobe
Pâte, onguent. Il s'agit d'une (p. 22) seules les molécules lipophiles
pommade contenant plus de 10 % de peuvent être absorbées. Lorsque la base
poudre. de la préparation est hydrophobe, les
Crème. Elle est formée d'une molécules hydrophiles ne pourront pas
émulsion aqueuse dans une matière traverser l'épidémie. Cette forme gale-
grasse et s'étale plus facilement qu'une nique est très utile lorsque l'on cherche
pommade. par exemple à obtenir une concentra-
Gels et pommades hydrophiles. tion élevée d'une substance à la surface
Leur consistance est due à un agent de la peau (pommade à la néomycine
de structure (gélatine, méthylcellulose, pour traiter une infection cutanée).
polyéthylène glycol). Une lotion par
contre est une suspension en milieu
aqueux de composants solides et inso-
lubles.
Formes galéniques 17
18 Formes galéniques

Du site d'application à la local et seulement exceptionnellement


distribution dans l'organisme un effet systémique. Dans certaines
conditions, une substance peut égale-
En général, les médicaments atteignent ment être appliquée sur la peau : sys-
leur cible par l'intermédiaire de la cir- tème thérapeutique transdermique
culation sanguine. Ceci signifie que les (p. 12). Dans ce cas, la substance dif-
molécules doivent d'abord parvenir jus- fuse lentement à partir d'un réservoir,
qu'au sang. Ceci se produit au niveau traverse la peau et aboutit finalement
de la circulation veineuse. Différents dans la circulation sanguine. Seul un
sites d'entrée sont possibles. La sub- petit nombre de molécules peut être dé-
stance peut être injectée ou perfusée par livré par voie transdermique. La possi-
voie intraveineuse. Dans ce cas la mo- bilité d'utiliser cette voie dépend des
lécule passe immédiatement dans le propriétés physicochimiques du médi-
sang tandis que dans le cas d'une injec- cament et des nécessités thérapeutiques
tion sous-cutanée ou intramusculaire, (effet immédiat ou de longue durée).
elle devra d'abord diffuser du site d'in- La rapidité avec laquelle une sub-
jection vers le sang. Ces modes d'admi- stance se répand dans l'organisme sera
nistration impliquent une lésion de la fonction du mode et du site d'applica-
peau et réclament donc des précautions tion. La distribution d'une substance
particulières. Dans ces conditions, l'ad- administrée par voie intraveineuse est
ministration par la bouche (per os) plus rapide que pour une injection in-
beaucoup plus simple sera plus fré- tramusculaire et encore plus rapide
quemment employée ; le passage de la que par voie sous-cutanée. Par voie
substance dans le sang s'effectuant en- buccale ou sublinguale, une substance
suite au niveau de la muqueuse stoma- passe dans le sang plus rapidement que
cale ou intestinale. Cette voie a pour par administration classique sous forme
inconvénient de voir la substance tra- de dragée per os. En effet, le médica-
verser obligatoirement le foie (système ment est alors proche du site d'absorp-
porte) avant d'aboutir dans la circula- tion et l'on obtient, par dissolution dans
tion générale. Il faut se souvenir de ce la salive d'une dose individuelle, des
phénomène pour les substances rapide- concentrations locales très élevées qui
ment métabolisées au niveau du foie ou accélèrent l'absorption au niveau de
même inactivées (élimination presysté- l'épithélium de la cavité buccale. Ceci
mique, effet de « premier passage », ne s'applique pas aux médicaments peu
p. 42). Par voie rectale une partie au solubles dans l'eau ou à ceux qui se ré-
moins des molécules passera également sorbent difficilement. Pour ces sub-
par le système porte avant d'aboutir à la stances, l'administration orale est indi-
circulation générale, car seules les quée car le volume de dissolution et la
veines de l'extrémité du rectum abou- surface d'échange sont plus importants
tissent directement à la veine cave. Le dans l'intestin grêle que dans la cavité
passage par le foie sera évité dans le cas buccale.
d'une absorption buccale ou sublin- Sous le terme de de biodisponibi-
guale car le système veineux drainant la lité on désigne la fraction de la sub-
muqueuse buccale aboutit directement stance administrée qui parvient dans la
dans la partie supérieure de la veine circulation, c'est-à-dire qui sera dispo-
cave. Le phénomène sera identique nible par voie systémique. Plus l'élimi-
pour une substance inhalée (p. 14). nation présystémique d'une substance
Mais dans ce mode d'administration, administrée est importante et plus sa
on recherche principalement un effet biodisponibilité est faible.
Formes galéniques 19
20 Sites d'action cellulaire

Les sites d'action des médicaments p. 122). Les molécules peuvent aussi
agir directement à l'intérieur des cel-
Le but de l'utilisation des médicaments lules, sur le métabolisme général, par
est de régler certains événements biolo- exemple en bloquant une enzyme (inhi-
giques pour diminuer ou éliminer les biteurs des phosphodiestérases, p. 132)
manifestations de la maladie. La plus ou en la stimulant (nitrates organiques,
petite des unités vivantes d'un orga- P. 120) (2).
nisme est la cellule. La membrane cel- Au contraire, des molécules agis-
lulaire ou plasmalemme sépare de sant sur la couche externe de la mem-
façon efficace la cellule de son environ- brane cellulaire, celles qui touchent
nement et permet ainsi le maintien l'intérieur des cellules doivent traverser
d'une vie intérieure indépendante. Des cette membrane.
protéines de transport dans la mem- La membrane cellulaire est
brane assurent le contrôle des échanges composée d'une double couche de
de matière avec le milieu environnant. pho^spholipides (épaisseur d'environ
Ces protéines peuvent être des pompes, 80 A = 8 nm) dans laquelle sont inté-
systèmes de transport actif nécessitant grées des protéines (protéines inté-
de l'énergie (Na+ - K4 ATPase, p. 130), grales, par exemple récepteurs ou pro-
d'autres transporteurs (« carrier », par téines de transport). La molécule de
exemple le co-transport Na/glucose, phospholipide comporte deux acides
p. 176) ou des canaux ioniques (canal gras à longue chaîne, estérifiés chacun
sodique, p. 136 ou canal calcique, sur une fonction alcool hydrophile du
P. 122) (1). glycérol. La troisième fonction alcool
La coordination des fonctions de du glycérol est liée à un acide phospho-
chaque cellule est indispensable à la rique qui lui-même porte un résidu sup-
survie de l'organisme et donc des cel- plémentaire, par exemple un alcool tel
lules elles-mêmes. Ce contrôle des la choline (pour donner la phosphati-
fonctions cellulaires s'effectue au dylcholine ou lécithine), un acide
moyen de messagers chimiques qui vé- aminé la serine ou un hexa-alcool cy-
hiculent l'information. Parmi ces mé- clique, l'inositol. En ce qui concerne
diateurs, les neurotransmetteurs libérés leur solubilité, les phospholipides sont
au niveau des terminaisons nerveuses, des molécules amphiphiles : la partie
et pour lesquels les cellules possèdent qui contient les acides gras est lipo-
des sites de liaison spécifiques ou ré- phile, l'autre partie de la molécule (tête
cepteurs, présents sur la membrane. polaire) est hydrophile. Compte tenu de
Les hormones sécrétées par les glandes ce caractère amphiphile, les phospholi-
endocrines, qui parviennent aux cel- pides vont s'arranger presque automati-
lules par la circulation sanguine ou le quement en double couche dans un mi-
milieu extracellulaire, servent égale- lieu aqueux ; les têtes polaires vers
ment de signaux. Enfin, certains média- l'extérieur, dirigées vers le milieu
teurs peuvent provenir de cellules aqueux, les chaînes d'acides gras tour-
proches (par exemple les prostaglan- nées vers l'intérieur de la membrane,
dines, p. 194) : influence paracrine. serrées les unes contre les autres (3).
L'action des médicaments est L'intérieur hydrophobe de la
souvent liée à un effet sur une fonction membrane phospholipidique constitue
cellulaire. Les sites actifs peuvent être pour les molécules polaires et en parti-
les récepteurs qui captent spécifique- culier les molécules chargées une bar-
ment les signaux (agonistes ou antago- rière de diffusion presque infranchis-
nistes des récepteurs, p. 60). La modifi- sable. Les groupes apolaires au
cation de l'activité d'un système de contraire passent facilement à travers la
transport peut également contrôler une membrane. Ce phénomène a une in-
fonction cellulaire (ex. : glycosides car- fluence considérable sur l'entrée, la dis-
diaques, p. 130, diurétiques de l'anse, tribution et l'élimination des médica-
p. 160 ou antagonistes calciques, ments.
Sites d'action cellulaire 21
22 Distribution dans l'organisme

Barrières externes de l'organisme pour lesquelles existe un mécanisme de


transport particulier peuvent être absor-
Avant d'entrer dans la circulation san- bées par voie entérale.
guine (absorption), une substance doit La capacité d'absorption d'un mé-
franchir les barrières qui séparent l'or- dicament sera caractérisée par le quo-
ganisme de son environnement et déli- tient entre la quantité absorbée et la
mitent le milieu intérieur. Ces limites quantité présente dans l'intestin.
sont constituées par la peau et les mu- Dans l'arbre respiratoire, les
queuses. cellules ciliées de l'épithélium sont
Lorsque l'absorption a lieu dans également liées du côté luminal par des
l'intestin, la barrière est alors consti- zonulae occludens, de façon à ce que la
tuée par l'épithélium intestinal. Cet épi- cavité bronchiale soit séparée des tissus
thélium est formé d'une couche uni-cel- pulmonaires par une double couche
lulaire d'entérocytes et de cellules à phospholipidique continue.
mucus. Du côté de la lumière intesti- Si l'administration est orale ou
nale, ces cellules sont liées les unes aux sublinguale, la molécule se heurte à une
autres formant la zonula occludens (re- barrière (muqueuse buccale) consti-
présentée par des points noirs dans le tuée d'un épithélium stratifié non kéra-
schéma du bas à gauche). tinisé. Les cellules établissent entre
Une zonula occludens (ou encore elles des contacts ponctuels (desmo-
tight junction) est une région dans la- somes, non figurés sur les schémas),
quelle les membranes phospholipi- mais ces interactions ne ferment pas
diques de deux cellules voisines sont complètement l'espace intercellulaire.
très proches l'une de l'autre et sont Cette obturation est réalisée par l'accu-
même reliées par l'intermédiaire de mulation dans l'espace extracellulaire
protéines incluses dans les membranes. de fragments de membrane sécrétés par
Cette zone entoure complètement les les cellules (voir encadré semi-circu-
cellules comme un anneau, de sorte que laire à droite et au milieu). De cette ma-
chacune d'elle est reliée aux cellules nière, il existe également dans l'épithé-
voisines, formant une barrière continue lium stratifié une couche continue de
entre les deux espaces séparés par la phospholipides qui, contrairement à ce
couche cellulaire, dans le cas de l'in- qui se passe dans l'épithélium intes-
testin entre la lumière intestinale et l'es- tinal, est maintenant déposée à l'exté-
pace intercellulaire. L'efficacité avec rieur des cellules. Le même principe de
laquelle cette barrière empêche l'é- barrière s'observe dans l'épithélium
change de substances peut être ren- stratifié kératinisé de la peau.
forcée par l'alignement d'un grand L'existence d'une couche continue de
nombre de ces interactions, comme par phospholipides signifie que seules les
exemple dans le cas de l'endothélium substances lipophiles, capables de
des capillaires cérébraux. De plus, ces passer à travers une membrane phos-
protéines de liaison semblent également pholipidique, peuvent pénétrer dans
servir à contrecarrer un ensemble de l'organisme à travers les épithéliums
protéines fonctionnelles (pompes, ca- stratifiés. La vitesse d'absorption dé-
naux ioniques), qui sont caractéris- pend dans ce cas de l'épaisseur de l'épi-
tiques des domaines membranaires sé- thélium. Au niveau de la peau, l'ab-
parés. sorption sera rendue encore plus
Seules les molécules dont les pro- difficile par la présence d'une couche
priétés chimiques permettent un pas- cornée (stratum corneum) dont l'épais-
sage à travers la phase interne lipophile seur est très variable d'une zone à
de la double couche (jaune), ou celles l'autre.
Distribution dans l'organisme 23
24 Distribution dans l'organisme

Barrières entre le sang et les tissus À côté de cela, il existe d'autres


réseaux capillaires (par exemple dans le
Les substances sont transportées par le pancréas) où les cellules endothéliales
sang dans les différents tissus de l'orga- présentent une série de fenêtres. Les
nisme. L'échange de subtances entre le cellules en effet ne sont pas liées entre
sang et les tissus se déroule principale- elles de façon étroite mais comportent
ment au niveau des capillaires. Cest en des pores uniquement recouverts d'un
effet dans le lit capillaire très ramifié diaphragme (indiqué par les flèches
que la surface d'échange est la plus im- dans le cliché en bas à droite).
portante et la durée d'échange la plus Diaphragme et membrane basale sont
longue (faible vitesse du flux sanguin). aisément traversés par les substances de
La paroi capillaire constitue également faible masse moléculaire et en particu-
une barrière entre le sang et les tissus. lier par la majeure partie des médica-
Elle est formée d'une couche de cel- ments. Ce passage est plus difficile
lules endothéliales entourée d'une dans le cas des macromolécules telles
membrane basale (représentée par un les protéines et il dépend alors de la
trait noir dans les schémas ci-contre). taille de la molécule et de sa charge. Les
Les cellules endothéliales sont forte- endothéliums avec des fenestrations in-
ment associées entre elles par des tracellulaires se trouvent par exemple
jonctions cellulaires (zonula occludens dans le réseau capillaire de l'intestin et
désignée par Z dans le cliché de micro- des glandes endocrines.
scopie électronique en haut à gauche) Dans le cerveau, la moelle épi-
de telle sorte qu'il n'existe aucun es- nière et le système nerveux central,
pace ni aucune lacune permettant un les cellules endothéliales ont une acti-
passage des molécules du sang vers vité d'endocytose très faible et ne pos-
l'espace interstitiel (E : coupe d'un éry- sèdent aucun pore. Pour franchir la
throcyte). barrière hémato-encéphalique, le mé-
Cette barrière entre le sang et les dicament doit alors traverser la cellule
tissus a une structure variable selon les endothéliale et donc franchir les mem-
régions du corps et la perméabilité ca- branes luminales et basales. Ce fran-
pillaire aux médicaments dépendra chissement suppose que la molécule
donc des fonctions propres de chaque possède des propriétés physicochi-
cellule endothéliale. miques particulières (p. 26) ou un mé-
Dans la majeure partie du réseau canisme de transport propre (voir le cas
capillaire, par exemple dans le delaL-DOPAp. 186).
muscle cardiaque, les cellules endo- Dans le foie, il n'existe aucun obs-
théliales sont caractérisées par une tacle au passage des substances entre le
activité d'endocytose importante. sang et l'espace interstitiel. Les cellules
Ceci se manifeste par les nombreux endothéliales comportent au contact des
replis et les vacuoles visibles dans les milieux extracellulaires des fenêtres de
cellules endothéliales (indiqués par grande taille (100 nm de diamètre, es-
les flèches dans le cliché de micro- pace de Disse : D) où le passage des
scopie électronique en haut à droite). molécules n'est gêné ni par un dia-
Cette activité d'endocytose permet un phragme ni par une membrane basale.
transport de liquide du sang vers l'es- Des barrières de diffusion peuvent aussi
pace interstitiel et en sens inverse. être situées de l'autre côté de la paroi
Les molécules dissoutes et les médi- capillaire ; barrière placentaire consti-
caments peuvent ainsi franchir la bar- tuée par la fusion des cellules du syncy-
rière séparant le sang des tissus (AM : tiotrophoblaste, barrière entre le sang et
actomyosine d'une cellule cardiaque). les testicules formée par les cellules de
Dans ce mode de transport, les pro- Sertoli reliées les unes aux autres.
priétés physico-chimiques de la sub- (Les traits verticaux dans les cli-
stance ne jouent pratiquement aucun chés de microscopie électronique cor-
rôle. respondent à 1 (xm.)
Distribution dans l'organisme 28
26 Distribution dans l'organisme

Passage à travers les membranes pruntent en fait les systèmes de trans-


port propres aux molécules physiolo-
La capacité de traverser une double giques : par exemple le transporteur des
couche phospholipidique est indispen- acides aminés dans le cas du passage de
sable à la fois pour l'absorption du mé- la L-DOPA à travers la barrière intesti-
dicament, son entrée dans la cellule ou nale ou la barrière hémato-encépha-
les organites subcellulaires et le pas- lique (p. 186) ou bien les transporteurs
sage de la barrière hémato-encépha- des polypeptides basiques pour le trans-
lique. Nous avons vu que les proprié- port des aminoglycosides à travers la
tés amphiphiles des phospholipides membrane luminale des tubules rénaux
conduisent à la formation d'une double (p. 276). Seules les substances qui pré-
couche dont l'intérieur est hydrophobe sentent une similitude avec les substrats
et la surface hydrophile (p.20). Une physiologiques des systèmes de trans-
molécule pourra traverser cette mem- port ont une bonne affinité pour ceux-
brane de trois façons distinctes. ci.
Diffusion (A). Les substances li- Finalement, le passage à travers
pophiles (points rouges) peuvent passer les membranes peut s'effectuer sous la
de l'espace extracellulaire (coloré en forme de petites vésicules entourées de
jaune) dans la membrane, s'y accu- membranes.
muler et de là passer en direction du cy- Transport vésiculaire / endocy-
tosol (coloré en bleu ciel). La direction tose (C). Au moment de la formation
et la rapidité du transport dépendent du des vésicules, la molécule en solution
rapport des concentrations entre les mi- dans le liquide extracellulaire s'y
lieux liquides et la membrane. Plus la trouve enfermée puis transportée à tra-
différence de concentration (gradient) vers la cellule. Il peut aussi se produire
est importante et plus la quantité de une fusion des vésicules de phagocy-
substance transportée par unité de tose, avec les lysosomes aboutissant à
temps sera forte (loi de Fick). Pour les une dégradation des substances trans-
molécules hydrophiles (triangles bleus) portées (phagolysosomes).
la membrane lipidique constitue un Internalisation médiée par un
obstacle infranchissable. récepteur (C). La molécule se lie à des
Transport (B). Indépendamment récepteurs présents dans la membrane
de leurs propriétés physico-chimiques (1, 2) dont les domaines intracellulaires
et de leur caractère lipophile, certaines entrent en contact avec des protéines
molécules peuvent traverser la mem- particulières (3) (adaptines). Les com-
brane par l'intermédiaire de transpor- plexes formés se déplacent latéralement
teurs. La substance doit alors posséder dans le plan de la membrane et s'asso-
une forte affinité pour un système de cient avec d'autres complexes. Cette
transport qui assurera son transfert à association nécessite la présence d'une
travers la membrane (les triangles bleus protéine, la clathrine (4). Le domaine
passent la membrane par l'intermé- membranaire ainsi affecté s'invagine
diaire d'un transporteur). Le transport sous forme d'une vésicule (5). La
actif se produit contre un gradient de couche de clathrine sera rejetée presque
concentration et nécessite de l'énergie. immédiatement (6), puis plus tard
Le transport facilité s'effectue dans le l'adaptine (7). La vésicule résiduelle va
sens du gradient de concentration. fusionner avec un endosome primaire
Ce passage peut être inhibé de (8), ce qui aboutit à une augmentation
façon compétitive par une deuxième de protons dans la vésicule. Le com-
molécule ayant elle aussi une affinité plexe avec le récepteur se dissocie ; le
élevée pour le même système de trans- récepteur est recyclé à nouveau dans la
port. Si une molécule ne se fixe pas au membrane. Le contenu de l'endosome
transporteur (cercle bleu), elle ne sera primaire (9) sera ensuite transporté vers
pas transportée. Les médicaments em- différents organites subcellulaires.
Distribution dans l'organisme 27
28 Distribution dans l'organisme

Différentes possibilités l'organisme (3). Le poids du corps peut


de distribution d'un médicament être reparti comme le montre le dia-
gramme ci-dessous.
Après l'entrée dans l'organisme, la sub- Le graphique ci-contre (p. 29)
stance se distribue dans le sang (1), et donne les différents compartiments li-
peut par son intermédiaire atteindre quidions de l'organisme.
également les tissus. La distribution
peut se limiter à l'espace extracellulaire
(volume plasmatique + volume intersti-
tiel) (2), ou comprendra également le
volume cellulaire (3). Certaines sub-
stances peuvent se fixer très fortement
aux structures tissulaires de telle sorte
que la concentration de la substance
dans le sang décroisse fortement mais
sans entraîner de dissociation (4).
Compte tenu de leur taille, les ma-
cromolécules restent confinées à l'inté-
rieur des vaisseaux car leur passage à
travers l'endothélium est impossible eau intracellulaire extracellulaire
même dans les régions où l'endothé- et érythrocytes
lium des capillaires est fenestré. Cette
propriété peut avoir des implications Volumes de distribution
potentiels d'un médicament
thérapeutiques. Lorsqu'apres une perte
de sang, le lit vasculaire doit être rempli
à nouveau, on injectera alors une solu-
tion remplaçant le plasma (p. 150). Les La proportion entre le volume du
substances fortement liées aux pro- liquide interstitiel et l'eau cellulaire
téines plasmatiques se trouveront es- varie selon les périodes de la vie et le
sentiellement dans l'espace vasculaire poids du corps. Le pourcentage du li-
(p. 30, mesure du volume plasmatique à quide interstitiel est plus important chez
l'aide de colorants liés aux protéines). le nouveau-né ou le prématuré (environ
Les substances libres (non liées) ont la 50 % de l'eau corporelle) et plus faible
possibilité de quitter le flux sanguin chez l'obèse ou le sujet âgé.
dans des zones bien précises de l'arbre La concentration (c) d'une solu-
vasculaire. Ce passage dépendra cepen- tion est la quantité (D) de la substance
dant de la différence de structure des dissoute dans un volume (V) : c = D/V.
endothéliums (p. 24). Ces variations ré- Connaissant la quantité administrée (D)
gionales ne sont pas représentées sur la et la concentration plasmatique (c), on
figure ci-contre. peut évaluer le volume de distribution
La distribution dans l'organisme V = D/c. Il ne s'agit en fait que du vo-
est fonction de la capacité des sub- lume apparent (V,pp) de distribution,
stances à traverser les membranes cel- qui serait atteint en supposant une dis-
lulaires (p. 20). Les substances hydro- tribution homogène de la molécule dans
philes (par exemple l'inuline) ne se l'organisme. Cette homogénéité n'est
lient pas aux structures externes des pratiquement jamais observée lorsque
cellules et ne sont pas captées par les les molécules se fixent aux membranes
cellules. Il est donc possible de les uti- cellulaires (5) ou aux membranes des
liser pour évaluer le volume extracellu- organites subcellulaires (6) ou encore
laire (2). Les molécules liposolubles se concentrent dans ceux-ci (7). Le vo-
passent la membrane cellulaire et il est lume apparent (V,pp) peut donc être plus
même possible d'aboutir à une distribu- important que le volume réellement ac-
tion homogène de la substance dans cessible.
Distribution dans l'organisme 29
30 Distribution dans l'organisme

Liaison des médicaments liaison aux protéines du plasma a une


aux protéines plasmatiques signification physiologique importante
car la concentration de la forme libre
Les médicaments peuvent s'associer conditionne 1. l'importance de l'effet et
aux protéines plasmatiques, présentes 2. la vitesse d'élimination.
dans le sang en grande quantité, pour Pour une même concentration glo-
former des complexes. bale (par exemple 100 ng/ml), la
Les principales molécules impli- concentration efficace sera de 90 ng/1
quées dans ce phénomène de liaison pour une substance dont 10 % sont liés
sont en premier lieu l'albumine et dans aux protéines du plasma et seulement
une moindre mesure les (i-globulines et de 1 ng/ml pour une substance dont
les glycoprotéines acides. D'autres pro- 99 % sont liés aux protéines. La dimi-
téines plasmatiques (transcortine, trans- nution de la fraction libre d'une sub-
ferrine, globuline de liaison de la thy- stance par suite de sa liaison aux
roxine) jouent un rôle mais uniquement protéines affecte aussi sa biotransfor-
dans la liaison de molécules spéci- mation, par exemple hépatique, ou son
fiques. L'importance de la liaison dé- élimination rénale : en effet, seule la
pend des concentrations respectives de fraction libre du médicament pénétrera
chacun des membres de la réaction et de dans les cellules hépatiques respon-
l'affinité de la substance pour les pro- sables de cette transformation ou sera
téines. La concentration d'albumine filtrée par les glomérules.
dans le plasma est d'environ 4,6 g/ Lorsque la concentration plasma-
100 ml soit 0,6 mM ce qui représente tique libre d'une molécule diminue par
une capacité de liaison considérable. suite d'une bioconversion ou de l'élimi-
L'affinité des substances pour les pro- nation rénale, celle-ci sera libérée de
téines plasmatiques est de l'ordre de ses sites de liaison sur les protéines du
10-1 à 105 M (Kd), nettement plus faible plasma. La liaison aux protéines plas-
que leur affinité pour des structures de matiques s'apparente à une reserve qui,
liaison spécifique (récepteurs). Dans certes, diminue l'intensité de l'action
ces conditions, la liaison de la plupart mais prolonge également la durée de
des médicaments aux protéines plasma- l'action en ralentissant la dégradation et
tiques est pratiquement proportionnelle l'élimination.
à la concentration (à l'exception de Lorsque deux substances ont une
l'acide salicylique ou de certains sulfa- affinité élevée pour les mêmes sites de
mides). liaison de l'albumine, on pourra ob-
La molécule d'albumine possède server des phénomènes de compétition
des sites de liaison différents pour les au niveau de ces sites : une molécule
molécules anioniques et cationiques. La peut déplacer une deuxième substance
formation des complexes peut être due de ses sites de liaison à l'albumine et
à des liaisons ioniques, bien qu'inter- donc augmenter la concentration libre
viennent également des liaisons de Van et active de cette deuxième molécule
der Waals (p. 58). L'importance de la (forme d'interaction médicamen-
liaison est corrélée avec le caractère hy- teuse). L'augmentation de la concentra-
drophobe de la molécule (propriété tion libre de la substance déplacée en-
d'une molécule d'être repoussée par les traîne une augmentation de son activité
molécules d'eau). mais également une accélération de son
La liaison aux protéines plasma- élimination.
tiques se produit très rapidement et est Une diminution de la concentra-
réversible : ceci signifie qu'à chaque tion d'albumine (maladie de foie, syn-
modification de la concentration de la drome néphrétique, mauvais état gé-
forme non liée correspond immédiate- néral) provoque une modification de la
ment un changement proportionnel de pharmacocinétique des substances for-
la concentration de la forme liée. Cette tement liées à l'albumine.
Distribution dans l'organisme 31
32 Élimination des médicaments

Rôle du foie dans la dégradation Fe'"/ P450-RH est ensuite réduit par le
des médicaments NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450-
RH. Après capture d'un électron sup-
Le foie est l'organe principal du méta- plémentaire, le complexe se dissocie en
bolisme des médicaments, il reçoit par Fe" / P-450, ILO et la substance hy-
la veine porte 1,1 1 de sang par minute droxylée R-OH.
et environ 350 ml/minute de l'artère hé- Les médicaments lipophiles sont
patique. Dans le foie coule également extraits du sang par les cellules du foie
presque un tiers du volume sanguin plus rapidement que les molécules hy-
éjecté par le cœur. Enfin le foie contient drophiles et atteignent plus facilement
dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml les oxydases mixtes intégrées dans la
de sang. Compte-tenu de l'élargisse- membrane du réticulum. Par exemple
ment de la section des vaisseaux au ni- (B) une substance rendue hydrophobe
veau du foie, le flux sanguin y sera ra- par la présence d'un substituant aroma-
lenti (A). Par ailleurs, l'organisation tique (phényï) pourra être hydroxylée et
particulière de l'endothélium des sinus acquérir ainsi un caractère hydrophile
hépatiques (p. 24) permet même aux (reactions de phase I, p. 34). A côté des
protéines de quitter rapidement le flux oxydases, on trouve également dans le
sanguin. L'endothélium perfore auto- réticulum lisse des réductases et des glu-
rise un contact étroit, inhabituel, entre curonyï transférases. En présence de
le sang et la cellule du parenchyme hé- NAD, ces dernières couplent l'acide
patique et un échange rapide des sub- glucuronique à un groupe hydroxyle,
stances. Ce phénomène est encore favo- carbonyle, aminé ou amide (p. 38), par
risé par la présence de microvillosités exemple, sur le phénol provenant de la
sur la surface des hépatocytes tournés reaction de phase I. Cette réaction de
vers ces sinus. couplage est dite reaction de phase II.
L'hépatocyte déverse la bile dans Les métabolites de phase 1 et de phase II
un canalicule biliaire complètement sé- peuvent être à nouveau déversés dans le
paré de l'espace vasculaire. Cette acti- sang (sans doute par un phénomène de
vité sécrétoire entraîne dans la cellule transport passif, fonction des gradients)
hépatique un mouvement de liquide di- ou sécrétés dans la bile.
rigé vers le pôle biliaire (A). Lors d'une stimulation prolongée
Les hépatocytes contiennent dans d'une des enzymes de la membrane du
les mitochondries ou les membranes réticulum, par exemple par un médica-
des réticulums lisses (RE1) et rugueux ment tel le phénobarbital, on observe
(REr) un grand nombre d'enzymes im- une augmentation du réticulum lisse (C
pliquées dans le métabolisme des médi- vs D). Cette induction enzymatique,
caments. Les enzymes du réticulum hypertrophie liée à l'utilisation, touche
lisse jouent le rôle le plus important car de la même manière la plupart des en-
c'est à ce niveau qu'ont lieu les reac- zymes localisées dans la membrane du
tions d'oxydo-réduction et l'utilisation réticulum lisse. Ce phénomène entraîne
directe d'oxygène moléculaire. Comme naturellement l'accélération de la dé-
ces enzymes peuvent également cata- gradation de la molécule inductrice
lyser des hydroxylations ou la rupture mais aussi de celle d'autres médica-
oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on ments (une autre des formes d'interac-
les appelle hydroxylases ou oxydases tion médicamenteuse). Cette induction
à fonctions mixtes. L'élément fonda- se développe en quelques jours après le
mental de ce système enzymatique est début des traitements, multiplie par un
le cytochrome P-450. facteur 2-3 la vitesse de transformation
Sous forme oxydée (Fe" / P450) il et décroît de nouveau après arrêt de la
lie son substrat (R-H). Le complexe stimulation.
Élimination des médicaments 33
34 Élimination des médicaments

Biotransformation des médicaments La rupture d'une liaison ester


n'aboutit pas obligatoirement à des mé-
Beaucoup de substances ayant une utili- tabolites totalement inactifs comme le
sation thérapeutique subissent dans montre l'exemple de l'acide acétylsali-
l'organisme une transformation chi- cylique. L'acide salicylique, produit de
mique (biotransformation). Cette mo- l'hydrolyse, possède en effet une acti-
dification est en général associée à une vité pharmacologique. Dans certains
perte d'activité et à une augmentation cas, les substances sont préparées sous
du caractère hydrophile, ce qui favorise forme d'ester, soit pour faciliter l'ab-
l'élimination rénale (p. 40). Comme un sorption (énalapriVforme acide, undé-
bon contrôle de la concentration des canoate de testostérone/testostérone,
médicaments n'est obtenu que pour des p. 250), soit pour permettre une
substances à élimination rapide, beau- meilleure biodisponibilité au niveau de
coup de médicaments possèdent un site l'estomac ou de la muqueuse intestinale
préférentiel de dégradation. (succinate d'érythromycine/érythromy-
La liaison ester constitue l'un de cine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester
ces sites préférentiels d'attaque et sera lui-même qui est actif mais son produit
clivée (hydrolysée) sous l'action d'en- d'hydrolyse. On peut également utiliser
zymes. L'hydrolyse d'un médicament, une prodrogue inactive qui sera clivée
comme les reactions d'oxydation, de dans le sang en une molécule active.
réduction et d'alkylation ou de désalky- Quelques médicaments qui possè-
lation, appartient aux réactions de dent une liaison amide comme la pnlo-
phase 1 du métabolisme. On regroupe caine (et naturellement les peptides)
sous ce terme toutes les réactions qui pourront être hydrolyses et inactivés
impliquent une modification de la mo- par des peptidases.
lécule active. Les réactions de phase II Les peptidases ont cependant des
aboutissent à des produits conjugués propriétés pharmacologiques intéres-
formés à partir des médicaments eux- santes car elles peuvent libérer des pro-
mêmes, ou des métabolites issus de la duits de dégradation très réactifs à
phase 1 par conjugaison avec l'acide partir de molécules inactives (fibrine,
glucuronique ou sulfurique (p. 38). p. 124) ou des peptides actifs (angio-
Comme exemple de la rapidité tensine II, p. 124, bradykinine et enké-
avec laquelle la liaison ester est hydro- phalines, p. 208). Les enzymes impli-
lysée, on peut citer le cas d'un neuro- quées dans l'hydrolyse de ces peptides
médiateur endogène, l'acétylcholine. montrent une étroite spécificité de sub-
Cette molécule est détruite si rapide- strat et peuvent être bloquées sélecti-
ment par l'acétylcholine estérase spéci- vement. Prenons l'exemple de l'angio-
fique et les cholinestérases sériques non tensine II, un agent vasoconstricteur :
Spécifiques (p. 100, p. 102) que son uti- l'angiotensine II est issue de l'angio-
lisation thérapeutique est impossible. tensine 1 par élimination des deux aci-
L'hydrolyse d'autres esters par les esté- des aminés C terminaux leucine et
rases se produit plus lentement mais histidine. Cette réaction est catalysée
toujours très rapidement par compa- par une dipeptidase appelée « angio-
raison avec les autres reactions de bio- tensin converting enzyme » (ACE), qui
transformation. Ceci est mis en évi- pourra être bloquée par un analogue
dence par l'exemple de la procaïne, un peptidique tel le captopril (p. 124).
anesthésique local qui ne présente en L'angiotensine II sera dégradée par
temps normal aucun effet secondaire l'angiotensinase A qui coupe l'aspara-
dans les autres tissus de l'organisme. La gine N terminale de l'angiotensine II.
molécule est en effet inactivée dès son L'angiotensine III ainsi formée n'a au-
passage dans le sang. cune activité vasoconstrictrice.
Élimination des médicaments 35
36 Élimination des médicaments

Les réactions d'oxydation sont de Une désamination oxydative


deux types : celles où un oxygène est c'est-à-dire l'élimination d'un groupe-
ajouté à la molécule, et celles où une ment NH;, correspond à la désalkyla-
partie de la molécule sera éliminée à la tion d'une aminé primaire (R' = H, R2 =
suite d'une oxydation primaire. Les ré- H). Le produit intermédiaire hydroxylé
actions d'hydroxylation ou de forma- se dissocie en ammoniaque et en l'al-
tion d'époxydes ou de sulfoxides ap- déhyde correspondant. Ce dernier sera
partiennent à la première de ces deux ensuite partiellement réduit en alcool
catégories. Un substituant alkyl (par et partiellement oxydé pour donner
exemple le pentobarbital) ou un cycle l'acide carboxylique homologue.
aromatique (propranolol) pourront être Les réactions de réduction peu-
hydroxylés. Dans les deux cas, les pro- vent avoir lieu sur un atome d'oxygène
duits formés seront ensuite conjugués ou d'azote. Dans le cas de la réduction
dans une réaction de phase II, par de la cortisone en hydrocortisone (cor-
exemple avec l'acide glucuronique. tisol) ou de la prednisone en predniso-
Une hydroxylation peut également se lone, un groupement céto est trans-
produire sur un azote pour former une formé en groupement hydroxylé. Ceci
hydroxylamine (par exemple le paracé- est d'ailleurs un exemple de la transfor-
tamol). Le benzène, les composés aro- mation d'un médicament en sa forme
matiques polycycliques (benzopyrènes) active (bioactivation). Sur l'azote se
et les hydrocarbures cycliques insaturés produit une réduction du groupement
peuvent être transformés en époxydes azo ou nitro (par exemple le nitra-
par des mono-oxygénases. Compte tenu zépam). Les groupements nitro seront
de leur caractère électrophile, ces com- finalement réduits en aminé après pas-
posés sont très réactifs et par la même sage par des groupements nitroso et hy-
toxiques pour le foie, et vraisemblable- droxylamine. La déshalogénation est
ment cancérigènes. également un phénomène de réduction
Le deuxième type de réaction touchant le carbone (par exemple l'ha-
d'oxydation du métabolisme comprend lothane, p. 216).
les réactions de désalkylation. Dans le Les groupements méthyl peuvent
cas des aminés la désalkylation sur être transférés par une succession de
l'azote débute par l'hydroxylation d'un méthyltransférases spécifiques sur les
groupement alkyl, sur le carbone groupements hydroxylés (0-méthyla-
proche de l'azote. Le produit intermé- tion, par exemple la noradrénaline) et
diaire n'est pas stable et se dissocie sur les groupements aminés (N-méthy-
pour donner l'aminé désalkylée et l'al- lation, par exemple sérotonine, hista-
déhyde du substituant éliminé. La mine, noradrénaline).
désalkylation sur l'oxygène (par ex Au niveau des liaisons thio peut se
pour la phénacétine) ou la désarylation produire une désulfuration avec rem-
sur le soufre (par exemple pour l'aza- placement d'un soufre par un oxygène
thioprine) ont lieu de la même façon. (par exemple parathion). Cette reaction
montre une fois de plus qu'une réaction
de biotransformation ne conduit pas
obligatoirement à une inactivation. Le
paraoxon (E 600) formé dans l'orga-
nisme à partir du parathion (E 605)
est la véritable molécule active (p. 102).
Élimination des médicaments 37
38 Élimination des médicaments

Cycle entéro-hépatique (A) ronique est presque complètement dis-


socié dansia zone de pH du sang ou du li-
Les molécules, qui après prise orale quide extracellulaire ; cette charge néga-
sont absorbées au niveau de l'intestin, tive confère à la molécule conjuguée une
parviennent au foie par la veine porte et polarité élevée et donc une faible capa-
peuvent être immédiatement couplées à cité de passage à travers les membranes.
l'acide glucuronique (Figure B, dans le Cette réaction de conjugaison ne se pro-
cas de l'acide salicylique), à l'acide sul- duit pas spontanément mais seulement
furique (Figure B, cas du bisacodyl lorsque l'acide glucuronique se trouve
après désacétylation) ou à d'autres mo- sous forme active, lié à l'UDF (uridine
lécules. Les produits conjugués hydro- diphosphate). Les glucuronyl-transfé-
philes peuvent aussi être éliminés par rases microsomiales transfèrent l'acide
voie biliaire, ils sont alors sécrétés par glucuronique de ce complexe à la molé-
les hépatocytes dans le liquide biliaire, cule réceptrice. Lorsque cette molécule
par l'intermédiaire de mécanismes de réceptrice est un phénol ou un alcool, on
transport et aboutissent de nouveau à obtient un éther-glucuronide, s'il s'agit
l'intestin. Les molécules conjuguées d'un groupement carboxyle se forme un
hydrophiles ne peuvent pas traverser ester-glucuronide. Dans les deux cas, les
l'épithélium intestinal. Les 0-glucuro- molécules formées sont des 0-glucuro-
nides sont cependant attaqués par les nides. Avec les aminés, on peut former
P-glucuronidases des bactéries du les N-glucuronides qui eux ne sont pas
côlon et la molécule libre peut être à clivés par les P-glucuronidases.
nouveau absorbée. Il se constitue ainsi Dans le cytoplasme, les sulfo-
un cycle entéro-hépatique dans lequel transférases solubles transfèrent un
les molécules semblent retenues prison- groupement sulfate (sous forme activée
nières. Les produits de conjugaison 3'phosphoadénosine-5'phosphosulfate)
passent non seulement des cellules hé- sur un alcool ou un phénol. Le produit
patiques dans la bile mais également conjugué est alors un acide, comme
dans le sang. Les glucuronides dont la dans le cas des glucuronides.
masse moléculaire est inférieure à 300 Ceci le distingue des produits
passent de façon préférentielle dans le conjugués formés sous l'action d'acyl-
sang, ceux dont la masse est supérieure transférase entre un groupement alcool
à 300 passent surtout dans la bile. Les ou un phénol et un groupement acétate
glucuronides déversés dans le sang par activé (acétyl-coenzyme A). Ce com-
les cellules hépatiques seront filtrés au posé conjugué ne possède aucun carac-
niveau des glomérules mais compte tère acide.
tenu de leur faible lipophilie, ils ne se- Les acyltransférases sont enfin
ront pas réabsorbés comme d'autres utilisées également pour le transfert des
substances mais éliminés dans l'urine. acides aminés glycine ou glutamine sur
Les médicaments qui subissent un des acides carboxyliques. Il se forme
cycle entéro-hépatique seront égale- alors une liaison amide entre une fonc-
ment éliminés lentement. On peut citer tion acide de la molécule réceptrice et le
comme exemple la digitoxine et cer- groupement aminé de l'acide aminé.
tains anti-inflammatoires non stéroï- Dans le produit conjugué, la fonction
diens. acide de la glycine ou de la glutamine
reste libre.
Réactions de conjugaison (B)

La plus importante des réactions de


conjugaison (réactions de phase II) est
l'association d'une molécule ou de son
métabolite à l'acide glucuronique. Le
groupement carboxyle de l'acide glucu-
Élimination des médicaments 39
40 Élimination des médicaments

Élimination rénale passive. C'est pourquoi l'importance de


cette réabsorption est fonction du pH de
La plupart des molécules sont éliminées l'urine dans le cas de substances dont la
par le rein dans l'urine, soit intactes, dissociation dépend elle-même du pH.
soit sous forme de produit de dégrada- Comme indication du degré de disso-
tion. Cette élimination rénale est liée à ciation, on utilise la valeur du pK, qui
la structure particulière de l'endothé- indique le pH auquel la moitié de la
lium au niveau des capillaires du glo- substance est sous forme protonée. La
mérule (B). Cette disposition permet en représentation graphique de ce phéno-
effet le libre passage des molécules mène est donnée dans le cas d'une
dont la masse est inférieure à 5 000, et aminé dont le pK est de 7. Si le pH de
une filtration partielle de celles com- l'urine est de 7, la moitié du groupe-
prises entre 5 000 et 50 000. A quelques ment aminé est sous forme protonée hy-
rares exceptions près, les molécules à drophile et donc incapable de franchir
usage thérapeutique et leurs métabolites la membrane (points bleus), l'autre
ont une masse moléculaire bien infé- moitié non chargée (points rouges)
rieure et seront filtrées par le glomé- peut, elle, quitter la lumière du tubule
ruie, passant du sang dans l'urine pri- en suivant le gradient qui se forme. A ce
mitive. La membrane basale qui niveau existe encore une réaction
sépare l'endothélium du capillaire de' d'équilibre entre la base et la forme pro-
l'épithélium contient des glycopro- tonée. Pour une aminé dont le pK est
téines chargées et constitue pour les plus élevé (7,5) ou au contraire plus bas
molécules de masse plus élevée, et en (6,5), on obtiendra pour un pH urinaire
fonction de leur charge une barrière de de 7, une quantité plus faible ou plus
filtration d'étanchéité variable. forte de l'aminé sous forme non
En plus de la filtration gloméru- chargée, c'est-à-dire absorbable. On
laire (B), certaines molécules plasma- obtient des variations tout à fait compa-
tiques peuvent également aboutir dans rables avec une substance dont le pK est
l'urine par une sécrétion active (C). de 7, en faisant varier le pH de l'urine
Certains cations et certains anions se- d'une 1/2 unité pH vers le haut ou vers
ront sécrétés dans la lumière du tubule le bas.
par des systèmes de transport spéci- Le phénomène décrit ci-dessus
fique, consommant de l'énergie. La ca- pour les substances basiques s'applique
pacité de ces transporteurs est cepen- également pour les substances acides
dant limitée. En présence de plusieurs mais avec la différence fondamentale
substrats voisins, on peut observer à que dans le cas d'un groupement
leur niveau des phénomènes de compé- COOH, c'est la forme chargée qui se
tition (p.266). forme lorsque l'on augmente le pH uri-
Au cours du passage à travers les naire (alcalinisation) bloquant ainsi la
tubules, le volume de l'urine est réduit reabsorption.
de plus de 100 fois, aboutissant à Il est parfois souhaitable de modi-
concentrer de façon équivalente la mo- fier la valeur du pH urinaire, par
lécule filtrée ou ses métabolites (A). Le exemple lors d'un empoisonnement
gradient de concentration ainsi formé avec des substances protonables, de
entre l'urine et le sang ou le liquide ex- façon à accélérer l'élimination du
tracellulaire est maintenu pour les mo- poison, par exemple une acidification
lécules qui ne peuvent pas franchir dans le cas d'un empoisonnement par la
l'épithélium tubulaire. Dans le cas des méthamphétamine ou une alcalinisation
molécules lipophiles, ce gradient de lors d'une intoxication par le phénobar-
concentration entraînera cependant la bital.
réabsorption d'une partie des molé-
cules filtrées. Cette réabsorption est due
dans la plupart des cas à une diffusion
Élimination des médicaments 41
42 Élimination des médicaments

Élimination des substances est presque totale car la concentration


lipophiles et hydrophiles libre d'une molécule hydrophobe dans
le plasma, est faible (les molécules lipo-
Le caractère lipophile et hydrophile philes sont fréquemment liées en
(ou hydrophobe et lipophobe) se définit grande partie aux protéines). La situa-
par la solubilité des molécules dans des tion décrite ici d'une molécule hydro-
milieux de faible polarité ou inverse- phobe qui ne subit aucune transfor-
ment de polarité élevée. Le plasma san- mation métabolique, n'est pas
guin, le liquide interstitiel et le cyto- souhaitable pour un médicament. Dans
plasme constituent des milieux aqueux ce cas en effet la dose administrée est
de polarité élevée tandis que les lipides, pratiquement irréversible (difficulté de
au moins à l'intérieur d'une bicouche contrôler le traitement).
membranaire (p. 20) et la graisse sont Les molécules lipophiles qui sont
des milieux apolaires. Les molécules transformées dans le foie en métabo-
polaires, hydrophiles, se dissolvent bien lites polaires permettent un meilleur
dans un milieu polaire et les molécules contrôle thérapeutique, car cette trans-
lipophiles au contraire se dissolvent formation favorise leur élimination. La
dans des milieux apolaires. Une sub- rapidité de formation des métabolites
stance hydrophile qui atteint la circu- hydrophiles conditionne la durée de la
lation sanguine ne sera absorbée que de présence du médicament dans l'orga-
façon partielle et lentement (non repré- nisme.
senté) et traversera le foie sans subir de Si la transformation est rapide et
modifications. En effet, ces molécules les métabolites formés pharmacologi-
qui ne traversent pas, ou seulement len- quement inactifs, seule une fraction de
tement, la membrane des cellules hépa- la molécule absorbée atteint intacte la
tiques ne rentrent pas en contract avec circulation générale, l'autre partie est
les enzymes hépatiques servant à la éliminée de façon pré-systémique.
transformation des molécules. Cette Lorsque la biotransformation est très
molécule atteint donc intacte le flux ar- rapide, l'administration orale n'est pas
tériel et les reins où elle sera filtrée. possible (par exemple la trinitnne,
Dans le cas des molécules hydrophiles, p. 120). La molécule doit être adminis-
la liaison aux protéines plasmatiques trée par voie parentérale, buccale ou
est faible (elle augmente en effet avec le transdermique pour contourner le foie.
degré de lipophilie), ce qui signifie que Indépendamment du mode d'applica-
la majeure partie de la concentration tion, une partie de la substance adminis-
plasmatique de telles molécules est dis- trée peut être captée et stockée tempo-
ponible pour une filtration gloméru- rairement au moment du passage à
laire. Une substance hydrophile ne sera travers les poumons, avant son passage
pas reabsorbée au niveau tubulaire et dans la circulation. Ce processus cor-
aboutit donc dans l'urine définitive. respond également à une élimination
Ces molécules subissent donc une éli- présystémique.
mination rénale très rapide. Une élimination présystémique
Une molécule hydrophobe qui, diminue la biodisponibilité d'un médi-
bien qu'elle puisse diffuser dans les cel- cament après absorption orale. La bio-
lules et entrer en contact avec les en- disponibilité absolue est le rapport
zymes hépatiques, n'est pas trans- entre la quantité systémique disponible
formée en raison de sa nature chimique et la dose administrée. La biodisponi-
en un composé polaire, persiste dans bilité relative correspond à la disponi-
l'organisme. La fraction filtrée lors du bilité du médicament dans une forme
passage du glomérule sera réabsorbée expérimentée, comparée à celle d'une
au niveau du tabule. Cette réabsorption préparation classique.
Élimination des médicaments 43
44 Pharmacocinétique

Concentration des médicaments élimination ou d'une transformation


dans l'organisme, évolution métabolique on parlera de clearance hé-
en fonction du temps : patique ou rénale. Dans le cas où la mo-
la fonction exponentielle lécule est en partie éliminée intacte par
les reins et pour l'autre partie dégradée,
Divers événements comme l'absorption on additionne les clearances rénale et
des médicaments et leur élimination hépatique en une clearance totale dm,.
suivent une loi exponentielle. Cette valeur est la résultante de tous les
En ce qui concerne l'absorption, événements participant à l'élimination
ceci s'explique essentiellement par le et est liée à la demi-vie et au volume de
fait que la quantité de substance trans- distribution (V,pp) (p. 28) par la rela-
portée par unité de temps dépend de la tion :
différence de concentration (gradient)
entre les deux compartiments consi- ti^lnix^
dérés (loi de Fick). Dans le cas d'une '-"lot

absorption, le compartiment où la
concentration initiale est la plus élevée La demi-vie est d'autant plus faible que
est la lumière intestinale et le comparti- le volume de distribution est petit ou la
ment avec la concentration la plus clearance totale importante.
faible est le sang. Dans le cas d'une substance ex-
Dans le cas de l'élimination ré- crétée sans modification chimique, on
nale, l'excrétion dépend à la fois de la peut évaluer la demi-vie du produit à
filtration glomérulaire et de la quantité partir de l'élimination cumulée dans les
de substance présente dans l'urine pri- urines. La quantité totale finalement
maire. La quantité de substance filtrée éliminée correspond à la quantité ab-
au niveau glomérulaire par unité de sorbée.
temps décroît en fonction de la diminu- Dans le cas d'une élimination hé-
tion de la concentration de la substance patique on obtient essentiellement une
dans le sang. La fonction exponentielle . décroissance exponentielle de la
qui rend compte de ce phénomène est concentration du médicament en fonc-
présentée en (A). Dans une fonction ex- tion du temps parce que les enzymes
ponentielle, le temps nécessaire pour qui assurent la dégradation travaillent
que la concentration plasmatique soit dans le domaine où leur activité est pro-
divisée par deux est constant : cette portionnelle à cette concentration. La
durée appelée demi-vie ou période est quantité de substance transformée par
reliée à la constante de vitesse k par unité de temps diminue ainsi en même
11,2 = In 2/k. Cette valeur et celle de la temps que la concentration.
concentration initiale c;, permettent de L'exception la plus connue à cette
caractériser complètement la fonction loi exponentielle est l'élimination de
exponentielle. l'éthanol (alcool éthylique), qui est li-
Compte tenu du caractère expo- néaire, au moins lorsque la concentra-
nentiel du processus d'élimination on tion dans le sang dépasse 0,2 %c. Ceci
peut définir le volume du plasma débar- est dû à la faible constante de demi-
rassé du médicament par unité de temps saturation (Km) de l'enzyme limitante
(dans l'hypothèse où les molécules res- du métabolisme de l'alcool : l'alcool
tantes ne se remélangeraient pas de déshydrogénase ; cette valeur de Km
façon homogène dans la totalité du est déjà atteinte pour une concentration
compartiment, hypothèse qui n'est ja- en alcool de 80 mg/1 (environ 0,08 %o).
mais vérifiée dans la realité). Le vo- Pour une concentration en éthanol su-
lume théorique de plasma débarrassé périeure à 0,2 %c, la quantité métabo-
du médicament par unité de temps lisée n'augmente plus en fonction de la
est désigné sous le terme de clearance. concentration et l'élimination par unité
Selon que la concentration plasmatique de temps demeure constante.
d'une substance diminue à cause d'une
Pharmacocinétique 45
46 Pharmacocinétique

Cinétique plasmatique nétique plasmatique est influencée par


des médicaments l'absorption et l'élimination. Ce phéno-
mène peut être décrit de façon mathé-
A. Les médicaments sont assimilés par matique simplifiée par la fonction de
l'organisme puis éliminés par diffé- Bateman, où k, et k, sont les constantes
rentes voies. L'organisme est égale- de vitesse du processus d'absorption et
ment un système ouvert, dans lequel la d'élimination. Lorsque la distribution
concentration du médicament à un ins- dans l'organisme est beaucoup plus ra-
tant donné est la résultante à la fois de pide que l'élimination (après une injec-
l'influx (entrée) et de l'efflux (élimina- tion intraveineuse), on observe d'abord
tion). En cas d'administration per os, une décroissance très rapide du pic
l'absorption se produit au niveau de plasmatique suivie d'une décroissance
l'estomac et de l'intestin. La vitesse de beaucoup plus lente. La phase de dé-
cette absorption dépend de nombreux croissance rapide est la phase et (phase
facteurs parmi lesquels la vitesse de de distribution) et le composant plus
dissolution de la molécule (dans le cas lent la phase p (phase d'élimination).
d'une forme galénique solide), la vi- B. La vitesse de l'entrée dépend
tesse du transit stomacal ou intestinal, du mode d'application. Plus l'invasion
la capacité de la molécule à traverser les est rapide, plus court est le temps néces-
membranes, la différence de concentra- saire (tn,,,) pour atteindre le pic plasma-
tion entre l'intestin et le sang et l'irriga- tique (Cn,,J ; plus la valeur de €„„ est
tion de la muqueuse intestinale. Le pas- élevée et plus tôt la concentration plas-
sage à travers la muqueuse intestinale matique commence à diminuer de nou-
(entrée) fait augmenter la concentra- veau.
tion sanguine. La substance véhiculée La surface sous la courbe (AUC,
par le sang atteint les différents organes area under curve) est indépendante du
(distribution) et peut aussi être cap- mode d'application pour des doses
turée en fonction des propriétés propres semblables et une disponibilité totale :
de chaque tissu. Les organes bien irri- loi des surfaces équivalentes. Elle sera
gués (par exemple le cerveau) reçoivent utilisée pour déterminer la biodisponi-
une fraction plus importante de la sub- bilité F. Après administration d'une
stance que les tissus moins bien irri- dose équivalente, F est donné par
gués. L'entrée dans les tissus fait AUC (voie orale)
baisser la concentration sanguine. Le
passage de la substance à travers la AUC (voie IV)
paroi intestinale diminue lorsque la dif- La biodisponibilité correspond à la
férence de concentration entre l'intestin fraction du principe actif qui parvient
et le sang devient plus faible. Le pis. dans la circulation générale après une
plasmatique atteint un maximum administration orale.
lorsque la quantité éliminée par unité de 11 est également possible de com-
temps équivaut à celle absorbée, parer de cette façon plusieurs prépara-
L'influx du médicament dans le foie et tions commerciales contenant des
les reins représente son entrée dans les quantités équivalentes de la même mo-
organes d'élimination. La cinétique lécule : la bioéquivalence correspond à
plasmatique, avec ses phases caractéris- une cinétique plasmatique identique et
tiques, est la combinaison de trois pro- à une même aire sous la courbe.
cessus partiels : entrée, distribution et
élimination qui se chevauchent dans le
temps. Lorsque l'absorption intestinale
est plus lente que la distribution, la ci-
Pharmacocinétique 4
48 Pharmacocinétique

Cinétique plasmatique La rapidité avec laquelle est atteint


d'un médicament durant l'état d'équilibre indique la vitesse
une administration régulière (A) d'élimination du produit (la durée pour
atteindre 90 % de c,, vaut environ
Lorsqu'une dose fixe d'un médicament 3,3 x 11,2 d'élimination).
est administrée à intervalles réguliers
durant une longue période, la cinétique Cinétique plasmatique
et la hauteur du pic plasmatique dé- d'une substance administrée
pendront du rapport entre la demi-vie de façon irrégulière (B)
d'élimination et la durée entre deux ad-
ministrations. Lorsque la quantité ad- Dans la pratique, il s'avère difficile de
ministrée en une fois est complètement maintenir une concentration plasma-
éliminée avant la dose suivante, on ob- tique ondulant de façon régulière autour
tient pour des prises répétées à inter- du niveau thérapeutique désiré. Si par
valle régulier toujours le même pic exemple on oublie deux doses consécu-
plasmatique. Si une prise de médica- tives (?), la concentration plasmatique
ment se produit avant que la quantité descend dans une zone inférieure à la
administrée lors de la prise précédente concentration thérapeutique et il faudra
ne soit complètement éliminée, la dose une période plus longue de prise régu-
nouvelle vient s'ajouter au reste de la lière pour atteindre de nouveau le ni-
dose précédente encore présent dans veau plasmatique souhaité. La possibi-
l'organisme : la molécule s'accumule. lité et le désir du patient de suivre les
Plus l'intervalle entre deux administra- prescriptions du médecin sont désignés
tions successives est petit en compa- sous le terme de compliance.
raison de la demi-vie d'élimination et Ce problème peut également être
plus le reliquat auquel vient s'ajouter la rencontré lorsque la dose journalière a
nouvelle dose est important et plus la été divisée en trois, de façon à prendre
substance s'accumule dans l'organis- une dose au petite déjeuner, une au dé-
me. Pour un intervalle de temps donné, jeuner et la troisième au dîner. Dans ces
l'accumulation du principe actif n'est conditions, l'intervalle nocturne est
cependant pas indéfinie, bien plus, on deux fois plus long que celui entre les
aboutit à un état d'équilibre (c^, doses de la journée. La concentration
steady state). Ceci provient de ce que le plasmatique durant les premières
processus d'élimination est fonction de heures de la matinée peut alors des-
la concentration. Plus cette concentra- cendre bien en dessous de la concentra-
tion augmente et plus les quantités éli- tion souhaitée et éventuellement de la
minées par unité de temps sont élevées. concentration absolument nécessaire.
Après plusieurs doses, la concentration
est arrivée à un niveau où la quantité
éliminée par unité de temps équivaut à
la quantité apportée : l'état stationnaire
est atteint. C'est autour de ce niveau
que la concentration plasmatique os-
cille sous l'effet des administrations ré-
gulières du médicament. Le niveau de
l'état stationnaire (cJ est lié à la quan-
tité apportée (D) par intervalle d'admi-
nistration (r) et à la clearance :
c - D
" (TXCl)
Pharmacocinétique 49
50 Pharmacocinétique

Accumulation : doses, intervalles d'une prise régulière indique la vitesse


entre deux doses et contrôle des d'élimination. Comme l'indique la for-
concentrations plasmatiques (A) mule, l'état d'équilibre est presque at-
teint après 3 11,2 d'élimination.
Dans de nombreuses maladies, l'utilisa- Dans le cas d'une substance ac-
tion d'un médicament n'est couronnée tive, d'élimination lente, ayant donc
de succès que lorsque sa concentration une forte tendance à l'accumulation, il
plasmatique demeure élevée pendant un sera plus long d'atteindre le niveau
temps important. Cette condition peut plasmatique requis pour l'action (phen-
être remplie par une prise régulière si procoumone, digitoxine, méthadone). Il
l'on évite soit de laisser chuter la est alors possible d'atteindre plus rapi-
concentration plasmatique en dessous dement l'état d'équilibre en augmentant
de la concentration active, soit une ac- la dose initiale (dose d'attaque), cet état
cumulation au-dessus du seuil où appa- d'équilibre sera ensuite maintenu avec
raissent des symptômes d'empoisonne- des doses plus faibles (traitement d'en-
ment. Le maintien d'une concentration tretien). Dans le cas de substances à éli-
plasmatique uniforme n'est pas souhai- mination lente, une prise quotidienne
table si cela entraîne une réduction unique suffit pour atteindre une concen-
d'efficacité (développement d'une tolé- tration active presque constante.
rance), ou lorsque l'utilisation de la
substance n'est nécessaire que pendant Modification des caractéristiques
quelques jours. de l'élimination durant
Il est possible d'obtenir une le traitement (B)
concentration plasmatique constante en
utilisant une perfusion, la vitesse de Dans tous les cas où l'on utilise des
perfusion conditionnant alors la valeur prises médicamenteuses répétées pour
de la concentration atteinte. Cette pos- atteindre une concentration cumulée
sibilité est utilisée de façon habituelle active, il faut se souvenir que les condi-
en médecine intensive mais pas dans la tions de biotransformation ou d'excré-
pratique courante. Pour une prise orale, tion rénale ne restent pas obligatoire-
une solution de compromis est de di- ment constantes au cours du traitement.
viser la dose journalière en plusieurs Il peut se produire une augmentation de
doses individuelles (2, 3 ou 4), de sorte l'élimination par suite d'une induction
que la concentration moyenne dans le enzymatique (p. 32) ou d'un change-
plasma ne subisse que des variations de ment du pH urinaire (p. 40). La consé-
faible amplitude. En fait, il s'avère que quence de ce phénomène est une dimi-
la prescription d'un médicament à nution de l'état d'équilibre jusqu'au
prendre plusieurs fois par jour sera niveau correspondant à une élimination
beaucoup moins suivie (assiduité plus plus rapide. L'action initiale du médi-
faible du patient à la prise du médica- cament peut alors s'atténuer ou même
ment : faible compliance). L'impor- disparaître. Au contraire, une diminu-
tance des oscillations plasmatiques tion de l'élimination (par exemple dé-
dans l'intervalle entre deux prises peut veloppement d'une insuffisance rénale
aussi être réduite en utilisant une forme dan le cas de médicaments éliminés par
galénique où la libération du principe le rein) peut entraîner une augmentation
actif est ralentie (p. 10) : préparation du niveau plasmatique moyen pouvant
retard. même atteindre un seuil toxique.
La rapidité avec laquelle est at-
teint l'état d'équilibre à l'occasion
Pharmacocinétique 5
52 Mesure de l'effet des médicaments,

Relation dose-effet (in vivo) de la variabilité des sensibilités indivi-


duelles. Celles-ci sont en général distri-
L'action d'un principe actif dépend de buées selon une loi normale comme
la quantité appliquée, c'est-à-dire de la dans l'exemple choisi (C, graphique de
dose. Si l'on choisit une dose inférieure droite). Si l'on porte la fréquence cu-
au seuil où se manifeste l'effet, le médi- mulée (nombre d'animaux ayant globa-
cament n'aura aucune action. Selon la lement réagi pour une dose donnée) en
nature de l'effet attendu, on observera, fonction de la dose appliquée (exprimée
chez un individu donné, que des doses selon une échelle logarithmique), on
croissantes produisent des effets de plus obtient une courbe sigmoïde dont le
en plus nets, on peut alors déterminer point d'inflexion correspond à la
une relation dose-effet. L'action d'un concentration pour laquelle la moitié
médicament destiné à faire baisser la d'un groupe a réagi au médicament (C,
fièvre ou à diminuer la pression arté- graphique de gauche). La gamme de
rielle est ainsi visible, car on peut me- concentration dans laquelle la relation
surer la diminution de la température ou dose-effet s'applique, dépend de la va-
de la pression artérielle. riabilité des sensibilités individuelles.
La relation dose-effet peut cepen- Pour une réaction graduelle, l'éva-
dant varier d'un individu à l'autre. Chez luation de la relation dose-effet chez un
des sujets différents, il faudra des doses groupe de patients sera rendue plus dif-
différentes pour obtenir le même effet. ficile par la variabilité de sensibilité
Ceci est particulièrement net dans le cas entre individus. Les mesures seront réa-
de réactions qui suivent une loi de tout lisées sur un échantillon pris au hasard
ou rien. et l'on fera la moyenne des résultats.
L'expérience de hérissement de la Les doses recommandées pour les trai-
queue présentée en (A) permet d'illus- tements sont donc adéquates pour la
trer ce phénomène. Les souris blanches majorité des patients, mais il existe des
reagissent à la morphine par une pos- exceptions.
ture anormale de la queue et des extré- L'origine de ces différences de
mités. La relation dose-effet de ce phé- sensibilité peut avoir des bases pharma-
nomène se manifeste sur des groupes cocinétiques (les mêmes doses ->• ni-
d'animaux (groupes de 10) auxquels on veaux plasmatiques différents) ou phar-
administre des doses croissantes de macodynamiques (un même niveau
morphine. Pour des doses faibles, seuls plasmadque -> des effets différents).
réagissent les animaux les plus sen-
sibles, pour des doses croissantes une
proportion de plus en plus importante
d'animaux montre une élévation de la
queue tandis que pour des doses élevées
tous les animaux du groupe réagissent
(B). On peut en déduire une relation
entre l'effet (proportion d'animaux
avec une réaction) et la dose utilisée. À
2 mg/kg, 1 animal sur 10 réagit, pour
10 mg/kg, ce sont 5 animaux sur 10 qui
réagissent.
La relation entre la dose et le
nombre d'animaux qui réagissent est
fonction comme nous l'avons déjà dit
Mesure de l'effet des médicaments 53
54 Mesure de l'effet des médicaments

Relation dose-effet (in vitro) (A) 4. la possibilité de tester l'action des


substances jusqu'à obtenir un effet
Dans le cas d'un effet thérapeutique ou maximum. Il serait par exemple im-
d'une action toxique (ainsi que pour la possible de suivre sur un organisme
phannacodynamie) l'effet se porte en intact des effets chronotropes néga-
général, de façon préférentielle, sur un tifs jusqu'à l'arrêt cardiaque.
ou quelques organes. Dans le cas de la
circulation par exemple c'est l'action Les inconvénients de ces systèmes
sur le diamètre des vaisseaux. On a sont :
donc suggéré d'isoler l'organe cible du 1. les lésions inévitables causées au
reste des organes, de façon à pouvoir tissu durant la préparation ;
étudier l'action des substances vaso- 2. la perte du contrôle physiologique
constrictrices sur différents territoires de la fonction de l'organe isolé ;
de l'arbre vasculaire : veine porte, veine 3. le caractère artificiel de l'environne-
saphène, artères mésentérique, coro- ment.
naire et basilaire. Dans de nombreux
cas, il est possible de maintenir en vie Ces inconvénients jouent un rôle moins
pendant plusieurs heures dans un état important lorsque l'on cherche à com-
fonctionnel des organes ou des frag- parer dans un tel système isolé l'action
ments d'organe en utilisant une solution de différentes substances.
nutritive appropriée, une oxygénation
et une température convenable. La reac- Courbes doses-réponses (B)
tion de ces préparations à un stimulus
physiologique ou pharmacologique En augmentant la concentration par pa-
sera suivie à l'aide d'un appareil de me- liers égaux, on observe que l'augmen-
sure adapté à la fonction étudiée. Le ré- tation de l'effet est d'abord constante
trécissement d'un vaisseau sera par puis tend progressivement vers zéro à
exemple enregistre en suivant la varia- mesure que l'on se rapproche de la
tion de l'écart entre deux étriers mainte- concentration active maximale. La
nant ce vaisseau étiré. concentration donnant l'effet maximal
Le travail sur des organes isolés est difficile à estimer de façon exacte
présente les avantages suivants : tandis que la concentration qui produit
1. la connaissance de la concentration la moitié de l'effet maximal possible
du principe actif qui baigne le tissu ; peut être mesurée avec précision (£€50,
2. une meilleure possibilité d'observer EC = effective concentration, point
et de déterminer l'origine de l'effet ; d'inflexion de la courbe sigmoïde ob-
3. l'élimination des reactions qui peu- tenue en coordonnées semi-logarith-
vent, chez l'animal entier, com- miques). Pour caractériser une courbe
penser en partie l'effet propre de la dose-réponse, il faut donner également
substance ; par exemple, l'action de la valeur de E^ (effet maximal pos-
la noradrenaline sur la fréquence sible) et la pente de la courbe (gamme
- cardiaque (accélération) peut être de concentrations dans laquelle la rela-
masquée dans l'organisme entier : tion s'applique).
l'augmentation de pression artérielle
associée déclenche en effet un méca-
nisme de rétrocontrôle dont la résul-
tante est une baisse de fréquence
cardiaque ;
Mesure de l'effet des médicaments 55
56 Mesure de l'effet des médicaments

Courbes de liaison Cette courbe est caractérisée par l'affi-


nité 1/Kp et la liaison maximale Bn,^
Pour pouvoir exercer un effet les molé- (qui correspond au nombre total de sites
cules doivent se lier aux cellules de de liaison par unité de poids de l'homo-
l'organe cible. Cette liaison s'effectue génat membranaire).
le plus souvent sur des structures spé- B = B ^ . —c—
cialisées ou récepteurs. Dans les études C+K.O
de liaison, on détermine l'affinité de la
substance pour les sites de liaison, la ci- Ko est la constante de dissociation à
nétique et la localisation cellulaire de l'équilibre et correspond à la concentra-
cette liaison. tion de ligand pour laquelle 50 % des
Les mesures d'affinité et de sites de liaison sont occupés. Les va-
nombre de sites sont souvent effectuées leurs données en (A), transformées en
sur des préparations membranaires de (B) sous forme d'une courbe de liaison
différents tissus. La base de cette ap- montrent un point d'inflexion lorsque
proche expérimentale est l'hypothèse Ko =10.
que les sites de liaison conservent leurs Les expériences de liaisons per-
propriétés au cours de l'homogénéisa- mettent de mettre en évidence de façon
tion. Lorsque les sites de liaison sont élégante l'affinité variable de différents
accessibles librement, dans le milieu où ligands pour un site de liaison.
sont suspendus les fragments de mem- Ces expériences de liaisons, fa-
brane, la concentration au site d'action ciles à réaliser sur le plan expérimental,
correspond à celle du milieu. La molé- présentent cependant des inconvénients
cule étudiée (marquée par un atome ra- et en particulier la difficulté d'attribuer
dioactif, de façon à suivre des quantités précisément un effet pharmacologique
très faibles) est alors ajoutée au milieu. à des sites récepteurs caractérisés ou
Lorsque la liaison est complète, les l'identification des sites intéressants
fragments de membrane et le milieu lorsqu'il y a plusieurs populations de
sont séparés, par exemple par filtration, sites de liaison. C'est pourquoi on ne
de façon à mesurer la quantité de sub- peut parler d'un récepteur que lorsque
stance liée aux membranes. La fixation les critères suivants ont été démontrés :
est pratiquement proportionnelle à la 1. la liaison est saturable (satura-
concentration aussi longtemps que la bilité), 2. seules les substances qui pos-
diminution du nombre de sites libres sèdent les mêmes propriétés pharmaco-
reste faible (c = 1 et B = 10 % de la logiques peuvent se lier (spécificité),
liaison totale ; c = 2 et B = 20 %). Avec 3. les affinités de différentes sub-
l'occupation croissante des sites récep- stances pour le site de liaison corres-
teurs, le nombre de sites libres capables pondent à leur efficacité pharmacolo-
de lier la substance diminue et l'aug- gique.
mentation des sites occupés n'est plus Une expérience de liaison si elle
proportionnelle à l'augmentation de fournit une information sur l'affinité
concentration. (Dans l'exemple de la d'un ligand, ne permet pas de dire si
page 57, pour augmenter la liaison de celui-ci est un agoniste ou un antago-
10 à 20 %, il faut doubler la concentra- niste (p. 60).
tion, pour passer de 70 à 80 %, il faut Les sites de liaison, c'est-à-dire
une augmentation de 20.) les récepteurs protéiques peuvent être
La loi d'action de masse décrit la marqués grâce à des molécules radioac-
fonction hyperbolique (B) qui relie la tives puis analysés biochimiquement.
liaison à la concentration du ligand (c).
Mesure de l'effet dés médicaments 57
58 Interaction médicament-récepteur

Types de liaison force d'attraction vers le site de liaison.


Cette liaison ionique est relativement
La condition pour qu'un principe actif stable.
puisse jouer un rôle sur une fonction de Interaction ion-dipôle '. lorsque la
l'organisme est son interaction avec probabilité de présence des électrons de
une structure propre de cet organisme. liaison n'est pas répartie de façon sy-
Liaison covalente. Deux atomes métrique autour des noyaux des deux
forment une liaison covalente lorsque atomes, l'un des atomes porte une
chacun d'eux fournit au moins un élec- charge négative partielle (5-), l'autre
tron à un nuage électronique commun. une charge positive partielle (8'1'). La
L'existence de cette paire d'électrons molécule qui comporte un pôle négatif
commune sera représentée dans les et un pôle positif constitue un dipôle.
structures par un trait continu. La Une charge partielle peut former une
liaison covalente est solide et n'est pas, liaison électrostatique faible avec un
ou seulement difficilement, réversible. ion de signe opposé.
Peu de médicaments se lient de façon Interaction dipôle - dipôle. C'est
covalente. En effet, la liaison, et donc l'interaction électrostatique entre deux
éventuellement l'effet, persistent long- charges partielles de signes opposés. La
temps après l'arrêt du traitement si bien liaison hydrogène relie un atome d'oxy-
que l'action thérapeutique est difficile à gène porteur d'une charge négative par-
contrôler. Parmi les exemples connus, tielle à deux atomes comportant une
on trouve des agents anticancéreux al- charge positive partielle.
kylants (p. 294) ou des composés orga- Interactions de van der Waals
nophosphorés (p. 102). Les réactions de (B). Elles se forment entre deux grou-
couplage qui se produisent au cours du pements apolaires situés à proximité
métabolisme des médicaments forment l'un de l'autre. Des altérations sponta-
des liaisons covalentes (par exemple un nées et transitoires de la répartition
acide glucuronique, p. 38). électronique d'une molécule (dipôles
Liaison non covalente. Dans ce transitoires de faible amplitude 68) in-
cas, il ne se forme pas de nuage électro- duisent un changement en sens
nique commun, la liaison est réversible contraire sur la molécule voisine. La
et apparaît caractéristique des interac- liaison de van der Waals est également
tions avec les produits pharmaceu- une forme de liaison électrostatique
tiques. Un médicament s'associe en gé- mais de faible force.
néral à plusieurs sites au niveau de la Interaction hydrophobe (C).
cible, et plusieurs des types de liaison L'interaction entre les molécules d'eau
présentés ci-dessous peuvent participer (dipôles) est si forte qu'un groupement
à cette interaction. apolaire, c'est-à-dire non chargé peut à
Interactions électrostatiques (A). peine se glisser entre elles ou même
Une charge positive et une charge néga- s'en approcher. Les molécules d'eau
tive s'attirent mutuellement. serrées les unes contre les autres re-
Interaction ionique '. un ion est poussent en quelque sorte les groupe-
une particule comportant une charge ments apolaires hors de leur milieu. Les
positive (cation) ou négative (anion), groupements apolaires ont donc dans
c'est-à-dire qu'un atome a dans son l'organisme une forte probabilité de
nuage électronique un électron man- présence dans un environnement non
quant ou au contraire un électron excé- aqueux (apolaire) par exemple à proxi-
dentaire. L'attraction entre deux ions de mité des chaînes d'acides gras dei
charge opposée s'exerce à une distance membranes cellulaires ou des zones
importante et constitue la première apolaires d'un récepteur.
Interaction médicament-récepteur 59
60 Interaction médicament-récepteur

Agonistes et antagonistes (A) liaison provoque une modification de la


structure du récepteur, dont l'affinité
Pour qu'une substance exerce un effet pour l'agoniste diminue. La modifica-
spécifique après interaction avec un site tion allostérique peut également aug-
récepteur, il faut qu'elle puisse non seu- menter l'affinité de l'agoniste pour le
lement s'y fixer (affinité) mais égale- récepteur et produire un effet de poten-
ment posséder la capacité d'agir sur ce tialisation.
récepteur et de déclencher le change- Un agoniste inverse (non repré-
ment d'une fonction cellulaire. Cette senté) en se liant au récepteur influence
propriété supplémentaire est baptisée la fonction cellulaire en sens inverse de
activité intrinsèque de la substance. l'agoniste normal. Dans la nomencla-
Affinité et activité intrinsèque, en- ture classique, on doit attribuer aux
sembles, définissent un agoniste. agonistes inverses une activité intrin-
Il existe des substances en pré- sèque négative. L'action d'un agoniste
sence desquelles l'action d'un agoniste inverse peut être abolie par des antago-
est diminuée, ce sont des anti-agomstes, nistes.
ou antagonistes partiels.
Les antagonistes compétitifs Antagonisme fonctionnel (B)
possèdent également une affinité pour
le récepteur, mais leur fixation à ce ré- Lorsque deux agonistes peuvent agir
cepteur n'entraîne aucune modification par des mécanismes distincts mais en
des fonctions cellulaires. Les antago- sens opposés sur le même paramètre
nistes compétitifs n'ont donc aucune on aboutit à un antagonisme fonc-
activité intrinsèque. En présence simul- tionnel. Si l'on prend comme exemple
tanée d'un agoniste et d'un antagoniste le diamètre des bronches, l'adrénaline
compétitif, on aboutit à une compéti- provoque une dilatation et l'histamine
tion des deux molécules pour le récep- une constnction. Un autre exemple est
teur. Ce sont l'affinité et les concentra- celui de l'adrénaline et de l'insuline
tions respectives des deux compétiteurs qui se comportent en antagonistes
qui décident si l'un ou l'autre se lie et si fonctionnels pour la régulation du glu-
l'effet sera ou non déclenché. En aug- cose sanguin. Dans le cas d'antago-
mentant la concentration de l'agoniste, nistes fonctionnels, les mécanismes
on peut surmonter un blocage existant mis enjeu sont totalement différents et
(antagonisme compétitif). En d'autres les effets maximaux ne sont pas de
termes, la courbe dose-effet d'un ago- même amplitude mais seulement de di-
niste est déplacée vers des concentra- rection opposée, il est donc difficile de
tions plus élevées (vers la droite) en déterminer l'état d'équilibre comme
présence d'un antagoniste. on peut le faire pour un antagonisme
Ce type d'antagonisme suppose compétitif.
que la liaison de l'antagoniste au récep-
teur est réversible. Si la dissociation de La dénomination d'antagonisme
l'antagoniste de son récepteur est lente chimique est parfois utilisée lorsqu'une
voire impossible (liaison irréversible) il substance diminue la concentration
n'est pas possible de lever l'inhibition d'un agoniste via la formation d'un
en augmentant la concentration d'ago- complexe (par exemple EDTA et cal-
niste. cium, protamine et héparine).
Contrairement aux antagonistes
compétitifs, l'antagoniste allostérique
se lie en dehors du site récepteur. Cette
Interaction médicament-récepteur 61
62 Interaction médicament-récepteur

Stéréochimie de l'action Énantiosélectivité de l'affinité.


des médicaments Supposons qu'un récepteur possède des
sites de reconnaissance pour trois des
Beaucoup de médicaments sont des ra- substituants d'un carbone asymétrique
cémiques (par exemple les P-bloquants, (C) (symbolisés en (B) par une sphère,
les antalgiques acides ou encore l'anti- un cône et un cube), dans la plupart des
cholinergique bemétimide (A). Un ra- cas seul l'un des deux énantiomères
cémique contient deux molécules, sy- présentera la configuration optimale. Il
métriques l'une de l'autre dans un aura donc une tendance plus élevée à se
miroir, qui comme la main droite et la lier. C'est ainsi que le déxétimide a une
main gauche ne peuvent être superpo- affinité 10 000 fois plus élevée pour les
sées : ce sont des structures chirales récepteurs muscariniques que le lévéti-
ou énantiomères. L'origine de ce ca- mide (p. 98), le (-) S-propranolol a
ractère chiral est dans la plupart des cas une affinité 100 fois plus forte que la
un atome de carbone portant quatre forme/-!-) R.
substituants différents {centre d'asymé- Énantiosélectivité de l'activité
trie). L'énantiomérie est une forme par- intrinsèque. Le mode d'interaction
ticulière de stéreo-isomérie. Des stéréo- avec le récepteur détermine aussi si un
isomères qui ne sont pas symétriques effet se produira ou non, c'est-à-dire si
l'un de l'autre dans un miroir, sont des une substance possède ou non une acti-
diastéréo-isomères (par exemple qui- vité intrinsèque et si elle agit comme un
nine et quinidine). agoniste ou un antagoniste. Un exemple
Les distances entre atomes sont les est celui de la dobutamine dont l'énan-
mêmes dans le cas des énantiomères tiomère (-) est un agoniste du récepteur
mais pas dans celui des diastéréo-iso- a-adrénergique et la forme (+) un anta-
mères. C'est pourquoi, les énantiomères goniste.
possèdent des propriétés chimiques Énantiosélectivité inverse sur
semblables (par exemple solubilité, un récepteur distinct. L'énantiomère
point de fusion), et sont formés en quan- dont l'affinité pour un récepteur est la
tités égales lors d'une synthèse chi- plus faible peut par contre adopter une
mique. Dans la nature et sous l'action configuration favorable à son interac-
des enzymes l'une des formes est tion avec un autre récepteur. Dans le
formée de façon préférentielle. cas de la dobutamine, l'énantiomère (+)
En solution, les énantiomères dé- a une affinité pour le récepteur
vient le plan de polarisation de la lu- (i-adrenergique 10 fois plus forte que
mière dans des directions opposées celle de la forme (—) et les deux formes
vers la droite d ou (+), forme dextro- se comportent comme des agonistes.
gyre, vers la gauche 7 ou (-) forme lé- Par contre, l'effet a-stimulant est limité
vogyre. La direction de rotation du plan à la forme (-) (voir ci-dessus).
de polarisation de la lumière ne donne Il peut exister de la même manière
aucune indication sur la structure dans que pour l'interaction avec les récep-
l'espace de l'énantiomère. Cette confi- teurs une énantiosélectivité de l'inter-
-guration est décrite en fonction de action avec une enzyme ou une pro-
règles établies par les préfixes S et R. téine de transport. Les énantiomères
Certaines molécules sont cependant peuvent montrer une affinité et une sus-
baptisées forme D ou L par référence à ceptibilité métabolique distincte.
la structure du D ou L glycéraldéhyde. En conclusion. Les énantiomères
Une substance active doit pour contenus dans un racémique peuvent se
exercer son action biologique entrer en différencier par leurs propriétés phar-
contact avec des structures de l'orga- macocinétiques et pharmacologiques et
nisme. Cette interaction peut être réa- se comporter comme deux substances
lisée de façon préférentielle avec l'un de nature différente.
des énantiomères : énantiosélectivité.
Interaction médicament-récepteur 63

A. Exemple d'un couple d'énantiomères avec une activité distincte sur un


récepteur stéréosélectif

B
- Origine possible des différences de propriétés pharmacologiques entre deux
®nantiomères
64 Interaction médicament-récepteur

Différents récepteurs (ACh) sur les deux sous-unités a pro-


voque l'ouverture d'un canal ionique
Les récepteurs sont des macromolé- avec une entrée de Na+ (et une sortie de
cules dont la fonction est de lier une K4'), une dépolarisation membranaire et
molécule signal et de convertir cette in- le déclenchement d'un potentiel d'ac-
teraction en un effet c'est-à-dire en une tion (p. 180). Les récepteurs ganglio-
modification du fonctionnement cellu- naires nicotiniques de l'acétylcholine se
laire. Il existe des récepteurs de struc- composent uniquement de sous-unités
tures différentes, et la façon dont leur a et P (a;?,). Une partie des récepteurs
occupation sera transformée en un effet de l'acide "y-aminobutyrique, un neuro-
(transduction du signal) peut égale- transmetteur (GABA), appartient à
ment être très diverse. cette famille de récepteurs : le récepteur
Récepteurs couplés à une pro- GABA^ contient un canal chlore (et un
téine G (A). Ils se composent d'une site de liaison des benzodiazépines
chaîne d'acides aminés qui traverse situé au-dessus du canal, p. 224). La
plusieurs fois la membrane sous forme glycine et le glutamate (dans le cas des
d'une hélice a. En plusieurs emplace- récepteurs ionotropiques) agissent par
ments de son domaine extracellulaire, l'intermédiaire de canaux ioniques ac-
la molécule est glycosylée, c'est-à-dire tivés par un ligand.
comporte des résidus sucre. Les sept Le récepteur de l'insuline cons-
segments transmembranaires sont vrai- titue une enzyme activée par un li-
semblablement organisés en un cercle gand (C). Il s'agit d'un récepteur cata-
qui contient en son centre une cavité et lytique. Lorsque l'insuline se lie au site
un site de liaison pour la molécule si-; de fixation extracellulaire, une activité
gnal. L'association du ligand, ou d'un tyrosine kinase dans la partie intracellu-
analogue pharmacologique possédant laire du récepteur se déclenche. La
une activité agoniste, induit un change- phosphorylation de protéines déclenche
ment de conformation du récepteur, et une modification des fonctions cellu-
lui permet d'entrer en contact avec une laires. Les récepteurs des facteurs de
protéine G (protéine liant les nucléo- croissance appartiennent également à
tides guanyliques). Les protéines G ce type de récepteurs catalytiques.
sont situées sur la face interne de la Il existe dans le cytosol des récep-
membrane plasmique et sont formées teurs des hormones stéroïdes qui régu-
de trois sous-unités a, P et -y. Il existe lent la synthèse des protéines (D) (ces
différentes protéines G qui se différen- récepteurs migrent dans le noyau cellu-
cient essentiellement par la structure de laire après fixation du ligand). Dans le
la sous-unité a. L'interaction avec le ré- cas de l'hormone thyroïde, le récepteur
cepteur active la protéine G qui va à son est présent dans le noyau. La fixation de
tour moduler l'activité d'une protéine l'hormone dévoile un domaine masqué
(enzyme, canal ionique). Une propor- en temps normal, permettant la liaison
tion importante des signaux cellulaires du complexe sur une séquence nucléoti-
agit par l'intermédiaire de récepteurs dique donnée de l'ADN et régulant
couplés à une protéine G. Ceci sera dé- ainsi la transcription du gène en a\al
crit plus en détail page 66. (en général la transcription est initiée
Le récepteur nicotinique de l'acé- ou augmentée et plus rarement blo-
tylcholine au niveau de la plaque mo- quée).
trice fournit un exemple d'un canal io-
nique activé par un ligand (B). Le
complexe récepteur se compose de
5 sous-unités protéiques qui contien-
nent chacune quatre domaines trans-
membranaires. La fixation simultanée
de deux molécules d'acétylcholine
Interaction médicament-récepteur 65
66 Interaction médicament-récepteur

Modes de fonctionnement De nombreuses fonctions cellu-


des récepteurs couplés laires peuvent être gouvernées par la
à une protéine G concentration intracellulaire d'AMPc,
car l'AMPc augmente l'activité de la
Dans le cas des récepteurs couplés à protéine-kinase A, qui à son tour cata-
une protéine G, le mécanisme de trans- lyse le transfert d'un groupement phos-
duction du signal est en principe iden- phate sur une protéine effectrice.
tique (A). A la suite de la liaison d'un L'élévation de la concentration d'AMPc
agoniste sur le récepteur, la conforma- stimule par exemple le tonus des
tion de la protéine se modifie. Ce chan- muscles lisses, la force de contraction
gement se propage jusqu'à la du muscle cardiaque et augmente la
protéine G : la sous-unité a libère le glycogénolyse et la lipolyse (p. 84). La
GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des phosphorylation d'un canal calcique fa-
deux autres sous-unités, entre en vorise son ouverture lors d'une dépola-
contact avec une protéine effectrice et risation membranaire. Il faut noter que
altère son état fonctionnel. La sous- l'AMPc est inactivé par les phospho-
unité a est capable d'hydrolyser lente- diestérases. Les inhibiteurs de ces en-
ment le GTP en GDP, le complexe a- zymes maintiennent élevée la concen-
GDP ne possède aucune affinité pour la tration d'AMPc et peuvent déclencher
protéine effectrice et s'associe de nou- des effets comparables à ceux de l'adré-
veau avec les sous-unités P--y (A). Les naline.
protéines G peuvent diffuser latérale- Le récepteur lui-même peut être
ment dans la membrane et ne sont pas également phosphorylé, et perdre de ce
assignées à un récepteur unique. Il fait sa capacité à activer les protéines G.
existe cependant une relation entre les C'est un des mécanismes qui peuvent
types de récepteurs et les types de pro- conduire à la diminution de sensibilité
téines G (B). Les sous-unités a des dif- d'une cellule après stimulation pro-
férentes protéines G se distinguent les longée par un agoniste.
unes des autres par leur affinité pour L'activation de la phospholipase C
différentes protéines effectrices et par conduit à la coupure d'un phospholi-
l'effet exercé sur ces effecteurs. Le pide membranaire, le phosphatidyl ino-
complexe G(,-GTP de la protéine Gs sti- sitol 4,5 biphosphate en inositol tri-
mule l'adénylate cyclase, tandis que le phosphate (?3) et en diacylgiycérol
complexe G.-GTP de G, l'inhibe. Les (DAG). L'IP3 déclenche la libération
récepteurs muscariniques de l'acétyl- d'ions Ça2* à partir de stocks intracellu-
choline, ceux de la noradrénaline, de laires, ce qui déclenche par exemple la
l'adrénaline, de la dopamine, de l'hista- contraction des cellules musculaires
mine, de la morphine, des prostaglan- lisses, la dégradation du glycogène ou
dines, des leucotriènes et de bien une exocytose. Le diacylgiycérol active
d'autres molécules signal et hormones la protéine kinase C, qui phosphorylé
font partie des récepteurs couplés aux certaines enzymes contenant des ré-
protéines G. sidus serine ou thréonine.
En ce qui concerne les protéines La sous-unité a de certaines pro-
effectrices des récepteurs couplés aux téines G, est capable de déclencher
protéines G, il faut citer principalement l'ouverture d'une protéine canal. C'est
l'adénylate cyclase (ATP -* second de cette façon que seront par exemple
messager intracellulaire, AMPc), la activés des canaux potassiques (action
phospholipase C (phosphatidyl inositol de l'acétylcholine sur les ganglions,
-* deux seconds messagers intracellu- p. 100, action des opioïdes sur la trans-
laires, inositol triphosphate, ?3 et dia- mission de l'excitation nerveuse,
cylgiycérol, DAG), et les protéines p.208).
canal (B).
Interaction médicament-récepteur 67
68 Interaction médicament-récepteur

Cinétique plasmatique donne une dose élevée (100), la concen-


et effet d'un médicament tration plasmatique demeure longtemps
dans une zone (entre 90 et 20) où un
Après l'administration d'un principe changement de la concentration n'en-
actif, sa concentration dans le plasma traîne aucune variation nette de l'effet.
augmente, atteint un maximum puis dé- Après des doses élevées (100) on ob-
croît graduellement sous l'effet de l'éli- serve donc un plateau dans la courbe
mination jusqu'à retourner au niveau de d'activité en fonction du temps. L'effet
départ (p. 46). La concentration plas- ne décroît que lorsque le niveau plas-
matique à un instant donné est fonction matique a suffisamment diminué (< 20)
de la dose initiale. Dans la zone des pour que la variation de la concentra-
concentrations thérapeutiques, il existe, tion plasmatique se traduise à nouveau
pour beaucoup de médicaments, une re- par un changement d'intensité de
lation linéaire entre la hauteur du pic l'effet.
plasmatique et la dose (cinétique li- Cette relation entre la cinétique de
néaire en fonction de la dose (A), notez l'effet et la dose peut avoir une applica-
l'échelle différente sur les ordonnées). tion pratique. Lorsque l'on désire al-
Cette relation n'est cependant pas véri- longer la durée d'action on administre
fiée pour certaines molécules, dont les une dose supérieure à celle strictement
reactions d'élimination sont déjà acti- nécessaire pour obtenir l'action désirée,
vées de façon importante dans la c'est le cas par exemple de la pénicil-
gamme des concentrations thérapeu- line G (p. 266) où l'on préconise une
tiques de sorte qu'une élévation supplé- prise toutes les huit heures, en dépit
mentaire de la concentration plasma- d'une demi-vie d'élimination de 30 mi-
tique n'entraîne pas une augmentation nutes. Cette pratique n'est possible na-
proportionnelle de l'élimination. Dans turellement que lorsque le dépassement
ces conditions, pour des doses élevées, de la dose n'entraîne pas d'effet
une proportion relativement faible de la toxique.
substance sera éliminée par unité de Il peut se produire que l'on ob-
temps. tienne en cas d'administration régulière
La cinétique d'action et celle de la un effet pratiquement constant, bien
concentration plasmatique ne sont pas que le niveau plasmatique oscille de
identiques, car la relation entre la façon importante dans l'intervalle entre
concentration et l'action est une fonc- les doses.
tion hyperbole (B, voir aussi p. 54). La relation hyperbolique reliant la
Ceci signifie que, pour une cinétique li- concentration dans le plasma et l'effet
néaire de la concentration en fonction explique pourquoi la cinétique d'action
de la dose, la cinétique d'action dépend ne peut être décrite par une loi expo-
également de la dose (C). nentielle. On ne peut calculer une demi-
Si l'on administre une dose faible vie que pour l'entrée ou l'élimination
(1 dans l'exemple représenté), la ou encore pour la variation du niveau
concentration plasmatique varie dans plasmatique mais par pour l'apparition
une gamme (0 à 0,9) où le changement ou la disparition de l'effet.
de concentration est encore relié de
façon presque linéaire au changement
d'activité. La cinétique de la concentra-
tion plasmatique et celle de l'effet sont
très semblables (graphique de gauche A
et C selon le cas). Si par contre on
Interaction médicament-récepteur 69
70 Effets secondaires des médicaments

Effets secondaires des médicaments centres respiratoires. La courbe dose-


réponse est déplacée vers la gauche,
L'effet souhaité (principal) d'un médi- une dose plus faible de morphine suffit
cament est de modifier les fonctions de à provoquer une paralysie respiratoire.
l'organisme de sorte que les symptômes Une hypersensibilité peut également
du patient s'estompent. Par ailleurs, un provenir d'une anomalie génétique du
médicament peut également présenter métabolisme. C'est ainsi que de nom-
des effets secondaires indésirables qui breux médicaments (primaquine sulfa-
entraînent leurs symptômes propres, méthoxazol) déclenchent une destruc-
déclenchent des maladies ou sont mor- tion prématurée des érythrocytes
tels. (hémolyse) chez des sujets souffrant
Origine des effets secondaires : d'un déficit en glucose 6-phosphate
surdosage (A). La substance est uti- déshydrogénase. La pharmacogéné-
lisée à une dose supérieure à celle né- tique est une branche de la recherche
cessaire pour obtenir l'effet principal : qui s'intéresse à la relation entre le gé-
ceci conduit d'autres fonctions de l'or- notype de l'individu et sa réaction aux
ganisme à en subir les conséquences. médicaments.
La morphine (p. 208) par exemple à Il faut distinguer ces formes d'hy-
dose optimale agit en apaisant la dou- persensibilité de l'allergie qui a trait
leur par son action sur les voies sensi- aux réactions du système immunitaire
tives aboutissant dans le système ner- (P. 72).
veux central. L'administration d'une Mauvaise spécificité (C). Même
quantité trop élevée de morphine freine pour une dose appropriée et une sensi-
les centres respiratoires avec risque de bilité normale, des effets indésirables
paralysie respiratoire. L'influence de la peuvent se produire lorsque le médica-
dose sur ces deux phénomènes peut être ment n'agit pas de façon totalement
représentée sous forme de courbes spécifique sur l'organe ou le tissu cible
dose-réponse. L'écart entre les deux (malade). Par exemple l'atropine, une
courbes indique la différence entre les substance parasympatholytique ne se
doses thérapeutiques et toxiques : cet lie pratiquement qu'aux récepteurs
intervalle de sécurité s'appelle la fe- muscamuques de l'acétylcholine, mais
nêtre thérapeutique. ceux-ci se trouvent dans différents or-
« C'est en premier lieu la dose ganes. La prométhazine, antihistami-
qui fait le poison » (Paracelse). Cette nique et neuroleptique, est capable
maxime s'applique à tous les médica- d'influencer plusieurs types de récep-
ments mais aussi aux toxines de l'envi- teurs (NA = noradrénaline). Son action
ronnement. Aucune wbstance en elle- n'est donc spécifique ni d'un organe ni
même n'est toxique. L'appréciation du d'un récepteur. Les conséquences
danger réside dans la connaissance : d'une spécificité imparfaite peuvent
1. de la dose active, 2. de la dose à la- être fréquemment évitées, lorsque le
quelle peuvent apparaître des effets nui- médicament n'a pas besoin de la circu-
sibles. lation sanguine pour parvenir à sa cible
Sensibilité accrue (B). Lorsqu'une et peut être administre par voie locale
fonction donnée de l'organisme est par- (utilisation d'un parasympatholytique
ticulièrement sensible, on peut obtenir en gouttes oculaires ou en inhalation).
un effet indésirable même pour une Pour chaque prise d'un médica-
dose normale. Une sensibilité accrue du ment, on doit tenir compte des effets se-
centre respiratoire à la morphine s'ob- condaires. Avant de prescrire le médi-
serve chez les patients atteints d'une cament, il faut évaluer le bénéfice
maladie pulmonaire chronique, chez attendu et les risques. Ceci suppose
des nouveau-nés ou sous l'influence une connaissance de l'effet principal et
d'une autre molécule déprimant les des effets secondaires.
Effets secondaires des médicaments 71
72 Effets secondaires des médicaments

Allergie aux médicaments (urticaire), la contraction des muscles


de l'intestin accompagnée de diarrhées
Le système immunitaire a normalement (p.320).
la charge d'éliminer les particules
étrangères ayant pénétré dans l'orga- 2. Réaction cytotoxique. Des com-
nisme (par exemple les bactéries). Les plexes substance-anticorps ( I g G ) se dé-
reactions immunes peuvent se produire posent à la surface des cellules san-
de façon inutile ou exagérée et porter guines. Ces complexes peuvent être
atteinte à l'organisme (par exemple par formés avec des molécules de médica-
une réaction allergique contre un médi- ment déjà présentes dans le sang ou pri-
cament, contre le principe actif ou l'ex- maires. Au niveau du complexe se
cipient). Seuls quelques médicaments trouve un facteur d'activation du com-
(par exemple des protéines étrangères à plément. Le complément est composé
l'organisme) atteignent une taille suffi- de différentes protéines, circulant dans
sante pour pouvoir à eux seuls consti- le sang sous forme inactive, et qui sont
tuer un stimulus antigénique. Dans la activées en cascade sous l'action d'un
plupart des cas, la substance (ou hap- stimulus donné. Le complément activé
tène) doit d'abord se lier à une protéine (dirigé de manière normale contre les
appartenant à l'organisme, pour agir agents infectieux) peut rompre la mem-
comme antigène. Dans le cas de la brane cellulaire et lyser les cellules, ac-
pénicilline G par exemple, un produit tiver la phagocytose, attirer les neutro-
d'hydrolyse (groupement penicilloyl) philes et les granulocytes (réaction
permet la formation d'une liaison cova- chimiotactique) et déclencher une réac-
lente avec une protéine. tion inflammatoire. L'activation du
Lors du premier contact avec la complément peut avoir pour les cellules
substance, le système immunitaire est sanguines les conséquences suivantes :
sensibilisé : dans les organes lym- anémie hémolytique, granulocytopénie,
phoïdes se multiplient des cellules B thrombocytopénie.
(productrices d'anticorps) et des lym-
phocytes T, caractéristiques de l'anti- 3. Vasculitis à immuns complexes
gène et formant des cellules mémoires. (maladie sérique, reaction d'Arthus).
Au deuxième contact, les anticorps Les complexes entre le médicament et
sont déjà disponibles, les cellules mé- les anticorps se déposent sur la paroi
moires se multiplient rapidement et l'on des vaisseaux, le complément est alors
voit apparaître une réponse immunolo- activé et déclenche une réaction inflam-
gique notable : réaction allergique. Elle matoire. Les neutrophiles attirés vers le
peut être violente même pour des foyer inflammatoire, libèrent leurs en-
faibles doses. On distingue quatre types zymes lysosomiales en tentant de pha-
de réaction : gocyter ces complexes et ces enzymes
vont dégrader la paroi vasculaire (vas-
1. Réaction anaphylactique. Des an- culitis). Les différents symptômes peu-
ticorps de type I g E , spécifiques de la vent être : fièvre, œdème, gonflement
substance se fixent par leur fragment Fc des ganglions, arthrite, névrite et né-
aux récepteurs situés sur la surface ex- phrite.
terne des mastocytes. La liaison de la
molécule pharmaceutique constitue le 4. Eczéma de contact. Une substance
stimulus pour la libération d'histamine appliquée sur la peau, se lie à la surface
et d'autres médiateurs. Dans le pire des de lymphocytes T, dirigés spécifique-
cas, se déclenche un choc anaphylac- ment contre elle. Ces lymphocytes libè-
tique, potentiellement morte), avec une rent dans leur environnement des mes-
hypotension, un bronchospasme (crise sagers (lymphokines) qui activent des
d'asthme), un œdème dans la région du macrophages et déclenchent une réac-
larynx, l'apparition de démangeaisons tion inflammatoire.
Effets secondaires des médicaments 73
74 Effets secondaires des médicaments

Effets nocifs pour l'enfant de la prise lées du syncytiotrophoblaste consti-


de médicaments pendant la grossesse tuent une barrière de diffusion. Sa
et l'allaitement perméabilité aux substances médica-
menteuses est cependant plus élevée
Les substances absorbées par la mère que ne peut le laisser croire la notion de
peuvent atteindre l'enfant et produire « barrière placentaire ».
des effets indésirables. c) Tératogénicité de la molécule
concernée. Pour des produits connus et
utilisés souvent, il existe des estima-
Grossesse (A). Ce sont surtout les tions statistiques du risque. De nom-
malformations des membres provo- breux médicaments n'ont aucun effet
quées par un somnifère (la thalidomide) tératogène démontrable. Pour les médi-
qui ont attiré l'attention sur le risque caments nouvellement introduits, il
que les médicaments peuvent provo- n'est en général pas encore possible de
quer des malformations (tératogéni- disposer d'une évaluation statistique
cité). Les effets provoqués chez le fiable du risque.
fœtus par les médicaments peuvent être Il existe une action tératogène
de deux types : avérée par exemple pour les dérivés de
1. Les effets qui dérivent des ef- l'acide rétmoique (étrétinate, isotréti-
fets typiques des molécules. Par noïne) administrés per os pour le traite-
exemple : masculinisation d'un fœtus ment des maladies de peau, dans le cas
féminin par les androgènes, hémorragie des anticoagulants oraux ou des tétracy-
cérébrale provoquée par les anticoagu- clines. Une forme particulière d'altéra-
lants oraux, bradycardie en présence de tion chez l'enfant peut être induite par
P-bloquants. le diéthylstilbestrol, une molécule es-
2. Les effets propres aux orga- trogénique. Lorsque la mère a été
nismes en formation et qui ne peuvent traitée pendant la grossesse, on observe
être prévus à partir des autres propriétés chez les filles, vers l'âge de 20 ans, un
pharmacologiques de la substance. risque accru de carcinome du cervix et
Pour estimer le risque que peut re- du vagin.
présenter la prise d'un médicament du- Dans l'estimation du rapport effi-
rant la grossesse, il faut tenir compte cacité-risque, il faut également penser à
des points suivants : l'intérêt que peut présenter pour l'en-
a) Moment de l'administration du fant un traitement correct de sa mère.
médicament. Les conséquences pos- C'est ainsi qu'il ne faut pas arrêter un
sibles de la prise d'un médicament dé- traitement antiépileptique car une épi-
pendent du stade de développement de lepsie non soignée est au moins aussi
l'embryon (voir A). Le risque associé à dangereuse pour l'enfant que l'éventua-
un médicament dont l'effet est spéci- lité de l'administration d'anti-épilep-
fique est également délimité dans le tique.
temps. Les tétracyclines par exemple Allaitement (B). Il existe une pos-
exercent un effet sur les dents et les os sibilité qu'une substance présente dans
principalement après le troisième mois l'organisme maternel passe dans le lait
de grossesse lorsque commence la mi- et soit ainsi absorbée par l'enfant. Pour
néralisation. apprécier l'importance du danger, il
b) Perméabilité placentaire. La faut examiner les points présentés en
plupart des molécules peuvent passer (B). En cas de doute, il est facile
du sang de la mère à celui de l'enfant au d'éviter de mettre l'enfant en danger en
niveau du placenta. Les cellules acco- le sevrant.
Effets secondaires des médicaments 75
76 Effets des médicaments indépendants d'une substance active

Placebo (A) aveugle, ni le médecin, ni le malade ne


sait qui reçoit le placebo ou le médica-
Un placebo est une forme médicamen- ment. Il est enfin possible, au cours
teuse ne contenant aucune substance d'un deuxième cycle de traitement
active, une apparence de médicament. d'effectuer un échange entre les traite-
L'administration d'un placebo peut ments (placebo et médicament), étude
aussi bien déclencher des effets béné- cross-over. Dans ce cas, on peut com-
fiques (soulagement des maux) que des parer les effets d'une susbtance à ceux
effets néfastes. Ceci dépend d'une mo- du placebo non seulement entre deux
dification de l'état psychologique du groupes de patients mais également à
patient après une visite chez le mé- l'intérieur d'un même groupe.
decin. Homéopathie (B). C'est une mé-
Consciemment ou inconsciem- thode différente de traitement déve-
ment, le médecin peut laisser transpa- loppée par Samuel Hahnemann à partir
raître à quel point il est intéressé par les de 1800. Son hypothèse était qu'une
souffrances de son malade et combien il drogue (au sens de médicament), qui à
est assuré de son diagnostic et de son des concentrations usuelles (médecine
Ordonnance. En face d'un praticien cha- allopathique) suscite un ensemble de
leureux, compétent et plein d'assu- symptômes précis peut, à dose très
rance, le malade se sentira en de bonnes faible, et chez un malade dont les symp-
mains, sera moins angoissé et pourra, tômes sont proches de son « profil d'ac-
plein d'optimisme, entrevoir sa gué- tion », entraîner une guérison (principe
rison. de similitude). L'organisme possède en
L'état physique influence l'état lui-même la capacité de se guérir et
psychologique mais inversement, celui- cette force est activée par des doses très
ci peutjouer sur les sensations de l'or- faibles de la substance, conduisant ainsi
ganisme. On cite le cas de blessés à une autoguénson. Chez son malade,
graves qui, pendant la bataille, sentaient l'homéopathe ne doit pas diagnostiquer
à peine leur blessure et commençaient à les causes de la maladie mais trouver la
ressentir de violentes douleurs à leur ar- drogue dont le profil symptomatolo-
rivée à l'hôpital, en sécurité. Ou encore gique se superpose au mieux avec la sé-
de patients souffrant d'un ulcère à l'es- miologie de la maladie : il faut donc
tomac par suite de stress psychologique diagnostiquer un médicament. Il est
et qui se plaignaient que « quelque donc nécessaire de procéder à un inter-
chose leur était resté sur l'estomac ». rogatoire approfondi du patient concer-
Etude clinique. Dans un cas isolé, nant ses maux. La substance est alors
il est parfois impossible de décider si la utilisée fortement diluée.
guérison provient de la substance elle- L'action directe des médicaments
même ou de la situation thérapeutique. homéopathiques sur les fonctions de
Il est alors nécessaire de réaliser une l'organisme n'est pas détectable.
étude statistique chez un grand nombre L'action curative repose sur la force de
de patients en comparant les effets suggestion de l'homéopathe et sur l'at-
d'une substance (verum) et ceux d'un tente du malade.
placebo. Étude contrôlée contre pla- Lorsqu'une maladie peut être for-
cebo. Une étude prospective est plani- tement influencée par des paramètres
fiée à l'avance alors que dans une étude psychologiques, et qu'il n'existe pas de
rétrospective, la décision d'analyser est traitement efficace, il est souhaitable
prise après la fin du traitement. Les ma- d'utiliser la force de suggestion comme
lades sont répartis au hasard en deux mode de traitement. L'homéopathie
groupes (randomisés) : traitement ou constitue alors l'une des solutions pos-
placebo. Dans une étude en double sibles.
Effets des médicaments indépendants d'une substance active 77
•j Pharmacologie des spécialités
80 Influence des médicaments sur le système sympathique

Système nerveux sympathique système végétatif à ramener à la nor-


male le fonctionnement de l'organe.
Au cours de l'évolution, il a fallu déve- L'effet biologique de susbtances
lopper un système de contrôle efficace qui inhibent ou stimulent le système
pour coordonner chez les individus de sympathique ou inversement le système
complexité croissante les fonctions de parasympathique, peut être aisément
chaque organe et pour pouvoir adapter déduit de l'observation des rôles du
leur comportement aux changements système sympathique ou parasympa-
des conditions d'environnement. Ce thique (A : conséquences d'une acti-
système de contrôle se compose du sys- vation sympathique). L'activation de
tème nerveux central avec le cerveau et la partie sympathique du système ner-
la moelle épinière, ainsi que deux voies veux végétatif peut être considérée de
séparées de communication avec les or- façon simplifiée comme l'ensemble des
ganes périphériques, le système ner- réactions de l'organisme permettant
veux somatique et le système nerveux d'aboutir rapidement à un état d'acti-
végétatif. Le système nerveux soma- vité plus élevée, propice à une fuite ou
tique (nerfs de la sensibilité superfi- un combat.
cielle et profonde, des organes des sens Les deux situations réclament une
et des muscles squelettiques) sert à per- activité musculaire intense. L'oxygène
cevoir l'état du monde environnant et à et les substrats énergétiques doivent
gouverner les mouvements du corps être amenés aux muscles en quantité
adaptés à la situation (perception senso- suffisante et c'est pourquoi le flux san-
rielle : menace -* réaction : fuite ou guin au niveau des muscles, la fré-
attaque). Le système nerveux végé- quence et la force de contraction du
tatif associé au système endocrinien cœur vont augmenter pour pouvoir
contrôle le monde intérieur. Il accorde pomper plus de sang dans la circulation.
les fonctions des organes internes aux De plus, le rétrécissement des vais-
besoins de l'organisme. Le contrôle par seaux irriguant les intestins détournera
voie nerveuse permet une adaptation le flux sanguin vers les muscles.
très rapide tandis que le système endo- Comme dans cette situation, la diges-
crinien règle l'état des fonctions à long tion des aliments est superflue et même
terme. L'activité du système nerveux gênante, le transport vers l'avant du
végétatif est indépendante du contrôle contenu intestinal est freiné, le péristal-
volontaire et fonctionne de façon auto- tisme décroît et les muscles du
nome (d'où son nom de système ner- sphincter se contractent. Cependant,
veux autonome). Ses centres se trou- pour augmenter la fourniture d'élé-
vent dans l'hypothalamus, la moelle ments nutritifs aux muscles et au cœur,
épinière et le tronc cérébral. le glucose hépatique doit être libéré
Le système nerveux végétatif pré- dans le sang ainsi que les acides gras du
sente une partie sympathique et une tissu adipeux. Les bronches s'élargis-
partie parasympathique (p. 98). Les sent de façon à accroître le volume res-
reseaux de ces deux systèmes compor- piratoire et par là même l'apport d'oxy-
tent, à côté de nerfs efférents (issus du gène au sang.
système nerveux central), des nerfs af- Les glandes sudoripares sont aussi
férents. Dans les organes qui sont in- innervées par le système sympathique
nervés à la fois par le système sympa- (mains moites lors d'une émotion),
thique et le système parasympathique, elles constituent une exception en ce
l'activation de ces systèmes déclenche qui concerne le neurotransmetteur (acé-
en général des réactions opposées. tylcholine, p. 106).
En cas de maladie (dérangement Les conditions de vie des hommes
des fonctions d'un organe), on cher- modernes sont différentes de celles de
chera souvent en utilisant des produits l'homme des cavernes mais les fonc-
pharmaceutiques qui agissent sur le tions biologiques n'ont pas changé.
Influence des médicaments sur le système sympathique 81
82 Influence des médicaments sur le système sympathique

Organisation du système d'une libération d'acétylcholine 1


sympathique sécrétion d'adrénaline (p. 108) qui s
répand dans l'organisme par le san
Les neurones sympathiques efférents (hormone, A).
voni de la moelle épinière à la chaîne
paravertébrale (rangée de ganglions Synapse adrénergique
sympathiques parallèle à la colonne
vertébrale). Les ganglions constituent La noradrénaline est stockée à proxi
des ensembles de points de contact (sy- mité des varicosités dans des petites v<
napse) entre les neurones provenant de sicules entourées d'une membran
la mœlle épinière (1, neurone gan- (grana 0 0,05 - 0,2p.m). La dopamins
glionnaire) et les cellules nerveuses qui synthétisée dans l'axoplasme à partir d
envoient leurs prolongements vers la la tyrosine et via plusieurs reactions ir
périphérie de l'organisme (2, neurone termédiaires, sera capturée à l'inténeu
post-ganglionnaire). A ce niveau, ils des ces vésicules. La dopamine est en
entrent en contact avec les cellules des suite convertie en noradrénaline pa
organes cibles au niveau des synapses l'enzyme dopamine p-hydroxylas(
post-ganglionnaires. A côté de ces neu- Lors d'une stimulation électrique d
rones, il en existe d'autres, dont les in- nerf sympathique, une partie des vési
terconnexions ont lieu d'abord dans cules déverse son contenu et donc 1
l'organe cible ou encore qui aboutissent noradrénaline dans la fente synaptiqw
sans intermédiaire aux glandes surré- La noradrénaline libérée reagit ave
nales. des récepteurs adrénergiques posi
synaptiques présents sur la membran
Médiateurs du système sympathique des cellules cibles ou présynaptique
sur la membrane des varicosités. La sti
Tandis que l'acétylcholine joue le rôle mulation des récepteurs a; présynap
de médiateur chimique au niveau des tiques entraîne une inhibition de la libé
synapses entre les neurones 1 et 2 (pré- ration de noradrénaline et permet u;
et post-ganglionnaires, voir le principe rétrocontrôle négatif du processus d
de la transmission cholinergique, libération.
p. 98), c'est la noradrénaline qui rem- L'action de la noradrénaline dé
plit cette fonction pour les synapses des versée disparaît très rapidement : en
neurones de type 2 (B). Un neurone viron 90 % sont recaptés rapidement
sympathique de type 2 n'établit pas une par un processus de transport actil
synapse avec une seule cellule de l'or- d'abord dans l'axoplasme puis de 1
gane cible, il se ramifie de nombreuses dans les vésicules (recapture neuro
fois et chaque prolongement établit au nale). Une petite partie de la noradréna
passage des contacts avec plusieurs Une sera inactivée par la Catéchol-0
cellules. Au voisinage de ces synapses Méthyl-Transférase (COMT, enzym
se trouvent des épaississements des du cytoplasme des cellules cibles) e
axones (varicosités) qui se succèdent une autre partie par la Mono-Aminé
comme les perles d'un collier à chaque Oxydase (MAO, dans les mitochon
contact du nerf avec une cellule cible. dries des cellules nerveuses ou des ce!
De cette façon, lors de la stimulation du Iules cibles).
nerf un domaine cellulaire plus impor- Le foie est richement pourvu ei
tant sera activé bien que l'action de la ces enzymes et contribue de façon im
noradrénaline libérée par un neurone de portante à la dégradation de l'adréna
type 2, reste limitée à la proximité des line ou de la noradrénaline existante
synapses. dans le sang.
L'activation d'un neurone de Le produit final de la dégradatiol
type 1, conduisant aux glandes surré- des catécholamines par la COMT et 1
nales déclenche par l'intermédiaire MAO est l'acide vanylmandélique.
Influence des médicaments sur le système sympathique
84 Influence des médicaments sur le système sympathique

Sous-types de récepteurs Bronchodilatation. La dilatation


adrénergiques et actions des bronches due à une stimulation des
des catécholamines récepteurs (i; (ex. : fénotérol ou salbu-
tamol) est un mode de traitement très
D'un point de vue pharmacologique, on important dans l'asthme (p. 322).
peut distinguer des récepteurs a, et a, Tocolyse. L'effet inhibiteur des
(p. 90), des récepteurs P|, |3; et même Pz-sympathomimétiques (par ex. le fé-
(Î3. Les différents récepteurs adréner- notérol) sur la contractilité utérine peut
giques sont distribués de façon très hé- être utilisé pour calmer des contrac-
térogène dans chaque tissu. Les tions précoces (risque d'accouchement
agonistes adrénergiques (sympatho- prématuré). Une vasodilatation médiée
mimétiques directs) peuvent être uti- par une stimulation p;, associée à une
lisés à diverses fins thérapeutiques. chute de la pression artérielle, conduit à
une tachycardie réflexe, à laquelle
Effets sur les muscles lisses participe également une action stimu-
lante (31 de la substance.
Les effets opposés d'une stimulation Effets cardiaques. Les catéchola-
des récepteurs a et (3 sur le muscle lisse mines augmentent toutes les fonctions
reposent sur les différences dans la du cœur par le biais des récepteurs p,
transduction du signal (p. 66) c'est ce et de l'AMPc : force d'éjection (effet
qui est représenté en (A) dans le cas des inotrope positif), vitesse de raccour-
muscles de la paroi vasculaire. La sti- cissement (effet klinotrope), fréquence
mulation du récepteur oi| déclenche par des battements (effet chronotrope),
l'intermédiaire d'un second messager propagation de la stimulation (effet
intracellulaire (?3) une libération ac- dromotrope) et excitabilité (effet bath-
crue d'ions Ca1*. Associé à la calmodu- motrope). Dans le tissu nodal, la dépo-
line, le calcium permet l'activation de larisation diastolique est accélérée de
la myosine-kinase, ce qui conduit à sorte que le seuil de déclenchement du
la phosphorylation d'une protéine potentiel d'action soit atteint plus ra-
contractile, la myosine, et à l'augmen- pidement (effet chronotrope positif, B).
tation du tonus (— vasoconstriction). L'action des (3-sympathomimétiques
L'AMPc inhibe l'activation de la sur le cœur peut être utilisée en
myosine-kinase. Les récepteurs P; cas d'arrêt cardiaque : administration
aboutissent via une protéine G activa- d'adrénaline. L'utilisation de (3-mimé-
trice, Gs, à une augmentation de la for- tiques pour traiter une insuffisance car-
mation d'AMPc (— vasodilatation), les diaque est associée à un risque d'ar-
récepteurs a; via une protéine inhibi- rythmie.
trice G, provoquent une diminution Effets métaboliques. La stimula-
d'AMPc (-> vasoconstriction). tion des récepteurs p; augmente, via
La vasoconstriction provoquée l'AMPc, la dégradation du glycogène
par l'application locale d'a-sympatho- (glycogénolyse) en glucose dans le t'oie
mimétiques sera utilisée dans le cas et les muscles squelettiques. Le glucose
d'une anesthésie locale (p. 204) ou dans hépatique sera déversé dans le sang.
des gouttes nasales décongestionnantes Dans le tissu adipeux, les triglycérides
(naphtazoline, tétryzoline, xylométazo- seront dégradés en donnant des acides
line, p. 90, 318, 320). L'administration gras (lipolyse, médiée par les récep-
systémique d'adrénaline joue un rôle teurs p3 ?), qui seront ensuite déversés
important pour augmenter la pression dans le sang. Les effets métaboliques
artérielle dans le traitement d'un choc des catécholamines n'ont aucune utilité
anaphylactique. thérapeutique.
Influence des médicaments sur le système sympathique 85
86 Influence des médicaments sur le système sympathique

Relations structure-activité droxyle en 3,5 (orciprénaline, terbuta-


line, fénotérol), ont une affinité pour les
II n'est pas possible avec l'adrénaline récepteurs P.
d'exercer un effet spécifique sur l'un Les groupements hydroxyle de la
des sous-types de récepteurs car elle molécule de catécholamine diminuent
possède une affinité importante pour considérablement son caractère lipo-
tous les récepteurs a et p. Elle ne phile. La polarité est augmentée par le
convient pas non plus pour une admi- fait que l'azote concerné est presque
nistration orale car elle est mal ab- entièrement protoné dans la zone des
sorbée et sera éliminée par voie presys- pH physiologiques. Le remplacement
témique. de l'un ou de tous les groupements hy-
La noradrénaline est une catécho- droxyle se traduit par une amélioration
lamine (catéchol est un nom usuel pour du passage à travers les barrières mem-
un 0-hydroxyphénol), qui se distingue branaires (barrière entre l'intestin et le
de l'adrénaline par une affinité élevée sang : absorption après administration
pour les récepteurs a et une affinité orale, barrière hémato-encéphalique :
moindre pour les récepteurs ?;. Dans le action sur le système nerveux central),
cas de l'isoprénaline, la dissociation est mais en même temps par une diminu-
presque totale (A) : tion d'affinité.
noradrénaline -* a, (3i L'absence de l'un ou des deux
adrénaline -» a, pi, (i, groupements hydroxyle est lié à une
isoprénaline -* P[, P; augmentation de l'activité sympatho-
La connaissance de la relation entre mimétique indirecte, qui correspond à
la structure chimique et l'effet (rela- la capacité d'une substance à libérer la
tion structure-activité) permet la noradrénaline de ses sites de stockage,
synthèse de sympathomimétiques qui sans être elle-même un agoniste adré-
ont une affinité préférentielle pour un nergique (p. 88).
des sous-types de récepteurs adrener- Un changement de la position des
giques. groupements hydroxyle sur le cycle (or-
L'élément chimique commun à ciprénaline, fénotérol, terbutaline) ou
l'élaboration de tous les sympathomi- leur substitution (salbutamol) protège la
métiques directs (substances agissant molécule de la dégradation par la
comme agonistes sur les récepteurs COMT (p. 82). L'introduction d'un ré-
adrénergiques) est la structure phényl- sidu alkyl de petite taille sur l'atome de
éthylamine. Le groupement hydroxyle carbone proche de l'azote, comme la
sur la chaîne latérale est important substitution sur l'azote du groupement
aussi bien pour l'affinité envers les ré- méthyl par un résidu de plus grande
cepteurs a que p. La substitution sur taille, rend plus difficile la dégradation
l'azote diminue l'affinité pour les ré- parlaMAO(p.82).
cepteurs a et augmente celle pour les Comme la structure chimique né-
récepteurs P, de telle sorte qu'avec un cessaire pour une affinité élevée ou les
résidu isopropyl, on atteint déjà une af- conditions requises pour permettre une
finité optimale pour les récepteurs p administration orale ne coïncident pas,
(isoprénaline = isopropylnoradréna- il est nécessaire de faire des compromis
line). L'allongement ultérieur de ce lors du choix d'une substance. Si l'on
substituant favorise l'action sur les ré- veut utiliser l'affinité élevée de l'adré-
cepteurs p, (sélectivité P; par ex. salbu- naline, on n'a pas en même temps une
tamol, fénotérol). Les deux groupe- bonne absorption au niveau de l'intestin
ments hydroxyle du noyau aromatique (adrénaline, isoprénaline) ; si par contre
sont indispensables à l'affinité, une af- on souhaite également une bonne
finité élevée pour les récepteurs a est biodisponibilité, après administration
attachée à la position de ces groupe- orale, il faut accepter des concessions
ments OH en 3, 4 ; cependant, certains en ce qui concerne l'affinité pour les ré-
dérivés qui portent des groupes hy- cepteurs (éthyléphrine).
Influence des médicaments sur le système sympathique 8
88 Influence des. médicaments sur le système sympathique

Substances à action teur réversible de la MAO-A ; il sera


sympathoinimétique indirecte parfois utilisé comme antidépresseur ;
la sélégiline est utilisée comme anti-
Plusieurs systèmes participent à côté des parkinsonien ; on obtient dans ce cas
récepteurs au fonctionnement de la une augmentation de la concentration
transmission adrénergique. Ce sont les de dopamine (p. 186).
systèmes de recapture active qui trans- Sympathomimétiques indirects
portent le médiateur de la fente synap- (B). Ce sont des substances qui aug-
tique dans le cytosol (axoplasme) à mentent la concentration de noradréna-
travers la membrane cellulaire, les line dans la fente synaptique que ce soit
systèmes de transport de l'axoplasme par inhibition de la recapture (cocaïne,
vers les grana, ainsi que l'enzyme de sympathomimétique indirect et anes-
dégradation, la monoamine oxydase thésique local), par une accélération de
(MAO). La noradrénaline possède une la libération, par une inhibition de la dé-
affinité pour les récepteurs, pour le sys- gradation par la MAO ou par la somme
tème de transport et les enzymes de dé- des trois effets (amphétamine, métham-
gradation. Des molécules ayant subi une phétamine encore appelées aminés sti-
modification chimique vont se différen- mulantes). L'efficacité des sympatho-
cier de la noradrénaline par leur affinité mimétiques indirects peut diminuer et
respective pour les différents systèmes finalement disparaître (tachyphylaxie)
(p. 86) et agiront préférentiellement sur lorsqu'on aboutit à un épuisement du
l'une ou l'autre des fonctions. stock de noradrénaline le plus proche
Inhibiteurs de la monoamine du plasmalemme.
oxydase (A). Ils touchent la mono- Les Sympathomimétiques indi-
amine oxydase, enzyme essentielle- rects peuvent traverser la barrière hé-
ment localisée dans les mitochondries, mato-encéphalique et produire au ni-
qui maintient la concentration de nora- veau central un sentiment de bien être
drénaline dans l'axoplasme à une va- corporel, l'activité est accrue, l'humeur
leur faible. L'inhibition de l'enzyme euphorique et la sensation de faim, ou
augmente la concentration de noradré- de fatigue effacée. Après le déclin de
naline. Comme la dopamine est égale- l'effet viennent contrariété et abatte-
ment dégradée par la MAO, l'inhibition ment. Ces effets secondaires incitent à
de l'enzyme augmente la quantité de une nouvelle prise des produits (risque
dopamine disponible pour la synthèse élevé de dépendance). Pour éviter les
de noradrénaline. La quantité de nora- abus, ces substances sont inscrites dans
drénaline stockée dans les grana et de le tableau B (stupéfiants).
même celle libérée à chaque excitation L'utilisation abusive de sub-
augmentent à cause de l'inhibition de stances amphétaminiques pour une sti-
l'enzyme. mulation transitoire des capacités
Dans le système nerveux central, (dopage) présente le danger d'un épui-
l'inhibition de la MAO influence en sement de l'organisme. Comme la sen-
plus de l'accumulation de la noradréna- sation de fatigue est absente, un sportif
line celle de la dopamine et de la séro- par exemple, aura pu mobiliser ses der-
tonine aboutissant ainsi, probablement nières forces. Dans les cas extrêmes
à cause de l'importance majeure de ce peut se produire une défaillance cardio-
neurotransmetteur, à une activation gé- vasculaire (B).
nérale (effet thymérétique). La tranyl- Les « coupe-faim » (anorexi-
cypromine sert dans quelques cas parti- gènes), sont chimiquement très proches
culiers d'antidépresseur. Elle bloque de des amphétamines (par ex. fenflura-
façon durable grâce à une liaison cova- mine, mazindol). Leur utilisation peut
lente les deux sous-types MAO-A et également conduire à la dépendance et
MAO-B. Le moclobémide est un inhibi- leur utilité thérapeutique est douteuse.
Influence des médicaments sur le système sympathique 89
90 Influence des médicaments sur le système sympathique

ot-Sympathomimétiques, chronique de gouttes dans le nez. La ca-


a-Sympatholytiques rence persistante en oxygène peut en-
traîner une dégradation irréversible de la
Les a-sympathomimétiques peuvent muqueuse nasale.
être utilisés : a-Sympatholytiques (B). L'inter-
— par voie systémique dans certaines action de la noradrenaline avec les ré-
conditions où la pression artérielle est cepteurs ci-adrenergiques peut être
trop faible pour augmenter cette pres- bloquée par les a-sympatholytiques
sion (p.308); (antagonistes a-adrénergiques, cn-blo-
- localement pour obtenir une décon- quants). Cet effet est utile dans le cas
gestion nasale ou du tissu conjonctif de d'une pression artérielle trop élevée (va-
l'œil (p. 318, p. 320), ou comme adju- sodilatation —• \ résistance périphé-
vant d'une anesthésie locale, pour pro- rique, \ pression artérielle, p. 118). Les
duire une diminution localisée de la cir- premiers a-sympatholytiques bloquaient
culation sanguine. Lors de l'application l'effet de la noradrenaline non seule-
locale, la réduction du flux sanguin peut ment au niveau des récepteurs a,, post-
conduire à une pénurie d'oxygène (A). synaptiques mais également au niveau
A la limite, l'hypoxie locale peut provo- des récepteurs a^-présynaptiques (a.-
quer une nécrose du tissu. Ce sont parti- bloquants non spécifiques, par ex. la
culièrement les extrémités qui sont ex- phénoxybenzamine ou la phentolamme).
posées à ce danger et notamment les Les récepteurs a;-presynaptiques
doigts, les pieds et les oreilles. Pour une servent de détecteur pour la mesure de la
anesthésie locale effectuée aux extré- concentration de noradrenaline dans la
mités, il ne faudra pas utiliser de vaso- fente synaptique, et règlent par rétrocon-
constricteur. trôle la libération de noradrenaline. La
La vasoconstriction par un a-sym- stimulation des récepteurs a^-présynap-
pathomimétique est suivie d'une phase tiques inhibe la libération ultérieure de
d'augmentation de la circulation san- noradrenaline. Au contraire, leur blo-
guine (hyperémie réactionnelle, A). cage a pour conséquence une libération
Cette reaction peut être observée lors de incontrôlée de noradrenaline. Ceci est
l'administration d'un sympathomimé- visible dans les synapses du muscle car-
tique (naphtazoline, tétryzoline, xylo- diaque où sont présents des récepteurs
métazoline) sous forme de gouttes na- adrénergiques P| : tachycardie et arythmie.
sales. Tout d'abord, par suite de la cii-Sympatholytiques sélectifs
vasoconstriction, l'irrigation de la mu- (cii-bloquants, par ex. prazosine ou des
queuse nasale est diminuée et par là composés à action plus durable, térazo-
même la pression capillaire. Le liquide sine et doxazosine). Ces composés ne
accumulé dans l'espace interstitiel, res- provoquent pas d'inhibition de la libéra-
ponsable de la congestion de la mu- tion de noradrenaline.
queuse, peut s'écouler par les veines. La Les cii-bloquants seront employés
sécrétion du mucus nasal diminue par chez les hypertendus (p. 306). Comme
suite de la réduction du fluide dispo- ils rendent impossible une contraction-
nible. Au cours d'un rhume, la respira- des vaisseaux dans l'organisme, le sang
tion par le nez redevient possible. peut s'accumuler dans les jambes au
Cependant, après la disparition de l'effet moment du passage à la station debout
vasoconstricteur, on observe de nouveau (mauvaise régulation orthostatique,
dans la phase d'hypérémie un passage p. 308).
du liquide plasmatique dans l'espace in- Dans le cas d'une hyperplasie bé-
terstitiel, le nez est à nouveau nigne de la prostate, les cii-bloquants
« bouché » et le patient se voit obligé (par ex. térazosine, alfuzosine) peuvent
de recommencer l'administration de être utilisés pour diminuer le tonus des
gouttes nasales. C'est alors la menace muscles lisses dans la région de la pros-
d'un cercle infernal conduisant à la prise tate et favoriser la miction (p. 250).
Influence des médicaments sur le système sympathique 91
92 Influence des médicaments sur le système sympathique

P-Sympatholytiques (P-bloquants) D'un autre côté, des études cli-


niques ont montré que dans des condi-
Les P-sympatholytiques sont des antago- tions données les P-bloquants peuvent
nistes de l'adrénaline et de la noradréna- également agir en cas d'insuffisance car-
line au niveau des récepteurs (3, ils ne diaque.
possèdent aucune affinité pour les récep- Bradycardie, bloc AV : la dispari-
teurs a. tion de la stimulation sympathique peut
déclencher une diminution trop impor-
Effets thérapeutiques. tante de la fréquence cardiaque ainsi que
En bloquant les récepteurs ?,, les des perturbations de la transmission de
P-bloquants mettent le cœur à l'abri des l'excitation entre les oreillettes et les ven-
effets d'une stimulation sympathique sur tricules.
la consommation d'oxygène, (p. 302). Asthme bronchique : une activité
Dans ces conditions, une augmentation élevée du système sympathique empêche
du travail cardiaque n'est pratiquement le déclenchement d'un broncho-spasme
plus possible (cœur en activité modérée). chez des patients ayant une tendance au
Cette propriété sera utilisée dans le cas rétrécissemment spasmodique des bron-
d'une angine de poitrine, pour empêcher ches (asthme, bronchite du fumeur). Dans
une surcharge cardiaque, qui pourrait ces conditions, on aboutit à un essouffle-
provoquer une crise (prophylaxie de ment par blocage des récepteurs p; (B).
l'angine de poitrine, p. 304). Les (3-blo- Hypoglycémie en cas de diabète
quants servent aussi à diminuer la fré- sucré : lorsque survient une hypogly-
quence cardiaque (tachycardie sinusale, cémie chez un patient diabétique sous
p. 134) et diminuent une pression arté- traitement par l'insuline ou un antidiabé-
rielle trop élevée. Le mécanisme de leur tique oral, l'adrénaline sera libérée et dé-
action hypertensive est complexe. Les clenchera par stimulation des récepteurs
P-bloquants seront utilisés localement P; dans le foie une augmentation de la li-
pour diminuer la pression interne de bération de glucose. Les P-bloquants sup-
l'œil {glaucome} ; ils diminuent la sécré- priment aussi bien la contre régulation
tion de l'humeur. que les signes annonciateurs d'une hypo-
glycémie dus à la libération d'adrénaline
Effets indésirables. (par ex. les battements de cœur) : danger
Les P-bloquants sont très souvent utilisés d'un coma hypoglycémique.
et en général bien supportés, si l'on tient Altérations circulatoires : sous l'ac-
compte de leurs contre-indications. Il tion du blocage des récepteurs ?;, les ef-
existe un risque lors du traitement par les fets vasodilatateurs de l'adrénaline médiés
P-bloquants dans les conditions où l'orga- par ces récepteurs disparaissent tandis que
nisme a besoin de 1' activation permanente l'effet vasoconstricteur lié à une stimula-
des récepteurs pour le bon fonctionne- tion a demeure intact : \ circulation péri-
ment d'un organe. phérique : pieds et mains froids.
Insuffisance cardiaque. En cas de Les P-bloquants ont une action
faiblesse du muscle cardiaque, le cœur « anxiolytique », qui peut reposer sur
peut dépendre d'une stimulation perma- l'atténuation des signes caractéristiques
nente du système sympathique pour d'une libération d'adrénaline d'origine
fournir un débit suffisant. Une augmenta- psychologique (battements de cœur, trem-
tion du débit cardiaque sera obtenue lors blements), signes qui de leur côté peuvent
d'une activation sympathique, grâce à une renforcer l'angoisse et le «trac».
élévation de la fréquence et de la force L'attention n'est pas diminuée par les
d'éjection. En présence de P-bloquants, la P-bloquants et c'est pourquoi ils sont uti-
stimulation sympathique est supprimée, le lisés occasionnellement par des orateurs
volume d'éjection et la fréquence décrois- ou des musiciens lors de grandes repré-
sent : une insuffisance cardiaque latente sentations (C). Le trac<n'est cependant
se révèle, une insuffisance cardiaque déjà pas une maladie réclamant un traitement
manifeste s'aggrave (A). médicamenteux, i
Influence des médicaments sur le système sympathique 93
94 Influence des médicaments sur le système sympathique

canal sodique et par là même l'excitabi-


Différences entre P-bloquants lité du cœur et la propagation de la sti-
Les p-sympatholytiques possèdent mulation : effet de stabilisation de
comme structure chimique de base membrane. Aux doses thérapeutiques
commune la chaîne latérale des p-sym- habituelles, la concentration requise
pathomimétiques (comparez l'isopré- pour cet effet n'est pas atteinte.
naline aux p-bloquants tels que propra- Il existe des p-sympatholytiques
noiol, pmdolol et aténolol). La structure qui ont une affinité plus élevée pour les
de base est en général reliée à un sub- récepteurs Pi cardiaques que pour les
stituant aromatique par une liaison récepteurs p, : p-bloquants cardiosé-
-CH^-O-. L'atome de carbone qui porte lectifs (métoprolol, acébutolol, aténolol
le groupement hydroxyle, constitue un bisoprolol). La cardiosélectivité des p-
centre chiral. A part deux exceptions sympatholy tiques est telle qu'ils peu-
(penbutolol et timolol), tous les p-sym- vent malgré tout être prescrits par mé-
patholytiques se trouvent sous forme garde à des patients souffrant d'asthme
racémique (p. 62). bronchique ou de diabète (p. 92).
L'énantiomère lévogyre possède La structure chimique des P-blo-
une affinité jusqu'à 100 fois plus élevée quants est également importante pour
pour le récepteur P que le composé dex- leurs propriétés pharmacocinétiques.
trogyre, et est donc pratiquement seul A l'exception des composés hydro-
responsable de l'effet de blocage P. La philes (par exemple l'aténolol) les p-
chaîne latérale et le substituant sur bloquants seront complètement ab-
l'azote sont importants en ce qui sorbés au niveau intestinal. Ils subissent
concerne l'affinité pour le récepteur ensuite une élimination présysté-
tandis que le substituant aromatique est mique partielle mais importante (A).
primordial pour définir si la substance Toutes les possibilités de structure
montre encore une activité sympatho- mentionnées n'ont qu'une faible impor-
mimétique intrinsèque et est aussi un tance thérapeutique.
agoniste / antagoniste partiel. Un ago- La multiplicité de l'offre donne
nisme (antagonisme) partiel se produit une impression encore plus curieuse (B).
lorsqu'une substance présente une acti- En 1965, avec le propranolol, le premier
vité intrinsèque, mais si faible, que P-bloquant a été introduit dans l'arsenal
l'occupation de tous les récepteurs dis- thérapeutique ; 30 ans après, environ
ponibles ne déclenche qu'une partie de 26 P-bloquants de structure chimique
l'effet obtenu en présence d'un agoniste différente sont commercialisés. Ce déve-
complet. En présence d'un agoniste loppement inquiétant est typique de
partiel, l'action d'un agoniste complet celui d'un groupe de molécules, qui
(par ex. l'isoprénaline) est inhibée car jouent un rôle thérapeutique important et
la liaison de l'agoniste complet est em- dont la structure active est unique. Par
pêchée. De cette façon, les agonistes des modifications de la molécule, on
partiels agissent aussi comme antago- peut certes produire des substances chi-
nistes mais conservent cependant une miques nouvelles (brevetables) mais
certaine capacité de stimuler les récep- aucun médicament ayant une action dif-
teurs. On peut se demander si l'effet férente. En plus, certaines de ces sub-
agoniste propre des p-bloquants pré- stances qui ne sont plus protégées par un
sente un avantage thérapeutique. brevet, sont vendues par des fabricants
Les p-bloquants qui sont des différents sous des appellations commer-
médicaments cationiques amphiphiles ciales distinctes. (A lui seul, le propra-
peuvent, en fonction de leur lipophilie. nolol a été vendu en 1996 par 13 fabri-
inhiber à concentration plus élevée le cants sous 11 noms différents.)
\
Influence des médicaments sur le système sympathique 95
96 Influence des médicaments sur le système sympathique

Antisympathotoniques de la régulation orthostatique, symp-


tôme parkinsomen extrapyramidal
Les antisympathotomques sont des com- (p 186), réaction cutanée, trouble hépa-
posés qui diminuent l'activité du sys- tique, anémie hémolytique
tème nerveux sympathique « le tonus Réserpine : c'est un alcaloïde vé-
sympathique » Ils provoquent une dimi- gétal (rauwolfid), qui inhibe la capacité
nution de la pression artérielle (indica- de stockage des aminés biogenes (NA,
tion hypertension, p 306), bien que dopamme = DA, sérotomne = 5 HT), en
leur utilisation en pratique soit très li- bloquant l'ATPase nécessaire à la cap
mitée du fait d'une mauvaise tolérance ture La quantité de NA libérée après sti
La clonidine est un agoniste c^, mulation décroît La quantité d'adréna
qui à cause de sa lipophihe élevée (pré- line libérée par les glandes surrénales est
sence de deux substituants chlore sur le également plus faible A doses plus éle-
noyau phénol) traverse la barrière hé- vées, on aboutit a une dégradation irre
mato-encéphalique La stimulation des versible des vésicules de stockage (sym-
récepteurs oh-post-synaptiques inhibe le pathectomie pharmacologique) dont le
centre vasomoteur dans la medulla renouvellement peut réclamer des jours
oblongata de sorte qu'il accepte ou et même des semaines La réserpine pe
mette en place une pression sanguine nètre dans le système nerveux central et
plus faible A côte de cela, l'activation va là aussi bloquer la capacité de stoc
des récepteurs a^-présynaptiques (p 82, kage des aminés biogènes
p 90) périphériques empêche la libéra- E f f e t f secondaires perturbation du
tion de noradrénaline (NA) A côté de système moteur extrapyramidal avec
son utilisation principale comme antihy- signes parkinsomens (p 186), sédation
pertenseur elle peut également servir repliement sur soi et dépression (mhibi
pour atténuer les symptômes de manque tion du stockage des aminés biogenes
en cas de dépendance aux opioldes dans le système nerveux central), congés
Effets secondaires fatigue, séche- tion de la muqueuse nasale (rhume réser-
resse de la bouche , l'arrêt brutal d'un pimque), diminution de la libido, impuis
traitement par la clonidine déclenche un sance, augmentation de l'appétit
effet rebond élévation de la pression ar- Guanéthidine : elle possède une
térielle à un niveau supérieur au niveau affinité élevée pour le système de trans
initial port de la NA dans la membrane axonale
L'a-méthyl-DOPA (DOPA = di- et la membrane des vésicules Elle sera
hydroxyphenylalanme) sera capté active- stockée à la place de la NA sans pouvoir
ment, comme un acide aminé à travers la cependant assurer ses fonctions En plus,
barrière hémato-encéphalique, sera décar- elle stabilise la membrane axonale de
boxylé dans le cerveau en a-méthyl dopa- façon à inhiber la propagation de l'exci-
mine et finalement hydroxyle en a-methyl tation électrique à l'extrémité des nerts
noradrénaline La décarboxylation de l'a- sympathiques Le stockage et la distribu-
méthyl-DOPA occupe une partie de l'acti- tion de l'adrénaline des surrénales ne se-
vité de la decarboxylase, de sorte que la ront pas modifiés La guanethidine ne
transformation de DOPA en doparmne pénètre pas dans le SNC
sera inhibée et que finalement la quantité E f f e t s secondaires possibilités de
de NA formée sera plus faible L'a-mé- montées tensionnelles à la suite d'une
thyl-NA, faux neurotransmetleur, peut stimulation psychologique du patient,
être stocké, mais possède cependant en l'adrénaline sera libérée , l'augmenta-
comparaison des neurotransmetteurs phy- tion de pression liée à cette libération
siologiques une affinité plus élevée pour peut être particulièrement marquée, car
les récepteurs a^ que pour les récepteurs chaque interruption de longue durée du
a,, et de ce fait déclenche un effet ana- tonus sympathique entraîne une hyper-
logue à celui de la clonidine. sensibilisation de l'organe cible aux ca-
E f f e t s secondaires : fatigue, perte técholamines.
Influence des médicaments sur le système sympathiaue 97
98 Influence des médicaments sur le système parasympathique

Système nerveux parasympathique localisés dans le tronc cérébral et la


région sacrée de la moelle. Les fibres
Conséquences d'une activation para- émanant du tronc cérébral cheminent
sympathique. Le système nerveux pa- par le nerf crânien III, (nerf oculomo-
rasympathique régule des phénomènes teur) et le ganglion cilié jusqu'aux
en rapport avec l'absorption (prise de yeux, par le nerf VII (nerf facial) et le
nourriture, digestion, absorption) ou le ganglion ptérygopalatin jusqu'aux
stockage de l'énergie. Ces événements glandes lacrymales et aux glandes des
se déroulent pendant la période de fosses nasales, par le nerf IX (nerf
repos de l'organisme, et se contentent glosso-pharyngien) et le ganglion sous-
d'un faible volume respiratoire maxillaire jusqu'aux glandes salivaires
(bronches rétrécies) et d'une activité et par le nerf X (nerf vague) jusqu'au
cardiaque modérée. Les sécrétions de thorax et aux organes abdominaux,
salive et de l'intestin participent à la di- Environ 75 % de toutes les fibres para-
gestion de la nourriture, le transport du sympathiques sont contenues dans le
contenu intestinal est accéléré par suite nerf vague. Les neurones du système
d'une augmentation des mouvements parasympathique sacre innervent le
péristaltiques et d'une diminution de côlon, le rectum, la vessie et l'extrémité
tonus des muscles du sphincter. Pour inférieure de l'urètre ainsi que les or-
favoriser la miction, la tension de la ganes génitaux externes.
paroi de la vessie augmente et le tonus Neuromédiateur : acétylcholine.
du sphincter diminue. Une stimulation L'acétylcholine (ACh) est la substance
des fibres parasympathiques provoque transmettrice au niveau des synapses
un rétrécissement de la pupille et une post-ganglionnaires du parasympa-
courbure du cristallin permettant de thique ainsi que des synapses ganglion-
voir avec plus de précision les objets naires (du sympathique et du parasym-
proches (accomodation). pathique) ou des plaques motrices
Structure du parasympathique. (p. 180). Cependant, elle agit dans les
Les corps cellulaires des fibres para- synapses mentionnées ci-dessus sur des
sympathiques preganglionnaires sont récepteurs distincts :

Localisation Agoniste Antagoniste Type de récepteur


Cellules innervées ACh, Atropine Récepteur muscari-
par le neurone muscarine nique couplé à une
parasympathique protéine G
de type 2
Corps cellulaire du ACh, Trimétaphan Type ganglionaire
neurone de type 2 nicotine Récepteur
dans les ganglions nicotinique,
sympathiques et un canal ionique
parasympathiques stimulé par un ligand
Plaque motrice, ACh, d-tubocurarine Type
muscles striés nicotine musculaire

L'existence de récepteurs distincts giques permet une action pharmacolo-


dans les différentes synapses choliner- gique spécifique.
Influence des médicaments sur le système parasympathique 99
100 Influence des médicaments sur le système parasympathique

Synapse cholinergique Après libération dans la fente sy-


naptique, l'acétycholine sera hydro-
L'acétylcholine est le neurotransmet- lysée très rapidement et inactivée par
teur des synapses post-ganglionnaires une enzyme spécifique l'acétylcholi-
des nerfs parasympathiques. Elle est nestérase, présente dans la fente, et par
stockée à concentration élevée dans les des cholinestérases sériques moins
vésicules situées dans l'axoplasme et en spécifiques (butyryl-cholinestérase), en
densité plus importante à la terminaison solution dans le sérum ou le liquide
nerveuse. Elle est formée à partir de la interstitiel.
choline et d'un acide acétique activé Les récepteurs muscariniques
(acétylcoenzyme A) sous l'action de peuvent être répartis en plusieurs sous-
l ' enzyme choline-acétyl-transférase. types en fonction de leur structure mo-
La choline, très polaire, est transportée léculaire, de leur mode de transduction
de façon active dans l'axoplasme. Le et de l'affinité respective de divers li-
système de transport spécifique se gands. Les récepteurs M), M^ et M3 sont
trouve exclusivement sur la membrane représentés ici. Les récepteurs M, se
des neurones cholinergiques et les ter- trouvent dans les cellules nerveuses,
minaisons nerveuses. Le mécanisme de par exemple les ganglions, où leur acti-
la libération n'est pas connu dans tous vation facilite la transmission d'une
ses détails. Les vésicules sont ancrées excitation du neurone de type 1 au
aux filaments du cytosquelette par l'in- neurone de type 2. Les effets de
termédiaire d'une protéine, la synap- l'acétylcholine sur le cœur sont médiés
sine, ce qui permet leur accumulation à par des récepteurs M; : l'ouverture d'un
proximité de la membrane présynap- canal potassique conduit à un allonge-
tique, mais empêche leur fusion avec ment de la dépolarisation diastolique et
cette membrane. Lors d'une stimulation à une diminution de la fréquence car-
du nerf, la concentration de Ca^ dans diaque. Les récepteurs Mg jouent un
l'axoplasme augmente provoquant une rôle dans le tonus des muscles lisses,
stimulation de protéine-kinases et une par exemple de l'intestin et des
phosphorylation de la synapsine. Ceci bronches. Leur stimulation déclenche
permet une libération des vésicules une activation de la phospholipase C,
proches de la membrane, de leur an- une dépolarisation de la membrane et
crage et leur fusion avec la membrane une élévation du tonus musculaire. Les
présynaptique. Lors de cette fusion, récepteurs My sont également présents
elles déversent leur contenu dans la dans des cellules endocrines, dont la
fente synaptique. L'acétylcholine dif- fonction va être stimulée après activa-
fuse rapidement à travers la fente sy- tion là encore d'une phospholipase C.
naptique (la molécule d'acétylcholine a Dans le tissu cérébral, on met en évi-
une taille un peu supérieure à 0,5 nm, la dence ces trois types de récepteurs mus-
fente synaptique est large d'environ 30- cariniques, où ils participent à l'acti-
40 nm). Sur la membrane post-synap- vation de nombreuses fonctions :
tique qui est aussi la membrane du tissu excitabilité corticale, mémoire, appren-
cible, elle se fixe sur des récepteurs. tissage, traitement des signaux doulou-
Ces récepteurs peuvent aussi être sti- reux et contrôle de l'activité dans le
mulés par un alcaloïde la muscarine : il tronc cérébral. Ces activités cependant
s'agit de récepteurs muscariniques ne peuvent pas être attribuées à un sous-
(récepteurs cholinergiques de type type de récepteur unique.
M). Au contraire, l'action de l'acétyl- Une activation des récepteurs M,
choline sur les récepteurs de synapses dans 1' endothélium vasculaire peut
ganglionnaires (p. 98) et de la plaque aboutir à la libération de monoxyde
motrice est reproduite par la nicotine : d'azote (N0) et provoquer'de façon in-
récepteurs nicotiniques de type N. directe une vasodilatation (p. 120).
Influence des médicaments sur le système parasympathique 101
102 Influence des médicaments sur le système parasympathique

Parasympathomimétiques comme l'acétylcholine avec l'acétyleholi-


nestérase. Elles peuvent être captées par
L'acétylcholine (ACh) elle-même neiieut l'enzyme comme des faux substrats,
être utilisée en thérapeutique en raison le L'ester sous forme d'un complexe avec
son hydrolyse et de son inactivation ires l'enzyme sera alors attaqué. L'étape limi-
rapide par l'acétyleholinestérase (AQE), tante dans l'hydrolyse de l'acétylcholine
son action peut être imitée de façon di- est la désacétylation de l'enzyme, un
recte ou indirecte par les parasympatho- événement qui ne réclame que quelques
mimétiques. millisecondes ce qui permet l'activité
Parasympathomimétiques (i. élevée de l'acétyleholinestérase. La dé-
rects. L'ester de choline carbachol sti- carbaminoyiation de l'enzyme, néces-
mule le récepteur muscarinique (para- saire après hydrolyse d'un carbamate
sympathomimétique direct), mais n'est requiert des heures voire des jours.
cependant pas dégradé par l'acétyleholi- L'enzyme reste inactive aussi longtemps
nestérase. Le carbachol peut donc être qu'elle est carbaminoyiée. La coupure du
actif en administration locale sur l'igii résidu phosphate, c'est-à-dire la déphos-
(glaucome) ou en administration systé- phorylation de l'enzyme est pratique-
mique (atonie intestinale ou vésicale). ment impossible, dans ce cas l'enzyme est
La pilocarpine, un alcaloïde (de bloquée irréversiblement.
Pilocarpus jaborandis) et Yarécoline (de Application. La néostigmine, un
Areca catechu, la noix de Bétel) agissent carbamate quaternaire, sera utilisée
comme des parasympathomimétiques di- comme parasympathomimétique indirect
rects ; ils exercent également par la pré- dans le cas d'une atonie intestinale ou vé-
sence d'une aminé tertiaire une action sicale post-opératoire. A côté de cela, elle
centrale. L'effet central des substances sera également employée pour compenser
muscariniques consiste en une stimula- l'insuffisance relative en acétylcholine au
tion légère et vivifiante, qui est probable- niveau de la plaque motrice dans les cas
ment l'effet recherché par ceux qui masti- de myasthénie grave ou bien pour rac-
quent la noix de Bétel en Asie du Sud-ggt. courcir l'action myorelaxante de sub-
Cependant, seule la pilocarpine a une uti^ stances non dépolarisantes (p. 182) (levéi,
lisation thérapeutique et uniquement en de la curarisation avant l'arrêt d'une anes-
application locale, dans le glaucome. thésie). La pyridostigmine sera utilisée de
Parasympathomimétiques indi. la même façon. La physostigmine, un car-
rects. L'acétyleholinestérase (AChE), en- bamate tertiaire pénétrant dans le cerveau,
zyme locale, peut être inhibée de façon peut être utilisée comme antidote lors
sélective. La conséquence de cette inhibi- d'un empoisonnement par l'atropine ou
tion est une élévation de la concentration des substances voisines, car elle atteint
d'acétylcholine au niveau des récepteurs . aussi l'acétyleholinestérase dans le SNC.
dans les synapses cholinergiques, le mé- La néostigmine a une action locale au ni-
diateur endogène est donc disponible plus veau de l'œil pour le traitement des glau-
longtemps. Les inhibiteurs de l'enzyme comes. Les carbamates et les organophos-
sont ainsi des parasympathomimétiques phorés peuvent aussi être utilisés comme
indirects. L'inhibition de l'enzyme est insecticides. Ils se caractérisent certes par
sensible dans toutes les synapses où l'acé- une toxicité élevée pour l'homme mais
tylcholine remplit une fonction de neuro- aussi, si on les compare au DDT, par une
transmetteur. Parmi ces inhibiteurs, on décomposition chimique rapide après pul-
trouve soit des esters de l'acide carbanii- vérisation.
nique (carbamates, tels \siphysostigmine, La tacrine n'est pas un ester et in-
la néostigmine) ou les esters de l'acide terfère uniquement avec le site de liaison
phosphorique (organophosphates tels le de la choline sur l'enzyme. Elle peut être
pa.rwx.on = E 600 dérivé de la nitrostis- utilisée au cours de la maladie
mine = E 605). d'Alzheimer dans l'espoir d'atténuer les
Les substances appartenant à ces symptômes de démence.
deux groupes de drogue réagissent
Influence des médicaments sur le système parasympathique 103
104 Influence des médicaments sur le système parasympathique

Parasympatholytiques des ulcères de l'estomac et du duo-


dénum (p.164).
La stimulation du parasympathique pro- 2. Relaxation de la musculature lisse :
voque au niveau de la synapse entre un Bronchodilatation dans le cas d'une élé-
neurone de type 2 et les cellules de l'or- vation de résistance des voies respira-
gane cible, une libération d'acétylcholine toires (asthme bronchique, bronchite
dont les effets sont représentés sur la fi- chronique obstructive) en utilisant
gure ci-contre (flèches bleues). Certaines l'ipratropium, un parasympatholytique.
de ces actions parasympathomimétiquw En inhalation cet ammonium quaternaire
seront utilisées sur le plan thérapeutique n'affecte pratiquement par les autres or-
(p.102). ganes car son absorption est faible.
Les substances qui agissent comme Spasmolyse dans le cas de coliques
des antagonistes au niveau des récepteurs néphrétiques ou biliaires avec la N-bu-
muscariniques s'appellent des parasym- tyiscopolamine (p. 126). Comme c'est un
pathniytiques (exemple type, l'atropine, ammonium quaternaire, il ne pénètre pas
un alcaloïde, dont l'action est soulignée dans le SNC, et doit être administré par
en rouge sur la figure ci-contre). voie parentérale. La N-butylscopolamme
Leur utilisation thérapeutique est a une action spasmolytique particulière-
rendue difficile par une mauvaise spécifi- ment marquée, parce qu'elle peut à la fois
cité d'organe. Pour obtenir un effet précis, bloquer les ganglions et relâcher directe-
il faut : ment les muscles.
- une application locale Diminution du tonus des muscles de
- choisir des substances les plus aptes à l'iris et élargissement de la pupille par
traverser la membrane l'utilisation locale d'homatropine ou de
- utiliser des produits spécifiques d'un tropicamide (mydriase), de façon à pou-
sous-type de récepteur. voir examiner le fond de l'œil. Pour effec-
Les parasympatholytiques peuvent être tuer un diagnostic, il n'y a besoin que
utiisés sur le plan thérapeutique : d'une dilatation relativement brève de la
1. Inhibition des sécrétions glandu- pupille. Par comparaison avec l'atropine
laires : (dont l'effet peut durer des jours), l'effet
Inhibition des sécrétions bronchiques. La des substances citées plus haut s'estompe
prémédication par l'atropine avant une rapidement.
anesthésie par inhalation freine une pos- 3. Accélération de l'activité du cœur :
sible hypersécrétion de mucus bron- L'ipratropium sera utilisé pour augmenter
chique, qui ne pourrait pas être expectoré la fréquence cardiaque en cas de brady-
au cours de l'anesthésie. cardie ou pour élever le seuil d'excitation
Blocage des sécrétions acides de dans le cas d'un bloc auriculo-ventricu-
l'estomac avec la pirenzépine. La stimu- laire. En tant qu'ammonium quaternaire,
lation des sécrétions acides de l'estomac cette substance ne pénètre pas dans le cer-
par l'ACh est médiée par un sous-type de veau, ce qui diminue le danger d'une alté-
récepteurs muscariniques, les récepteurs ration du système nerveux central (voir
M| (p. 164). La pirenzépine présente une plus loin). Il est également mal absorbé au
affinité supérieure pour les récepteurs M, niveau intestinal (coefficient d'absorption
que pour les autres récepteurs muscari- < 30 %) ; pour obtenir un niveau plasma-
niques (p. 100). Les cellules pariétales qui tique suffisant, il doit être nettement plus
produisent les sécrétions acides possèdent dosé que pour l'administration paren-
essentiellement des récepteurs M,. Les ré- térale.
cepteurs M, ont été mis en évidence en- L'administration d'atropine permet
dehors de la paroi de l'estomac et en par- d'éviter un arrêt cardiaque réflexe,
ticulier dans le cerveau. Cependant la comme il peut s'en produire après une sti-
pirenzépine n'y exerce aucune action car mulation du nerf vague par exemple lors
elle n'est pas suffisamment lipophile pour de l'induction d'une anesthésie, d'un la-
traverser la barrière hémato-encépha- vage d'estomac ou d'un examen endosco-
lique. Elle sera utilisée pour le traitement pique.
l influence des médicaments sur le système parasympathique 105
106 Influence des médicaments sur le système parasympathique

4. Sédation du système nerveux cen- thermie) due à une inhibition de la


tral : transpiration. L'excitation se transmet
La scopolamine (éventuellement sous également aux glandes sudoripares cho-
forme d'un emplâtre transcutané) est linergiques, bien qu'elles soient inner-
utilisée dans la prophylaxie d'une kiné- vées par le système sympathique
tose (mal des transports, mal de mer, L'inhibition de la sécrétion de la sueur
p. 324). La scopolamine (pK,, = 7,2) tra- enlève à l'organisme la possibilité
verse la barrière hémato-encéphalique d'éliminer la chaleur produite au cours
plus vite que l'atropine (pK,, = 9), car des réactions du métabolisme, en vapo-
une fraction plus importante de la molé- risant la sueur (chaleur de vaporisation
cule reste sous forme non chargée, ca- p. 200). En compensation, se produit
pable de traverser la membrane. une dilatation des vaisseaux de la peau
Sédation dans les états agités destinée à favoriser le dégagement de
avec la scopolamine qui, au contraire de chaleur par une augmentation du débit
l'atropine, a une action sédative dont on sanguin cutané, rougissement de la
peut tirer parti avantageusement en peau. La conséquence d'un blocage du
l'administrant comme prémédication péristaltisme intestinal est une consti-
d'une anesthésie. pation.
Atténuation des symptômes de la Effets centraux : agitation motrice
maladie de Parkinson, qui est liée à qui peut s'amplifier jusqu'à la folie fu-
une prépondérance relative de l'acétyl- rieuse, altérations psychiques, halluci-
choline dans le corps strié, en utilisant nations et état de confusion (en
par exemple la benzatropine (p. 186). Allemagne, le nom de la plante dont
Les anticholmergiques utilisés comme provient l'atropine est le cerisier des
agents antiparkinsoniens traversent ai- fous).
sément la barrière hémato-encépha- Les vieillards sont particulière-
lique. Pour une même action centrale, ment sensibles aux effets centraux d'un
les effets périphériques sont moins mar- empoisonnement. Rappelons-nous le
qués que dans le cas de l'atropine. grand nombre de substances possédas
des effets secondaires atropiniques :
Contre-indications à l'usage antidépresseurs tncycliques, neurolep-
des parasympatholytiques tiques, antihistaminiques, anti-aryth-
Glaucome : en effet, le relâchement des miques, anti-parkinsoniens.
muscles des sphincters de la pupille Le traitement d'un empoisonne-
bloque l'écoulement de l'humeur ment grave par l'atropine com-
aqueuse et augmente la pression intra- porte, à côté des mesures symptoma-
oculaire. tiques générales (lavage d'estomac,
Problèmes de miction dans le cas diminution de la température par
d'un adénome prostatique, car le relâ- des bains froids) l'administration
chement des muscles de la vessie, réglé d'un parasympathomimétique indirect
par le parasympathique, aggrave les (physostigmine, p. 102) qui passe
difficultés. dans le SNC contrairement à la néo-
Empoisonnement par l'atro- stigmine.
pine. Les parasympatholytiques se ca- Les empoisonnements par l'atro-
ractérisent par une fenêtre thérapeu- pine peuvent survenir par exemple chez
tique importante. Les rares cas des enfants ayant avalé les baies de la
d'empoisonnement par l'atropine, sus- belladone (cerisier des fous) ou bien
ceptibles de mettre la vie en danger, lors d'une absorption excessive d'anti-
sont reconnaissables par les effets péri- dépresseurs tricycliques (tentative de
phériques ou centraux suivants : suicide).
Effets périphériques : tachycar-
die, sécheresse de la bouche ; éléva-
tion de la température du corps (hyper-
Influence des médicaments sur le système parasympathique 107
108 Nicotine

Transmission ganglionnaire elle change la capacité de filtration du


ganglion, la fréquence des potentiels
Un nerf végétatif efférent, qu'il soit d'action du deuxième neurone se rap-
sympathique ou parasympathique, se proche de celle observée dans le neu-
compose en principe de deux neurones rone 1 (B). A concentration plus élevée
disposés l'un à la suite de l'autre. Le la nicotine agit en bloquant le ganglion.
point de contact (synapse) entre le neu- La stimulation simultanée d'une quan-
rone 1 et le neurone 2 est situé dans un tité plus élevée de récepteurs nicoti-
ganglion, c'est pourquoi on parlera niques entraîne une dépolarisation
pour les neurones 1 et 2 de neurone pré- membranaire si prononcée qu'un poten-
ou post-ganglionnaire. L'excitation tiel d'action ne peut plus se produire,
électrique (potentiel d'action) du pre- même quand se produit une libération
mier neurone entraîne la libération intensive et coordonnée d'acétylcholine
d'acétylcholme (ACh) dans le gan- (C).
glion. L'acétylcholine stimule des ré- La nicotine imite en effet l'action
cepteurs présents, sur la membrane du de l'ACh au niveau des récepteurs mais
neurone 2, dans la région synaptique. avec elle il n'est pas possible d'obtenir
La stimulation de ces récepteurs ouvre les changements fréquents de concen-
les canaux ioniques non spécifiques tration de l'agoniste dans la fente
présents dans le récepteur (p. 64), de synaptique qui sont nécessaires à la
telle sorte que le potentiel de membrane stimulation ganglionnaire. La concen-
décroît. Si une quantité suffisante de tration de nicotine dans la fente synap-
ces récepteurs est stimulée en même tique ne peut augmenter aussi rapide-
temps, on atteint un seuil de potentiel ment que celle d'acétylcholine après
auquel se déclenche une dépolarisation libération par les terminaisons ner-
rapide, qui provoque ensuite un poten- veuses et la nicotine n'est pas éliminée
tiel d'action se propageant le long du aussi rapidement de la fente synaptique
neurone 2. En temps normal, tous les que l'acétylcholine.
potentiels d'action qui parviennent au Les récepteurs ganglionnaires de
neurone préganglionnaire ne génèrent l'ACh peuvent être bloqués par le trimé-
pas un potentiel d'action qui se propage taphan (ganglioplégique) qui n'a au-
de nouveau dans le neurone 2. La sy- cune activité intrinsèque et se comporte
napse ganglionnaire a une fonction de comme un véritable antagoniste.
filtre (A). L'' hexaméthonium est un ganglio-
Au niveau des récepteurs de la plégique ayant un autre mode d'action :
membrane neuronale situés dans la ré- il bloque le canal ionique non spéci-
gion de la synapse ganglionnaire l'effet fique du récepteur.
de l'acétylcholine peut être également Certains neurones de type 1 abou-
déclenché par la nicotine : récepteurs tissent, sans avoir été relayés, à l'extré-
nicotiniques. mité de la voie nerveuse jusqu'aux cel-
Actions de la nicotine au niveau lules des surrénales. En terme de
ganglionnaire. Si la nicotine est intro- développement, ces cellules ont la
duite dans l'organisme en faible quan- même origine que les corps cellulaires
tité, elle stimule les récepteurs gan- de neurones sympathiques post-synap-
glionnaires. On obtient une dépola- tiques. La stimulation d'un neurone de
risation partielle mais pas la génération type 1 entraîne aussi dans les glandes
de potentiels d'action. A ce moment, surrénales une libération d'acétylcho-
cependant, il suffit d'une libération line qui induira dans les cellules une sé-
d'acétylcholine plus faible que dans crétion d'adrénaline dans le sang (D)
une circonstance normale pour déclen- De faibles doses de nicotine qui indui-
cher la propagation d'un potentiel d'ac- sent seulement une dépolarisation par-
tion. La nicotine à faible concentration tielle, provoquent maigre tout une libé-
stimule la transmission ganglionnaire, ration d'adrénaline (p. 110, p. 112).
Nicotine 109

D
- Surrénales : libération d'adrénaline induite par la nicotine
110 Nicotine

Actions de la nicotine sur les fonc- Barorécepteurs. La dépolarisa-


tions de l'organisme tion partielle des barorécepteurs leur
permet déjà de réagir à une augmenta-
L'alcaloïde du tabac, la nicotine, est tion relativement faible de la pression
capable à faible concentration de dé- sanguine par une réduction de l'activité
clencher via une stimulation des récep- sympathique.
teurs nicotiniques de l'acétylcholine Post-hypophyse. La libération de
une dépolarisation partielle au niveau vasopressine (ADH) a un effet antidiu-
des ganglions : stimulation ganglion- rétique (p. 162) ; l'effet vasoconstric-
naire (p. 108). La nicotine exerce une teur est seulement sensible pour des
action de même type dans de nombreux concentrations d'hormone très élevées.
territoires nerveux. Ces différentes ac- Glomus carotidien. La sensibilité
tions sont examinées de plus près ci- de la réponse à une augmentation de la
dessous selon la structure concernée. concentration de CO; augmente et a
Ganglions végétatifs. La stimula- pour conséquence une élévation de la
tion des ganglions touche aussi bien la fréquence respiratoire.
partie sympathique que la partie para- Récepteurs à la pression, à la
sympathique du système nerveux végé- température ou à la douleur. La sen-
tatif. L'activation du parasympathique sibilité aux stimuli correspondants est
est visible au niveau de l'estomac par accrue.
une augmentation des sécrétions (inter- Area postrema. La sensibilisa-
diction de fumer en cas d'ulcère), et par tion des chémorécepteurs entraîne une
une élévation de l'activité de l'intestin excitation des centres du vomissement.
(« effet laxatif » de la première ciga- La nicotine peut aussi, à faible
rette matinale ; défécation ; diarrhée concentration, augmenter l'excitabilité
chez les « débutants »). au niveau des plaques motrices. Cette
La tendance à une diminution de action peut se manifester chez les
la fréquence cardiaque, médiée par le grands fumeurs par des crampes, par
parasympathique, sera contrebalancée exemple des muscles du mollet, et une
par une stimulation simultanée du sym- raideur musculaire.
pathique et des surrénales. L'action centrale de la nicotine ne
La stimulation des nerfs sympa- peut pas être attribuée à une zone parti-
thiques entraîne par suite de la sécrétion culière du cerveau. La nicotine aug-
de noradrénaline une vaso-constriction, mente la vigilance et la concentration.
la résistance périphérique augmente. Cet effet peut être décrit comme une ca-
Glandes surrénales. La libération pacité accrue d'appréhender les événe-
d'adrénaline a en premier lieu un effet ments extérieurs et de réagir.
sur la circulation : élévations de la/re- En raison de la multiplicité de ses
quence cardiaque et de la résistance effets, la nicotine ne peut pas être uti-
périphérique. D'un autre côté, on note lisée à des fins thérapeutiques.
également une action sur le métabo-
lisme : par la dégradation du glycogène
et la libération d'acides gras sont mis en
place des substrats favorables à la pro-
duction d'énergie. La sensation de faim
est abolie. L'état métabolique répond
par une activation de l'organisme à un
« stress silencieux ».
Nicotine 111

A. Effets de la nicotine dans l'organisme


112 Nicotine

Conséquences du tabagisme diatement nécessaires à une activité de


l'organisme. A plus long terme, elle
Les feuilles séchées et fermentées de augmente l'agrégabilité plaquettaire
Nicotiana tabacum, une plante de la fa- abaisse l'activité fibrinolytique san',
mille des solanacées, sont désignées guine et favorise la coagulation.
sous le nom de tabac. Le tabac est es- Ce n'est pas seulement la nicotine
sentiellement fumé, plus rarement prisé mais aussi l'ensemble des autres sub-'
ou chiqué. Au moment où le tabac se stances contenues dans la fumée du
consume, se forment en quantité détec- tabac qui sont responsables des consé-
table, environ 4 000 substances, si bien quences de la tabagie. Parmi ces sub-
que l'absorption par le fumeur dépend stances, quelques-unes possèdent de
non seulement de la qualité du tabac et façon démontrable des propriétés can-
de la présence d'un filtre mais aussi de cérigènes.
la vitesse avec laquelle il se consume Les particules de poussière inha-
(température du foyer) et de la profon- lées avec la fumée du tabac doivent être
deur de l'inhalation. éliminées du tractus respiratoire en
Le tabac contient de 0,2 à 5 % de même temps que le mucus recouvrant
nicotine. Dans la fumée du tabac sont l'épithélium cilié. Cependant l'activité
également dispersées des particules de des cils vibratiles est inhibée par la
goudron. La nicotine est absorbée très fumée : le transport mucociliaire est at-
rapidement dans les bronches et les teint. Ceci favorise une infection bacté-
poumons (environ 8 secondes après la rienne et constitue une des causes de la
première inhalation on peut mettre en bronchite chronique, qui se développe
évidence la présence de nicotine dans le chez les fumeurs réguliers (toux du fu-
cerveau). La concentration plasmatique meur). La lésion chronique de la mu-
de nicotine après une cigarette atteint queuse bronchique peut être une cause
un niveau d'environ 25-50 ng/ml pour importante du risque accru qu'ont les
lequel peuvent se produire les effets dé- fumeurs de déclarer un carcinome pul-;
crits p. ll0. La concentration de nico- monaire.
tine dans le plasma décroît dès la fin de Des études statistiques ont établi
la cigarette par suite d'une distribution la relation impressionnante qui existe
très rapide, l'élimination finale s'ef- entre le nombre des cigarettes fumées
fectue avec une demi-vie d'environ quotidiennement et l'augmentation du
2 heures. La nicotine est dégradée par risque de mourir d'un infarctus du myo-
oxydation. carde ou d'un cancer du poumon.
Il est vraisemblable que l'augmen- D'un autre côté, les statistiques
tation du risque cardio-vasculaire ob- montrent aussi que les risques d'in-
servée chez les fumeurs est une consé- farctus ou d'un autre accident cardio-
quence de l'action chronique de la vasculaire, tombent à un niveau proche
nicotine : maladies coronaires (entre de ceux des non-fumeurs dans un délai
autre infarctus), altérations centrales de cinq à dix ans après l'arrêt. De la
(apoplexie) ou périphériques (membres même façon, le danger de voir se dé-
inférieurs) de la circulation sanguine. clencher un carcinome bronchique s'es-
Le rôle de la nicotine comme un des tompe.
facteurs favorables au développement L'arrêt brutal chez les fumeurs
d'une athérosclérose est encore discuté. n'est pas associé à des symptômes de
Elle augmente par le biais d'une libéra- sevrage importants. En général, le sujet
tion d'adrénaline la concentration de se plaint d'une nervosité accrue, d'un
glucose et d'acides gras libres, sans que manque de concentration et d'une prise
ces substrats énergétiques soient immé- de poids.
Nicotine 113

*• Conséquences du tabagisme
114 Aminés biogènes

Aminés biogènes - Actions et rôles hibitrices entraînent fréquemment des


pharmacologiques altérations motrices extrapyramidales.
Histamine (B). L'histamine est
Dopamine (A). La dopamine précur- stockée dans les mastocytes circulants
seur de la noradrénaline et de l'adréna- ou tissulaires et joue un rôle dans les ré-
line (p. 82), est présente dans les neu- actions inflammatoires et allergiques
rones sympathiques et les glandes (p. 320). Elle provoque bronchocons-
surrénales. Dans le système nerveux triction, augmentation du péristaltisrne
central, la dopamine joue un rôle de intestinal, vasodilatation et augmenta-
neurotransmetteur : elle module dans le tion de la perméabilité capillaire. Dans
striatum l'activité motnce extrapyrami- la muqueuse gastrique, elle peut être li-
dale (p. 186), gouverne dans l'area bérée à partir de cellules proches des
postrema l'envie de vomir (p. 324), in- cellules entérochromaffines et stimuler
hibe dans l'anté-hypophyse la libéra- la sécrétion acide. Dans le SNC, l'hista-
tion de prolactine (p. 240). mine joue également un rôle de neuro-
Il existe plusieurs sous-types de transmetteur. Il existe deux types de
récepteurs de la dopamine, couplés à récepteurs importants sur le plan théra-
une protéine G. D'un point de vue thé- peutique, les récepteurs H| et H; impli-
rapeutique on distingue les récep- qués dans les actions vasculaires de
teurs D, (sous-types D| et D,) et les ré- l'histamine et couplés à une protéine G.
cepteurs D; (sous-types D;, D3 et D4). n existe aussi des récepteurs H,.
Les effets sur le SNC passent par la sti- Antagonistes. Les antihistami-
mulation des récepteurs D,. Après une niques H, bloquent aussi d'autres
perfusion de dopamine, la stimulation récepteurs (récepteurs muscariniques,
D[ provoque une dilatation des artères récepteurs dopaminergiques) et sont
rénales et mésentérique (utile dans les utilisés comme agents anti-allergiques
états de choc). A concentration plus (par ex. bamipme, chlorphénoxamme,
élevée on observe des effets cardiaques démostil, phéniramine, dimétindène) ;
dus à une stimulation des récepteurs P| comme antiémétique (méclozme,
puis une vasoconstriction par stimula- dimenhydrate, p. 324) ; comme somni-
tion a. fère sans ordonnance (par ex. diphen-
Ne pas confondre la dopamine et hydramine, p. 220). La prométhazine
la dobutamine qui stimule les récep- constitue l'intermédiaire vers les neuro-
teurs a et p mais pas les récepteurs do- leptiques du type phénothiazine
paminergiques (p. 62). (p. 234). Principaux effets secondaires :
Analogues de la dopamine. fatigue (diminution de l'attention au
L'administration de L-DOPA, un pré- volant !), effets de type atropinique
curseur de la dopamine, augmente la (constipation, sécheresse de la bouche).
synthèse endogène de celle-ci (p. 186, Les antihistaminiques H^ (cimétidine,
maladie de Parkinson). La bromocrip- famotidine, ranitidine) inhibent la sé-
tine stimule les récepteurs D^ (indica- crétion acide de l'estomac (traitement
tion : maladie de Parkinson, blocage de l'ulcère peptique, p. 166).
de la prolactine en cas d'aménorrhée ; Inhibiteurs de la libération d'his-
acromégalie, p. 240). Les effets secon- tamine. Le cromoglycate et le nédo-
daires classiques de ces substances cromil stabilisent les mastocytes et blo-
sont des nausées et des vomissements. quent la libération d'histamine (p. 320).
Les neuroleptiques (p. 234) et la méto- Ils seront appliqués localement.
clopramide (p. 324) agissent comme Quelques anti-H, peuvent aussi
des antagonistes dopaminergiques. La bloquer la libération d'histamine par
réserpine, un antihypertenseur, et l'a- les mastocytes : l'oxatomide et le kéto-
méthyl- DOPA (p. 96) bloquent égale- tifène seront utilisés par voie systé-
ment ces récepteurs. Ces molécules in- mique.
Aminés biogènes 115

! B. Effets de l'histamine et leur régulation pharmacologique


116 Aminés biogènes

Sérotonine due à ce blocage, car elle bloque aussi


les récepteurs a.
Sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5HT). Le sumatriptan est un traitement
Origine. La 5HT est synthétisée à partir de la migraine, qui agit comme agoniste
du L-tryptophane dans les cellules enté- des récepteurs 5HTio (p. 316).
rochromaffines de l'épithélium intes- Tractus gastro-intestinal. La sé-
tinal. La sérotomne est également rotonine provenant des neurones du
formée et joue un rôle dans les cellules plexus mésentérique ou des cellules en-
nerveuses du plexus mésentérique et du térochromaffines agit sur la motilité in-
système nerveux central. Les plaquettes testinale et les sécrétions de fluide dans
sanguines ne sont pas capables de syn- l'intestin par l'intermédiaire des récep-
thétiser la sérotonine, mais elles peuvent teurs 5HÎ4.
la capter et la stocker. Le cisapride est un produit qui sti-
Récepteurs de la sérotomne. On mule la motilité de l'estomac, de l'in-
peut distinguer plusieurs sous-types de testin grêle et du gros intestin. On le
récepteurs, selon leurs propriétés biochi- nomme aussi agent procinétique. Il sera
miques et pharmacologiques. Les plus utilisé dans les cas d'altérations de la
importants sur le plan pharmaco-théra- motilité gastro-intestinale (reflux gastro-
peutique sont les récepteurs 5HTi et œsophagien par ex.). Son mécanisme
5HT; ainsi que les sous-types 5HÏ3 et d'action n'est pas complètement établi
5HÏ4 dans certains cas. La plupart de ces mais passe vraisemblablement par une
types de récepteurs sont couplés à une stimulation des récepteurs 5ÏTT,.
protéine G. Le sous-type 5ïfT^ contient Système nerveux central. Les
un canal ionique non sélectif (p. 64, neurones sérotoninergiques jouent un
canal ionique activé par un ligand). rôle dans plusieurs fonctions du système
Effets de la sérotonine. Système nerveux central, comme on peut le
cardiovasculaire. Les effets de la séro- mettre en évidence en analysant l'action
tonine sur le système cardiovasculaire de plusieurs substances interférant avec
sont complexes car elle peut déclencher la sérotonine.
des effets différents voire opposés en La fluoxétine inhibe la recapture
agissant via des récepteurs distincts en neuronale de la sérotonine libérée et agit
des sites différents. Elle exerce par comme antidépresseur. Elle a un effet
exemple un effet vasoconstricteur direct excitant assez fort et participe, dans le
via les récepteurs 5HT, sur les cellules groupe des antidépresseurs, aux traite-
musculaires lisses. Elle peut également ments de deuxième intention. Un de ses
indirectement et de plusieurs façons di- effets annexes est également une dimi-
later les vaisseaux et diminuer la pres- nution de l'appétit.
sion artérielle. Elle peut par l'intermé- La buspirone est une molécule
diaire des récepteurs 5îfî^ bloquer les anxiolytique ; la stimulation des récep-
neurones sympathiques périphériques teurs 5HTn centraux semble jouer un
ou ceux du tronc cérébral et faire dimi- rôle important dans son action.
nuer le tonus sympathique. Dans l'endo- L' ondansétron présente un effet
thélium vasculaire et via les récepteurs marqué contre les nausées et vomisse-
5HTi, elle stimule la libération de mé- ments accompagnant un traitement par
diateurs vasodilatateurs (EDRP, p. 120 ; les cytostatiques. C'est un antagoniste
prostacycline, p. 148). La sérotonine li- du récepteur WTy Le tropisetron et le
bérée par les plaquettes participe à la granisetron ont une action équivalente.
formation du thrombus, à l'hémostase et Les agents psychédéliques (LSD)
à l'apparition d'une hypertension gravi- et psychomnnétiques (par exemple mes-
dique. caline, psilocybine) peuvent provoquer
La kétansérine est un antihyperten- un changement du niveau de conscience,
seur qui agit comme antagoniste des ré- des hallucinations et des manifestations
cepteurs 5HT;. On peut cependant se de- d'angoisse, probablement sous l'in-
mander si son action hypertensive est fluence des récepteurs 5HT.
Aminés biogènes 117
118 Vasodilatateurs

Vasodilatateurs : vue d'ensemble minué de différentes manières. Dans le


cas de signaux stimulants comme l'angio-
La taille des vaisseaux régule la distribu- tensine II ou la noradrénaline, on utilisera
tion du sang dans la circulation. Le dia- des inhibiteurs de l'enzyme de conversion
mètre du lit vasculaire veineux condi- ou des antagonistes a. Les analogues de la
tionne l'apport sanguin au cœur, prostacycline comme l'iloprost, ou de la
c'est-à-dire le volume d'éjection et le prostaglandine E] comme l'alprostadil
débit cardiaque. La taille des artères reproduisent l'action de médiateurs vaso-'
conditionne la résistance périphérique. dilatateurs. Les antagonistes calciques,
Résistance périphérique et débit car- qui bloquent l'influx calcique dépolai-b
diaque sont deux paramètres cruciaux sant, et les activateurs des canaux potas-
pour la pression artérielle (p. 308). siques qui stimulent l'efflux potassique
Les Vasodilatateurs les plus impor- hyperpolarisant agissent au niveau des
tants sur le plan thérapeutique sont pré- protéines-canal. Les nitrates organiques
sentés en A ; l'ordre correspond à peu libérant du monxyde d'azote influencent
près à la fréquence d'emploi. Certains de le métabolisme cellulaire.
ces produits exercent une activité diffé- Différents Vasodilatateurs.
rente dans les territoires veineux ou arté- Seront évoqués par la suite, les nitrates
riels de la circulation (largeur des co- (p. 120), les antagonistes calciques
lonnes). (p. 122), les antagonistes a, (p. 90) et le
Utilisations possibles. Vaso- nitroprussiate de sodium (p. 120).
dilatateurs des territoires artériels : La dihydralazine et le minoxidil
diminution de la pression en cas d'hyper- (plus exactement un métabolite associé
tension (p. 306), réduction du travail car- à un sulfate) dilatent les artérioles et
diaque dans l'angine de poitrine (p. 304), seront utilisés pour le traitement de
diminution de la résistance à l'éjection l'hypertension. Etant donné les possibi-
dans l'insuffisance cardiaque (p. 132). lités de contre-régulation de l'orga-
Vasodilatateurs des territoires veineux : nisme ils ne conviennent pas à une mo-
diminution de l'apport de sang au cœur nothérapie. Le mécanisme d'action de
dans l'angine de poitrine (p. 304) ou la dihydralazine est mal connu, le mi-
l'insuffisance cardiaque (p. 132). noxidil stimule l'ouverture de canaux
L'utilisation thérapeutique réelle sera potassiques. Les principaux effets se-
donnée pour chacun des groupes de sub- condaires sont pour l'hydralazine l'ap-
stances. parition d'un lupus érythémateux et
Mise en œuvre d'une contre-régu- pour le minoxidil le développement de
lation lors d'une chute de pression arté- la pilosité. En application locale, il peut
rielle provoquée par les Vasodilatateurs aider les chauves.
(B). L'activation du système sympathique Après administration intraveineuse
produit dans l'organisme une augmenta- de diazoxide on obtient essentiellement
tion de la pression artérielle par l'intermé- une dilatation des artérioles ; ce produit
diaire d'une augmentation de la fréquence peut être utilisé lors de poussées d'hyper-
cardiaque (tachycardie réflexe) ou du tension. Par voie orale, on observe égale-
débit cardiaque. Les patients remarquent ment une inhibition de la sécrétion d'insu-
«les battements du cœur». L'activation line, de sorte que le diazoxide peut
du système rénine-angiotensine-aldosté- également être utilisé dans le cas de tu-
rone (RAA) aboutit à une augmentation meurs du pancréas sécrétant de l'insuline.
du volume sanguin et par là également à Ces deux effets sont médiés par une acti-
celle du débit cardiaque. vation de canaux potassiques.
Les phénomènes de contre-régula- Parmi les Vasodilatateurs, on
tion peuvent être inhibés pharmacologi- compte également une méthylxanthine, la
quement (p-bloquants, inhibiteurs de théophylline (p. 320), un inhibiteur de
l'enzyme de conversion, diurétiques). phosphodiestérase, l'amrinone (p. 132), la
Mécanismes d'action. Le tonus des prostacycline (p. 148) et les dérivés de
muscles lisses vasculaires peut être di- l'acide nicotinique (p. 154).
Vasodilatateurs 119

i B. Mise en œuvre d'une contre-régulation lors d'une chute de tension artérielle


provoquée par les Vasodilatateurs
120 Vasodilatateurs

Nitrates organiques déjà établie ce qui explique leur activiy


élevée. La libération de N0 se produit
Différents esters de l'acide nitrique dans les muscles lisses vasculaires avec
(HNO.)) avec des polyalcools agissent en utilisation de groupements sulfhydriles
relaxant les muscles lisses, ce sont par (SH) ; la « tolérance aux nitrates » serait
exemple le trinitrate de glycérol ou le di- due à un appauvrissement de la cellule
nitrate d'isosorbide. Leur effet est plus en donneurs de groupements SH.
marqué dans le lit vasculaire veineux Trinitrate de glycérol (nitrogiv.
que dans les territoires artériels. cérine). Il se caractérise par une capacité
On utilise sur le plan thérapeutique élevée à traverser les membranes et une
les conséquences de ces effets vascu- faible stabilité ; c'est le médicament de
laires au niveau du cœur. La diminution choix pour le traitement de l'angine de
de l'apport de sang veineux et de la ré- poitrine. Pour cela, il est placé sur la mu-
sistance artérielle soulage le cœur (dimi- queuse buccale (comprimé sécable
nution de la pré et de la post-charge, spray) ; l'action se produit en l'espace
p. 304). De ce fait, le bilan en oxygène de 1 à 2 minutes. A cause de son élimi-
s'améliore. Le rétrécissement spasmo- nation présystémique presque totale, il
dique des principales artères coronaires est mal adapté à une administration
(spasme coronaire) est bloqué. orale. L'administration par voie trans-
Indication. Principalement l'an- dermique (sous forme de timbre) permet
gine de poitrine (p. 302), plus rarement de contourner le foie. Le dinitrate
une forme sévère d'insuffisance car- d'isosorbide traverse facilement les
diaque chronique ou aiguë. L'adminis- membranes et est plus stable que la ni-
tration régulière de doses élevées abou- troglycérine. Il sera converti en partie en
tissant à des niveaux sanguins constants 5-mononitrate d'isosorbide dont l'action
diminue l'efficacité du traitement par est plus faible mais aussi plus longue. Le
suite d'une accoutumance de l'orga- dinitrate d'isosorbide peut être égale-
nisme : augmentation de la tolérance. La ment administre par voie sublinguale,
« tolérance au nitrate » peut être évitée mais sa forme principale d'administra-
si on ménage chaque jour une période tion est la forme orale dont le but est une
sans nitrate par exemple la nuit. action de plus longue durée. Compte
Effets indésirables. Au début du tenu de sa polarité élevée et de sa faible
traitement se manifestent souvent des vitesse d'absorption le mononitrate
maux de têtes dus à la dilatation des d'isosorbide ne permet pas une admi-
vaisseaux dans la région du crâne. Cet nistration sublinguale. Par voie orale, il
effet s'estompe également par suite sera bien absorbé et ne subira pas d'éli-
d'une accoutumance malgré la mise en mination présystémique.
place d'un intervalle sans nitrate. Pour Molsidomine. Elle est inactive par
des doses plus élevées surviennent des elle-même. Après prise orale, elle sera
chutes de tension, tachycardie réflexe et transformée dans l'organisme en une
collapsus. susbtance active. Dans ces conditions,
Mécanisme d'action. La diminu- on a moins à craindre l'apparition d'une
tion du tonus des cellules musculaires « tolérance aux nitrates ».
lisses vasculaires dépend d'une activa- Nitroprussiate de sodium. Il
tion de la guanylate cyclase et d'une contient un groupement N0 mais n'est
augmentation de la concentration de pas un ester. Il relaxe de la même ma-
GMP cyclique. Cette activation est due à nière les lits vasculaires veineux ou arté-
la libération de monoxyde d'azote. N0 riels. Il peut être utilisé sous surveillance
peut être produit comme un médiateur étroite pour maintenir la pression arté-
physiologique par les cellules endothé- rielle à une valeur constante et contrôlée.
liales et influencer les cellules muscu- Le thiosulfate de sodium peut servir à in-
laires lisses voisines (endothelium de- activer les groupements cyanures libérés
rived relaxing factor, EDRF). Les par le nitroprussiate (p. 300).
nitrates emprunteraient ainsi une voie
Vasodilatateurs 121
122 Vasodilatateurs

Antagonistes calciques soldipine seront utilisées pour le traite-


ment de l'angine de poitrine. La nimodi-
Lors d'une stimulation électrique de la pine est administrée en cas d'hémorragie
membrane des cellules du muscle car- sous-arachnoïde pour éviter les vasos-
diaque ou bien des cellules de muscle pasmes.
lisse se produisent différents flux ioniques II. Vérapamil et autres antago-
et entre autres un influx de calcium. Sont nistes calciques cationiques et amphi-
considérées comme des antagonistes cal- philes. Le vérapamil contient un atome
ciques les substances qui inhibent l'influx d'azote chargé positivement dans la
de calcium et seulement faiblement les gamme des pH physiologiques et
autres flux ioniques comme par exemple constitue ainsi une molécule cationique
l'influx de Na+ ou l'efflux de K\ On les amphiphile. Il agit chez les malades non
appelle aussi bloqueurs des canaux cal- seulement en bloquant les muscles tisses
ciques ou inhibiteurs de l'influx calcique. vasculaires mais aussi le muscle car-
Les antagonistes calciques utilisés sur le diaque. Dans le cœur, un influx de cal-
plan thérapeutique peuvent être divisés en cium est important pour la dépolarisation
deux groupes selon leur action sur le cœur du nœud sinusal (formation de l'excita-
et les vaisseaux. tion électrique), dans le nœud auriculo-
I. Les dérivés des dihydropyri- ventriculaire (propagation de l'excitation
dines. Les dihydropyridines, par exemple des oreillettes aux ventricules) ainsi que
la nifédipine, sont des substances hydro- pour le myocarde (couplage électroméca-
phobes, non chargées. Elles produisent en nique). Le vérapamil agit donc comme un
particulier une relaxation des muscles chronotrope négatif, un inotrope et un
lisses vasculaires du lit artériel. Aux dromotrope négatifs.
concentrations thérapeutiques, ne se ma- Indications. Le vérapamil est utilisé
nifeste pratiquement aucune action car- comme anti-arythmique dans les tachya-
diaque (dans des expériences pharmaco- rythmies de type supra-ventriculaire. En
logiques sur des préparations de muscle cas de fibrillation ou de troubles du
cardiaque isolé se déclenche une action rythme des oreillettes ((lutter auriculaire),
cardiaque avérée). Ces molécules se sont il peut diminuer grâce à son action sur la
imposées dans le domaine thérapeutique conduction auriculo-ventriculaire la fré-
en tant qu''antagoniste's calciques vaso- quence au niveau du ventricule. Le véra-
sélectifs. La conséquence d'un relâche- pamil est aussi utilisé pour la prophylaxie
ment des résistances vasculaires est une des crises d'angine de poitrine (p. 304)
diminution de la pression artérielle. Au ainsi que comme antihypertenseur
niveau cardiaque, la post-charge diminue (p.306).
(p. 302) avec par conséquent une réduc- Effets secondaires. A cause de son
tion du besoin en oxygène. Les spasmes effet sur le nœud sinusal, la diminution de
des artères coronaires sont bloqués. la pression artérielle ne sera pas associée à
Les indications de la nifédipine une tachycardie réflexe ; la fréquence ne
sont V angine de poitrine (p. 304) et l'hy- change pas, ou on observe même une bra-
pertension (p. 306). En ce qui concerne dycardie. Un bloc auriculo-ventriculaire
l'angine de poitrine, elle convient non et une insuffisance cardiaque peuvent se
seulement pour la prophylaxie mais aussi manifester. Les patients se plaignent sou-
pour le traitement des crises. Les effets vent de constipation car le vérapamil in-
secondaires sont : battements de cœur hibe aussi les muscles lisses de l'intestin.
(tachycardie réflexe liée à la chute de la Gallopamil (méthoxy-vérapamil). Il
pression artérielle), maux de tête, oedème est très proche du vérapamil à la fois par
des membres inférieurs. sa structure et par son effet biologique.
Les substances énumérées ci-des- Diltiazem. C'est un dérivé des
sous ont en principe les mêmes effets : benzodiazépines, cationique et amphi-
La nitrendipine, Yisradipine et la/e- phile, caractérisé par un spectre d'ac-
lodipine servent également au traitement tion très proche de celui du vérapamil.
de l'hypertension. La nicardipine et la ni-
Vasodilatateurs 123
124 Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone

Inhibiteurs de l'enzyme Indications : hypertension, insuf-


de conversion fisance cardiaque. La diminution de la
pression artérielle est due essentielle-
L'enzyme de conversion de l'angioten- ment à l'inhibition de la formation
sine (ACE) appartient au système de d'angiotensine II, mais peut être en
contrôle de la pression artérielle, le sys- partie due au blocage de la dégradation
tème rénine-angiotensine-aldostérone. des kinines (action vasodilatatrice)
La rénine est sécrétée par des cellules Dans le cas d'une insuffisance car-
de l'appareil juxtaglomérulaire du né- diaque, la résistance à l'éjection car-
phron, qui jouent un rôle important diaque diminue par suite d'une baisse
dans le contrôle des fonctions du né- des résistances périphériques ; diminu-
phron. La sécrétion de rénine est sti- tion de la sécrétion d'aldostérone et du
mulée par une diminution de la pression tonus des veines capacitives —» dimi-
de perfusion, une diminution de la nution de l'apport veineux ; la stase vei-
concentration de NaCl dans l'orga- neuse en amont du cœur disparaît.
nisme et une stimulation sympa- Effets indésirables. La plupart du
thique p. La rénine est une glycopro- temps, les inhibiteurs de l'ACE se révè-
téine qui clive l'angiotensinogène lent comme des médicaments actifs et
circulant dans le sang pour libérer un bien tolérés. On note fréquemment une
décapeptide, l'angiotensine I. L'enzyme toux sèche, probablement due à une di-
de conversion transforme ce décapep- minution de la dégradation des kinines
tide en angiotensine II, biologiquement dans la muqueuse bronchique. Dans cer-
active. tains cas où le système rénine-angioten-
L'enzyme de conversion est une sine-aldostérone est déjà activé (perte
peptidase non spécifique, capable de d'eau et de sels après un traitement par
cliver un dipeptide à l'extrémité C-ter- des diurétiques, insuffisance cardiaque,
minale de différents peptides. Elle pro- stérose de l'artère rénale), les inhibi-
voque par exemple l'inactivation de la teurs de l'ACE peuvent au début du trai-
bradykinine. Cette enzyme est égale- tement provoquer une chute de pression
ment présente dans le plasma mais c'est trop importante. Autres inhibiteurs de
la forme située sur la face luminale des l'ACE mis sur le marché ou en dévelop-
cellules endothéliales qui contribue à la pement : lisinopril, périndopril, rami-
formation à'angiotensine I I . Cet octo- pril, fosinopril, benazépril, cilazapnl,
peptide contribue à l'élévation de la trandolapril.
pression artérielle : 1. vasoconstriction Antagonistes des récepteurs de
dans la partie artérielle, mais aussi l'angiotensine II, II existe deux sous-
veineuse du réseau sanguin ; 2. f de la types de récepteurs de l'angioten-
sécrétion d'aldostérone et donc de la sine II : les récepteurs AT| qui médient
réabsorption d'eau et de sodium —> f les effets connus de l'angiotensine et
du volume sanguin ; 3. î du tonus les récepteurs AT;, dont le rôle reste
sympathique central, stimulation péri- obscur. Le losartan est un antagoniste
phérique de la sécrétion et de l'action des récepteurs AT, utilisé pour le trai-
de la noradrénaline. tement de l'hypertension. Son action
Inhibiteurs de l'ACE. Ces inhi- principale et ses effets secondaires
biteurs (captopril, énalapril) sont de sont semblables à ceux des inhibiteurs
faux substrats qui occupent le site actif de l'ACE, à l'exception de la toux (pas
de l'enzyme. L'énalapril dont l'affinité de blocage de la dégradation des ki-
pour l'enzyme est plus importante est nines).
plus actif et agit plus longtemps que le
captopril.
1
Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone 126
126 Médicaments actifs sur les muscles lisses

Substances agissant sur les organes forcer les contractions utérines. En utilisant
musculaires lisses certaines prostaglandines (p. 194, PGF, •
dinoprost, PGE; : dmoprostone, sulpros-
Substances bronchodilatatrices. Une tone) on peut provoquer à tout moment des
contraction des bronches augmente la ré- contractions rythmiques de l'utérus et une
sistance des voies respiratoires, comme dilatation du col. Elles servent essentielle-
par exemple dans l'asthme ou les bron- ment à l'interruption de grossesse (applica-
chites spastiques. Quelques substances tion locale ou parentérale).
dont les propriétés sont décrites plus en Alcaloïdes de l'ergot de seigle. Ce
détail dans d'autres chapitres sont utili- sont des substances synthétisées par
sées comme bronchodilatateurs '. la théo- Secale comutum (ergot du seigle), la
phylline (une méthylxanthine, adminis- forme végétative d'un des champignons
trée par voie orale ou parentérale, p. 320), parasites des céréales. L'alimentation
les ^-sympathomimétiques (p. 84, en in- avec une fanne contenant des épis conta-
halation ou par voie parentérale) ainsi que minés a provoqué autrefois des empoison-
Yipratropium, un parasympatholytique nements de masse (ergotisme) avec des
(p. 104 et 107 ; en inhalation). troubles circulatoires et des pertes de sen-
Spasmolytiques. Dans les crampes sibilité des pieds et des mains (gangrène)
douloureuses du canal cholédoque ou de ainsi que des troubles du système nerveux
l'urètre, on utilisera la N-butylscopola- central (hallucinations).
mine (p. 104). Compte tenu de son ab- Les alcaloïdes de l'ergot de seigle
sorption faible (présence d'un ammonium contiennent des acides lysergiques (la for-
quaternaire, proportion absorbée < 10 %), mule en A montre un amide). Ils agissent
on doit l'administrer par voie parentérale. sur la musculature de l'utérus et des vais-
Comme l'effet thérapeutique est en gé- seaux. L' ergométrine agit plus particuliè-
néral faible, on administre souvent en rement sur l'utérus. Elle déclenche facile-
même temps un analgésique puissant, par ment une contraction prolongée de la
exemple un opiolde tel la péthidine. Il faut musculature utérine (tétanie utérine). Ceci
noter que dans beaucoup de spasmes de la réduit de façon dangereuse le flux sanguin
musculature intestinale les nitrates orga- parvenant au placenta et donc l'approvi-
niques (par exemple en cas de colique hé- sionnement en oxygène de l'enfant. Le
patique) ou la nifédipine (par exemple dérivé semi-synthétique méthylergomé-
dans l'achalasie : spasmes de l'œsophage) trine ne sera donc utilisé qu'après la déli-
sont également actifs. vrance lorsque les contractions de l'utérus
Substances bloquant les contrac- sont insuffisantes.
tions utérines (tocolyse). Les flysympa- L'ergotamme ainsi que les alca-
thomimétiques, comme par exemple le fé- loïdes ergotoxines (ergocristme, ergo-
notérol conviennent en cas de menace cryptine, ergoconnne) agissent de façon
d'accouchement prématuré ou bien en cas prépondérante sur les vaisseaux. Selon le
de complications dangereuses en cours diamètre des vaisseaux, on pourra ob-
d'accouchement, qui rendraient néces- server une contraction ou une dilatation.
saire une césarienne, de façon à inter- Le mécanisme d'action est mal connu.
rompre les contractions (administration L'effet agoniste partiel sur les récepteurs
parentérale ou parfois orale). Le principal a peut être important. L'ergotamine est
effet secondaire est une tachycardie (ré- utilisée pour le traitement des migraines
flexe, en raison de la dilatation médiée par (p. 316). Son dérivé la dihydroergotamine
les récepteurs (3;, mais également via une sera en plus administré pour les malaises
stimulation des récepteurs P| cardiaques). orthostatiques (p. 308).
Substances déclenchant l'accou- D'autres dérivés de l'acide lyier-
chement L'ocyfocme, hormone sécrétée gique sont la méthysergide un antagoniste
par la post-hypophyse (p. 240), sera utilisée sérotoninergique, la bromocnptine un
en premier lieu, par voie parentérale, (ou agoniste dopaminergique (p. 114) et le
également nasale ou buccale) pendant ou composé hallucinogène acide lysergique
après la naissance, pour déclencher ou ren- diéthylamide (LSD, p. 238).
Médicaments actifs sur les muscles lisses 127
128 Médicaments actifs sur le cœur

Vue d'ensemble sur les possibilités diaque, dans le cas d'une angine de poi-
de moduler la fonction cardiaque (A) trine (p. 302) ou d'une insuffisance
cardiaque (p. 132) en utilisant des
1. Le travail cardiaque est régulé par substances vasodilatatrices qui vont
l'activité des systèmes sympathique et diminuer l'apport de sang veineux et/ou
parasympathique (p. 84, p. 105). Il est la résistance périphérique.
donc possible d'exercer une influence
sur les fonctions du cœur à l'aide de Le cycle cardiaque : contraction
molécules actives sur le système végé- et relaxation (B)
tatif. C'est ainsi que certains anxio- Le signal de la contraction est un po-
lytiques du type benzodiazépines tentiel d'action émis par les nœuds si-
(p. 224), par exemple le diazépam, se- nusaux (PA). La dépolarisation du
ront utilisés en cas d'infarctus du myo- plasmalemme déclenche une augmen-
carde pour empêcher une activation du tation brutale de la concentration de
sympathique due à l'angoisse et donc calcium cytosolique, qui provoque à
une augmentation du travail cardiaque. son tour le raccourcissement des fila-
Sous l'influence des antisympathoto- ments contractiles (couplage électro-
niques (p. 96) utilisés pour diminuer mécanique). La valeur de la concentra-
une tension artérielle élevée, le travail tion de calcium atteinte conditionne
du cœur décroît. Les ganglioplégiques l'importance du raccourcissement,
(p. 108) étaient autrefois utilisés en cas c'est-à-dire la force de la contraction
de crise hypertensive. Les parasympa- Les sources de calcium sont : a) le cal-
tholytiques (p. 104) ou les (3-blo- cium extracellulaire qui pénètre dans la
quants (p. 92) inhibent la transmission cellule par l'ouverture de canaux cal-
de la stimulation végétative aux cellules ciques ; h) le calcium stocké dans les
du muscle cardiaque en bloquant les ré- cavités du réticulum endoplasmique ,
cepteurs correspondants. c) le calcium lié sur la face interne de
2. Un cœur isolé et de ce fait sé- la membrane plasmique. La membrane
paré de son innervation végétative, plasmique, par de nombreuses invagi-
continue à battre pendant des heures si nations, pénètre profondément dans les
on lui apporte des solutions nutritives cellules du muscle cardiaque (tubules
via l'aorte et les artères pulmonaires transverses).
(préparation de Langendorff). Sur une Le signal de la relaxation est le
telle préparation, seules les molécules retour du potentiel de membrane à la
agissant directement sur les cellules valeur de repos. Au cours de cette
cardiaques peuvent exercer une in- phase de repolarisation, la concentra-
fluence sur la force des contractions ou tion de calcium tombe au-dessous du
leur fréquence. Les parasympathomi- seuil d'activation des myofilaments
métiques et les sympathomimétiques (3 x 10-'M) : les sites de liaison de la
agissent au niveau des récepteurs pour membrane plasmique peuvent à nou-
les neurotransmetteurs des nerfs végé- veau fixer le calcium, le réticulum ré-
tatifs. De même, les sites d'actions des accumule le calcium à l'intérieur de
glycosides cardiaques (Na-K ATPase, ses cavités ; les Ca-ATPases présentes
p. 130), des antagonistes calciques (les dans la membrane plasmique transpor-
canaux calciques, p. 122) ainsi que tent, en utilisant de l'énergie, le cal-
ceux des substances à action anesthé- cium entré dans la cellule pendant la
sique locale, bloquant les canaux so- systole vers l'espace extracellulaire.
diques (p. 134, p. 202) sont situés sur la En plus, intervient un transporteur
membrane plasmique. La cible des sub- (carrier capable d'utiliser l'énergie
stances bloquant la phosphodiesté- potentielle liée1 au gradient transmem-
rase est intracellulaire (par ex. l'amri- branaire de Na' ' : il transporte en effet
none,p.132). hors de la cellule un ion Ca^ en
3. Il faut également mentionner la échange d'un ion Na* entrant (échange
possibilité d'agir sur la fonction car- Na^/Ca^).
Médicaments actifs sur le cœur 129
130 Médicaments actifs sur le cœur

Glycosides cardiaques fréquence cardiaque et de la vitesse de


conduction auriculoventriculaire (AV).
On peut extraire de certaines plantes (A) Chez un patient souffrant d'une insuffi-
des molécules contenant une fraction glu- sance cardiaque, l'amélioration de la si-
cidique liée à un noyau stéroïde (formule tuation circulatoire contribue aussi à la ré-
p. 133) qui augmentent la contraction du duction de la fréquence cardiaque. La
muscle cardiaque (B) : glycosides cardio- stimulation de l'area postrema provoque
toniques, cardio^téroïdes ou digitaliques. des nausées et des vomissements. Des
La fenêtre thérapeutique de ces mo- troubles de la vision des couleurs peuvent
lécules est très étroite : le dépassement de se manifester.
la dose augmentant la contraction car- Les indications des glycosides car-
diaque peut aboutir à un empoisonne- diaques sont : 1. l'insuffisance cardiaque
ment : arythmie et contracture (B). chronique, t. la fibrillation et le flutter
Mécanisme d'action. Les glyco- auriculaire. La conséquence de l'action
sides cardiaques (GC) se lient, sur la face inhibitrice sur la conduction AV est une
externe, aux ATPases Na-K dépendantes diminution de la fréquence ventriculaire
des cellules du muscle cardiaque et blo- ce qui améliore l'efficacité de la contrac-
quent leur activité. Ces enzymes expul- tion cardiaque (D). Dans certains cas, on
sent de la cellule les ions Na+ qui y ont pé- voit également réapparaître un rythme
nétré et font entrer de nouveau les ions K* sinusal.
qui en étaient sortis ; elles maintiennent Les symptômes d'un empoisonne-
ainsi les gradients ioniques (Na4^ et K^, le ment sont : 1. une arythmie potentielle-
potentiel de repos négatif de la membrane ment dangereuse, par exemple une brady-
et l'excitabilité électrique de la cellule. En cardie sinusale, un bloc AV, des
présence de glycosides cardiaques, une extrasystoles ventriculaires ou une fibril-
partie des Na-K ATPases est inhibée, les lation ventriculaire. 2. Des altérations
enzymes libres peuvent assurer un trans- centrales : vision «jaune» caractéris-
port « normal » du Na-^ et du K* par une tique puis par exemple fatigue, confusion
augmentation de leur activité. Le stimulus et hallucinations. 3. Nausées, vomisse-
activateur est une élévation de quelques ments et diarrhées. 4. Au niveau rénal :
mM de la concentration intracellulaire de perte d'eau et de sel, qu'il ne faut pas
Na+ (concentration normale environ confondre avec l'élimination du fluide
7 mM). On observe simultanément une des œdèmes provoquée par une dose thé-
augmentation de la quantité de Ca^ li- rapeutique. Ces liquides s'accumulent
bérée durant la systole (Ça2* de couplage) lors d'une insuffisance cardiaque par suite
et donc de la force de contraction. Ceci d'un stase veineuse.
est dû au fait que l'augmentation du Na+ Traitement pharmacologique de
intracellulaire entraîne une diminution du l'empoisonnement. Administration de
gradient transmembranaire de Na+ qui est K* qui, entre autres, empêche la liaison
la force motrice de l'échange Na-VCa^ des glycosides cardiaques ; cette adminis-
(p. 128). La conséquence est donc une tration peut cependant aussi altérer la
augmentation du contenu en calcium de la conduction AV. Administration d'un anti-
cellule. Si la proportion des Na-K arythmique comme la phénytoïne ou la li-
ATPases bloquées est trop importante, docaine (p. 136). Traitement oral par la
l'homéostasie des échanges Na^ est colestyramine (p. 152) pour empêcher la
déréglée et le potentiel de membrane di- fixation et la résorption des digitoxines se
minue -» apparition d''arythmies. Le Ça2* trouvant dans l'intestin (circulation enté-
en excès bloque la relaxation pendant la rohépatique). Injection des fragments
diastole : contracture. d'anticorps, F^, qui lient et donc inacti-
Les actions des glycosides car- vent la digoxine et la digitoxine. Ces frag-
diaques dans le système nerveux central ments ont une pénétration beaucoup plus
sont également liées à une occupation de rapide dans les tissus, une élimination ré-
la Na-K ATPase (C). La stimulation du nale et une antigénicité plus faible que les
nerf vague entraîne une diminution de la anticorps entiers.
Médicaments actifs sur le cœur 131

c
. Effets des glycosides cardiaques dans D. Effets des glycosides cardiaques
l® SNC lors d'une fibrillation de l'oreillette
132 Médicaments actifs sur le cœur

La pharmacocinétique des glycosides Autres molécules inotropes positives


cardiaques (A) est fonction de leur po- L'amrinone, un inhibiteur de phos-
larité, c'est-à-dire du nombre de grou- phodiestérase (p. 66, élévation
pements hydrophiles: la g-strophantine d'AMPc) ne peut être administré que
a une capacité à traverser les mem- par voie parentérale et, à cause d'une
branes quasi nulle, celle de la digoxine mauvaise tolérance, que pour une durée
est bonne et celle de la digitoxine en- maximale de 14 jours. Il est réservé aux
core meilleure. La g-strophantine ne cas les plus graves d'insuffisance car-
pénètre pas dans les cellules que ce soit diaque. Il en est de même pour la nilri-
celles de l'épithélium intestinal, du tu- none. L'effet inotrope positif des p-
bule rénal ou du foie. Elle convient sympathomimétiques n'est qu'à peine
donc parfaitement pour l'induction par utilisé : ils provoquent des arythmies
voie intraveineuse d'un traitement par et la sensibilité du système des récep-
les glycosides cardiaques. L'absorption teurs P décroît lors d'une stimulation
de la digoxine dépend de sa forme gale- prolongée.
nique et des conditions d'absorption
dans l'intestin. La forme galénique est Principes de traitement d'une
aujourd'hui si bien adaptée que les dé- insuffisance cardiaque chronique
rivés méthyldigoxine ou acétyldigoxine La faiblesse du muscle cardiaque en-
n'offrent plus aucun intérêt. Au niveau traîne une diminution du volume
du rein, la reabsorption complète n'est d'éjection et une stase veineuse en
pas possible, environ 30 % de la quan- amont du cœur, ce qui conduit à la for-
tité présente dans l'organisme (encore mation d'un œdème. L'administration
appelée dose efficace) sont éliminés par d'un glycoside cardiaque qui a pour
jour. Dans le cas d'une altération de la but d'augmenter la force du cœur est
fonction rénale survient un risque d'ac- une thérapie presque causale. L'usage
cumulation. La digitoxine est absorbée des diurétiques (thiazidiques) (p. 160)
de façon presque parfaite au niveau de constitue une deuxième possibilité thé-
l'intestin et du rein. Dans le foie, elle rapeutique. En diminuant la résistance
subit une transformation : hydrolyse du périphérique et la résistance à l'éjec-
sucre, hydroxylation sur le Cl 2 (don- tion, elle permet également une aug-
nant la digoxine), conjugaison par mentation du volume d'éjection. Cette
exemple à un acide glucuronique. Les action et l'effet sur l'élimination des li-
produits de conjugaison éliminés par la quides (diminution de l'apport de sang
bile subiront un cycle entéro-hépatique veineux) inhibent l'apparition de stases
(p. 38), ceux passés dans le sang seront veineuses. Les inhibiteurs de l'en-
éliminés par le rein. Dans le cas d'une zyme de conversion (p. 124) agissent
insuffisance rénale, on n'aura pas d'ac- de façon semblable, en effet ils inhibent
cumulation plus importante. En cas de la formation de l'angiotensine II à pro-
surdosage, l'effet décroît après arrêt de priété vasoconstrictrice et réduisent la
l'administration du produit mais plus sécrétion d'aldostérone qui favorise la
lentement que pour la digoxine. rétention des liquides.
Médicaments actifs sur le cœur 133
134 Médicaments actifs sur le cœur

Traitement des arythmies cardiaques triculaire, de telle sorte qu'une quantité


plus faible de ces impulsions parvienne au
L'impulsion électrique nécessaire à la ventricule.
contraction, sous forme d'un potentiel II. Influences non spécifiques sur
d'action qui se propage (p. 136), est la genèse des excitations et sur la
émise par les cellules « pacemaker » du conduction. Dans les cas à'extrasystoles
nœud sinusal et diffuse dans le tissu car- supraventriculaires et ventriculaires, de
diaque à travers l'oreillette, le nœud tachycardie, de fibrillation ou de flutter
atrioventriculaire (AV), les différents auriculaires aussi bien que ventri-
faisceaux du système de transmission de culaires, il existe des impulsions prove-
l'excitation jusqu'aux ventricules (A). nant d'autres sites que le nœud sinusal.
Les irrégularités des battements du cœur Dans ces formes d'arythmies on utilisera
peuvent altérer de façon dangereuse son comme agents thérapeutiques ou prophy-
rôle de pompe. lactiques des anesthésiques locaux ou
I. Substances ayant une influence des substances bloquant les canaux so-
spécifique sur les nœuds sinusaux ou diques (B). Les anesthésiques locaux blo-
atrioventriculaires. Dans certaines quent l'excitation électrique des nerfs
formes d'arythmies, on peut utiliser des sensitifs (p. 202). Un effet inhibiteur sur
substances qui peuvent agir spécifique- le cœur n'est pas souhaitable (cardiodé-
ment sur la fonction des nœuds, sinusal et pression), cet effet est cependant utile
atrioventriculaire, en les stimulant (flèche dans certaines formes d'arythmies (voir
rouge) ou au contraire en les inhibant plus haut). Les anesthésiques locaux sont
(flèche verte). facilement dégradés (voir les flèches) et
Bradycardie sinusale. Une trop peu utilisables par voie orale (procaïne. li-
faible fréquence d'impulsion du nœud si- docaïne). A dose contrôlée, la lidocaine
nusal (< 60/minute) peut être accélérée peut être utilisée comme antiarythmique
par un parasympatholytique. L'ipratro- en injection intraveineuse. La procaina-
pium, un ammonium quaternaire, possède mide et la méxilétine, ont un métabolisme
par rapport à l'atropine l'avantage de ne plus faible, et sont considérées comme
pas atteindre le système nerveux central des anesthésiques locaux et comme des
(p. 107). Les sympathomimétiques agis- exemples d'antiarythmiques à action par
sent également comme des substances voie orale. En même temps que l'effet
chronotropes positives ; leur inconvénient souhaité se manifestent des effets indési-
est d'augmenter de façon générale l'exci- rables. Au niveau du cœur ces antiaryth-
tabilité du myocarde de sorte que d'autres miques non seulement inhibent l'excitabi-
cellules myocardiques de l'oreillette ou lité des cellules (effet bathmotrope
des ventricules peuvent envoyer des im- négatif, stabilisation de membrane) mais
pulsions supplémentaires (tendance à une ils diminuent également la fréquence si-
extrasystolie). Dans le cas d'une pause ou nusale (effet chronotrope négatif), la
d'un arrêt cardiaque Y adrénaline est conduction auriculoventriculaire (dromo-
utilisée pour susciter une nouvelle tropie négative) et la force de contraction
contraction. (effet inotrope négatif). L'action sur les
Tachycardie sinusale (fréquence phénomènes électriques peut également,
au repos > 100/minute). Les ^-bloquants selon un paradoxe qui n'est qu'apparent,
inhibent l'influence sympathique et abais- donner lieu à des arythmies cardiaques,
sent la fréquence cardiaque. actions arythmogènes.
Fibrillation ou Butter auriculaire ^'inhibition des fonctions des nerfs
ont pour conséquence une fréquence de est à l'origine des effets secondaires ob-
contraction des ventricules trop élevée qui servés dans le système nerveux central
peut être diminuée par le vérapamil comme par exemple vertiges, assoupisse-
(p. 122) ou les glycosides cardiaques ment, confusion, troubles sensoriels, alté-
(p. 130). Ils inhibent la conduction des rations motrices (tremblements, instabi-
impulsions au niveau du nœud atrioven- lité de la démarche, crampes).
Médicaments actifs sur le cœur 135
136 Médicaments actifs sur le cœur

Propriétés électrophysiologiques potentiel d'action (voir ci-dessous


des antiarythmiques appartenant contribue à un allongement de ]
à la famille des bloqueurs de canaux période réfractaire avec pour consé
sodiques quence une impossibilité d'une stimu-
lation prématurée et donc du danger de
Potentiels d'action et flux ioniques. A fibrillation.
l'aide d'une microélectrode intracellu- Mécanisme d'action. Les anti-
laire on peut mesurer la tension électrique arythmiques, bloqueurs des canaux Na
(le potentiel) de part et d'autre de la mem- sont comme la plupart des anesthésiqu»
brane d'une cellule cardiaque. Lors d'une locaux des molécules amphiphiles catio-
stimulation électrique, on observe un niques (p. 206, à l'exception de la phény.
changement caractéristique de ce poten- toïne, p. 188). Les mécanismes molécu.
tiel de membrane : le potentiel d'action. laires possibles de cette action inhibitrice
L'origine de ce potentiel est une succes- sur la fonction du canal sodique sont ex-
sion coordonnée de flux ioniques. pliqués de façon détaillée p. 202. La faible
Pendant la dépolarisation rapide spécificité de structure se reflète en une
(phase 0), on observe principalement un faible spécificité d'action : ce n'est pas
influx de courte durée d'ions Na* à travers seulement la fonction du canal sadique
la membrane. Ensuite, la dépolarisation qui peut être altérée, mais aussi celles des
est maintenue par un influx temporaire canaux calciques et potassiques. Par
d'ion Ca 24 ^ (ainsi que de Na4') (phase 2, conséquent, les antiarythmiques catio-
plateau du potentiel d'action PA). Un niques amphiphiles perturbent non seule-
efflux de K^ est responsable du retour ment la dépolarisation mais aussi la phase
du potentiel de membrane (phase 3, repo- de repolansation. Selon la substance, la
larisation) à la valeur de repos (phase 4). durée du potentiel d'action pourra être al-
La rapidité de cette phase de dépolarisa- longée (classe IA), raccourcie (classe IB)
tion, dépend de la vitesse à laquelle le po- ou demeurer constante (classe IC).
tentiel d'action se propage dans les cel- Les antiarythmiques de ce type
lules adjacentes du myocarde. sont IA : quimdme, procainamide, aJma-
Les flux ioniques transmembra- line, disopyramide, propafénone ; IB : li-
naires s'effectuent à travers des pores docaine, mexilétine, tocaimde ainsi que
protéiques : canaux Na, Ça ou K. En (A) phénytome ; IC : flécamide.
est résumée la façon dont l'état fonc- On rangera dans la classe 111 l'amio-
tionnel du canal Na varie au cours des dif- darone ainsi que le sotalol, un p-bloquant
férentes phases d'un potentiel d'action. qui déclenchent de façon spécifique un al-
Propriétés des antiarythmiques. longement de la durée du potentiel d'ac-
Les antiarythmiques de type bloqueurs tion avec une faible action sur la vitesse
des canaux Na empêchent l'ouverture du de dépolarisation.
canal sadique au moment de la stimula- Notons que les (3-bloquants font
tion électrique (effet de stabilisation de partie de la classe II et que les antago-
membrane). Ceci peut avoir pour consé- nistes calciques, vérapamil et diinazem
quence (A, panneau du bas) : a) La vi- constituent la classe IV.
tesse de dépolansaUon diminue et par là- Utilisation thérapeutique. Compte
même l'extension de l'excitation dans le tenu de Vétroitesse de la fenêtre théra-
myocarde. La propagation d'une excita- peutique, ces antiarythmiques ne seront
tion « parasite » devient plus difficile. utilisés que lorsque les altérations du
b) La dépolarisation est totalement blo- rythme sont tellement marquées qu'elles
quée. La formation d'une stimulation pa- altèrent la fonction de pompe du cœur, ou
thologique par exemple dans la zone bor- bien lorsque surviennent d'autres compli-
dant un infarctus est impossible, c) La cations. L'association de plusieurs anti-
période avant la génération d'une nou- arythmiques est rare. Certains produits
velle dépolarisation, la période réfrac- comme par exemple l'amiodarone sont
taire s'allonge. Une durée accrue du réservés à des cas particuliers.
Médicaments actifs sur le cœur 137

A
- Effets des antiarythmiques bloquant les canaux sodiques
138 Anti-anémiques

Traitement de l'anémie facteur intrinsèque. A côté d'une anémie


macrocytaire se manifestent des lésions
L'anémie correspond à une diminution du des muqueuses et des altérations neurolo-
contenu du sang en globules rouges ou en- giques dues à une dégénérescence de la
core de l'hémoglobine contenue dans ces gaine de myéline (anémie pernicieuse)
globules. La capacité de transport de La meilleure thérapeutique consiste en
l'oxygène du sang est diminuée. un apport parentéral de cyanocobala.
Erythropoïèse (A). Les érythrocytes mine ou d'hydroxycobalamine (vit. B,,
se forment à partir des cellules souches par remplacement du groupe CN par un OIft
de multiples divisions. Ensuite viennent On observe très rarement comme effet se-
la synthèse d'hémoglobine et finalement condaire une réaction d'hypersensibilité.
l'expulsion du noyau cellulaire. L'érythro- Acide folique (B)
poïèse est stimulée par une hormone, Les légumes verts et le foie sont riches en
Yérythropoïétine, une glycoprotéine sécré- acide folique. Le besoin minimal est
tée par les reins lorsque la pression par- d'environ 50 ^g/jour. L'acide folique sous
tielle en C>2 du tissu diminue. forme polyglutamate, apporté par la nour-
Lorsque la production d'érythro- riture est transformé en monoglutamate
poïétine est suffisante, une altération de avant l'absorption. L'acide folique est dé-
l'érythropoïèse peut avoir en principe truit par la chaleur. L'origine d'une ca-
deux origines. rence peut être : un apport insuffisant, des
1. L'inhibition de la multiplica- troubles de l'absorption associés à des ma-
tion cellulaire liée à une synthèse d'ADN ladies intestinales, des besoins accrus pen-
insuffisante. Ceci peut se produire en cas dant la grossesse. Les anti-épileptiques
de carence en vitamine B,^ ou en acide- (phénytoïne, primidone, phénobarbital) et
folique (anémie macrocytaire hyper- les contraceptifs oraux peuvent diminuer
chrome). 2. La synthèse d'hémoglobine l'absorption de l'acide folique vraisembla-
est perturbée. Ceci se produit en cas de blement en inhibant la formation de la
carence enfer car l'hémoglobine contient forme monoglutamate. Les inhibiteurs de
du fer (anémie microcytaire hypochrome). la dihydrofolate réductase (ex. métho-
Vitamine B], (B) trexate, p. 294) ralentissent la synthèse de
La vitamine B,; (cyanocobalamine) est la forme active, le tétrahydrofolate. Les
synthétisée par des bactéries. La vitamine symptômes de la carence sont une anémie
B[; présente dans le gros intestin ne peut macrocytaire et des lésions des mu-
cependant pas être absorbée (voir ci-des- queuses. Le traitement consiste en l'ad-
sous). Le foie, la viande, le poisson, les ministration orale d'acide folique.
produits laitiers et les œufs sont riches en L'administration d'acide folique
vitamine B|;. Le besoin journalier mi- peut masquer une carence en vitamine
nimal est d'environ .1 y,g. Le transport de BI;. Cette vitamine catalyse la transfor-
la vitamine B|; de l'intestin vers le sang mation du méthyl-tétrahydrofolate en té-
nécessite un facteur appelé facteur in- trahydrofolate nécessaire à la synthèse
trinsèque produit par les cellules parié- d'ADN (B). Une inhibition de cette réac-
tales de l'estomac. Sous forme d'un tion par suite d'une carence en vitamine
complexe avec cette glycoprotéine, la B^ peut être compensée par une augmen-
vitamine a,, est en effet transportée par tation de la dose d'acide folique admi-
endocytose hors de l'iléum. Liée à une nistrée. L'anémie liée à la carence en
protéine de transport, la transcobalamine, vitamine B|; persiste, les troubles neuro-
la vitamine B 12 aboutit ensuite dans un or- logiques se poursuivent inchangés et leur
gane de réserve, le foie, ou dans les cel- origine est maintenant difficile à diagnos-
lules de l'organisme. tiquer à cause de l'absence de change-
Origine d'une carence en vita- ment de la formule sanguine. L'admi-
mine B];. Il s'agit dans la plupart des cas nistration inconsidérée de préparations
d'une anomalie de l'absorption liée à une multivitaminiques contenant de l'acide
atrophie gastrique avec une carence en folique peut également être nuisible.
Anti-anéminues 13fl
140 Anti-anémiques

Métabolisme du fer nisme en fer diminue. Le manque de fp


entraîne une altération de la synthèse
Le fer contenu dans la nourriture peut d'hémoglobine : anémie par carence
être absorbé de façon variable. Sous en fer (p. 138).
forme ferrique, Fe^, il n'est pratique- Le traitement de choix (après
ment pas absorbé à partir du contenu identification et suppression de l'ori.
neutre de l'intestin grêle ; à ce niveau, gine du saignement) est l'administra-
la forme Fe24- est beaucoup plus facile- tion orale de composés ferreux par
ment absorbée. Le passage du fer ex. de sulfate de fer (dose journalière
contenu dans un hème (présent dans 100 mg de fer, correspondant à environ
l'hémoglobine, la myoglobine), s'ef- 300 mg de FeSÛ4, répartie en plusieurs
fectue également assez bien. Dans les prises). Le remplissage du stock de fer
cellules de l'épithélium intestinal le fer peut réclamer des mois. L'adminis-
est oxydé et, soit stocké sous forme de tration orale a cependant l'avantage de
ferritine (voir plus bas) ou bien fixé à rendre impossible une surcharge en fer
une protéine de transport, la transfer- de l'organisme, dans le cas où les mu-
rine, une pi-glycoprotéine. Il ne par- queuses sont intactes, à cause de la rela-
vient dans l'organisme pas plus de fer tion entre l'absorption et les besoins
qu'il n'est nécessaire pour compenser (blocage muqueux).
les pertes (par desquamation des cel- E f f e t s secondaires. Les troubles
lules de la peau et des muqueuses, ou gastro-intestinaux les plus fréquents
les pertes de sang). (On parle de blo- (constipation, diarrhée, douleur abdo-
cage muqueux.) Cette quantité corres- minale) nécessitent une prise au mo-
pond pour les hommes à environ ment des repas, bien que l'absorption
1 mg/jour et pour les femmes à soit plus élevée dans un estomac vide.
2 mg/jour (pertes de sang mens- Interactions médicamenteuses.
truelles) ; elle correspond à peu près à Les antiacides inhibent l'absorption du
10 % du fer présent dans la nourriture. fer. L'association avec l'acide ascor-
Les complexes fer-transferrine sont bique (vitamine C) pour protéger Fe2^
principalement captés par les érythro- de l'oxydation en Fe3'1' est en théorie in-
cytes au cours d'un processus d'endo- génieuse, mais pas indispensable en
cytose et le fer (Fe14-) utilisé pour la syn- pratique.
thèse de l'hémoglobine. 70 % du L'administration parentérale
contenu en fer de l'organisme, en- sous forme de composés ferriques
viron 5 g, se trouvent dans les érythro- n'est envisagée que lorsque le traite-
cytes. Après digestion des érythrocytes ment oral n'est pas possible. Elle pré-
par les macrophages du système réti- sente un danger de surdosage avec
culo-endothélial le fer de l'hémoglo- dépôt de fer dans les tissus (hémosidé-
bine est libéré. Sous forme de ferritine rose). La capacité de liaison de la trans-
(protéine apoferritine + Fe^) le fer fer- ferrine est limitée et le fer libre sous
rique peut être stocké, ou bien il peut forme Fe34- est toxique. C'est pourquoi
être introduit de nouveau dans l'éry- on utilisera des formes complexées du
thropoïèse par la transferrine. fer, les atomes de fer seront transférés
Origine d'une carence en fer : à la transferrine soit directement, soit
elle provient souvent d'une perte de après phagocytose par les macrophages
sang chronique (ex. ulcère gas- de telle sorte que le fer parvienne jus-
trique / duodénal, tumeurs) - 1 litre de qu'aux reserves de ferritine. Les e f f e t s
sang contient 500 mg de fer. En secondaires possibles sont : en injec-
dépit d'une augmentation importante tion i.m. : douleur au site d'injection et
du pourcentage d'asorption (jusqu'à coloration de la peau ; en injection i.v. :
50 %), ce phénomème ne peut contre- fièvre, chute de pression et choc ana-
balancer la perte et le contenu de l'orga- phylactique.
Anti-anémiques 141

A. Possibilités d'administration du fer et son devenir dans l'organisme


142 Anti-thrombotiques

Prophylaxie et traitement de fragments et transformation (sauf


des thromboses pour la fibrine) en enzymes protéoly.
tiques (protéases). Quelques-uns des
Après la lésion d'un vaisseau, le sys- facteurs activés ont besoin pour mani.
tème de coagulation est activé afin de tester leur activité protéolytique de la
constituer à l'aide des thrombocytes présence de phospholipides (PL) et de
et des molécules de fibrine un « bou- Ça2 +. Les ions calcium réalisent vrai-
chon » qui bouche la plaie et permet le semblablement la jonction entre H[)
retour à une circulation normale. La facteur et la surface phospholipidique
formation sans nécessité d'un caillot comme représenté en (C). Les phos-
dans un vaisseau, c'est-à-dire une pholipides sont présents dans le facteur
thrombose, peut constituer un danger plaquettaire 3 (FP,) qui est libéré lors
mortel : si le thrombus se forme à partir de l'agrégation plaquettaire, et dans la
des lésions athéromateuses d'une artère thrombokinase tissulaire (B). L'acti-
coronaire, un infarctus peut se produire ; vation successive de plusieurs enzymes
formé dans une veine profonde de la aboutit à ce que les réactions initiales se
jambe, il peut se détacher, être emporté développent comme une avalanche et
jusqu'aux artères pulmonaires et conduisent finalement à une formation
donner naissance à une embolie pulmo- massive de fibrine.
naire en les bloquant. Le déroulement de la cascade de
La prophylaxie de la thrombose coagulation peut être inhibé de la ma-
est réalisée en utilisant des médica- nière suivante :
ments qui diminuent la coagulation du
sang : coumariniques et héparines 1. les dérivés coumariniques dimi-
(A). A côté de cela, on cherchera à in- nuent la concentration sanguine en fac-
hiber avec l'acide acétylsalicylique teurs inactifs II, VII, IX et X dont ils
{'agrégation des plaquettes, qui parti- inhibent la synthèse ;
cipe à la formation du thrombus, en par-
ticulier dans les artères (p. 148). Le 2. le complexe héparine-antithrom-
traitement des thromboses utilise des bine III abolit l'activité protéolytique
molécules qui détruisent la « trame de des facteurs activés ;
fibrine » : les fibrinolytiques (p. 146).
(A) montre une vue d'ensemble 3. les chélateurs du calcium empê-
du système de coagulation et des chent l'activité enzymatique des fac-
cibles de l'action des coumariniques et teurs dépendants du calcium ; ce sont
de l'héparine. La cascade de la coagula- des substances contenant des groupe-
tion peut être déclenchée par deux voies ments COO qui lient les ions calcium
distinctes (B). 1. A l'intérieur des vais- (C) : citrate et EDTA (acide éthylène
seaux aux emplacements qui ne sont diamine tétra-acétique) forment avec le
pas recouverts d'endothélium, par calcium des complexes solubles, l'oxa-
transformation du facteur XII en fac- late précipite avec le calcium sous
teur activé XIIa (système intrinsèque). forme de complexe insoluble. La com-
2. Sous l'influence d'une lipoprotéine plexation du calcium n'est pas utili-
provenant des tissus (thrombokinase sable sur le plan thérapeutique, car la
tissulaire) par transformation du fac- concentration de calcium doit être dimi-
teur VII en facteur VIIa (système ex- nuée de façon tellement importante
trinsèque). Les deux voies se rejoignent qu'elle n'est plus compatible avec la
au niveau du facteur X pour une même survie (hypocalcémie tétanique). Ces
portion terminale. composés ne seront donc utilisés (pat
Les facteurs de coagulation sont ex. sous forme de sels sodiques) que
des molécules protéiques. « Activa- pour bloquer la coagulation du sang en
tion » signifie pour la plupart coupure dehors de l'organisme.
Anti-thrombotiques 143
144 Anti-thrombotiques

Dérivés coumariniques (A) tion. En cas d'urgence, il est nécessair


d'apporter les facteurs manquants (par ex6
La vitamine K active dans le foie la fixa- par une transfusion de sang frais, ou d'un
tion d'un groupement carboxyle sur les concentré de prothrombine).
résidus glutamiques des précurseurs des Parmi les autres effets secondaires
facteurs II, VII, IX et X ; les groupements notables on peut citer : des nécroses hé-
COOH sont indispensables à la fixation morragiques de la peau au début du traite-
aux phospholipides par l'intermédiaire du ment ainsi qu'une chute des cheveux-
calcium (p. 142). Il existe différents dé- administrés pendant la grossesse, ils
rivés de la vitamine K d'origine distincte : peuvent provoquer des altérations de la
vitamine K| (phytoménadione) dans les formation des os et des cartilages et des
plantes, vitamine K; issue des bactéries de lésions cérébrales (à cause des saigne-
l'intestin, vitamine K.) (ménadione) pro- ments) ; on peut également observer, plus
duite par synthèse chimique. Toutes sont rarement, un risque de saignement rétro-
hydrophobes et nécessitent les acides bi- placentaire.
liaires pour être absorbées. Compte tenu de l'étroitesse de la fe-
Anticoagulants oraux. Les 4-hy- nêtre thérapeutique et du problème délicat
droxy-coumarines de structure proche des interactions médicamenteuses, les an-
de celle de la vitamine K participent ticoagulants oraux ne sont aujourd'hui
comme « fausse vitamine K » dans ces ré- que rarement employés.
actions et bloquent la synthèse des fac-
teurs dépendants de la vitamine K. Héparine (B)
Les coumariniques sont bien ab-
sorbés après administration orale. Leur L'activation d'un facteur de la coagula-
durée d'action est très variable. La syn- tion correspond à l'hydrolyse d'un frag-
thèse des facteurs de la coagulation dé- ment protéique par un facteur situé plus
pend du rapport des concentrations entre haut dans la cascade de la coagulation, qui
la vitamine K et les coumariniques exis- permet de libérer le site actif de l'enzyme
tant dans les cellules du foie. La dose né- Ce phénomène peut être de nouveau inac-
cessaire pour obtenir une inhibition suffi- tivé par un moyen physiologique sous
sante de la coagulation doit être ajustée l'action de l'antithrombine III (AT III,
pour chaque patient individuellement une des glycoprotéines circulant dans le
(contrôle par le temps de Quick). plasma). L'héparine inhibe la coagulation
Finalement, le malade ne doit plus en augmentant d'un facteur 1 000 la vi-
changer de façon importante son alimen- tesse d'action de l'antithrombine III.
tation en légumes verts (changement de la L'héparine est stockée en même temps
concentration de vitamine K), ne doit pas que l'histamine dans les vésicules des
prendre des médicaments supplémen- mastocytes. Son rôle physiologique est
taires modifiant l'absorption ou l'élimina- mal connu. L'héparine utilisée dans le do-
tion du coumarinique (changement de maine thérapeutique est extraite d'intestin
concentration du coumarinique) ou bien de porc ou de poumon de veau. Les molé-
ne doit pas provoquer une inhibition de la cules d'héparine sont des chaînes de
fonction des plaquettes par la prise d'aspi- sucres aminés portant des groupements
rine. COO- et SO,-, contenant 10 à 20 des
L'effet indésirable le plus impor- unités représentées en (B) (poids molécu-
tante est un saignement. Dans ce cas, laire moyen environ 20 000). L'activité
l'effet des coumariniques peut être anta- inhibitrice de la coagulation est différente
gonisé par l'administration de vitamine selon la longueur de la chaîne. Pour stan-
K| ; la capacité de coagulation du sang dardiser, l'activité d'une préparation
n'est cependant restaurée qu'après des d'héparine est donnée en unité internatio-
heures ou des jours lorsque la reprise de la nale (UI) par comparaison avec une pré-
synthèse hépatique a permis d'aboutir à paration de référence.
une élévation suffisante de la concentra- Les nombreuses charges négatives
tion plasmatique des facteurs de coagula- sont importantes à plusieurs points de
Anti-thrombotiques 145
146 Anti-thrombotiques

vue : 1. elles empêchent le passage à tra- dans le cas d'un infarctus du myocarde
vers les membranes : l'héparine est inac- on injectera de l'activateur du plasnn
tive après administration orale ou cutanée nogène. La condition pour une throm'
et doit être injectée ; 2. leur interaction bolyse réussie est de donner l'activateu
avec des charges positives des résidus ly- aussitôt que possible après la formation
sine est utile à la formation du complexe du thrombus. L'urokinase est un ach.
avec AT III ; 3. elles permettent la liaison valeur endogène du plasminogène nn,
de l'héparine à son inhibiteur (antidote), peut être extrait de cultures de cellules
la protamine (une protéine polycatio- rénales humaines. L'urokinase est
nique du sperme du saumon). mieux supportée que la streptokinase
Lors de saignements dus à l'hépa- Celle-ci n'a pas d'activité enzymatique
rine, l'injection de protamine suffit à propre ; c'est à la suite de l'association
bloquer immédiatement l'action de avec une molécule de plasminogène
l'héparine. qu'apparaît un complexe capable d'hy-
Un autre effet secondaire à citer drolyser le plasminogène. La strepto-
est l'apparition de réactions allergiques kinase, dérivée de streptocoques
avec, entre autres, une tendance à demeure malgré tout une protéine bac-'
l'agrégation des plaquettes et à la térienne. Ceci explique l'apparition de
thrombopénie (cliniquement : throm- fréquentes réactions anaphylactiques. A
boses et saignements). la suite d'infections antérieures par des
Pour la prophylaxie des throm- streptocoques, des anticorps anti-strep-
boses, il suffit d'une faible dose de tokinase peuvent être présents dans le
5 000 UI, 2 à 3 fois par jour en injection plasma. Leur interaction avec les molé-
sous-cutanée. L'héparine de petit poids cules de streptokinase leur fait perdre
moléculaire (poids moléculaire moyen toute activité.
environ 5 000) a une durée d'action Un autre activateur est le tPA
plus longue et ne doit être administrée (tissue plasminogen activator).
qu'une fois par jour (certoparine, dalte- Le fait que les fibrinolytiques,
parine, enoxaparine, reviparine, tinza- comme on pouvait s'y attendre, favori-
parine). sent les saignements constitue un effet
Le risque de saignement est si secondaire indésirable.
faible pour de petites doses d'héparine L'inactivation du système de fibri-
qu'il est déjà possible de faire la pre- noiyse peut être réalisée avec des inhi-
mière injection deux heures avant une biteurs de pla.srniiie comme l'acide
opération. Pour empêcher la croissance S.-aminocaproïque, p-aminoinéthyl-brn-
des caillots au niveau d'une thrombose zoïque, Y acide tranexamique ou Yapro-
déjà constituée, il est nécessaire d'uti- .tinine qui inhibe également d'autres
liser des doses journalières plus impor- protéases.
tantes d'héparine en injection intravei- Diminution de la concentration
neuse. de fibrinogène dans le sang. L'ancrod
est un composant du venin d'un serpent
Fibrinolyse (A) malais vivant dans les trous. Il détache
La fibrine provient du fibrinogène par du fibrinogène par voie enzymatique un
coupure de deux oligopeptides sous seul fragment, donnant naissance à un
l'action protéolytique de la thrombine composé inutilisable. La coagulabilité
(facteur lia). Les molécules de fibrine du sang diminue en même temps que la
polymérisent pour former un réseau. concentration de fibrinogène. Comme le
Celui-ci peut être découpé en fragments fibrinogène (poids moléculaire environ
solubles par une enzyme endogène la 340000) contribue à la viscosité du
plasmine. La plasmine dérive d'un pré- sang, on aboutit également à une amélio-
curseur inactif, le plasminogène par ration de la fluidité du sang. On espère
coupure d'un fragment protéique. Pour pouvoir utiliser ces deux effets dans cer-
dissoudre les thrombi (par exemple taines anomalies de l'hémostase.
Anti-thrombotiaues 147
148 Anti-thrombotiques

Inhibition de l'agrégation de prostaglandines (p. 196) : c'est-'


plaquettaire (A) dire lésions des muqueuses de l »
tomac et de l'intestin.
Dans le lit artériel, les thrombi se com- La triclopidine et l'abciximab
posent principalement d'agrégats pla- sont utilisés pour des indications parti
quettaires ; en effet, les plaquettes san- culières ; ils interfèrent avec un site dp
guines se déposent facilement au fixation du fibnnogène sur les pla
niveau des lésions d'athérosclérose des quettes (glycoprotéme IIb/IIIa), ny
vaisseaux du cerveau ou de la circula- l'intermédiaire duquel les plaquette<
tion cardiaque ; il se produit un in- peuvent être reliées les unes aux autres
farctus cardiaque ou cérébral. L'acide
acétylsalicylique (AAs, p. 196) inhibe Inhibition de l'agrégation
l'agrégation des plaquettes. Le groupe- des érythrocytes (B)
ment acétyl, labile, se fixe de façon co- La vitesse du flux sanguin dans la ré-
valente à la cyclooxygénase plaquet- gion des veinules post-capillaires est à
taire et inhibe de façon irréversible son niveau le plus faible, ce qui entraîne
cette enzyme et la synthèse de throm- dans cette zone une tendance particu-
boxane A; (p. 194). L,e thromboxane lière des érythrocytes à l'agrégation.
A, libéré provoque dçux événements, On aboutit alors à une stagnation du
favorables à l'hémostase dans le cas flux (stase) et donc un apport insuffi-
d'une lésion vasculaire mais néfastes en sant d'oxygène. Une faible vitesse du
cas d'athérosclérose, {'agrégation des flux sanguin favorise aussi la formation
plaquettes et le rétrécissement des vais- d'un thrombus.
seaux. En diminuant la concentration
La synthèse de prostacycline, un des érythrocytes on peut augmenter
antagoniste endogène du thromboxane la vitesse de circulation du sang. Une
est inhibée en même t^mps. La prosta- dilution significative du sang (hémodi-
cycline est formée dans les cellules lution) peut être obtenue par une prise
endothéliales sous l'action de la cy- de sang et un échange par une solution
clooxygénase (p. 194). Les cellules en- remplaçant le plasma (p. 150). Pour que
dothéliales peuvent cependant rem- l'approvisionnement en oxygène du
placer la cyclooxygén^se inactivée via tissu demeure correct en dépit de la
une nouvelle synthèse de l'enzyme, dilution du sang, il faut que le débit
tandis que celle-ci n'çst pas possible sanguin augmente : les vaisseaux se
dans les plaquettes dépourvues de dilatent, la résistance périphérique
noyau. L'effet d'une ac-étylation unique diminue, le débit cardiaque augmente.
persiste ainsi durant la durée de vie des En même temps que l'augmentation de
plaquettes (environ unç semaine). Une la vitesse du flux sanguin, la diminution
inhibition préférentielle de la synthèse de la concentration des érythrocytes
de thromboxane peut igtre obtenue par contribue à diminuer la tendance à
l'administration d'AAg en dose plus l'agrégation. Les indications de l'hé-
faible (30.300 mg/j). modilution sont : troubles circulatoires
Indications : prévention d'un in- sévères des jambes, accident vasculaire
farctus du myocarde, p^r ex dans le cas cérébral, prévention de la thrombose.
d'une angine de poitr-ine instable, ou Ce traitement réclame un cœur en bon
bien après un infarctus (prévention état et pouvant subir une surcharge.
d'une récidive), prévention d'un acci- Il est parfois souhaitable de modi-
dent cérébral en cas d'altérations du fier la déformabilité des érythrocytes et
débit sanguin cérébral. Effets indési- par là même la fluidité du sang à l'aide
rables : ils dérivent de la propriété prin- de la pentoxyfilline. Ce produit a une
cipale de l'aspirine : risque d'hémor- utilité avérée dans le cas des oblitéra-
ragie (hémorragies c-érébrales !), et tions artérielles de la jambe (claudica-
également de l'inhibition de la synthèse tion intermittente).
Anti-thrombotiques 149
150 Substituts du plasma

Substituts du plasma masse moléculaire comprises en»


60000 (dextran 60) et 40000
Une perte de sang importante peut en- (dextran 40 de petit poids moléculaire
traîner une défaillance circulatoire ou D.). La longueur de chaîne de chaque
choc, susceptible de mettre en danger la molécule varie cependant de façon im
vie du patient. Le danger provient moins portante. Les plus petites des molécule
de la perte des érythrocytes, c'est-à-dire de dextran peuvent encore être filtrée»
du transport d'oxygène que de la dimi- au niveau glomérulaire et sont lentement
nution du volume sanguin. éliminées par le rein ; les molécules plu,
Pour remédier au risque de choc grosses sont phagocytées par les cellules
hypovolémique, il est nécessaire d'aug- du système réticulo-endothélial et dégra-
menter le volume circulant. Dans le cas dées. En dehors de la compensation des
où la perte de sang n'est pas trop impor- pertes de sang, les solutions de dextran
tante, la perfusion d'une solution d'un servent également à des opérations d'hé-
substitut du plasma est suffisante. Le modilutions dans certains troubles circu-
plasma sanguin se compose en principe latoires (p.148).
d'eau, de sels et des protéines plasma- Il faut également signaler que le
tiques. Un substitut du plasma n'a pas dextran de petit poids moléculaire, au
cependant besoin de contenir des pro- contraire du dextran 60, peut diminuer
téines. Les macromolécules (colloïdes) directement la tendance des érythrocytes
conviennent comme substitut car elles à l'agrégation par une modification de
ont des propriétés voisines de celles des leurs propriétés de surface. Pendant une
protéines plasmatiques : 1. elles d i f f u - administration de longue durée, et
sent mal hors du lit vasculaire et sont compte tenu de l'élimination plus rapide
difficilement filtrées au niveau gloméru- des petites molécules par le rein, les mo-
laire, 2. elles lient les sels dissous et lécules de grande taille s'accumulent
l'eau en raison de leurs propriétés de de telle sorte que se constitue dans le
colloïdes osmotiques. Elles sont donc sang au cours du temps une population
capables d'assurer pendant de nom- de molécules de masse moléculaire
breuses heures un remplissage durable moyenne toujours plus élevée.
du système circulatoire. D'un autre côté, Les effets secondaires les plus im-
les colloïdes doivent pouvoir malgré portants dérivent du caractère antigé-
tout être complètement éliminés par nique des dextrans et correspondent à
l'organisme. une réaction anaphylactique.
Comparés au sang total ou au
plasma, les substituts du plasma ont plu- L'hydroxyéthylamidon est dérivé
sieurs avantages : ils sont d'une utilisa- de l'amidon. Compte tenu de la présence
tion plus aisée et moins onéreuse, plus des groupes hydroxyéthyl, il sera hydro-
faciles à stocker, et ne contiennent aucun lyse plus lentement et persiste plus long-
virus susceptible de provoquer une in- temps dans le sang que ne le fait
fection comme le HIV ou le virus de l'amidon. L'hydroxyéthylamidon pos-
l'hépatite B. sède les mêmes propriétés pharmacolo-
Trois colloïdes sont utilisés aujour- giques et les mêmes utilisations théra-
d'hui comme succédanés du plasma : peutiques que les dextrans. Un effet
deux polysaccharides, le dextran ou secondaire particulier est la survenue de
l'amidon modifié, et un polypeptide, la démangeaisons qui peuvent persister
gélatine. longtemps.

Le dextran est un polymère d'ori- Gélatine : elle se compose de


gine bactérienne composé de molécules chaînes peptidiques hydrophiles, déri-
de glucose enchaînées en 1 -» 6 (au lieu vées du collagène. Elle est utilisée
de 1 -* 4 comme normalement). Les comme succédané plasmatique mais ce-
substituts de plasma disponibles sur le pendant pas pour une hémodilution dans
marché contiennent des solutions de le cas de troubles circulatoires.
Substituts du plasma 151
152 Hypolipidémiants

Hypolipidémiants vent, pour pouvoir être transportés d


les milieux aqueux, comme le sang ei?8
Les triglycérides et le cholestérol sont lymphe, être enveloppés. Dans ce h
des composants essentiels de l'orga- des petites quantités de lipides sont ut>
nisme. Les triglycérides représentent en couvertes d'une couche de phosphnl6'
particulier une forme de réserve énergé- pides, dans laquelle sont en plus g 1 '
tique. Le cholestérol est, entre autres, fouies des protéines, les lipoprotéine'
nécessaire comme constituant des (A). Selon la quantité et la proportion
membranes biologiques. Ces deux li- des lipides et selon la nature de l'ann
pides sont insolubles dans l'eau et doi- protéine on peut distinguer :

Site de Densité Durée de vie dans Diamètre nm


formation le plasma (h)
Chylomicron épithélium < 1,006 0,2 500
intestinal
VLDL foie 0,95-1,006 3 100-200
LDL (sang) 1,006-1,063 50 25
HDL foie 1,063-1,210 5-10

Métabolisme des lipoprotéines. au foie ou alimentent les tissus extrahé-


Les cellules de l'épithélium intestinal patiques en cholestérol.
délivrent les lipides absorbés principa- Les LDL contiennent l'apolipo-
lement dans la lymphe, sous forme de protéine B 100, qui se lie aux récepteurs
chylomicrons riches en triglycérides. membranaires et permet aux cellules de
Ceux-ci, après avoir contourné le foie, capturer ces particules (endocytose mé-
parviennent ainsi dans la circulation diée par un récepteur, p. 27).
sanguine, où ils vont approvisionner Les HDL ont pour rôle de récu-
différents tissus en acides gras sous pérer le cholestérol provenant des cel-
l'action de la lipoprotéine lipase des lules et de le retransférer des tissus vers
cellules endothéliales. Les particules le foie.
résiduelles parviennent au foie et lui Les hyperlipoprotéinémies peu-
fournissent le cholestérol contenu dans vent être d'origine génétique (H. pri-
les aliments. maire) ou être dues à une suralimenta-
Le foie couvre en grande partie tion ou à une maladie métabolique (H.
ses besoins en cholestérol (~ 60 % par secondaire). Une élévation de la con-
une synthèse de novo à partir de centration sanguine de LDL-cholestérol
l'acétyl-CoA. La vitesse de synthèse est s'accompagne d'une augmentation du
contrôlée au niveau de la transforma- risque d'athérosclérose, en particulier
tion de l'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA lorsque la concentration d'HDL est en
(HMG-CoA) en acide mévalonique même temps diminuée (augmentation
(155A) sous l'action d'une réductase, du rapport LDL/HDL).
l'HMG-CoA réductase. Traitement. Il existe différents
Le foie a besoin de cholestérol pour médicaments pour diminuer les niveaux
la formation des VLDL et la synthèse de lipides plasmatiques, avec des méca-
des acides biliaires. Les VLDL riches en nismes d'action et des effets différents
triglycérides seront libérées dans le sang sur les LDL (cholestérol) et les VLDL
et fournissent, comme les chylomicrons, (triglycérides). Ils sont indiqués pour le
des acides gras aux autres tissus. A côté traitement d'une hyperlipoprotéinémie
de cela on trouve les LDL qui retournent primaire. Dans le cas d'une H. secon-
Hypolipidémiants 153
154 Hypolipidémiants

daire on doit d'abord chercher à dimi- l'amanite phalloïde) (A). L'extractin


nuer les lipides plasmatiques par un ré- hépatique élevée, désignée en génér'i
gime ou par le traitement de la maladie sous le terme d'élimination présvsr
sous-jacente. mique, est utilisée dans le cas des st6'
Molécules actives (B). La tines pour limiter l'action de ces or '
colestyramine et le colestipol sont des duits sur le foie. Malgré l'inhibition ri
résines échangeuses d'anions, non ab- l'HMG-CoA réductase, le contenu en
sorbables. Elles lient les acides biliaires cholestérol des hépatocytes ne diminup
dans l'intestin inhibant ainsi leur réab- pas car, lors d'une baisse de la concen
sorption et stimulent donc indirecte- tration de cholestérol, se produit
ment leur formation. La cellule hépa- compensation (en plus de la réductase
tique pourvoit à ses besoins accrus une augmentation des récepteurs des
grâce à une augmentation de l'expres- LDL. Comme les molécules de réduc-
sion de l'HMG-CoA réductase et des tase nouvellement formées sont égale-
récepteurs des LDL (rétrocontrôle né- ment bloquées en présence de statines
gatif), l'hépatocyte couvre l'ensemble de ses
Aux doses nécessaires (3 x 10- besoins en cholestérol en puisant celui
15g/j) les résines provoquent des des LDL plasmatiques (B). La concen-
troubles intestinaux. Elles empêchent tration des LDL circulantes décroît
l'absorption de graisses et des vita- ainsi que la durée de séjour des LDL
mines liposolubles (A, D, E, K). Dans dans le plasma, ce qui diminue le risque
l'intestin, elles absorbent certains médi- d'oxydation en une LDL oxydée favori-
caments comme les glycosides car- sant l'athérosclérose.
diaques, les antivitamines K et les diu- En associant une Staline avec une
rétiques et diminuent ainsi leur résine échangeuse d'ions, on peut dimi-
biodisponibilité. La consistance sa- nuer de façon encore plus importante, la
bleuse des résines échangeuses d'ions concentration de LDL.
est ressentie par l'utilisateur comme Un effet secondaire rare mais dan-
très désagréable. gereux des statines est une lésion des
Le ft-sitostérol est un stéroïde vé- muscles squelettiques. Le risque est
gétal qui n'est pas absorbé par voie accru en cas d'association aux fibrates
orale et peut à dose suffisante empêcher (voir ci-dessous).
l'absorption entérale du cholestérol. L'acide nicotinique et ses dérivés
Les statines, lovastatine (L), sim- (pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate,
vastatine (S), pravastatine (P) etfluvas- . acipimox) activent la lipoprotéine li-
tatine (F) inhibent l'HMG-CoA réduc- pase endothéliale et diminuent de cette
tase. Chacune de ces quatre molécules façon principalement le niveau de tri-
comporte une chaîne latérale semblable glycérides. Parmi les effets secondaires
au substrat physiologique de l'HMG- on observe au début du traitement une
CoA réductase (A). L et S existent sous dilatation vasculaire médiée par les
forme lactone, qui est absorbée rapide- prostaglandines (flush -> chute de pres-
ment après prise orale, est extraite en sion sanguine), qui peut être bloquée
proportion importante lors du premier par l'administration de faibles doses
passage hépatique et y est convertie en d'acide acétylsalicylique.
métabolite actif. P et F existent déjà Le clofibrate et ses dérivés (béza-
sous forme active et seront captés de fibrate, étofibrate, gemfibroz.il) dimi-
façon active par l'intermédiaire d'un nuent les concentrations plasmatiques
transporteur d'anion spécifique des cel- de lipides par un mécanisme mal défini.
lules hépatiques (servant à la captation Ils peuvent entre autres provoquer des
des acides biliaires dans le sang et uti- altérations hépatiques et des lésions des
lisé également pour l'absorption sélec- muscles squelettiques (myalgies, myo-
tive de l'a-amanitine un poison de pathies, rhabdomyolyse).
Hypolipidémiants 155
156 Diurétiques

Diurétiques : vue d'ensemble pré-charge, p.302). Les symptômes de ]a


stase veineuse en amont du cœur, tel
Les diurétiques (saliurétiques) déclen- gonflement du foie et un œdème des ch 11
chent une augmentation de l'émission villes disparaissent. On utilise principale'
d'urine (diurèse). Au sens strict, il s'agit ment les thiazidiques (parfois en associa'
de substances qui agissent directement sur tion avec des diurétiques épargnant le
les reins. Principalement en raison de l'in- potassium) ou des diurétiques de l'anse
hibition de la réabsorption d'eau et de Prévention d'une insuffisante ré.
NaCl, ils augmentent l'émission d'urine. nale : en cas de défaillance circulatoire
Les principales indications des diu- (choc), par exemple à la suite d'un saigne-
rétiques sont : ment massif, existe le danger d'une inter-
Résorption des œdèmes (A) : les ruption de le production d'urine par les
œdèmes correspondent à un gonflement reins (anurie). A l'aide de diurétique, on
des tissus dû à une augmentation de leur cherchera à rétablir le flux urinaire. On
contenu en liquide, essentiellement loca- utilisera dans ce cas les osmodiurétiques
lisé dans l'espace extracellulaire (volume ou les diurétiques de l'anse.
interstitiel). Après administration d'un Les effets secondaires (A) d'une
diurétique, le volume du plasma décroît administration massive d'un diurétique
par suite de l'augmentation de l'élimina- sont: 1. la diminution du volume sanauin
tion rénale d'eau et de sel, le sang est peut entraîner une chute de pression et un
« condensé ». La conséquence est une collapsus ; 2. l'élévation de la concentra-
augmentation de la concentration des pro- tion des érythrocytes et des plaquettes
téines du sang et par là-même de la pres- augmente la viscosité du sang et accroît le
sion osmotique. La présence dans le lit danger d'une coagulation intravasculaire
capillaire de cette force qui attire les et d'une thrombose (A).
liquides, augmente le passage du liquide Lorsque sous l'action d'un diuré-
des tissus dans la circulation. C'est ainsi tique on aboutit à une fuite d'eau et de sel
que le fluide tissulaire décroît et que dis- ou à une diminution de l'espace extracel-
paraît l'œdème. La diminution du volume lulaire, l'organisme peut déclencher en
plasmatique et du volume interstitiel réaction (B) une activation du système
conduit à une réduction du volume extra- rénine-angiotensine-aldostérone (p. 124) :
cellulaire (VEC). Selon les symptômes de à cause de la diminution du volume san-
la maladie, on utilisera : les thiazidiques, guin on aboutit à une réduction de la cir-
les diurétiques de l'anse, les antagonistes culation rénale. Ceci entraîne une sécré-
de l'aldostérone, les osmodiurétiques. tion par le rein de la renine, une hormone,
Baisse de la tension artérielle : les dont l'activité enzymatique stimule la for-
diurétiques constituent les médicaments mation dans le sang d'angiotensine I.
de choix pour diminuer une pression arté- L'angiotensine 1 est transformée en an-
rielle élevée (p. 306). Déjà à doses faibles, giotensine II sous l'action de l'enzyme de
ils diminuent les résistances périphé- conversion angiotensine converting en-
riques (sans diminution notable de l'es- zyme, ACE. L'angiotensine II à son tour
pace extracellulaire) et diminuent ainsi la déclenche, entre autres, la libération d'al-
pression sanguine. dostérone. Ce minéralocorticoïde aug-
Traitement d'une insuffisance car- mente la reabsorption d'eau et de sodium
diaque : la baisse des résistances périphé- par le rein et s'oppose donc à l'action des
riques provoquée par les diurétiques faci- diurétiques. Les inhibiteurs de l'enzyme
lite l'éjection du sang par le cœur de conversion (p. 124) empêchent cette
(diminution de la post-charge, p. 132, contre-régulation et renforcent l'activité
p. 302), le débit cardiaque et la capacité des diurétiques.
de travail de l'organisme augmentent.
L'élimination accrue des liquides entraîne
une réduction des volumes extracellu-
laires et par là-même une diminution de
l'apport sanguin au cœur (réduction de la
Diurétiques 157
158 Diurétiques

Réabsorption du sodium au niveau quement sur la partie de la membranp


des reins (A) dirigée vers l'interstitium (basolaté-
rale), et non sur la partie luminale, dp
La plus petite unité fonctionnelle du telle sorte que le Na4' ne puisse plue
rein est le néphron. Dans le réseau glo- s'échapper vers l'urine.
mérulaire, le liquide plasmatique est Les diurétiques inhibent tous la ré-
filtre dans la capsule de Bowman (CB) absorption de Na4'. Les principales pos-
d'un néphron (p. 40) pour donner nais- sibilités d'action sont au niveau de l'in-
sance à l'urine primitive. Au niveau du flux et du transport de Na4^ vers
tubule proximal (Tp), environ 70 % du l'extérieur.
volume filtre sont réabsorbés, avec une
reabsorption simultanée d'eau et de Diurétiques osmotiques (B)
NaCl. Dans la partie épaisse de la
branche ascendante de l'anse de Henle, Molécules : mannitol, sorbitol. Site
seul le NaCl est reabsorbé, l'eau ne peut d'action : principalement le tubule
pas suivre. Ce phénomène est la condi- proximal. Mode d'action : puisque le
tion de l'existence d'une circulation à NaCl et l'eau sont reabsorbés ensemble
contre-courant qui permet l'accumula- dans le tubule proximal, la concentra-
tion d'une concentration importante de tion de sodium dans la lumière tubu-
NaCl dans la medulla rénale. Dans le laire ne change pas en dépit de l'ab-
tubule distal (Td), l'eau et le NaCl se- sorption massive de Na+ et d'eau. Les
ront de nouveau réabsorbés de façon si- cellules de l'organisme ne possèdent
multanée. A la fin du néphron, cette ré- pas de système de transport pour le
absorption s'effectue sous le contrôle mannitol (structure p. 169) et le sorbitol
de l'aldostérone, avec échange de Na* et ces molécules ne traversent pas la
contre K4' et H^ Dans le tubule collec- membrane cellulaire. Ces substances
teur (Te), la vasopressine (ADH) aug- doivent donc être introduites dans la
mente la perméabilité à l'eau de la circulation par perfusion. Après filtra-
paroi. L'eau, attirée par la concentra- tion glomérulaire, elles ne sont égale-
tion élevée de NaCl dans la medulla, ment pas réabsorbées de l'urine primi-
diffuse dans cette direction et demeure tive à cause de leur faible capacité de
donc dans l'organisme. C'est ainsi passage à travers les membranes. Ces
qu'une urine concentrée parvient fina- alcools, proches de sucres, fixent les
lement dans le bassinet. molécules d'eau et les retiennent dans
Le transport de Na+ à travers les la lumière tubulaire. Lorsque les ions
cellules du tubule s'effectue pratique- Na4' sont transportés dans les cellules
ment de façon identique dans tous les tubulaires, l'eau ne peut plus suivre en
segments du néphron. La concentration quantités normales. La concentration de
intracellulaire de Na+ est nettement plus Na'1' dans l'urine diminue. Ceci diminue
faible que celle de l'urine primitive. Ce la réabsorption du Na'1'. Une des raisons
gradient de concentration est donc la est que la différence de concentration
force motrice pour l'entrée de Na+ dans avec l'intérieur des cellules tubulaires
le cytosol de la cellule tubulaire. Un décroît et que diminue en même temps
système de transport inclus dans la la force motrice pour l'influx de Na*.
membrane (carrier) assure l'entrée du Le résultat d'une diurèse osmotique est
Na^ L'énergie libérée par cet influx l'émission d'un volume important
peut être utilisée pour exporter en d'urine diluée.
même temps une autre molécule contre Indications : prévention d'un col-
son gradient. Le sodium sera expulsé lapsus rénal, glaucome, diminution
dans l'espace extracellulaire sous l'ac- d'un œdème cérébral.
tion d'une Na-K ATPase consommant
de l'énergie (hydrolyse de l'ATP). Les
molécules d'enzymes sont situées uni-
Diurétiques 159

A. Rein : réabsorption dans le néphron et les cellules tabulaires

B. Réabsorption de NaCl dans le tube proximal et action du mannitol


160 Diurétiques

Diurétiques de type sulfonainide court : « diurèse forcée ». Le site d'action


est la partie épaisse de la branche ascen-
Ces substances contiennent un groupe- dante de l'anse de Henle. C'est là qu'ils
ment sulfonamide -SO^NIL et peuvent inhibent un cotransport Na\ K*, Cl-. La
être utilisées par voie orale. Dans le rein, conséquence est une élimination accrue
les diurétiques sont filtrés au niveau du de ces électrolytes et d'eau. De même
glomérule et, en plus, sécrétés par les cel- l'élimination rénale de Ça2* et Mg^ aug^
lules tubulaires. Leur concentration dans mente. Les e f f e t s secondaires propres
l'urine est supérieure à celle du sang. Ils sont : diminution (réversible) de l'audi-
agissent sur les cellules tubulaires du côté tion, potentialisation de l'activité de mé-
luminal, c'est-à-dire du côté de l'urine. dicaments néphrotoxiques. Indications :
Les plus actifs sont les diurétiques de œdème pulmonaire (dans le cas d'une in-
l'anse, les plus fréquemment utilisés sont suffisance cardiaque gauche, ils présen-
les thiazides. Les inhibiteurs de l'anhy- tent en outre l'avantage de provoquer une
drase carbonique ne sont aujourd'hui plus dilatation immédiate des vaisseaux vei-
utilisés comme diurétiques. neux capacitifs et une diminution de la
L'acétawlamide est un inhibiteur post-charge) ; cas où les thiazides sont in-
de l'anhydrase carbonique. Il agit es- efficaces, ex. insuffisance rénale avec ré-
sentiellement dans le tubule proximal. duction de la clearance de la créatinine au
Mécanisme d'action : l'enzyme anhy- dessous de 30 ml/min ; prévention de l'in-
drase carbonique (AC) accélère l'établis- suffisance rénale aiguë.
sement de l'équilibre de la reaction : Bien que ce ne soit pas un sulfona-
H^HCO^^ lïf:0,^ ILO+CO;. mide, on peut ranger l'acide étacrynique
Elle favorise dans les cellules tubu- dans ce groupe.
laires l'apparition d'ions H*, qui sont en- Diurétiques thiazidiques (benzo-
suite éliminés dans l'urine en échange de thiazides). Ce sont par ex. l'hydrochloro-
l'entrée d'un Na^ Ces H4' se combinent fhiazide, le trichlorométhiadde, ou le bu-
alors dans l'urine à des anions HC03- et le twde. La chlortalidone est un analogue
CO; peut pénétrer à travers la membrane thiazidique d'action longue. Ces sub-
de la cellule tubulaire. La cellule contient stances agissent sur la partie moyenne du
alors de nouveau W et HCO^. En cas tubule distal mais leur site d'action molé-
d'inhibition de l'enzyme, cette réaction a culaire n'est pas connu. Ils inhibent la re-
lieu trop lentement et la quantité de Na4', absorption d'eau et de NaCl. L'excrétion
de HCÛ3 et d'eau réabsorbée de cette rénale de Ça24- diminue tandis que celle de
urine primitive, dont l'écoulement est ra- Mg2 + augmente. Indications : hyperten-
pide, sera plus faible La perte de ïïCOy' sion, insuffisance cardiaque, résorption
conduit à une acidose. L'activité diuré- des œdèmes. Ils sont souvent combinés à
tique des inhibiteurs de l'AC disparaît un diurétique épargnant le K^ triamtérène
au cours d'une administration à long ou amiloride (p. 162).
terme. L'anhydrase carbonique sert égale- Les effets indésirables des diuré-
ment pour la production d'eau dans la tiques de type sulfonamide peuvent être
chambre de l'œil. Aujourd'hui ne sub- a) une hypokaliémie qui est la consé-
sistent comme indications pour les quence d'une perte accrue de K1' dans la
susbtances de ce type que le glaucome et partie terminale du tubule distal où a lieu
l'épilepsie. une augmentation de l'échange Na*
Le dorwtamide est utilisé en appli- contre K^ ; b) une hyperglycémie ; c) une
cation locale lors d'un glaucome pour di- hyperuricémie : augmentation de la
minuer la pression intérieure de l'œil. concentration d'acide urique dans le sang
Diurétiques de l'anse. Ce sont le avec un risque de crise de goutte chez les
furosémide, le pirétanide et d'autres. sujets prédisposés. Les diurétiques de
Après administration orale, apparaît en type sulfonamide entrent en compétition
moins d'une heure une diurèse impor- avec l'acide urique pour le système de
tante, qui cependant ne dure qu'environ sécrétion des acides.
4 heures. L'effet est rapide, violent et
Diurétiques 1B1
162 Diurétiques

Diurétiques antikaliurétiques (A) Un effet secondaire particulip


Ces substances agissent à la partie termi- l'interférence avec l'action des ^l1
nale du tubule distal ou à la partie prox- roïdes androgènes ; on peut observ
imale du tube collecteur, où Na* est ré- l'apparition de gynécomasties (gros-^
absorbé et échangé contre K^ ou ïî+. sements de la poitrine chez l'homnn
L'activité diurétique est relativement Indications : principalement les e
faible. Au contraire des diurétiques de constances associées à une augmem^'
type sulfonamide (p. 160) ceux-ci n'en- tion de la libération d'aldostérone n3'
traînent pas de perte de t^ ; bien plus, il ex. cirrhose du foie avec ascites '
existe un danger d'hyperkaliémie. Ces
molécules peuvent être administrées Vasopressine (ADH) et dérivés (B)
par voie orale. L'ADH, un peptide de 9 acides aminés
a) Triamtérène et amiloride : en est libérée par la post-hypophyse et
plus de la filtration glomérulaire, ils augmente la réabsorption rénale de
sont également sécrétés dans le tubule l'eau (hormone antidiurétique). CM
proximal, ils agissent du côté luminal effet est médié par le sous-type de ré-
(urinaire) sur les cellules des tubules. cepteur V;. Elle augmente la perméabi-
Tous les deux inhibent l'entrée de Na+ lité à l'eau de l'épithélium du tube col-
et donc son échange contre ï^ ou K^ lecteur (mais pas aux sels), de sorte que
Ils sont essentiellement utilisés en asso- l'eau attirée par la pression osmotique
ciation avec les diurétiques thiazidiques élevée qui règne dans la medulla rénale
(ex. l'hydrochlorothiazide) car leurs ef- diffuse hors de l'urine. La nicotine aas-
fets opposés sur l'élimination de K^ se mente (p. 110) tandis que l'éthanol di-
compensent tandis que leurs actions sur minue la libération d'ADH. À concen-
l'excrétion d'eau et de NaCl s'addition- trations plus élevées que celles
nent. nécessaires pour son action antidiuré-
b) Antagonistes de l 'aldostérone : tique, l'ADH stimule la musculature
l'aldostérone, stéroïde minéralocorti- lisse et, entre autres, les vaisseaux
coïde, stimule la réabsorption de Na* en (« vasopressine »). Cet effet passe par
échange de K^ (Cl- et l'eau suivent). les récepteurs Vi. La pression artérielle
Son action sur la synthèse protéique a augmente ; une constriction des artères
pour conséquence une augmentation de coronaires peut déclencher une crise
la capacité de transport des cellules tu- d'angine de poitrine.
bulaires. La spironolactone ainsi que La lypressine (8-L-lysine-vaso-
son métabolite principal la canrénone pressine) agit comme l'ADH. D'autres
sont des antagonistes des récepteurs de dérivés de l'ADH ne montrent plus que
l'aldostérone et bloquent son action. l'une des deux actions.
L'effet diurétique de la spironolactone La desmopressine sert au traite-
ne se manifeste pleinement qu'après ment du diabète insipide (carence en
plusieurs jours d'administration. On ADH) ; elle est utilisée en injection ou
peut penser à deux explications de ce en pulvérisation nasale.
phénomène : a) la transformation de la Felypressine ou ornipreswe sont
spironolactone en son métabolite la utilisées comme vasoconstricteurs en
canrénone, dont l'élimination est plus plus des anesthésiques locaux (p. 204).
lente et qui donc s'accumule (p. 48) ;
b) le fait qu'une inhibition de la syn-
thèse protéique ne devient sensible que
lorsque les protéines déjà présentes sont
devenues non fonctionnelles et doivent
être remplacées par néosynthèse.
Diurétiques 163
164 Produits contre les ulcères gastriques

Traitement des ulcères magnésium avec des perturbations car


de l'estomac et du duodénum diaques sous forme de ralentissement!
Des effets secondaires sont associés à la
Dans la région d'un ulcère (ulcus) de l'es- précipitation dans l'intestin : diminution
tomac ou du duodénum, la muqueuse (mu- de l'absorption d'autres produits pharma-
cosa) est attaquée si profondément par le ceutiques par adsorption à la surface de<
suc digestif que la couche de tissu sous- précipités ; perte de phosphate lors de la
jacente (sub-mucosa) se trouve exposée. prise de quantités importantes d'Al(OH)
Cette « autodigestion » se déclenche Les ions Na4^ restent en solution en
lorsque l'équilibre entre l'acide chlorhy- présence des sécrétions pancréatiques
drique corrosif et le mucus neutralisant, riches en HCOf et peuvent être réab-
qui recouvre la muqueuse d'un film pro- sorbés comme le HC03-. Compte tenu de
tecteur, est déplacé en faveur de l'acide. cette absorption de sodium, l'administra-
Une lésion de la muqueuse peut être tion de NaHCO, doit être prohibée dans
accentuée par la bactérie Helicobacter les maladies où l'administration de NaCl
pylori qui réside dans le mucus. doit aussi être réduite : hypertension, in-
On utilise des médicaments dont les suffisance cardiaque, œdème.
buts thérapeutiques sont les suivants : Comme le bol alimentaire possède
1. soulagement de la douleur ; 2. accélé- une action tampon, les anti-acides seront
ration de la cicatrisation ; 3. diminution pris entre les repas (par ex. 1 et 3 h après
des récidives. Les moyens thérapeutiques les repas et pendant la nuit). Les diiti-
sont : I. atténuation des agents corrosifs acides non absorbés seront préférés.
en diminuant la concentration d'ions H* Comme le Mg(OH)^ a un effet laxalif (à
(A), II. renforcement de l'action protec- cause de son action osmotique et/ou de
trice grâce à des produits protégeant la l'effet de Mg2 + sur la sécrétion de cholé-
muqueuse, III. élimination d'Helicobacter cystokinine, p. 168) et que l'AI(OH), est
pylori (p. 166). constipant (à cause de l'effet astringent de
l'Al^, p. 176), ces deux anti-acides seront
I. Produits diminuant la concentration le plus souvent utilisés en association.
d'ions H* I. b. Inhibiteurs de la production
I. a. Produits neutralisants. Les d'acide. Le neurotransmetteur acétylcho-
groupements liant les ions H^ comme line, l'hormone gastrine et l'histamine li-
C(V', HCC>3- ou OH- font partie avec bérée au niveau de la muqueuse stimulent
leurs contre-ions de la famille des anti- les cellules pariétales de la muqueuse
acides. Les réactions de neutralisation qui intestinale, et augmentent la sécrétion
se produisent dans l'estomac après l'ad- d'HCl. L'histamine provient des cellules
ministration de CaCO, ou de NaHCOj entérochromaffines ; sa libération est dé-
sont figurées dans la partie gauche de la clenchée par le nerf vague (via des récep-
figure (A). Pour les anti-acides qui ne sont teurs M|) et par la gastrine. Les effets de
pas absorbés, le contre-ion ne reste en so- l'acétylcholine et de l'histamine peuvent
lution qu'en milieu acide, en amont de la être bloqués par des antagonistes adminis-
réaction de neutralisation. Après libéra- trés par voie orale et qui parviennent à la
tion par le pancréas d'une sécrétion neu- muqueuse par la circulation sanguine.
tralisante, ces ions précipitent en grande La pirenzépine, contrairement à
partie en se combinant de nouveau à des l'atropine, bloque préférentiellement les
groupements basiques, sous forme par ex récepteurs de l'ACh de type M| et pro-
de CaC03 ou de A1P04, et sont éliminés voque donc moins d'effets secondaires
avec les fèces. L'organisme est de ce fait analogues à ceux de l'atropine (p. 104).
à peine gêné par ces contre-ions ou les La cellule pariétale présente cependant
groupements basiques. En cas d'insuffi- des récepteurs M3, si bien que le site d'ac-
sance rénale, la faible absorption suffit tion de la pirenzépine doit se situer
malgré tout pour provoquer une augmen- ailleurs (cellules entérochromaffines ;
tation de la concentration sanguine du transmission ganglionnaire, où les récep-
contre-ion (ex. empoisonnement par le teurs M| ont une action modulatrice).
Produits contre les ulcères gastriques 165
166 Produits contre les ulcères gastriques

Les récepteurs de l'histamine des où le revêtement de la muqueuse intes-


cellules pariétales sont de type H, tinale est altéré et où affleurent ]e<,
(p. 114) et peuvent être bloqués par les couches plus profondes. C'est là que le
aiitiliistaiiliniqiics H, (p. 165). A cause sucralfate séquestre les H^ Protégée
du rôle central de l'histamine dans la des acides et en même temps de la pep-
stimulation des cellules pariétales, les sine, de la trypsine et des acides bi-
antihistammiques inhibent également liaires, la muqueuse peut cicatriser plus
l'effet des autres stimuli, par ex. celui rapidement. Le sucralfate doit être pris
de la gastrine dans le cas de tumeurs du l'estomac vide (1 h avant les repas ou
pancréas sécrétant de la gastrine (syn- pendant la nuit). Il est bien supporté, les
drome de Zollinger-Ellison). Le pre- ions Al^ libérés peuvent entraîner une
mier des antihistamimques H;, la cimé- constipation.
tidine, ne provoque déjà que des effets Misoprostol (B) : il s'agit d'une
secondaires assez rares, entre autres des prostaglandine obtenue par hémisyn-
altérations du SNC (par ex. confusion), thèse et plus stable que les prostaglan-
ou des troubles endocriniens chez dines naturelles, de telle sorte qu'elle
l'homme (gynécomastie, diminution de peut être utilisée par voie orale et rester
la libido, impuissance). La cimétidine active. Comme les prostaglandmes li-
peut aussi bloquer dans le foie la dégra- bérées localement au niveau de la mu-
dation d'autres substances. Les sub- queuse, elle stimule la formation de
stances apparues plus tard, la ranitidine mucus et bloque la sécrétion d'acide.
et la famotidme sont actives à doses Les effets systémiques associés (fré-
plus faibles. L'inhibition des enzymes quemment diarrhée, chez la femme en-
microsomiales du foie diminue de ceinte déclenchement des contractions),
façon sensible pour des « charges en réduisent considérablement son utilisa-
substances » plus faibles, de sorte que tion thérapeutique.
ces produits ne perturbent pas les traite- Carbénoxolone (B) : c'est un dé-
ments par d'autres médicaments. rivé de l'acide glycyrrhizique, contenu
L'oméprazole (p. 165) peut en- dans le suc des racines de réglisse
traîner une inhibition maximale de la (Succus liquiritiae). La carbénoxolone
sécrétion d'acide. Après administration stimule la formation de mucus. Elle
orale dans des dragées résistantes au exerce une action comparable à celle de
suc gastrique, il parvient via la circula- l'aldostérone et augmente la réabsorp-
tion sanguine jusqu'aux cellules parié- tion d'eau et de NaCl au niveau rénal.
tales. Il se forme alors en milieu acide Ceci peut donc aggraver une hyperten-
un métabolite actif qui inhibe, grâce à la sion, un œdème ou une insuffisance
formation d'une liaison covalente, la cardiaque. Ce produit n'est plus com-
pompe qui transporte dans le suc gas- mercialisé en France.
trique H+ en échange de K^ (HW
ATPase). Le lansoprazole et le panto- III. Élimination d'Helicobacter
prawle agissent de la même manière. pylori (C). Ce germe joue un rôle pa-
thogène important dans les gastrites
II. Agents protecteurs. Le sucralfate chroniques et les ulcères. Une solution
(A) contient de nombreux groupements classique est la combinaison d'antibio-
hydroxyde d'aluminium. Il ne s'agit ce- tiques avec l'oméprazole. Au cas où
pendant pas d'un anti-acide, car il ne di- l'amoxicilline (p. 268) ou la clanthro-
minue pas de façon globale la concen- mycine (p. 274) ne seraient pas bien
tration d'acide dans le suc gastrique. supportées on peut utiliser le métrom-
Après administration orale, les molé- dazole (p. 272). Les sels de bismuth
cules de sucralfate s'imbibent de suc colloïdaux sont certes également actifs
gastrique acide : formation d'un em- mais présentent le risque d'une sur-
plâtre. Celui-ci adhère à l'emplacement charge en métaux lourds.
Produits contre les ulcères gastriques

I C. Élimination d'Helicobacter
168 Laxatifs

Laxatifs motique inférieure ou supérieure a cell 6


du contenu intestinal II se produit don
Les laxatifs accélèrent et facilitent l'éva- une absorption des solutés de façon K e
cuation des selles en augmentant par osmotique, ceci signifie que l'absorption
suite d'une action locale le pénstal- par ex de NaCl et de glucose est assn
tisme intestinal et/ou en ramollissant le dée a celle d'une quantité d'eau corres-'
contenu de l'intestin pondante Au contraire, l'eau reste danc
1. Laxatifs de lest. La distension l'intestin lorsque les molécules ne sont
de l'intestin par le contenu intestinal pas absorbées
stimule les mouvements vers l'avant de Dans le cas du sulfate de sodium
la musculature intestinale (le pénstal- Na^SO^, et du MgSO^ (sulfate de ma
tisme) La stimulation des récepteurs à la gnesie), les amons sulfates ne sont pas
tension, situes dans la paroi de l'intestin, absorbés et retiennent également les ca-
entraîne par voie réflexe une contraction tions pour maintenir l'équilibre des
des muscles (en rouge sur la figure A) si- charges Les ions Mg peuvent en outre
tués à l'arrière et une relaxation de ceux stimuler au niveau de la muqueuse duo
(en bleu) situés a l'avant du contenu de denale la libération de cholécystoki-
l'intestin, ce qui pousse ce dernier en nine/pancréatozymme, qui augmente
direction de l'anus aussi le pénstaltisme Ces laxatifs ap-
Mucilages et fibres (B). Ce sont pelés laxatifs salins, provoquent 1-3 h
des substances insolubles et non absor- après leur administration (si possible en
bées, qui s'imbibent de fluide dans l'in- solution isotonique) des selles liquides
testin et gonflent Dans la nourriture ha- Ils sont utilises pour la vidange de l'in-
bituelle, ce sont les fibres végétales qui testin (par exemple avant une opération)
servent de lest Elles sont formées par ou pour accélérer l'élimination après
les parois non hydrolysables des cellules un empoisonnement Les contre-indica-
végétales Ces parois cellulaires contien- tions sont dues au fait qu'une faible
nent des chaînes carbonées qui ne sont partie des cations est absorbée Le sul-
pas attaquées par les enzymes diges- fate de soude à cause de son contenu en
tives, ce sont par exemple la cellulose Na4^ est contre-indiqué en cas d'hyper-
(molécules de glucose liées en 1 —' 4[î à tension, insuffisance cardiaque et
comparer à l'amidon où la liaison est en œdème , le sulfate de magnésie a cause
l — » 4 a , p 151) Le son (sous-produit de de la possibilité d'une intoxication par le
meunerie) et les graines de lin sont magnésium dans une insuffisance
nches en cellulose D'autres sources vé- rénale
gétales de mucilages sont les graines Le manmtol et le sorbitol pour les-
d'ivpaghui ouïes gommes de karaya La quels la membrane cellulaire ne contient
prise de ces mucilages (en prévention aucun système de transport, au contraire
d'un arrêt des selles, constipation) n'est du glucose, agissent également comme
en général associée à aucun effet secon- laxatifs osmotiques
daire En cas d'absorption très faible de Le lactulose, un disacchande qui
liquides et lorsqu'existe un rétrécisse- n'est pas hydrolyse par les enzymes di-
ment pathologique de l'intestin, il est gestives, agit aussi comme laxatif osmo-
possible cependant de former un bou- tique La fermentation du lactulose par
chon iléal avec ces mucilages collants les bactéries du côlon, provoque une aci-
Laxatifs osmotiques (C). Ce sont dification du contenu intestinal et une
des particules solubles, mais non absor- altération de la flore bactérienne Le lac-
bées, qui en raison de leurs propriétés tulose est utilisé en cas d'insuffisance
osmotiques maintiennent l'eau dans l'in- hépatique, pour bloquer la formation par
testin la pression osmotique du contenu les bactéries d'ammoniaque ainsi que
intestinal (concentration des particules) son absorption (NH^ forme absorbée
correspond toujours à celle de l'espace -> NH4+ non absorbe), de façon a éviter
extracellulaire La muqueuse intestinale ainsi un coma hépatique.
ne peut pas maintenir une pression os-
Laxati-fs 169

C. Laxatifs osmotiques
170 Laxatifs

2. Substances irritant l'intestin. Causes d'une dépendance vi '


Les laxatifs de ce groupe exercent une vis-dés laxatifs (B). Le réflexe de déf*
action irritante sur la muqueuse de l'in- cation est déclenché par le remplissae
testin (A). L'absorption de fluide di- du rectum. Une défécation norrn ^e
minue le péristaltisme, la sécrétion de vide le gros intestin jusqu'à la branA
fluide et le remplissage accru de l'in- descendante du côlon. L'intervalle d
testin le stimulent ; la stimulation de temps jusqu'à la prochaine défécann 6
terminaisons sensitives entraîne par spontanée dépend donc de la vîtes n
voie réflexe une augmentation de la avec laquelle ce segment de l'intestin s0
motricité intestinale. Selon le site de remplit de nouveau. Un laxatif irritant
l'irritation, on distingue • l'huile de administré à sa dose efficace vide l'in
ricin irritant l'intestin grêle, l'anthra- tégralité du côlon. De façon logique »
quinone irritant le gros intestin et les doit alors s'écouler un temps plus loua
substances apparentées, dérivées du di- jusqu'à ce qu'une nouvelle défécation
phénylméthane (p. 172). spontanée soit possible. Craignant la
Abus des laxatifs. L'idée qu'il est constipation, le sujet impatient utilise à
nécessaire d'aller à la selle au moins nouveau les laxatifs, ce qui conduit à
une fois par jour est très répandue. Le l'effet souhaité mais, à nouveau, à une
rythme de 3 fois par semaine est cepen- vidange de la partie haute du côlon
dant tout à fait normal. L'idée assez ré- Après l'arrêt d'un laxatif on ne doit
pandue dans l'ancien temps, que l'ab- donc pas être alarmé par la survenue
sorption des molécules contenues dans d'une « pause compensatrice » ( I ) .
l'intestin était néfaste pour l'organisme Dans le gros intestin, le contenu
est sans doute à la base de ce désir de fluide provenant de l'intestin grêle
selles plus fréquentes. C'est ainsi que s'épaissit par absorption d'eau et de
les purges faisaient, il y a longtemps, sels (passant d'environ 1 000 à 150 ml
partie de l'arsenal thérapeutique usuel. chaque jour). Si sous l'action d'un
On sait aujourd'hui, qu'un empoison- laxatif irritant on provoque une vidange
nement par les molécules du contenu prématurée, cela signifie aussi une perte
Intestinal est impossible dans le cas entérale d'eau, de NaCl et de KC1.
d'un fonctionnement normal du foie. L'organisme compense l'appauvrisse-
Malgré tout, les laxatifs se trouvent par- ment en eau et en NaCl par une sécré-
fois vendus comme moyen de « purifi- tion accrue d'aldostérone (p. 162);
cation du sang » ou bien de « nettoyage cette hormone en effet stimule leur re-
de l'organisme ». absorption rénale. Son effet cependant
Si l'on remplace l'absence de bal- s'accompagne d'une élimination rénale
last dans la « nourriture actuelle » par de KC1. Les pertes entérales et rénales
la prise de composés correspondants de K* s'additionnent et mènent à un ap-
(fibres, mucilages), il n'y a rien à re- pauvrissement de l'organisme en K^, et
dire. L'utilisation de laxatifs irritant une chute de la concentration sanguine
l'intestin n'est cependant pas sans (hypokaliémie). Cet état s'accompagne
danger. Il existe le risque de ne plus d'une diminution du péristaltisme intes-
pouvoir aller à la selle sans ce moyen : tinal (« paresse intestinale »). Le sujet
dépendance vis-à-vis des laxatifs. La constate une « constipation », prend de
prise chronique de laxatifs irritants per- nouveau des laxatifs et le cercle in-
turbe le contenu de l'organisme en eau fernal est ainsi bouclé (2).
et électrolytes et peut provoquer des
symptômes divers (par ex. perturba-
tions du rythme cardiaque liées à une
hypokaliémie).
Laxatifs 171
172 Laxatifs

2. a. Laxatifs irritant l'intestin temps de latence d'environ 6-8 h


grêle : huile de ricin l'émission de fèces molles. Les glyco-
sides ne sont pas actifs par eux-mêmes
L'huile de ricin provient de Ricinus mais sont transformés par les bactéries
communis (Palmier du christ, sur la fi- intestinales pour donner la forme ac-
gure sont présentés un rameau, une tive.
grappe de rieurs et une graine). Elle est Dérivés du diphénylméthane
obtenue par pression des graines (repré- (p. 175 B). Ils dérivent de la phénol.
sentées grandeur nature sur l'image). phtaléine, substance à action laxative
Après prise orale de 10-30 ml d'huile mais dont l'administration peut en-
de ricin on provoque environ 1/2 à 3 h traîner dans quelques cas rares des réac-
plus tard des selles liquides. Ce n'est tions allergiques sévères. Le bisacodyl
pas l'huile de ricin qui est active mais et le picosulfate de sodium sont d'abord
l'acide ricinoléique. Celui-ci est formé transformés par les bactéries de l'in-
au cours des réactions typiques de la dé- testin en substances actives stimulant
gradation des graisses : la muqueuse l'intestin. Après prise orale, le bisa-
duodénale libère dans le sang l'hor- codyl subit l'élimination d'un groupe-
mone intestinale, cholécystokinine / ment acétyle, est absorbé, conjugué
pancréatozymine ; celle-ci stimule la dans le foie à l'acide glucuronique (ou à
contraction de la vésicule biliaire et la l'acide sulfurique, p. 38) et enfin éli-
libération d'acides biliaires ainsi que la miné avec la bile dans le duodénum.
sécrétion de lipase par le pancréas Environ 6-8 h après la prise orale, se
(CCK/PZ stimule aussi le péristaltisme produit l'émission de selles molles et
intestinal). En raison de son action radi- bien formées. Sous forme de supposi-
cale, l'huile de ricin ne convient pas au toire, le bisacodyl produit son effet en
traitement d'une constipation normale. moins d'une heure.
Après absorption orale d'une substance Indications des laxatifs irritant
toxique l'huile de ricin peut être utilisée le côlon : pour éviter les contractions
pour accélérer l'élimination du poison abdominales lors des selles : état post-
par les voies naturelles et empêcher son opératoire, infarctus du myocarde, at-
absorption. Dans le cas d'une absorp- taque d'apoplexie ; pour adoucir les
tion de poisons lipophiles, qui est faci- douleurs en cas de lésions anales : fis-
litée par les sels biliaires, l'huile de sures, hémorroïdes. Les laxatifs sont
ricin n'est pas recommandée. strictement contre-indiqués en cas de
douleurs abdominales d'origine in-
2. b. Laxatifs irritant le côlon connue.
(p. 174 et suivantes)
3. Laxatifs lubrifiants. L'huile
Dérivés de l'anthraquinone (p. 175 A). de paraffine n'est pratiquement pas ab-
Ce sont des produits végétaux. On les sorbée et rend les fèces plus glissantes.
trouve dans les feuilles ou les fruits du Elle bloque l'absorption des vitamines
séné, l'écorce de cascara ou de bour- liposolubles. L'absorption de goutte-
daine (Cortex frangulae, Cascara sa- lettes de paraffine peut aboutir à la for-
grada), les racines de rhubarbe mation dans les ganglions lymphoides
(Rhiwma rhei) ou bien dans les extraits de l'intestin, de granulomes. Par pas-
de feuilles d'aloès (p. 174). La structure sage dans le tractus respiratoire, la pa-
de base des anthraquinones est décrite raffine peut provoquer une pneumonie
dans la figure de la p. 175 A. Dans ces interstitielle. A cause de ces effets se-
anthraquinones, on trouve, entre autres, condaires, son administration n'est pa8
deux groupements hydroxyle dont l'un recommandée.
est associé à un sucre (glucose, rham-
nose). Après la prise du glycoside an-
thraquinonique se produit avec un
Laxatifs 173

A
- Laxatifs irritant l'intestin grêle : huile de ricin
174 Laxatifs

séné bourdaine

rhubarbe aloes

A. Plantes contenant des anthraquinones couplées à une chaîne glycosidique


Laxatifs 175
176 Anti-diarrhéiques

Traitement d'une diarrhée la paroi intestinale inhibe les mouv


ments propulsants le contenu ve?5
Origines d'une diarrhée (en rouge) : de l'avant et augmente les mouvement
nombreuses bactéries (par ex. celle res- pendulaires. Cet effet anti-diarrhéioi s
ponsable du choléra) sécrètent des était autrefois obtenu par administratin 6
toxines qui inhibent la capacité des cel- de teinture ^d'opium, contenant de I11
lules de l'épithélium à absorber l'eau et morphine. À cause des effets centrau»
le NaCl, et qui augmentent les sécré- (sédation, dépression respiratoire
tions de liquide par la muqueuse. Les risque de toxicomanie), on utilise es'
bactéries ou les virus pénétrant dans la sentiellement des dérivés ayant une ac-
paroi intestinale déclenchent une in- tion périphérique. Tandis que le diphé-
flammation associée à une augmenta- noxylate peut encore provoquer dgi
tion de la sécrétion de fluide dans la actions centrales marquées, le lupéra-
lumière intestinale. La musculature de mide à dose normale ne touche pas les
l'intestin réagit en augmentant le péri- fonctions cérébrales. Le lopéramide est
staltisme. donc l'opioïde anti-diarrhéique dp
Les buts du traitement avec des choix. En raison du temps de contact
anti-diarrhéiques sont les suivants : plus élevé du contenu intestinal avec la
1. empêcher une perte d'eau et d'élec- muqueuse, l'absorption de ^fluide peut
trolytes par l'organisme ; 2. inter- également être améliorée. À dose trop
rompre les selles fréquentes qui ne sont élevée existe le risque d'une occlusion
pas dangereuses mais gênantes. Les dif- intestinale. Traitement contre-indiqué
férentes possibilités thérapeutiques chez les enfants de moins de 2 ans.
utilisées (en vert) répondent plus ou Substances antibactériennes.
moins bien à ces buts. C'est seulement lorsque les bactéries
Les adsorbants sont des matières constituent la cause manifeste de la
non absorbées avec une surface consi- diarrhée que l'administration de ces
dérable. Les différentes molécules et substances (p. 270, cotrimoxazole) a un
entre autres les toxines se fixent sur sens. C'est rarement le cas. Il faut se
cette surface et sont donc inactivées et souvenir que les antibiotiques altèrent
finalement éliminées. Le charbon mé- également la flore intestinale de l'orga-
dicinal est un charbon de bois ayant nisme, ce qui peut entraîner une diar-
conservé la structure cellulaire et qui rhée.
présente une surface particulièrement Substances astringentes, par
importante. La dose utilisée pour un exemple les tannins (dans les remèdes
traitement efficace des diarrhées est de de bonne femme, le thé fort) ou les sels
4 à 8 g. Un autre adsorbant est le kaolin, métalliques. Ils précipitent les protéines
un silicate d'aluminium hydraté. de surface et peuvent ainsi provoquer
Solutions orales de réhydrata- une « imperméabilité » relative de la
tion (pour 1 1 d'eau bouillie, 3,5 g de muqueuse. La dénaturation des pro-
NaCl, 20 g de glucose, 2,5 g de téines ne doit pas toucher les protéines
NaHCOs, 1,5 g de KC1). Les solutions cellulaires, sinon on aboutirait à la des-
contenant du glucose et des électrolytes truction des cellules. Les astringents
constituent un apport de fluide qui peut peuvent provoquer une constipation
être absorbé après administration orale, (voir sels d'aluminium, p. 164). mais
car les toxines n'altèrent pas le trans- leur effet dans le traitement des diar-
port simultané de glucose et de Na4' au rhées est douteux.
niveau de la muqueuse intestinale (ni Mucilages, par ex. la pectine (la
celui de l'eau). De cette façon, les selles pomme râpée dans les recettes de bonne
fréquentes ne sont certes pas empê- femme). Ce sont des polysacchandes
chées, mais on remédie avec succès à la qui gonflent en présence d'eau. Ils soli-
perte d'électrolytes. difient ainsi le contenu intestinal mais
Opioïdes. La stimulation des ré- ne possèdent aucun autre effet fav°-
cepteurs opiacés des plexus nerveux de rable manifeste.
Anti-diarrhéiques 177

*• Anti-diarrhéiques et leurs sites d'action


178 Autres médicaments du tractus gastro-intestinal

Agents pour la dissolution diarrhées et une augmentation sanen


des calculs biliaires (A) des enzymes hépatiques) A l'issue d'1116
Le cholestérol déverse par le foie dans la traitement couronne de succès peiiven11'1
bile, insoluble dans l'eau par lui-même, apparaître de nouveaux calculs *
sera maintenu en solution dans la bile Par comparaison avec le traitement
sous forme de micelles avec les acides chirurgical des calculs biliaires la diss
biliaires (et des phospholipides) S il y a lution médicamenteuse joue un rfi?
plus de cholestérol déverse par le foie assez faible
que les acides biliaires ne peuvent en Rappelons que l'AUDC a égale
emulsionner, il précipite et aboutit a la ment une utilité en cas de cirrhose h
formation de calculs liaire primaire
La bile « non saturée en choles- Cholérétiques : ils stimulent la
térol » peut faire passer le cholestérol formation d'une bile plus diluée mais cp
précipite sous forme micellaire et dis- principe n a pratiquement aucun intérêt
soudre ainsi les calculs de cholestérol thérapeutique
On utilise dans ce but une prise orale Cholagogues : ces agents stinm
d'acide ursodésoxycholique (AUDC) lent la contraction et la vidange de la vé-
ou d'acide chénodésoxycholique sicule biliaire, par exemple le jaune
(ACDC) Ces deux molécules sont deux d'œuf MgSC>4 un laxatif osmotique, la
isomères naturels des acides biliaires ceruletide un analogue de la cholecysto-
(groupement hydroxyle en position 7 (3 kimne (administration parenterale) Ces
AUDC , en position 7 a ACDC) Leur agents sont utilises pour tester les fonc
participation au contenu en acides bi- tions de la vésicule biliaire
liaires de l'organisme est en temps Enzymes pancréatiques (B).Ils
normal très faible (voir le diagramme proviennent des animaux de bouchene
circulaire en A), mais croît de façon no- et servent de substituants en cas d insuf
table cependant lors d'une prise chro- fisance pancréatique secretoire (entre
nique les sels biliaires subissent un autres avec troubles de la digestion des
cycle enterohepatique Ils sont en parti- graisses et steatorrhee) En temps
culier presque complètement reabsorbés normal, la sécrétion d'enzymes pancrea
dans l iléon La faible perte dans les tiques est stimulée par une hormone in-
fèces sera compensée par une neosyn- testinale, cholecystokinme / pancreato
these hépatique de sorte que le contenu zymine, libérée dans le sang par la
en acide biliaire reste constant (3-5 g) muqueuse intestinale au contact du bol
L apport exogène élimine la nécessité alimentaire Lors de l'administration
d une neosynthese hépatique d'acide bi- orale d'enzymes pancréatiques il faut
liaire , la proportion relative du composé prendre en compte le fait que ces en-
administre dans le contenu total s'ac- zymes seront partiellement mactivees en
croît milieu acide dans l'estomac (particulie
En raison de cette modification de rement les lipases) Ces enzymes seront
composition, le pouvoir d'entraînement donc administrées sous des formes gale-
du cholestérol par la bile augmente Les niques résistantes aux sucs gastriques
calculs peuvent être dissous en l espace Lutte contre le météorisme (C).
d un traitement de 1 — 2 ans, si cer- Ces agents sont utilises contre le meteo
taines conditions sont remplies les cal- nsme (accumulation excessive de gaz
culs sont formes de cholestérol pur et dans le tractus digestif) Disperses sous
sont d'une taille <15 mm , les fonctions forme de petites bulles dans le contenu
biliaires sont normales et il n'y a pas de de l'intestin ces gaz empêchent la pro-
maladie hépatique , les patients sont si gression du chyme Les agents « anti-
possible d un poids normal L'AUDC est mousse » de type dimeticone (dimethyl-
plus actif (dose quotidienne 8 10 mg/kg) polysiloxane) et simeticone, qui sont
et mieux supporte que l'ACDC administres par voie orale, stimulent la
(15 mg/kg/jour, avec très souvent des séparation des composants
Autres médicaments du tractus gastro-intestinal 179
180 Produits agissant sur le système moteur

Substances actives sur le système tion du dantrolène) sur le contrôle n


moteur veux des cellules musculaires (\ n
La plus petite unité fonctionnelle d'un p. 182 et suivantes). ' '
muscle squelettique est la fibre muscu- Myotonolytiques (A), ils ^
laire striée. La contraction est déclen- nuent le tonus musculaire en renforçant
chée par une « impulsion » émanant de l'action des interneurones inhibiteur
leurs nerfs moteurs. Conformément au dans la moelle. Les myotonolytiques son^
déroulement prévu des mouvements, le utilisés pour le traitement de conti iietioi»
cerveau envoie d'abord une impulsion musculaires douloureuses par exeninlp
dans la moelle épinière. Cet influx aboutit associées à des maladies spinales. Le<
à un motoneurone dans la corne anté- benwdiaiépines augmentent l'activité du
rieure de la moelle. Les prolongements de neurotransmetteur inhibiteur, le GABA
ce neurone sous forme d'un faisceau de au niveau des récepteurs GABA
fibres motrices parviennent aux cellules (p. 224). Le baclofène stimule les récep*
musculaires. Les mouvements réflexes leurs GABAg.
élémentaires à des excitations sensitives Les poisons contracturants. La
qui parviennent à la moelle épinière par la toxine tétanique (cause du tétanos) et la
racine postérieure, se produisent sans in- strychnine inhibent l'activité des inter-
tervention du cerveau. Pour éviter une sti- neurones inhibiteurs, qui utilisent un
mulation trop forte des nerfs moteurs ou acide aminé, la glycine, comme neuro-
une contraction prolongée des muscles en transmetteur (A). La conséquence d'une
cas d'excitation persistante d'une termi- propagation non contrôlée des influx ner-
naison sensitive, sont intercalées dans les veux jusqu'à la moelle épinière est l'ap-
circuits nerveux à travers lesquels l'influx parition de crampes. La contracture des
se propage jusqu'à la moelle épinière des muscles respiratoires constitue un danger
cellules inhibitrices (encore appelées in- mortel.
temeurones inhibiteurs). Toxine botulinique. C'est le plus
La transmission neuromusculaire puissant poison connu, extrait de
(B) de la stimulation du nerf moteur à la Clostridium botulinum. La dose néces-
fibre musculaire se produit au niveau de la saire pour tuer un adulte est de
plaque motrice. L'influx nerveux libère 0,000003 mg. Elle inhibe la libéidtion
de l'acétylcholine (ACh) au niveau de la d'acétylcholine par les terminaisons ner-
terminaison ; celle-ci se fixe aux récep- veuses motrices (mais aussi parasympa-
teurs nicotiniques de la plaque motrice. thiques). La mort est due à une paralysie
La stimulation des récepteurs provoque la des muscles respiratoires.
dépolarisation de la plaque motrice et dé- La toxine botulinique peut être uti-
clenche dans le sarcolemme environnant lisée localement, à très faible dose. par
l'apparition d'un potentiel d'action qui se exemple dans le cas de crampes des pau-
propage. Le potentiel d'action entraîne pières (blépharospasme).
dans les fibres musculaires la libération Une augmentation pathologique de
de Ça1* à partir de sites de stockage situés la concentration des ions Mg provoque
dans le réticulum sarcoplasmique. L'aug- également une inhibition de la transmis-
mentation de la concentration de Ca^ en- sion neuromusculaire.
traîne la contraction des myofilaments Le dantrolène agit dans les cellules
(couplage électro-mécanique). Pendant ce musculaires au niveau du couplage élec-
temps, l'ACh est dégradée par l'acétyl- tromécanique, en inhibitant la libération
cholinestérase (p. 100), l'excitation de la de calcium du réticulum. Il est employé
plaque motrice disparaît. En consé- aussi bien dans les cas douloureux de
quence, aucun potentiel d'action ne se dé- spasticité chez des patients atteints de lé-
clenche et le calcium est pompé de nou- sions spinales, que dans des maladies
veau dans le réticulum ce qui entraîne une musculaires associées à une libération
relaxation des myofilaments. exagérée de calcium (hyperthermie ma-
Les molécules importantes sur le ligne).
plan clinique agissent toutes (à l'excep-
Produits agissant sur le système moteur 181

"• inhibition de la transmission neuromusculaire et du couplage


Btectro-mécanique
&'
182 Produits agissant sur le système moteur

Myorelaxants d-tubocurarine ne pénètre pas dans le


SNC. Le patient serait alors témoin en
Les myorelaxants entraînent un blocage pleine conscience de la paralysie de sa
des muscles squelettiques en position musculature et de son incapacité à res-
relâchée. Ils se lient aux récepteurs de pirer, sans pouvoir s'exprimer d'une
l'acétylcholine de la plaque motrice et façon quelconque. C'est pour cette
bloquent la transmission neuromuscu- raison qu'il est nécessaire, avant d'ad-
laire (p. 180). Selon que la liaison aux ministrer un myorelaxant, de donner
récepteurs de l'acétylcholine est asso- une substance provoquant la perte de
ciée à un blocage ou une stimulation de conscience (narcotique). L'action d'une
la plaque motrice, on distinguera les dose dure environ 30 minutes.
myorelaxants non dépolarisants et les Cette durée d'action peut être rac-
myorelaxants dépolarisants (p. 184). courcie par la prise d'un inhibiteur de
Associés à un anesthésique, les myore- l'acétylcholinestérase par ex. la néo-
laxants empêchent qu'une intervention stigmine (p. 102). Compte tenu de l'in-
chirurgicale ne soit perturbée par Fes hibition de la dégradation de l'ACh li-
contractions musculaires du patient bérée, sa concentration augmente dans
(P.214). la plaque motrice, l'ACh déplace de
façon compétitive la d-tubocurarine des
Myorelaxants non dépolarisants récepteurs et permet au muscle de se
Curare est le nom du poison végétal des contracter à nouveau.
flèches des indiens d'Amérique du Sud. Les e f f e t s secondaires de la d-tu-
Un être vivant qui est touché par une bocurarine peuvent être une libération
flèche enduite de curare subit sous non allergique d'histamine par les mas-
l'effet du poison qui se répand rapide- tocytes avec bronchospasme, urticaire
ment dans son organisme une paralysie et hypertension. On attribue cependant
des muscles squelettiques et meurt car le plus souvent la chute de tension à un
ses muscles respiratoires se bloquent blocage des ganglions.
(paralysie respiratoire périphérique). Le pancuronium est un composé
L'animal abattu peut être consommé de synthèse, souvent utilisé aujour-
sans danger car le poison n'est prati- d'hui, ne jouant aucun rôle sur la libéra-
quement pas absorbé au niveau du tion d'histamine ou le blocage des gan-
tractus intestinal. Le principe actif du glions. Le pancuronium est environ
curare sur le plan médicinal est la d-tu- 5 fois plus actif que la d-tubocurarine,
bocurarine. Elle possède un ammo- l'effet dure plus longtemps. On observe
nium quaternaire et à l'extrémité op- une augmentation de la fréquence car-
posée un atome d'azote protoné à pH diaque et de la pression artérielle liées
physiologique. Tous les autres myore- au blocage des récepteurs muscari-
laxants possèdent également deux niques de l'ACh au niveau cardiaque.
atomes d'azote chargés positivement. Il existe d'autres myorelaxants
La présence d'une charge positive per- non dépolarisants, ce sont : les dérivés
manente sur l'ammonium quaternaire du pancuronium, vecuronium, rocuro-
explique sa très mauvaise absorption nium et pipecuronium ainsi que l'ai-
intestinale. La d-tubocurarine sera uti- curonium qui dérive d'un alcaloïde, la
lisée en injection i.v. (dose usuelle : en- toxiférine. L'atracurium possède la
viron 10 mg). Elle se fixe aux récep- particularité d'être dégradé spontané-
teurs nicotiniques de la plaque motrice ment, sans participation d'enzymes. La
sans les stimuler et agit comme un an- disparition de son action est donc indé-
tagoniste compétitifàe l'ACh ; elle em- pendante des fonctions des organes
pêche la liaison de l'ACh libérée et par d'élimination.
là même la transmission neuromuscu-
laire. La relaxation musculaire se pro-
duit dans un intervalle de 4 min. La
Produits agissant sur le système moteur 183
184 Produits agissant sur le système moteur

Myorelaxants dépolarisants la dépolarisation de la plaque motrice e>


également du domaine membranaire
La succinylcholine a une utilité clinique alentour persiste. Les canaux sodiques
(succinyidicholine, suxaméthonium. A). sont maintenus dans un état inactivé et
Dans son cas, il s'agit en quelque sorte de ce fait il n'est pas possible de générer
d'un double de l'ACh. Comme l'acétyl- un potentiel d'action dans les mem-
choline, la succinylcholine agit au ni- branes environnantes.
veau des récepteurs nicotiniques de la Comme la plupart des fibres mus-
plaque motrice comme un agoniste. culaires sont innervées par l'intermé-
Malgré tout, elle provoque une relaxa- diaire d'une seule plaque motrice
tion musculaire : à l'inverse de l'ACh, la l'excitation de celle-ci permet la propa-
succinylcholine n'est pas hydrolysée par gation d'un potentiel d'action à travers
l'acétylcholinestérase. Elle constitue la membrane cellulaire sur plus de
seulement un substrat des cholinesté- 30 cm. Le blocage des potentiels d'ac-
rases non spécifiques (cholinestérases tion maintient la fibre musculaire dans
sériques, p. 100). La succinylcholine un état relaxé.
sera donc dégradée plus lentement que L'action d'une dose habituelle de
l'ACh, persistera donc quelques minutes succinylcholine persiste seulement une
dans la fente synaptique et dépolarisera dizaine de minutes. Elle est souvent ad-
la plaque motrice pendant un temps ministrée au début d'une anesthésie pour
correspondant. La dépolarisation de la faciliter l'intubation. L'action de la suc-
plaque motrice suscite d'abord dans la cinylcholine n'est pas augmentée de
membrane des cellules musculaires en- façon nette par les inhibiteurs de l'acé-
vironnantes la propagation d'un poten- tylcholinestérase. Chez les rares patients
tiel d'action et la contraction des fibres ayant un déficit génétique en pseudo-
musculaires : après injection intravei- cholinestérase (estérase non spécifique),
neuse on peut observer des petits tres- l'action de la succinylcholine est nota-
saillements des muscles. blement prolongée.
La naissance d'un nouveau poten- Comme la dépolarisation pro-
tiel d'action à proximité de la plaque longée est associée à un efflux d'ions
motrice n'est possible que lorsque celle- K^ on peut aboutir à une hyperkaliémie
ci demeure non stimulée pendant un cer- (avec danger d'arythmies cardiaques).
tain laps de temps et peut se repolariser. C'est seulement dans quelques types de
Le potentiel d'action repose sur l'ouver- muscle (par exemple les muscles ex-
ture d'une protéine canal pour les ions ternes de l'œil) que les fibres muscu-
Na^ à travers laquelle se produit un flux laires sont innervées par plusieurs
d'ions Na^ qui dépolarise la membrane. plaques motrices. Dans ce cas, la succi-
Après quelques millisecondes, les ca- nylcholine déclenche une dépolarisation
naux sodiques se ferment automatique- répartie sur la totalité de la fibre. Ceci est
ment (inactivation), le potentiel de mem- associé à une contraction prolongée : la
brane revient à sa valeur de repos, le pression interne de l'œil s'élève, ce qui
potentiel d'action se termine. Aussi doit être surveillé pendant une opération
longtemps que le potentiel de membrane de l'œil.
ne s'est pas rapproché de sa valeur de Pour les muscles squelettiques
repos, l'ouverture des canaux sodiques dont le nerf a été sectionné, on observe
et donc la formation du potentiel d'ac- que les récepteurs de l'acétylcholine se
tion suivant sont impossibles. Dans le répartissent sur la totalité de la mem-
cas d'une libération d'acétylcholine, la brane de la fibre. Dans ce cas également,
repolarisation de la plaque motrice et un la succinylcholine produirait une dépo-
retour de l'excitabilité des canaux io- larisation prolongée et une contracture
niques dans les membranes environ- ainsi que le déclenchement d'une hyper-
nantes se produisent rapidement à cause kaliémie. Ceci peut par exemple se pro-
de la dégradation très rapide par l'acétyl- duire à la suite d'une opération chez un
cholinestérase. Pour la succinylcholine, patient polytraumatisé.
Produits agissant sur le système moteur 185
186 Produits agissant sur le système moteur

Antiparkinsoniens Agonistes dopaminergiqugg


Pour compenser le déficit central en do-'
La maladie de Parkinson (paralysie agi- pamine, on peut utiliser des agonistes
tante) est associée à une destruction dopaminergiques comme la bromocrin.
des neurones dopaminergiques qui tine (p. 114), le lisuride et le pergolide
relient la substantiel nigra au corpus Les effets secondaires de ces agonistes
striatum et participent au contrôle des ne sont pas différents de ceux de la
activités motrices extrapyramidales en L-DOPA.
inhibant l'activité des neurones choli- Inhibiteurs de la monoamine
nergiques. La maladie repose sur un dé- oxydase-B (MAO-B). La monoamine
ficit en dopamine (D) et un excès relatif oxydase existe sous forme de deux
en acétylcholine. Les principaux symp- isoenzymes la MAO-A et la MAO-B.
tômes de la maladie sont : une pauvreté Le foie contient les deux formes, le
de mouvement (akinésie) une rigidité corps strié est riche en MAO-B. Cette
des muscles (rigor) et des tremblements isoenzyme peut être bloquée par la
(tremor). sélégilme ; la dégradation des aminés
A l'aide de moyens pharmacolo- biogènes (noradrénaline, adrénaline,
giques, on cherchera à équilibrer et sérotonine) en périphérie ne sera pas
compenser la carence en D ou à dimi- bloquée car la capacité de la MAO-A
nuer la prépondérance de l'activité cho- demeure.
linergique. Anticholinergiques. Les anta-
L-DOPA. Comme il s'agit d'un gonistes des récepteurs muscariniques
déficit en D dans le système nerveux de l'acétylcholine ayant une action
central, il est nécessaire de remplacer la centrale (par ex. bematropine, bipéri-
D dans ce système. La D, catécholamine dène, p. 106), permettent de diminuer
polaire, ne peut cependant pas traverser l'excès relatif de l'activité choliner-
la barrière hémato-encéphalique. C'est gique (en particulier les tremble-
pourquoi on utilisera son précuseur la ments). Les effets secondaires
L-DihydrOxyPhénylAlanine (L-DOPA) typiques, de type atropinique, limitent
qui, en tant qu'acide aminé, sera trans- les doses utilisables. Il n'est pas pos-
portée de façon active à travers la bar- sible d'obtenir une disparition totale
rière hémato-encéphalique, et sera en- des symptômes.
suite décarboxylée in situ par la Amantadine. Au début de la ma-
DOPA-décarboxylase pour donner la D. ladie, les symptômes peuvent être atté-
La L-DOPA apportée est égale- nués avec l'amantadine. Le mécanisme
ment transformée en D à l'extérieur d'action de l'amantadine est vraisem-
du cerveau. Elle n'est cependant pas né- blablement un blocage du canal ionique
cessaire et produira seulement des des récepteurs glutamatergiques
effets indésirables (tachycardie, alté- NMDA, et finalement une diminution
rations du rythme par suite d'une stimu- de la libération d'acétylcholine.
lation des récepteurs (3i [p. 114] et L'administration de L-DOPA ou
chute de tension). La formation de D en d'un agoniste dopaminergique consti-
périphérie peut être inhibée par l'admi- tue le traitement le plus efficace de la
nistration simultanée d'inhibiteurs de la maladie de Parkinson. C'est seulement
DOPA-décarboxylase (carbidopa, ben- ' dans les stades précoces de la maladie
sérazide). Ceux-ci ne traversent pas la et lorsque certains symptômes prédo-
barrière hémato-encéphalique et la dé- minent que l'amantadine ou les anti-
carboxylation dans le cerveau demeure cholinergiques seront utilisés seuls.
inchangée. Dans les stades plus tardifs, on devra
Les effets secondaires d'une élé- combiner plusieurs antiparkinsomens
vation cérébrale de la concentration de pour contrôler les symptômes de la
D peuvent être : hyperkinésie, vomisse- maladie.
ments, altérations psychiques.
Produits agissant sur le système moteur 187

A
- Antiparkinsoniens
188 Produits agissant sur le système moteur

Anticpileptiques focales et en particulier de crises focales


complexes on préférera la carbamazépine
L'épilepsie est une maladie cérébrale La dose du médicament est augmentée
chronique, d'étiologie variable, caracté- jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'accès ou
risée par une excitation neuronale incon- que les effets secondaires deviennent in.
trôlée, survenant par accès et limitée dans supportables. Ce n'est que lorsque la nio-
le temps. La décharge électrique qui peut nothérapie avec des substances diffé-
toucher une zone cérébrale de taille va- rentes n'est pas suffisante, que l'on
riable peut être mise en évidence sur recommandera le passage à une molécule
l'électroencéphalogramme sous forme de deuxième intention ou à une associa-
d'une activité synchronisée et peut se ma- tion (B), et dans ce cas il faut penser au
nifester par des phénomènes moteurs, risque d'interactions pharmacocinétiques
sensitifs, psychiques ou végétatifs. Etant (voir ci-dessous). Le véritable mécanisme
donné que la zone du cerveau touchée par d'action des antiépileptiques n'est pas
la stimulation électrique, mais également connu. Chacune des substances semble
l'origine de la décharge électrique peu- diminuer l'excitabilité par de multiples
vent être très variables, l'épilepsie peut se mécanismes. En principe, l'excitabilité
manifester sous différentes formes. D'un d'un neurone peut être diminuée via l'in-
point de vue thérapeutique, on distingue : hibition d'un neurone excitateur ou la sti-
- les crises généralisées ou focales ; mulation d'un neurone inhibiteur. Les
- les crises avec ou sans perte de principaux neurones excitateurs utilisent
conscience ; comme neurotransmetteur l'acide gluta-
- les crises avec ou sans déclencheur mique, les principaux neurones inhibi-
connu. teurs utilisent l'acide -y-aminobutyrique
Compte tenu de la courte durée des accès (GABA) (191 A).
de convulsion un traitement médicamen- Il existe trois types de récepteurs
teux immédiat n'est pratiquement pas du glutamate, dont le récepteur NMDA
possible. Les antiépileptiques servent sur- joue d'un point de vue thérapeutique le
tout à la prévention des crises et seront rôle le plus important (le N-méthyl-D-
utilisés dans ce but de façon chronique. aspartate est un agoniste de synthèse très
Ce n'est que lorsqu'un état épileptique sélectif). Il s'agit d'un canal ionique
persiste (succession de plusieurs accès activé par un ligand, à travers lequel
cloniques-toniques) qu'un traitement pénètrent après stimulation par le gluta-
d'urgence est appliqué, le plus souvent mate, des ions sodium mais également
avec une benzodiazépine, si possible en calcium. La lamotrigine, la phénytoïne
i.v., ou à défaut par voie rectale. et le phénobarbital inhibent entre autres
Les cellules entraîneuses sont indis- la libération de glutamate ; lefelbamate
pensables au déclenchement de la crise se comporte comme un antagoniste
d'épilepsie. Elles se distinguent des autres glutamatergique.
cellules nerveuses par l'instabilité de leur Les benzodiazépine s et \e phénobar-
potentiel de repos, ce qui signifie qu'à la bital renforcent l'activation des récep-
fin d'un potentiel d'action, persiste un teurs GABA^ par une libération physiolo-
courant dépolarisant. gique de GABA (B) (p. 224). L'influx
Les interventions thérapeutiques ont accru de chlore s'oppose à une dépolari-
donc pour but de stabiliser le potentiel de sation de la membrane. Le progabide est
membrane des cellules nerveuses et de di- un analogue direct du GABA. La tiaga-
minuer l'excitabilité. Dans chaque forme bine bloque l'élimination du GABA de la
d'épilepsie on cherchera d'abord à at- fente synaptique, en inhibant la recapture
teindre à l'aide d'un médicament une pé- cellulaire. La vigabatrine inhibe la dégra-
riode dépourvue de crise. Dans le cas dation du GABA ; la gabapentine aug-
d'accès généralisés, c'est en général mente la disponibilité de l'acide gluta-
l'acide valproi'que qui sera le premier mique en tant que précurseur pour l2
choix, tandis que dans le cas de crises synthèse du GABA (B).
Produits agissant sur le système moteur 189
190 Produits agissant sur le système moteur

La carbamazepme 1 acide val La carbamazepme est également


proique et la phen\1ome bloquent des utilisée pour le traitement d'une ne
canaux sodiques dépendants du poten- vralgie tngemmale ou de douleurs neu
tiel et inhibent la propagation de 1 exci- ropathiques
tation électrique L acide valproique la carbarna
L ethosuximide bloque entre autres zepme et d autres antiepileptiquec
un canal calcique neuronal de type T augmentent le risque teratouene
(A) II occupe une position a part car il Cependant il est contre indique d m
n'est actif que dans les cas d absences terrompre le traitement pendant la ç; os
Tous les antiepileptiques présen- ses'se car le risque pour 1 embryon du
tent des effets secondaires mais avec rant une crise est encore plus grand
une intensité très variable Pratique- Dans ces conditions on s attachera
ment chaque traitement antiepileptique avec un soin particulier a utiliser la dose
est accompagne d une sedatwn d une la plus faible ayant une action prcven
baisse de concentration et d une dimi- tive fiable et on cherchera a éviter des
nution de la motivation De plus des al altérations du tube neural par 1 adminis
terations cutanées ou de la formule san- tration de doses élevées d acide tolique
guine peuvent imposer un changement La carbamazepme la phenvtome
du produit antiepileptique Le phéno- et d autres anticonvulsivants induisent
barbital la pnmidone et la phenytome dans le foie la synthèse d en^mi s par
peuvent conduire a une osteomolacie ticipant a la dégradation des nudica
(prévention par la vitamine D) ou a une ments La combinaison d anticomulsi
anémie megaloblastique (prévention vants mais également 1 administiation
par 1 acide tolique) Au cours du traite- simultanée d autres médicaments peu
ment par la phenytome on peut ob- vent conduire a des interactions ayant
server chez environ 20 % des patients une repercussion clinique (surveillance
un développement des gencives (hyper- accrue des niveaux plasmatiques)
plasie gingivale) D autres substances peuvent être
L acide valproique est moins sé- utilisées dans les epilepsies de l'enfant
datif que les autres anticonvulsivants, souvent difficiles a soigner ce sont par
les effets secondaires les plus fréquem- exemple le bromure 1 ACTH et la
ment observes sont des tremblements, dexamethasone un glucocorticoide
des douleurs gastro intestinales et une II faut noter qu un ensemble de
augmentation de poids une chute ré- médicaments peuvent diminuer le seuil
versible des cheveux est également une d'apparition de crampes (neuro
des conséquences plus rare du traite- leptiques 1 isomazide un antitubercu
ment on observe très rarement des at- leux ou les antibiotiques P lactames a
teintes hépatiques dangereuses en par- forte dose) et sont donc contre indiques
ticulier chez les enfants de moins de chez des patients epileptiques
trois ans Les benzodiazepines sont peu uti
Lors de 1 administration de car- lisees pour des traitements de longue
bamazepine et en particulier a la suite durée a cause de 1 apparition de pheno
d une augmentation rapide de la dose menés de tolérance mais ils constituent
peuvent apparaître a cote de la seda- le traitement de choix pour une crise
tion et d une sensation d engourdisse- d epilepsie
ment des signes d intoxication nys- Le clomethlazol peut également
tagmus ataxie vision double On être utilise lors de la survenue d une
observera souvent des douleurs gastro- crise le plus souvent il servira au traite
intestinales et des éruptions cutanées ment d états agîtes en particulier les
La carbamazepme a un effet antidiure- délires alcooliques (ou peuvent appa
tique (sensibilisation du tubule collec- raître entre autres des convulsions)
teur a la vasopressme -» empoisonne-
ment par l'eau)
Produits agissant sur le système moteur 191

B
Sites d'action possibles des antiepileptiques dans une synapse GABAergique
192 Analgésiques

Origine et conduction de la douleur néothalamique, envoient des irnoiii


sions dans des aires définies du ayn '
Le terme de douleur désigne un spectre post-centralis. Un stimulus empruntant
de sensations dont les caractéris- cette voie sera ressenti comme plu
tiqmes peuvent être très différentes et aigu et mieux localisé. Dans le cas dp
doint l'intensité peut aller du désa- noyaux anciens innervés par le tractu
gréable à l'insupportable. Les stimuli paléospinothalamique, la projection
doialoureux sont enregistrés par des dans le gyrus post-centralis est diffuse
récepteurs physiologiques, peu diffé- de sorte que cette voie est considérée
reniciés sur le plan morphologique comme la voie de conduction des sti-
(récepteurs sensitifs) qui sont en fait muli donnant naissance à des douleurs
des, terminaisons nerveuses libres. Le sourdes, taraudantes, cuisantes et qui ne
cor-ps cellulaire du neurone bipolaire af- peuvent pas être localisées avec préci-
fénent 1 est situé dans le ganglion sion par l'individu.
spiinal. La conduction de la douleur La conduction des impulsions
est assurée par des fibres non myélini- dans le tractus néo- et paléospinothala-
sée;s (fibres C, vitesse de conduction mique est modulée par des fibres des-
0,5i-2 m/s) et des fibres myélinisées cendantes dont l'origine est dans la for-
(fibres AS, 5 à 30 m/s.). Les terminai- mation réticulée et qui se terminent
sorns nerveuses des fibres A8 répondent dans la moelle épinière au niveau du re-
à l'a chaleur et à de fortes pressions, lais entre les neurones 1 et 2 (système
tanidis que les terminaisons des fibres C antinociceptif descendant). Par la li-
réâjgissent aux stimuli chimiques bération d'oligopeptides (enképha-
lonmés à la suite d'une lésion de tissus lines), elles peuvent inhiber le passage
(H^, K+, histamine, bradykinine...). du neurone 1 au neurone 2.
Qui'elle soit provoquée par un stimulus La sensation douloureuse peut
chilmique, mécanique ou thermique, la être influencée de la façon suivante :
senisation douloureuse est fortement - interruption de la cause de la douleur,
reniforcée en présence de prostaglan- - diminution de la sensibilité des noci-
dinies (p. 194). cepteurs (antipyrétiques, analgé-
Des signaux chimiques sont à la siques, anesthésiques locaux),
bas;e des douleurs consécutives à une - interruption de la conduction dans
infliammation ou une ischémie (angine les nerfs sensitifs (anesthésiques lo-
de poitrine, infarctus) ou encore des caux),
forttes douleurs provoquées dans la ca- - suppression du relais des influx dou-
vitég abdominale par une extension ou loureux dans la moelle épinière
une; stimulation spastique des organes (opioïdes),
muisculaires lisses, et qui sont entrete- - inhibition de la perception de la
nue;s par une hypoxie s'achevant en douleur (opioïdes, narcotiques) et
tétamie (douleurs viscérales). - modulation de l'assimilation de la
Les fibres A8 et C pénètrent dans douleur (antidépresseurs comme co-
la rmoelle épinière par la racine posté- analgésiques).
riemre ; après relais sur un autre neurone
la v/oie croise de l'autre côté et parvient
au (cerveau par le cordon antérieur. Au
couu-s de l'évolution, les tractus néo- et
spirnothalamiques se sont différenciés.
La zone des noyaux thalamiques dans
laqmelle aboutissent les fibres du tractus
Analgésiques 193
194 Analgésiques antipyrétiques

Eicosanoïdes thennorégulateur, la température de


l'organisme s'élève (fièvre).
Formation et métabolisme. Les eico- Muscles des vaisseaux. Les PQ
sanoïdes, prostaglandines, throm- provoquent une vasodilatation.
boxane, prostacycline et leucotriènes Sécrétions gastriques. Les PQ
proviennent dans l'organisme de accélèrent la formation de mucus et di-
l'acide arachidonique, un acide gras à minuent la sécrétion d'acide chlorhy-
20 carbones et 4 doubles liaisons (acide drique (p. 166).
eicosa-tétra-énoïque). L'acide arachi- Menstruations. PGF;,, est sans
donique, un constituant habituel des doute responsable de la nécrose isché-
phospholipides de la membrane cellu- mique de l'endomètre avant les mens-
laire, est libéré sous l'action de la phos- truations ; en cas de saignements im-
pholipase A;. Cet acide sert de substrat portants ou de douleurs durant les
à la cyclooxygénase et aux lipooxygé- menstruations, il existe vraisemblable-
nases. ment un déséquilibre des proportions de
La formation des prostaglandines chaque prostaglandine.
(PG), de la prostacycline et du throm- Musculature utérine. Les PG sti-
boxane passe par l'intermédiaire d'un mulent les contractions lors de l'accou-
endoperoxyde cyclique. Dans le cas chement.
des PG, il se forme dans la chaîne car- Muscles bronchiques. La PGE;
bonée de l'acide gras un noyau cyclo- provoque une bronchodilatation.
pentane. Avec la lettre suivant l'abré- Flux sanguin rénal. Dans le cas
viation PG (D, E, P, G, H ou I) est d'une réduction du flux sanguin rénal
indiquée la différence entre les susbti- seront libérées des PG vasodilatatrices
tuants hydroxyles ou cétones ; l'indice qui vont contrebalancer la réduction de
donne une information sur le nombre de l'irrigation.
doubles liaisons, et la lettre grecque sur Thromboxane A; et prostacy-
la position du groupe hydroxyle en C9 cline jouent un rôle dans l'agrégabilité
(sur la figure est représentée la PGF^). des plaquettes sanguines (p. 148) et
Les PG sont en premier lieu dégradées dans la régulation du diamètre des vais-
par l'enzyme 15-hydroxy-prostaglan- seaux.
dine déshydrogénase. Dans le plasma, Les leucotriènes augmentent la
l'inactivation se produit très rapide- perméabilité des vaisseaux et consti-
ment, en un passage à travers le pou- tuent des substances chimiotactiques
mon ; 90 % des prostaglandines pré- pour les polynucléaires neutrophiles.
sentes dans le plasma seront dégradées. Comme constituants de la slow reac-
Il s'agit d'hormones locales, qui ne ting substance of anaphylaxis ce sont
s'accumulent en concentrations biolo- des médiateurs des réactions aller-
giquement actives qu'à l'endroit de leur giques (p. 320) ; en association avec les
formation. prostaglandines, ils peuvent déclencher
Effets biologiques. Chacune des l'ensemble des symptômes caractéris-
prostaglandines (PGE, PGF, PGI = tiques d'une inflammation (chaleur,
prostacycline) présente des propriétés rougeur, gonflement et douleur).
biologiques distinctes. Utilisation thérapeutique. Les
Récepteurs de la douleur. Les dérivés des prostaglandines seront uti-
PG augmentent la sensibilité aux sti- lisés pour le déclenchement d'un ac-
muli douleureux usuels (p. 192), ceci couchement et entre autres, pour une in-
signifie que pour un stimulus donné, la terruption de grossesse (p. 126), dans le
fréquence du potentiel d'action dé- cas d'un ulcère de l'estomac ( p. 166)
clenché au niveau des nerfs sensitifs est ou de désordres circulatoires.
augmentée. La tolérance est mauvaise car elles
Centre régulateur de la tempé- ne peuvent pas être administrées connue
rature dans l'hypothalamus. Les PG hormone locale mais doivent plutôt être
augmentent la valeur seuil du centre utilisées de façon systémique.
Analgésiques antipyrétiques 195
196 Analgésiques antipyrétiques

Analgésiques antipyrétiques plus longtemps que ne persiste la mole


cule dans le plasma (t,,, d'environ 20 m
Le paracétamol, les acides amphiphiles nutes), car la cyclooxygénase est inhibée
tels l'acide acétylsalicylique (AAS), l'ibu- de façon irréversible par liaison du erou
profène et d'autres ainsi que les dérivés pement acétyl de l'AAS et la durée d'ac
de la pyrazolone, métamizole et propyphé- tion est donc conditionnée par la nouvel!?
nazone sont appelés analgésiques anti- synthèse de l'enzyme. De plus, l'acide sa-
pyrétiques, car ils possèdent tous, à la licylique peut également contribuer a
différence des analgésiques opioïdes, la l'effet. L'AAS irrite la muqueuse de l'es-
propriété de faire baisser la fièvre. tomac (p. 198). Chez des patients sensibi-
Le paracétamol a une bonne acti- lisés, il peut déclencher une bronchocons-
vité contre les maux de tête et les maux de triction (asthme aux analgésiques) et
dents, mais il est moins actif contre les d'autres réactions pseudoallergiques)
douleurs viscérales ou inflammatoires. (p. 198). Comme l'AAS inhibe l'agréga-
Son mécanisme d'action est inconnu. La tion des plaquettes (p. 148) sanguines, il
molécule peut être administrée per os ou ne doit pas être utilisé chez des patients
sous forme de suppositoire (dose indivi- ayant des troubles de coagulation. I] faut
duelle 0,5-1 g). L'action se manifeste faire attention au syndrome de Reye chez
après environ 30 minutes et dure à peu les enfants et les adolescents ; ce syn-
près 3 h. Le paracétamol se conjugue dans drome est observé lors d'une infection vi-
l'organisme avec l'acide glucuronique ou rale associée à de la fièvre avec prise
l'acide sulfurique au niveau du groupe- d'AAS ; son pronostic est mauvais
ment OH phénolique, et est éliminé par le (altérations cérébrales et hépatiques).
rein sous cette forme. Aux doses théra- L'administration d'AAS n'est pas recom-
peutiques, une fraction plus faible sera mandée à la fin de la grossesse : diminu-
oxydée sous forme d'une N-acétyl-p ben- tion des contractions, risque de saigne-
zoquinonimine qui sera éliminée après ments chez la mère et l'enfant, fermeture
conjugaison au glutathion. En cas de prise prématurée du canal artériel.
de doses élevées (environ 10 g), le niveau Les anti-inflammatoires acides
de glutathion dans le foie ne suffit plus à (p. 198 et suivantes) se comportent
assurer l'élimination et la qumonimine ré- comme l'AAS.
agit avec certains composants des cellules Le plus puissant des analgésiques
hépatiques : les cellules meurent : nécrose antipyrétiques est le métamizole. Il
hépatique. Cependant, si dans les 6-8 h permet d'atténuer également les douleurs
suivant l'absorption d'une dose élevée de viscérales. Son mécanisme d'action est
paracétamol, on injecte par voie i.v. la N- inconnu. Il est absorbé de façon suffisante
acétylcystéine, un donneur de groupe- après administration orale ou rectale et
ments SH, il est possible d'éviter les lé- peut, étant soluble dans l'eau, être injecté.
sions hépatiques. Un usage régulier Son métabolite actif, la 4-aminophéna-
pendant des années peut provoquer une zone a une demi-vie plasmatique (t 1/2)
altération des fonctions rénales. d'environ 5 heures. La prise de métami-
L'acide acétylsalicylique (AAS) zole est associée à un risque rarissime
possède à côté de son effet analgésique et mais dangereux d'agranulocytose. Chez
antipyrétique une action antiphlogistique. des personnes sensibilisées, on peut en
Les effets peuvent être attribués à une in- particulier déclencher un choc circula-
hibition de la cyclooxygénase (p. 194). toire après administration intraveineuse.
L'AAS peut être utilisée per os en com- Le métamizole doit être utilisé seulement
primé, ou en solution en utilisant un com- dans les états douloureux qui ne peuvent
primé effervescent ou encore injectée pas être traités par d'autres substances.
sous forme de lysinate (dose analgésique Vraisemblablement, les propriétés phar-
ou antipyrétique 0,5-1 g). L'AAS est rapi- mocologiques et toxicologiques de la/w-
dement hydrolyse d'abord dans l'intestin pyphénaïone sont identiques à celles du
et plus tard dans le sang en donnant métamizole.
l'acide salicylique. L'effet de l'AAS dure
Analgésiques antipyrétiques 197
198 Analgésiques antipyrétiques

Anti-inflammatoires non stéroïdiens la capacité limitée des réactions de conju.


gaison : l'augmentation de l'élimination
A dose relativement élevée (^ 4 g/j) ne dépend alors que de l'excrétion rénale
l'acide acétylsalicylique (AAS, p. 196) de l'acide salicylique non métabolisé, qu,
peut exercer des effets anti-inflamma- s'effectue assez lentement.
toires dans les maladies rhumatismales, Effets secondaires caractéristiques
par exemple la polyarthrite rhumatoide. du groupe (B). Ils peuvent être attribués à
Dans cette gamme de concentrations peu- l'inhibition de la cyclooxygénase. Les
vent cependant se manifester des signes plus fréquents, altérations de la mu-
de surdosage au niveau du SNC (bour- queuse gastrique avec risque d'ulcère
donnements d'oreille, vertiges, étourdis- peptique, sont dus principalement (à côté
sements, etc.). La recherche de médica- d'un effet acide direct) à l'inhibition de la
ments mieux tolérés a conduit au groupe synthèse des prostaglandines (PG) proté-
des anti-inflammatoires non stéroïdiens geant la muqueuse. La gastropathie peut
(AINS). Leur caractéristique commune être empêchée grâce à l'utilisation d'un
est leur caractère acide (anti-inflamma- analogue des PG, le misoprostol (p. 166).
toires acides). Il s'agit soit d'un acide Chez des patients sensibilisés, peuvent se
carboxylique (par ex. le diclofénac, l'ibu- produire des crises d'a.\thme, vraisem-
profène, le naproxène, l'indométacine blablement par suite d'une carence en
[formule p. 315]) ou bien des acides énol prostaglandines bronchodilatatrices et
(par ex. azapropazone, piroxicam ainsi une production accrue de leucotnènes.
que la phénylbutazone connue depuis Des réactions « pseudo-allergiques »
longtemps mais mal tolérée). semblables peuvent survenir avec toutes
Ces substances analgésiques, anti- les molécules de ce groupe. Les PG
pyrétiques et anti-inflammatoires agissent jouent un rôle dans le contrôle de la
comme l'AAS et bloquent la cyclooxygé- circulation rénale comme antagonistes
nase, mais de façon réversible contrai- fonctionnels de l'angiotensine II et de la
rement à l'AAS. Ces substances ne noradrénaline. Si leur libération est aug-
conviennent donc pas comme inhibiteurs mentée (à la suite d'une hypovolémie par
de l'agrégation plaquettaire. Le choix ex.), l'inhibition de la synthèse de PG
d'un traitement reposera sur les diffé- peut entraîner une diminution de la cin u-
rences de propriétés pharmacocinétiques lation sanguine et des fonctions rénales.
et d'effets secondaires. D'autres actions secondaires sont la for-
Pharmacocinétique. Les AINS mation d'œdèmes et l'augmentation de la
sont bien absorbés par voie entérale. Leur pression artérielle.
liaison aux protéines plasmatiques est On doit également faire attention
élevée (A). Ils seront éliminés avec une aux effets secondaires propres à chaque
rapidité très variable ; comparez par substance. Ils touchent par exemple le
exemple le diclofénac (t 1/2 = 1-2 h) et le SNC (indométacine : maux de tête,
piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue engourdissement, confusion), la peau
un rôle important en ce qui concerne la (piroxicam : hypersensibilité à la lumière)
fréquence des prises et le danger d'accu- ou le sang (phénylbutazone : agranulo-
mulation, L'élimination de l'acide salicy- cytose).
lique, le métabolite formé très rapidement Perspective. Il existe deux isoen-
à partir de l'AAS, présente comme parti- zymes de la cyclooxygénase : Cox-1 qui
cularité de dépendre de la dose. Sauf dans est exprimé de façon constitutive (perma-
le cas d'une urine alcaline, l'acide salicy- nente), par exemple dans l'estomac et les
lique est aisément réabsorbé par le rein. reins, et Cox-2 qui est formée au cours
Une conjugaison hépatique préalable, des réactions inflammatoires (forme in-
principalement sur la glycine (ac. salicy- ductible). Les AINS dont nous disposons
lurique) ou sur l'acide glucuronique, est aujourd'hui inhibent les deux isoen-
une condition nécessaire à une élimina- zymes. On recherche activement des inhi-
tion rapide. C'est lors de l'administration biteurs sélectifs de Cox 2 qui devraient
d'une dose importante que l'on remarque théoriquement être mieux supportés.
Analgésiques antipyrétiques 199
200 Analgésiques antipyrétiques

Régulation thermique du corps Si la production de sueur est in


et antipyrétiques hibée par un empoisonnement par les na.
rasympatholytiques (ex. atropine) ]„
La température du corps est d'en- flux sanguin cutané est augmenté, si on
viron 37° chez l'homme et varie à peu ne peut parvenir par cette voie à une éli.
près de 1 °C au cours de la journée. Au mination de chaleur suffisante, on aboutit
repos, environ 25 % de la production de à une « surchauffe » (hyperthermie)
chaleur totale sont fournis par l'activité Le système de régulation de la
métabolique du foie, 20 % par celle du température est en particulier stimulé
cerveau, 8 % par celle du cœur et 7 % par une hyperactivité thyroïdienne
par celle des reins. La production de En effet l'hypersécrétion d'hormone
chaleur augmente fortement lors d'un thyroïdienne (élévation du métabolisme
effort. La contribution absolue de ces basai) aboutit à une production de cha-
organes à la production de chaleur leur accrue qui doit être éliminée pour
varie peu lors d'une période d'activité garder la température du corps à sa va-
de l'organisme si bien que le travail leur physiologique ; les patients ont une
musculaire, qui au repos produit en- peau chaude et transpirent.
viron 25 % de la chaleur du corps, peut Le centre thennorégulateur de
fournir Jusqu'à 90 % de cette chaleur l'hypothalamus peut être déconnecté
lors d'une activité physique intense. par des neuroleptiques (p. 234) (Bl)
Les vaisseaux sanguins qui irriguent sans que d'autres centres soient déjà
la peau traversent la couche isolante touchés. De cette façon, il est possible
formée par le tissu adipeux et permet- de refroidir le corps d'un malade sans
tent, en fonction du diamètre des vais- qu'une réaction se déclenche (frissons).
seaux et de l'irrigation, de fournir à Ceci peut être utilisé par exemple en cas
l'environnement une quantité de cha- de fièvre intense ou d'une opération du
leur très variable. L'irrigation de la cœur utilisant une circulation extracor-
peau peut représenter, selon les besoins, porelle, où la température du sang peut
à peine plus de zéro à 30 % du débit être diminuée jusqu'à 10 °C.
cardiaque. Le transport de chaleur par À doses élevées, l'alcool et les
le sang, du site de production à l'inté- barbituriques, inhibent aussi le centre
rieur du corps vers la surface du corps, régulateur (Bl) et produisent ainsi un
est ainsi une voie commode d'élimina- refroidissement du corps, qui pour des
tion de la chaleur. températures extérieures plus basses
À côté de la perte de chaleur par peut conduire à une hypothermie mor-
conduction et rayonnement, il est éga- telle (mort de froid des ivrognes)
lement possible d'éliminer de la cha- Les pyrogènes (par ex. des pro-
leur par une production accrue de duits du métabolisme bactérien) dépla-
sueur. En effet, la sueur s'évapore et cent vers le haut, vraisemblablement
cette évaporation consomme de la cha- par l'intermédiaire des prostaglandines
leur (chaleur de vaporisation). La (p. 194) la valeur du thermostat dans le
régulation du flux sanguin cutané et de centre régulateur (B2). L'organisme di-
la production de sueur par le système minue la perte de chaleur par une vaso-
nerveux végétatif permet d'ajuster la constriction des vaisseaux cutanés (sen-
valeur effective de la température du sation de froid) et augmente la
corps au seuil fourni par le centre ther- production de chaleur (frissons, trem-
morégulateur (A). Le système sympa- blements) de façon à adapter la tempé-
thique peut, soit réduire la perte de rature effective de l'organisme à la va-
chaleur par une vasoconstriction, soit, leur de consigne plus élevée (fièvre).
inversement, l'augmenter par une Les antipyrétiques comme le paracé-
sécrétion accrue de sueur. Le tremble- tamol, l'acide acétylsalicylique et le
ment des muscles est un moyen de métamizole (p. 196) rétablissent la va-
l'organisme pour augmenter la produc- leur du thermostat (B2) et entraînent
tion de chaleur. ainsi une chute de la fièvre.
Analgésiques antipyrétiques 201
202 Anesthésiques locaux

Anesthésiques locaux est bloqué par les anesthésiques locan


non seulement dans les nerfs sensiti?'
Les anesthésiques locaux inhibent de fa- mais dans tous les tissus excitables lei s
çon réversible la formation et la trans- administration doit être effectuée lor
mission des stimuli dans les cellules lement et en prenant les précautions né
nerveuses. Une action de ce type est re- cessaires pour éviter une distribution
cherchée lorsqu'il s'agit de pratiquer dans l'organisme (p. 204). En effet, un
une intervention douloureuse, par passage rapide dans le sang peut provo
exemple une opération chirurgicale ou quer des réactions secondaires systé-
une extraction dentaire. miques indésirables :
Mécanisme d'action. La trans- Par un blocage des neurones inhi-
mission de l'information dans les nerfs biteurs dans le système nerveux
se produit sous la forme d'un potentiel central : crampes, agitation (moyen de
d'action, un changement très rapide du lutte contre les crampes : injection de
potentiel de membrane, durant moins benzodiazépine, p. 224) ; à concentra-
de 1 ms. La dépolarisation a pour ori- trion plus élevée paralysie générale et
gine un influx rapide d'ions Na vers blocage du centre respiratoire.
l'intérieur de l'axone (A). Cet influx se Par une inhibition de la transmis-
produit à travers un canal protéique in- sion de l'excitation dans le cœur : ano-
clus dans la membrane qui à l'état ou- malie de la conduction AV, arrêt car-
vert (activé), laisse pénétrer rapidement diaque (moyen d'intervention : injec-
de l'extérieur vers l'intérieur des ions tion d'adrénaline). L'inhibition, par les
sodium en suivant le gradient chimique anesthésiques locaux, des phénomènes
([Na^,,,, environ 150 mM, [Na4'],,,, en- d'excitation cardiaque peut être utilisée
viron 7 mM). Cet influx rapide de Na'1' sur un plan thérapeutique en cas
peut être inhibé par les anesthésiques d'arythmie (p. 134).
locaux ; la transmission de l'excitation Types d'anesthésie locale.
est bloquée (A). L'utilisation d'une anesthésie locale
Les principaux anesthésiques lo- peut s'effectuer par infiltration dans le
caux existent en partie sous forme ca- tissu à anesthésier (infiltration), ou par
tionique amphiphile (voir aussi p. 206). injection dans le faisceau nerveux qui
Cette propriété physicochimique faci- rassemble les fibres sensitives prove-
lite l'accumulation aux interfaces, do- nant de la région à endormir (anes-
maines frontières entre milieu polaire et thésie de conduction pour les nerfs,
apolaire. Ceux-ci se trouvent dans les anesthésie spinale pour la moelle épi-
membranes phospholipidiques et à l'in- nière), par application de la substance
térieur des canaux protéiques. Ceci si- sur la peau et les muqueuses (anes-
gnifie que, dans certains cas, le blocage thésie de contact). Dans chaque cas,
d'un canal sodique résulte de l'accumu- l'anesthésique local doit diffuser Jus-
lation de l'anesthésique local dans le qu'aux nerfs à anesthésier à partir d'un
canal protéique. Il est certain que le site dépôt placé sur la peau ou injecté dans
d'action peut également être atteint à le tissu.
partir du cytosol et que le produit doit Sensibilité élevée des nerfs sensi-
alors traverser d'abord la membrane tifs, sensibilité plus faible des nerfs
cellulaire (p. 204). moteurs. La stimulation des nerfs sen-
Des substances non chargées peu- sitifs est déjà inhibée à des concentra-
vent également exercer une action anes- tions plus faibles que celles nécessaires
thésique locale ; dans ce cas, le site de pour bloquer les nerfs moteurs. Ceci
liaison doit être recherché dans le do- peut provenir d'une plus grande fré-
maine apolaire du canal ou dans la quence des impulsions et d'une plus
membrane lipidique qui l'entoure. grande durée du potentiel d'action dans
Effets secondaires liés au mode le cas des nerfs sensitifs. Ou bien c'est
d'action. Comme l'influx de sodium en rapport avec le diamètre respectif
Anesthésiques locaux 203
204 Anesthésiques locaux

des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs mène se reproduit pour le passage d»
ou de l'intervalle entre les nœuds de anesthésiques locaux à travers la rnern5
Ranvier. Dans le cas d'une conduc- brane de l'axone (axolemme) jusan
tion saltatoire de l'influx, la mem- dans l'axoplasme (effet sur le canal
brane sera dépolarisée seulement au ni- sodique de l'intérieur de l'axoplasme^
veau des nœuds. Comme l'induction de et pour la diffusion de l'espace endo^
la dépolarisation peut encore se pro- neural à travers l'endothélium non fe.
duire malgré le blocage de trois ou qua- nestré du capillaire jusqu'au sang.
tre nœuds,la zone dans laquelle doit être La concentration de l'anesthé-
présente une concentration d'anes- sique local au site d'action dépendra
thésique local suffisante pour inhiber donc de la vitesse de passage dans l'es-
cette conduction, est plus importante pace endoneural, et de la vitesse de dif-
(p. 203 B). fusion vers les capillaires sanguins
Cette relation explique pourquoi Pour qu'une substance puisse arriver
les stimuli sensitifs qui passent par les avec une vitesse suffisante au site d'ac-
fibres myélinisées de type A8 réagis- tion, il faut qu'il existe un gradient de
sent à l'administration d'anesthésiques concentration suffisamment élevé entre
locaux plus tard et avec moins de sensi- le dépôt injecté dans le tissu conjonctif
bilité que les stimuli qui empruntent les et l'espace endoneuronal. L'injection
fibres C non myélinisées. Comme les de solutions en concentration trop
fibres végétatives post-ganglionnaires faible reste sans effet ; par contre il faut
ne comportent pas de couche de myé- éviter des concentrations trop élevées à
line, elles seront également bloquées cause du risque d'un passage rapide
par les anesthésiques locaux. La consé- dans le sang et donc du risque associé
quence de ce phénomène est une dilata- d'un empoisonnement systémique.
tion des vaisseaux dans la zone anesthé- Pour obtenir une action locale
siée, qui découle d'une diminution du d'une durée suffisante avec des effets
tonus vasculaire maintenu par le sys- systémiques faibles, on cherchera à
tème sympathique. Ce phénomène n'est maintenir l'anesthésique au site d'ac-
pas souhaitable (voir ci-dessous). tion et en particulier dans l'axone des
Diffusion et action. Au cours de nerfs sensitifs. Ceci peut être réalisé en
la diffusion à partir du site d'injection et l'utilisant associé à un agent vasocons-
de l'espace interstitiel du tissu conjonc- tricteur (l'adrénaline, plus rarement la
tif, vers l'axone du nerf sensitif, l'anes- noradrénaline ou un dérivé de la vaso-
thésique local doit traverser le périneu- pressine). La diffusion en dehors de
rium. Ce périneurium est composé de l'espace endoneuronal est diminuée par
plusieurs couches de cellules épithé- la réduction du flux sanguin, car le gra-
liales qui sont reliées les unes aux dient de concentration gouvernant la
autres par des wnulae occludentes diffusion entre l'espace endoneuronal
(p. 22), et qui forment ainsi une barrière et le capillaire sanguin devient nette-
hydrophobe fermée. ment plus faible, lorsque le flux de sang
Les anesthésiques locaux usuels ne contenant pas la molécule se réduit.
sont des aminés tertiaires, qui dans la L'addition d'un vasoconstricteur per-
gamme de pH des liquides de l'orga- met aussi une élimination relative du
nisme sont en partie sous forme de base sang dans la zone d'opération. L'in-
liphophile et en partie sous forme catio- convénient des vasoconstricteurs de
nique amphiphile, (p. 206) chargée po- type catécholamine est l'apparition
sitivement. La forme non chargée peut d'une hypérémie réactionnelle dans la
traverser le périneurium et parvenir zone opératoire après disparition de
dans l'espace endoneuronal où une l'effet constricteur (p. 90) ainsi que
fraction de la molécule peut, selon le l'effet cardiostimulant, lorsque l'adré-
pH qui règne dans cet espace, se naline passe dans le sang. On peut aussi
charger à nouveau. Le même phéno- utiliser comme adjuvant vasoconstric-
Anesthésiques locaux 205

A
- Rétention des anesthésiques locaux au niveau des nerfs périphériques
206 Anesthésiques locaux

teur un dérivé de la vasopressine, la Les anesthésiques locaux les n]


félypressine (l'hyperémie réactionnelle utilisés sont soit des esters soit d
est plus faible, il n'y a pas d'effet aryth- amides. Des molécules possédant
mogène mais un risque de rétrécisse- des chaînes latérales constituées d,,
ment des artères coronaires). Les vaso- groupement méthylène comme par pv
constricteurs ne doivent pas être utilisés la chlorpromazine (p. 234) ou l'irnipra
lors d'une anesthésie locale au niveau mine (p. 228) agiront comme des
des extrémités (doigts, orteils). anesthésiques locaux dans les mode'i
Caractéristiques de la structure d'application correspondants. Les ânes
chimique. Les anesthésiques locaux thésiques locaux possédant une liaison
sont constitués en général d'une aminé ester dans la chaîne latérale seront inac-
secondaire ou tertiaire, l'azote est as- tivés par hydrolyse dès leur arrivée
socié à une chaîne latérale lipophile, le dans le tissu. Ceci est un avantage car le
plus souvent un noyau aromatique. risque d'une intoxication systémique
L'anesthésique local, selon sa par les esters est plus faible, mais c'est
constante de dissociation (valeur de également un inconvénient car cette in-
pK,) et selon la valeur du pH du milieu, activation rapide signifie une durée
sera soit sous forme d'une aminé non d'action brève.
chargée, soit sous forme d'un cation La procaïne ne peut pas être uti-
ammonium chargé. La valeur du pK, lisée comme anesthésique de surface
d'un anesthésique local classique varie car la rapidité de son inactivation est
entre 7,5 et 9. La valeur du pK, indique supérieure à la pénétration à travers la
la valeur du pH pour laquelle 50 % des peau ou les muqueuses.
fonctions aminés ont capturé un proton. La lidocaïne est dégradée par
Sous forme protonée, la molécule pos- désalkylation oxydative sur l'azote, en
sède aussi bien une extrémité polaire, premier lieu dans le foie.
hydrophile (azote protoné) qu'une ex- Dans le cas de la prilocaïne et de
trémité apolaire lipophile (le cycle) : Varticaïne, cette étape de biotransfor-
elle est amphiphile. mation n'est qu'à peine possible à
La représentation graphique de la cause de la susbtitution sur l'atome de
molécule de procaïne montre que la carbone proche de l'azote. L'articaïne
charge positive n'est pas située de comporte sur le cycle thiophène un
façon ponctuelle sur l'azote mais est re- groupement carboxyméthyle qui peut
partie : la figure montre le potentiel à subir une hydrolyse, donnant naissance
la surface de van der Waals. La forme à un groupement polaire -COO. De ce
non protonée (droite) comporte une fait, la nature amphiphile est perdue et
charge partielle négative non négli- le métabolite formé est inactif.
geable dans la région du groupement La benwcaïne (forme éther) est un
ester (bleu) et est par ailleurs neutre membre de la famille des anesthésiques
(vert). Sous la forme protonée (à locaux qui ne possèdent pas d'azote pro-
gauche), la charge positive s'étend à toné dans la gamme des pH physiolo-
partir de l'azote en direction du cycle giques. Elle sera essentiellement utilisée
aromatique (coloration brun-rouge). comme anesthésique de contact.
Dans les conditions de pH physio- De même seront utilisés comme
logique et selon la valeur du pK, de 5 à anesthésiques de contact le pohdocanol
50 % environ de la molécule se trou- non chargé ainsi que la tétracaïne, ca-
vent sous forme lipophile non chargée. tion amphiphile ou la lidocaïne.
Cette propriété est importante, car
l'anesthésique local traverse les bar-
rières lipidiques seulement sous cette
forme (p. 26), tandis qu'il doit prendre
la forme cationique amphiphile pour
exprimer son activité (p. 202).
Anesthésiques locaux 207
208 Opioïdes

Analgésiques morphiniques : nerveux, aussi bien sur des effets stirnu


opioïdes lants que sur des effets inhibiteurs (B)
Effet des opioïdes (B). L'effet
Origine des opioïdes. La morphine est analgésique est basé sur des effets au
un alcaloïde de l'opium (p. 4). L'opium niveau de la moelle épinière (inhibition
contient, à côté de la morphine, d'autres de la conduction douloureuse) et du
alcaloïdes qui ne sont pas analgésiques cerveau (atténuation de la propagation
tel par ex. la papavérine une substance des influx, inhibition de la perception
spasmolytique. Tous les dérivés semi- de la douleur). L'attention et la capacité
synthétiques (ex. hydromorphone) ou de concentration sont diminuées.
complètement synthétiques (ex. penta- La direction vers laquelle évolue
cozine, péthydine, L-méthadone, fen- l'état d'esprit du patient dépend du ré-
tanyï) qui possèdent les propriétés sultat final. A côté du soulagement as-
analgésiques de la morphine, seront socié à la disparition d'une forte dou-
baptisés opioïdes. L'effet analgésique leur survient, en particulier dans le cas
des opioïdes exogènes est lié à leur affi- d'une injection intraveineuse, et égale-
nité pour des récepteurs destinés à fixer ment lors de l'arrivée rapide de la molé-
les opioïdes endogènes, propres à l'or- cule, une sensation de bien être et de lé-
ganisme, (enképhaline, (3 endorphine, gèreté (euphorie). Le désir d'atteindre
dynorphine) (A). Les récepteurs des de nouveau cet état en répétant l'admi-
opioïdes sont présents à la surface des nistration d'opioïde, peut devenir trop
cellules nerveuses. Ils sont présents fort : développement d'une dépen-
dans différentes zones du cerveau et dance. Au moment où l'on désire ter-
dans la moelle épinière, mais aussi dans miner une administration régulière ap-
les plexus nerveux du tractus gastro-in- paraissent des symptômes de sevrage
testinal et de la vessie, dont ils contrô- physique (entre autres troubles circula-
lent la motilité. toires) ou psychique (agitation, an-
Il existe plusieurs types de récep- goisse, dépression). Les opioïdes rem-
teurs des opioïdes (|i, K et ô) par l'inter- plissent donc les critères d'un produit
médiaire desquels sont médiés des effets générant une toxicomanie : dépendance
différents. Tous appartiennent aux récep- psychique et physique ainsi que besoin
teurs couplés à une protéine G (p. 66). d'augmenter la dose. La prescription de
Opioïdes endogènes. Ce sont des la plupart des opioïdes obéit à des rè-
peptides dérivés de précurseurs, proen- glements particuliers (tableau des stu-
képhaline, proopiomélanocortine et péfiants). L'ordonnance précise, entre
prodynorphine par protéolyse. Ils autres, les doses maximales (dose indi-
contiennent tous la séquence en acides viduelle, quantité maximale journa-
aminés des pentapeptides Met et Leu- lière, quantité maximale prescrite). Les
enkephaline (A). ordonnances sont rédigées sur des car-
Les effets des opioïdes peuvent nets à souches qui doivent être remplis
être complètement bloqués par des an- selon des règles imposées. Des analgé-
tagonistes (A), (ex. la naloxone) (ex- siques opioïdes moins actifs comme la
ception, la buprénorphine). codéine et le tramadol peuvent être
Mode d'action des opioïdes. La prescrits de façon normale car le risque
majeure partie des cellules nerveuses de dépendance est faible.
réagit aux opioïdes par une hyperpolari- Les différences entre les opioïdes
sation (augmentation de la perméabilité en ce qui concerne leur activité et leur
au potassium). L'influx de calcium qui capacité à susciter une dépendance,
se produit dans la cellule nerveuse au peuvent reposer sur des différences
cours d'une excitation est diminué, ré- d'affinité et d'activité intrinsèque vis-à-
duisant de ce fait la libération de neuro- vis de chaque sous-type de récepteurs.
transmetteurs excitateurs et la transmis- Une substance peut ne pas agir de façon
sion synaptique (A). Cette inhibition identique comme agoniste ou antago-
peut se manifester, selon les territoires niste sur les différents sous-types, mais
Opioïdes 209
210 Opioïdes

peut se comporter comme un agoniste enkephaline, (î endorphine) ne peuvp 11


sur un sous-type donné et comme un pas être utilisés sur un plan théraoei*
agoniste partiel / antagoniste sur un tique car, étant des peptides, ils sontd''
autre ou encore comme un pur antago- gradés trop rapidement, ne passent n~'8
niste (p. 212). Le danger d'une para- à travers la barrière hématoencépha
lysie des centres respiratoires en cas de lique et ne peuvent ainsi pas parvenir a
surdosage existe pour tous les analgé- site de leur action après administration
siques opioïdes puissants. L'impor- parentérale (A).
tance d'une possible inhibition du La morphine peut être administrée
centre respiratoire est plus faible pour per os, par voie parentérale ou, au ni-
des substances agissant sur les récep- veau de la moelle épinière, par voie éni-
teurs des opioïdes comme des agonistes durale. L'héroïne et le fentanyï sont tel-
partiels / antagonistes (pentazocine, lement lipophiles qu'ils parviennent
nalbuphine). très rapidement au SNC. Le fentanyï est
Le blocage de la toux par le biais en plus tellement actif, qu'il peut être
de l'inhibition du centre de la toux, peut utilisé sous forme d'un emplâtre sur la
être obtenu de façon indépendante des peau. (A).
effets analgésiques ou de l'action sur Lors d'une utilisation abusive, le
le centre respiratoire (antitussifs : produit (en général l'héroïne = diacétyl-
codéine, noscapine). morphine) sera injecté (Fix) pour ob-
Les vomissements observés lors tenir un afflux aussi rapide que possible
de la première administration des du produit actif dans le ceneau.
opioïdes sont la suite d'une stimulation Vraisemblablement, l'effet psychique
des chémorécepteurs de l'area postrema recherché est dans ce cas particulière-
(p. 324). L'effet émétique disparaît au ment intense. Dans ces utilisations abu-
cours d'un usage régulier, parce que sives, des sites d'administration inhabi-
s'établit alors un blocage direct du tuels ont été et sont utilisés : l'opium
centre du vomissement. peut être fumé, l'héroïne peut être
Les opiacés provoquent par une prisée (B).
stimulation de la partie parasympa- Métabolisme (C) : la morphine,
thique des noyaux oculomoteurs (noyau comme les autres opioïdes comportant
de Edinger-Westphal) une dilatation un groupement hydroxyle libre, sera
des pupilles (myosis). éliminée par le rein sous forme conju-
Les effets périphériques touchent guée à un glucuronide. Contrairement à
la motilité et le tonus des muscles lisses la glucuronidation sur l'hydroxyle 3,
du tractus digestif, les mouvements pen- celle sur le groupement OH en 6 ne di-
dulaires de l'intestin sont renforcés, les minue pas l'affinité de la molécule. La
mouvements vers l'avant sont inhibés. contribution apportée par le 6 glucuro-
Le tonus du sphincter anal est forte- nide à l'effet analgésique est difficile à
ment augmenté (constipation spas- évaluer avec précision. L'activité de ce
tique). L'effet anti-diarrhéique est uti- composé polaire doit en tout cas être
lisé sur le plan thérapeutique : prise en compte lors d'une altération
lopéramide (p. 176). La vidange de des fonctions rénales (diminution de la
l'estomac est ralentie (spasme du py- dose ou allongement des intervalles
lore), et l'écoulement de la bile et du entre les doses).
suc pancréatique est bloqué, car là aussi Développement d'une tolérance.
les sphincters sont contractés. Le fonc- Lors d'une administration répétée
tionnement de la vessie est également d'opioides il peut apparaître pour les
affecté, en particulier la vidange de la effets centraux un phénomène d'accou-
vessie est bloquée par suite de l'aug- tumance (tolérance accrue) : au cours
mentation du tonus des muscles du d'un traitement, il faudra des doses
sphincter. croissantes pour parvenir à une même
Utilisation : les opioïdes endo- atténuation de la douleur. Les effets pé-
gènes (par ex. Met-enkephaline, Leu- riphériques ne sont pas affectés par ce
Opioïdes 211
212 Opioïdes

phénomène de tolérance, de sorte que la Opioïdes utilisés pour le traiten,


constipation peut dans certaines cir- des douleurs chroniques. Lors d nt
constances, lors d'une administration tement des douleurs chroniques n trai'
de longue durée, imposer l'arrêt d'un Opioïdes, il est nécessaire de maint s
traitement antidouleur indispensable. continuellement la concentration î""
Il est donc nécessaire, au cours d'un matique dans une zone active, car as'
traitement de longue durée par les concentration descend en dessous i?1111
Opioïdes, d'utiliser à titre prophylac- seuil critique, le patient va ressentir ri
tique, des moyens diététiques ou phar- douleurs et considère comme née es5
macologiques pour empêcher la consti- saire de prendre des doses plus élevJ '
pation. par crainte de cette situation. Il s'agit es
Antagonistes ou agonistes par- fait, à proprement parlé, d'une préven"
tiels de la morphine. L'effet des tion de la douleur.
Opioïdes peut être inhibé par des antago- La morphine, comme une parti
nistes, naloxone ou naltrexone, indépen- des autres Opioïdes (hydromorphone
damment du type de récepteur mis en péthidine, pentazocine, codéine) est é\i.
jeu (A). Administrés seuls, ils n'ont minée rapidement et sa durée d'action
aucun effet chez des individus normaux, est environ de 4 h. Pour maintenir une
mais leur administration peut déclen- action analgésique constante, ces sub-
cher les symptômes du manque chez des stances doivent être administrées toutes
gens dépendants de l'opium. Compte les 4 h. La prise fréquente, y compris
tenu de son élimination présystémique pendant la nuit, représente une
rapide, la naloxone ne peut être utilisée contrainte dans les maladies chroniques.
que par voie parentérale. La naltrexone En augmentant les doses individuelles
est métaboliquement plus stable et sera on peut arriver à diminuer la fréquence
utilisée par prise orale. La naloxone sert des prises mais cette pratique est asso-
d'antidote dans le cas d'une dépression ciée avec un dépassement de la concen-
respiratoire induite par les Opioïdes. Il tration thérapeutique nécessaire dans
faut noter qu'elle est éliminée plus rapi- l'organisme et un risque d'effets
dement que la plupart des Opioïdes et toxiques indésirables. Une possibilité
qu'il faudra donc l'utiliser le cas plus intéressante pour diminuer la fré-
échéant de façon répétée. La naltrexone quence des prises, est l'utilisation de
peut être employée pour l'entretien d'un formes retard de la morphine, d'un em-
traitement de désintoxication. plâtre de fentany] ou d'opioïdes à durée
La buprénorphine se comporte d'action plus longue (L-méthadone).
Comme un agoniste partiel / antagoniste Les propriétés cinétiques de la L-métha-
sur les récepteurs . La pentazocine est done rendent cependant nécessaire
un antagoniste des récepteurs et un l'ajustement des doses au cours du trai-
agoniste K (A). Avec ces produits il tement. Pour des doses faibles pendant
n'est pas possible d'atteindre le même les premiers jours du traitement on n'ar-
effet analgésique maximum qu'avec la rivera pas, en effet, à atténuer la dou-
morphine ou la péthidine (B). L'effet leur, pour des doses plus élevées cepen-
antagoniste des antagonistes partiels dant le produit risque de s'accumuler
peut lors du passage à un agoniste com- pour atteindre des concentrations
plet bloquer tout d'abord l'action de toxiques (C). Dans des conditions parti-
celui-ci. culières (difficulté d'une administration
Il n'est pas possible d'antagoniser orale, effets secondaires périphériques
une intoxication à la buprénorphine, insupportables), les Opioïdes peuvent
car elle ne se dissocie que très lente- être administrés continuellement soit au
ment des récepteurs aux Opioïdes et, de moyen d'une pompe ou bien à proximité
plus, l'occupation des récepteurs par de la colonne vertébrale sous le contrôle
un antagoniste ne se produit pas aussi des patients (avantage : dosages très
rapidement que la situation clinique faibles et niveau d'action constant ; in-
l'exigerait. convénient : pose d'un cathéter).
Opioïdes 213
214 Anesthésiques

Anesthésie et anesthésiques combine un analgésique opioïdg ^


tion brève, tefentunyï avec un neurni'10'
L'anesthésie est une inhibition réver- tique fortement sédatif et à action i?'
sible des fonctions du système nerveux, tanciante, le droperidol. Ce procédé
provoquée par des moyens médicamen- utilisé chez les patients à risques f86?
teux, et destinée à pouvoir réaliser une âgés ou avec un trouble hépatique)
intervention chirurgicale dans un état in- On désigne sous le terme de nen
conscient, en l'absence de sensations roleptanesthésie, l'administration co
douloureuses, sans mouvements de recul binée d'un analgésique à action brè\w
ou sans réflexes végétatifs puissants (par d'un anesthésique injecté, d'un myore'
ex. des réactions circulatoires) (A). laxant à courte durée de vie et d'un
L'intensité de l'anesthésie va dé- faible dose d'un neuroleptique.
pendre de l'intensité des stimuli doulou- Dans une anesthésie régional»
reux, c'est-à-dire de l'importance de la (anesthésie spinale) avec un anesthé-
stimulation du système nociceptif. sique local (p. 202) c'est la nocicepiion
L'anesthésiste va donc adapter l'anes- qui sera interrompue ; dans ce procédé il
thésie de façon « dynamique » au dérou- ne s'agit plus d'une anesthésie (pas de
lement de l'intervention. perte de conscience).
A l'origine, l'anesthésie était prati- Dans le cas des anesthésiques au
quée avec un seul produit (par exemple sens strict on peut distinguer selon le
l'éther, première anesthésie ayant pour mode d'application, les anesthésiques
but le déroulement d'une intervention inhalés et les anesthésiques injectés.
chirurgicale par WGT Morton en 1846 à Les anesthésiques inhalés sont ad-
Boston). Dans une telle monoanes- ministrés via l'air inspiré et sont (pour
thésie, la dose nécessaire pour empêcher une partie plus ou moins importante)
les réflexes de retrait était plus élevée également éliminés par cette voie. Ils
que celle conduisant à la perte de cons- servent au maintien d'une anesthésie à
cience, et à cette concentration se pro- un niveau satisfaisant. Ce groupe de sub-
duisait également une inhibition de stance sera décrit en détail page 216.
fonctions vitales (par ex. régulation car- Les anesthésiques injectée (p. 218)
diovasculaire) (B). Dans les anesthésies servent souvent à l'induction de l'anes-
modernes, les buts de l'anesthésie sont thésie. L'injection intraveineuse et l'ap-
atteints par une combinaison de diffé- parition rapide de l'effet sont nettement
rents produits (anesthésie combinée). plus agréables pour les patients que l'in-
Ce procédé diminue le risque anesthé- halation d'un gaz anesthésiant. L'effet
sique. On a donné en C à titre d'exem- des anesthésiques injectés ne dure en gé-
ple, quelques substances utilisées dans néral que quelques minutes.
une anesthésie combinée, simultané- Sous leur action on peut entre-
ment ou l'une après l'autre. Dans une prendre des opérations de courte durée,
anesthésie par inhalation, l'ordre dépend ou bien on débutera une anesthésie par
de la propriété particulière souhaitée inhalation (intubation). On cherchera
(voir ci-dessous). On a déjà décrit en dé- alors à réguler le débit de l'anesthésique
tail à d'autres emplacements des myore- inhalé pour pouvoir compenser la dimi-
laxants, des analgésiques opioïdes nution de l'effet de l'anesthésique in-
comme le fentanyï et de l'atropine, un jecté.
parasympatholytique agissant sur les Au cours d'anesthésies combinées
fonctions végétatives. de longue durée on utilise en proportions
Nous allons d'abord présenter croissantes des anesthésiques injectés à
quelques procédés particuliers d'anes- la place des inhalations (Anesthésie
thésie, avant de décrire finalement les Intraveineuse Totale, AIVT).
anesthésiques.
La neuroleptanalgésie peut être
considérée comme une forme particu-
lière d'« anesthésie » combinée ; on
Anesthésiques 215
216 Anesthésiques

Anesthésiques inhalés rant N;0) ne permet pas d'atteindre un


profondeur d'anesthésie suffisante noi r
Le mécanisme d'action des anesthé- pratiquer une opération chirurgical
siques inhalés est inconnu. Compte tenu même lorsqu'il représente 80 % en vo
de la multiplicité des structures chimiques lume de l'air inspiré (il est nécesaire
agissant comme anesthésique (gaz rares d'avoir 20 % d'oxygène en volume). M r>
xénon, hydrocarbures, hydrocarbures ha- possède une bonne action anesthésique
logènes), il semble exclu d'envisager une qui sera utilisée en combinaison avec
interaction avec des récepteurs spéci- d'autres anesthésiques. En tant que gaz le
fiques. Parmi les hypothèses, on envisage protoxyde d'azote peut être appliqué sans
une insertion du produit dans la couche que l'on ait à s'occuper d'autres détails, il
interne lipophile de la double membrane demeure inchangé et est inspiré quantita-
phospholipidique des cellules nerveuses, tivement par les poumons (B).
ce qui bloquerait l'excitabilité électrique L'halothane (point d'ébullition
et la propagation de la stimulation dans le 50 °C), doit être vaporisé avec des appa-
cerveau. Cette proposition permettrait reils spéciaux, comme l'enflurane (56 °C)
d'expliquer la corrélation entre l'inten- et l'isoflurane (48 °c). Une partie de l'ha-
sité de l ' e f f e t anesthésique et la lipophilie lothane administré peut donner naissance
des anesthésiques (A). On peut également à des métabolites hépatotoxiques. (B).
penser à une interaction avec les do- Lors d'une anesthésie à l'halothane il peut
maines lipophiles de protéines membra- se produire une lésion hépatique, événe-
naires. L'activité narcotique sera donnée ment rare et pratiquement imprévisible.
sous forme de CAM (concentration al- Le risque de cette atteinte augmente avec
véolaire minimale du narcotique) ; à cette la fréquence des anesthésies et le faible
valeur 50 % des patients ne présentent au- intervalle entre deux anesthésies succes-
cune réaction de recul face à un stimulus sives.
douloureux défini (coupure cutanée). Lors d'une anesthésie à l'enflurane
Tandis que le protoxyde d'azote (N;0) ou à l'isoflurane (fraction biotransformée
faiblement lipophile doit être respiré en < 2 %) les produits de dégradation ne
forte concentration (> 70 % de l'air ins- jouent pratiquement aucun rôle.
piré doit être remplacé), il est nécessaire L'halothane a un effet hypotenseur
d'utiliser des concentrations beaucoup marqué, auquel participe un effet ino-
plus faibles d'halothane, un composé li- trope négatif. L'enflurane et l'isoflurane
pophile (< 5 %). exercent une action dépressive plus
La vitesse avec laquelle l'action faible sur l'activité cardiovasculaire.
d'un anesthésique inhalé s'installe et dis- L'halothane sensibilise le muscle car-
paraît est très variable et dépend égale- diaque contre les catécholamines (atten-
ment du caractère lipophile de la sub- tion : tachyarythmies sévères, fibrillation
stance. Dans le cas du N;0, l'élimination ventriculaire en cas d'administration de
s'effectue très rapidement lorsque le pa- catécholamines comme antihyperten-
tient est de nouveau ventilé avec de l'air seurs ou tocolytiques). Cet effet est
pur : compte tenu de la pression partielle moindre dans le cas de l'enflurane et de
élevée dans le sang, la force poussant au l'isoflurane. L'enflurane et l'isoflurane
passage dans l'air (expire) est importante, possèdent au contraire de l'halothane
et l'organisme peut être rapidement une action relaxante sur les muscles, qui
« purgé » du N;0 à cause de la faible cap- s'ajoute à celle des myorelaxants non dé-
ture dans les tissus. Au contraire, la pres- polarisants.
sion partielle dans le sang est faible dans Le desflurane a une structure
le cas de l'halothane et la quantité de pro- proche de celle de l'isoflurane, mais il
duit répartie dans l'organisme est impor- est moins lipophile. On obtient donc une
tante, si bien que l'élimination a lieu net- induction et une élimination particulière-
tement plus lentement. ment rapide ainsi qu'une bonne maniabi-
Le protoxyde d'awte seul (gaz hila- lité de l'anesthésie.
Anesthésiques 217
218 Anesthésiques

Anesthésiques injectés seuil de la douleur et peuvent ainsi


citer des mouvements de recul ils . u s
Des substances appartenant à différents bent les centres respiratoires Les bdrh
groupes chimiques peuvent après admi- tunques servent souvent a l'induch 1t1
nistration intraveineuse inhiber la d'une anesthesie
conscience et servir d'anesthesiques La ketaimne a une action analge
(A) A la différence des anesthesiques sique qui selon l'état de la perte ri'
inhales, la plupart d'entre elles cepen- conscience, dure jusqu a une heure
dant n agissent que sur l'état de après injection La capacité a induire
conscience et n'ont aucun effet analgé- une perte de connaissance dure seule
sique (exception ketamine) L'expli- ment un quart d'heure environ Apres
cation de cette action est, de façon in- son réveil, le patient peut éprouver une
discutable (sauf peut être pour le dissociation entre le monde exteneur et
propofol) une insertion non spécifique ses sensations intérieures (anesthesie
dans la membrane des neurones dl'iwilalive) On observe souvent une
La plupart des anesthesiques in- perte des souvenirs de la phase de ré-
jectes se caractérisent par une durée veil, cependant les gens se plaignent en
d'action brève La diminution rapide particulier au réveil, d'expériences pé-
de 1 effet repose essentiellement sur nibles Celles ci peuvent être évitées
une distribution après injection in- par 1 administration de benzodiaze-
traveineuse s'établit rapidement dans pines (ex midazolam) L'action cen-
le cerveau bien irrigue une concentra- trale de la ketamine réside dans une
tion élevée, l'anesthesie débute Avec interférence avec le glutamate un
le temps, le produit va se repartir de neurotransmetteur excitateur La keta-
façon égale dans l'organisme ce qui si- mine bloque un pore cationique au ni-
gnifie que la concentration a la péri- veau d'un canal active par le glutamate
phérie augmente tandis que celle dans appelé récepteur NMDA Le NMDA
le cerveau diminue distribution et ou N-Methyl-D-Aspartate, est une mo-
dissipation de l'effet anesthesique (A) lécule exogène, qui est un agoniste spé-
L'effet s'estompe sans que le produit cifique de ce récepteur La ketamine
ne quitte 1 organisme Une deuxième peut augmenter le rythme cardiaque et
injection de la même dose immédiate- la pression artérielle par l'intermédiaire
ment après dissipation de l'effet de la d'une libération de catecholammes
dose précédente peut pour cette raison Le propofol est une substance re
provoquer une action plus longue et marquablement simple a synthétiser,
plus intense Dans la plupart des cas son action débute rapidement et s es-
ces produits ne seront donc injectés tompe facilement, d'une façon très
qu'une seule fois Le propofol et l'eto- agréable pour le malade L'intensité de
midate seront cependant perfuses éga- 1 effet est aisément modulable lors
lement pendant une durée plus longue, d'une administration de plus longue
pour provoquer une perte de durée
conscience Si lors d'une anesthesie L'etomidate affecte a peine les
aucun anesthesique inhale n'est utilisé, fonctions végétatives II inhibe la syn-
on parle d'une anefthem intravei- thèse de cortisol, ce qui peut être utilise
neuse totale (AIVT) lors d'une hyperactivite des glandes
Le thiopental ainsi que le meto- surrénales (maladie de Cushing)
hexital font partie des barbituriques, Le midawlam est une benzodiaze-
qui, en fonction de la dose, auront une pine a dégradation très rapide (p 226)
action sédative, hypnotique ou anesthe- qui peut donc être utilisée pour l'induc-
sique Les barbituriques diminuent le tion d'une anesthesie
Anesthesiques 219
220 Hypnotiques

Somnifères, hypnotiques lise après quelques jours (B). Corninp


phase REM est associée à des rêves a» -
Le sommeil est une phase de repos pen- un sommeil où la proportion de c es10'
dant laquelle se produisent plusieurs phase est accrue sera ressenti cornn
phases d'activité cérébrale, répétées de moins reposant. Lorsque l'on essaye d
nombreuses fois, et qui peuvent être dis- rêter la pnse régulière d'un somnifère ar'
tinguées les unes des autres sur un électro- phénomène donne l'impression qu'il «8 e
' encéphalogramme. Les phases de som- nécessaire pour un sommeil reposa »
meil se succèdent 4 à 5 fois par nuit, d'utiliser un somnifère et favonse la possi
chacun des cycles étant interrompu par blité d'une dépendance.
une phase de sommeil dite REM (Rapid Selon la concentration dans le sanp
Eye Movements, sommeil « paradoxal » les benzodiazépines et les barbituriques
avec mouvements rapides de yeux) (A). agiront comme des calmants et des séda-
Les périodes REM sont reconnaissables tifs, les benzodiazépines étant aussi des
par un tracé EEG comparable à celui d'un anxiolytiques ; à plus forte concentra-
état de veille, par des mouvements rapides tion, ils auront une action sur le sommeil
des yeux, des rêves animés et des tres- agité et finalement sur l'endormisse-
saillements occasionnels de certains ment (C). A dose plus faible c'est l'ac-
muscles squelettiques, par ailleurs atones. tion anoxiolytique de benzodiazépines
En temps normal, une phase REM ne peut qui prédomine.
être atteinte qu'après une phase préalable Au contraire des barbituriques, les
NREM (No Rapid Eye Movements, som- dérivés des benzodiazépines n'ont pas
meil orthodoxe). En cas d'interruptions d'action narcotique par voie orale, ils
fréquentes du sommeil nocturne, la pro- n'inhibent pas de façon génénque l'acti-
portion de sommeil paradoxal diminue. vité du cerveau (la paralysie respiratoire
Une diminution de la durée du sommeil est pratiquement impossible) et ils n'af-
REM (normalement environ 25 % de la fectent pas les fonctions autonomes telles
durée totale du sommeil) provoque pen- la pression artérielle, la fréquence car-
dant la journée une agitation et une exci- diaque ou la température corporelle La
tabilité accrue. Dans une période de repos fenêtre thérapeutique des benzodiazé-
nocturne non perturbé, un déficit en som- pines est également nettement plus large
meil paradoxal sera compensé pendant les que celle des barbituriques.
nuits suivantes par un allongement du Le zolpidem (dont la structure est
sommeil REM (B). celle d'une imidazo-pyridme) et le zopi-
Peuvent servir de somnifère les ben- clone (une cyclopyrrolone) sont des hyp-
zodiazépines (par ex. triazolam, téma- notiques qui en dépit de leur structure chi-
zépam, clotiazépam, mtrazépam), les mique distincte peuvent stimuler le
barbituriques (ex. hexobarbital, pento- récepteur des benzodiazépines (p. 224)
barbital), l'hydrate de chloral, et les anti- Les barbituriques à cause de leur
histamimques H, à action sédative. Les fenêtre thérapeutique étroite (risque d'uti-
benzodiazépines possèdent des récepteurs lisation dans des suicides) et des risques
spécifiques (p. 224). Le site et les méca- de dépendance ne sont plus utilisés
nismes d'action des barbituriques, de comme somnifère ou seulement rarement.
l'hydrate de chloral et des antihistami- La dépendance peut prendre tous les
niques sont peu clairs. signes d'une toxicomanie (p. 208).
Tous les somnifères raccourcissent L'hydrate de chloral n'est utili-
les phases de sommeil paradoxal (B). Lors sable comme hypnotique que pour de
de l'absorption régulière de somnifères brèves périodes à cause d'une tolérance
pendant une longue pénode, on observe d'installation rapide.
que le rapport entre les stades de sommeil Les antihistammiques (par ex. di-
se normalise maigre la prise de somnifère. phénhydramine, doxylamine, p. 114) sont
A l'arrêt du somnifère se produit une régu- utilisés comme somnifère sans ordon-
lation en sens contraire, la proportion du nance, dans ce cas leurs effets secon-
sommeil paradoxal augmente et se norma- daires servent comme action principale
Hypnotiques 221
222 Hypnotiques

Rythmes d'éveil et de sommeil de benzodiazépines (p. 224) à action


et somnifères brève (t 1/2 = 4-6 h, triazolam, broti-
zolam) ou moyenne (t 1/2 == lO-ls ),'
Les mécanismes physiologiques de ré- lormétazépam, témazépam). Ces suh
gulation du rythme d'éveil et de som- stances raccourcissent la période précé-
meil ne sont pas bien connus. Ce qui est dant l'endormissement, allongeant la
démontré, c'est que l'activité des neu- durée moyenne du sommeil et dimi-
rones histaminergiques, cholinergiques, nuent la fréquence des réveils au cours
glutamatergiques et adrénergiques est de la nuit. Ils renforcent l'activité inhi-
plus élevée pendant la phase d'éveil bitrice. Même lors de la prise de benzo-
que pendant la phase de sommeil diazépines à durée de vie plus longue
NREM. Les neurones que nous venons le patient se réveille, après 6-8 h de
de citer, partent du tronc cérébral princi- sommeil, car, pendant les heures de la
palement en direction du thalamus où ils matinée, l'activité excitatrice est plus
stimulent les voies thalamo-corticales et importante que la somme des inhibi-
inhibent les neurones GABAergiques. tions physiologiques et pharmacolo-
Pendant le sommeil, l'activité électrique giques (B3). L'effet du somnifère peut
en provenance du tronc cérébral est ré- cependant se faire sentir pendant la
duite ce qui provoque en même temps journée, lorsque le patient prend
une diminution de l'activation thalamo- d'autres substances à action sédative
corticale et une désinhibition de l'acti- (alcool) et réagit de façon inhabituelle :
vité GABAergique. (A). La modifica- effet de synergie (altération de la
tion de l'équilibre entre les neurones concentration et des possibilités de ré-
excitateurs (rouge) et les neurones inhi- action).
biteurs (vert) conduit à un changement L'écart entre l'activité excitatrice
circadien de la préparation au sommeil : et l'activité inhibitrice diminue durant
elle est faible le matin, augmente lente- la vieillesse, tandis que la tendance à
ment au début de l'après-midi (sieste), l'apparition de courtes périodes de
pour diminuer ensuite à nouveau et at- sommeil durant la journée et à l'inter-
teindre finalement son maximum au mi- ruption plus fréquente du sommeil noc-
lieu de la nuit (Bl). turne augmente (C).
Traitement des troubles du La prise d'un somnifère ne doit
sommeil. Les moyens pharmacolo- pas dépasser une durée de 4 semaines
giques ne sont indiqués que lorsque le car une accoutumance peut se déve-
traitement causal est sans effet. Les lopper. Le risque d'une nouvelle dimi-
causes des troubles du sommeil peu- nution de la disponibilité au sommeil
vent être des chocs émotionnels (peur, à l'arrêt du traitement peut être évité
stress, chagrin), des problèmes phy- par une réduction graduelle des doses.
siques (toux, douleurs) et la prise de Lors de la prescription d'un somnifère
médicaments (boissons contenant de il faut toujours penser au danger d'uti-
la caféine, sympathomimétiques ou lisation en vue d'un suicide. Comme
certains antidépresseurs). Ces condi- une intoxication par une benzodiazé-
tions conduisent (comme cela est pine ne devient vraiment dangereuse
montré en B2 dans le cas d'un choc que lorsque d'autres substances à
émotionnel) à un déséquilibre en fa- inhibition centrale sont prises en
veur de l'activité excitatrice. Le temps même temps (alcool) et comme elle
de latence entre la mise au repos et le peut être traitée de façon spécifique
seuil de sommeil s'allonge, la durée (antagonistes des benzodiazépines),
moyenne diminue et le sommeil peut les benzodiazépines doivent être utili-
être interrompu par plusieurs périodes sées préférentiellement comme som-
d'éveil. nifères plutôt que les barbituriques
Le traitement médicamenteux des administrés autrefois comme hypno-
troubles du sommeil s'effectue à l'aide tiques.
Hypnotiques 223
224 Médicaments du psychisme

Benzodiazépines les benzodiazépines n'affectent que [p


fonctions contrôlées par les synapse»;
Les benzodiazépines provoquent un GABAergiques. Les centres qui régn
changement des réactions émotion- lent la pression artérielle, la fréquence
nelles aux perceptions, en particulier cardiaque et la température du corps
elles donnent un certain flegme en face n'en font pas partie. La fenêtre théra-
de situations angoissantes : effet anxio- peutique, évaluée par l'écart entre la
lytique. Les benzodiazépines ont des dose nécessaire pour obtenir les effets
propriétés calmantes (sédatives), elles souhaités et la dose toxique (dépression
empêchent la tendance aux crampes respiratoire) est pour les benzodiazé-
(effet anticonvulsivant), et diminuent pines > 100, soit plus de 10 fois supé-
le tonus des muscles squelettiques (effet rieure à celle des barbituriques et des
myotonolytique). Toutes ces actions autres sédatifs. Dans le cas d'une in-
reposent sur le fait que les benzodiazé- toxication, il y a la possibilité d'utiliser
pines renforcent l'influence de neu- un antidote (voir ci-dessous).
rones inhibiteurs dans le cerveau et la Sous l'emprise des benzodiazé-
moelle épinière. Ceci est dû à une inter- pines, il n'est plus possible de réagir ra-
action avec des sites de liaison spéci- pidement aux stimuli extérieurs (par ex.
fiques, les récepteurs des benzodiazé- conduite d'un véhicule automobile).
pines, qui forment une partie des Malgré la bonne tolérance aiguë
récepteurs GABA^, canaux ioniques sti- des benzodiazépines, il ne faut pas né-
mulés par un ligand. Le neurotransmet- gliger les possibles changements de
teur inhibiteur GABA (acide •y amino- personnalité (inertie) et la dépendance
butyrique) provoque une ouverture de associée à une prise régulière. Cette
canaux chlore : la perméabilité au dépendance repose vraisemblablement
chlore de la membrane des cellules ner- sur une accoutumance qui se manifeste
veuses augmente, ce qui atténue l'action à l'arrêt du traitement par des symp-
de stimuli dépolarisants. Les benzodia- tômes de manque : angoisse et agita-
zépines augmentent l'affinité du GABA tion. Ces symptômes favorisent une
pour ses récepteurs si bien que pour une utilisation prolongée de benzodiazé-
même concentration de GABA, on aura pines.
une liaison plus élevée au récepteur et Antagonistes des benzodiazé-
un effet plus fort. L'excitabilité de la pines. Certaines molécules comme le
cellule nerveuse est diminuée. fluma-iénil possèdent une affinité pour
Cette action des benzodiazépines les récepteurs des benzodiazépines et
peut être utilisée sur le plan thérapeu- occupent ceux-ci sans modifier la fonc-
tique dans les névroses d'angoisse, les tion des récepteurs GABA. Le fluma-
phobies et les dépressions anxieuses. zénil pourra être utilisé comme antidote
Les benzodiazépines ne résolvent ce- lors d'une absorption trop importante
pendant aucun problème mais atténuent de benzodiazépines ou chez des pa-
les réactions face au problème et allè- tients sous sédation par des benzodiazé-
gent la psychothérapie indispensable. pines pour les réveiller après une opéra-
Elles sont indiquées pour diminuer une tion.
stimulation cardiaque liée à l'angoisse Tandis que les benzodiazépines en
en cas d'infarctus du myocarde, pour tant qu'agonistes des récepteurs des
diminuer les troubles du sommeil, benzodiazépines augmentent de façon
dans la préparation des opérations, indirecte la perméabilité au chlore, il
pour le traitement des crampes ou existe des agonistes inverses qui pro-
l'abaissement du tonus des muscles voquent une diminution de cette per-
squelettiques (myotonolyse en cas de méabilité. Ces substances pour les-
tensions spastiques). quelles on ne connaît aucune indication
Les synapses GABAergiques sont thérapeutique provoquent agitation,
présentes uniquement dans le SNC et excitation, angoisse et crampes.
Médicaments du psychisme 225
226 Médicaments du psychisme

Pharmacocinétique glucuronique sur le groupement hv


des benzodiazépines droxyle avec un t 1/2 d'environ 8 h ei
éliminé par le rein (A). En (B) sont re-
Toutes les benzodiazépines exercent présentées pour différentes benzodiazé^
leur action au niveau des récepteurs des pines ou leurs métabolites actifs les
benzodiazépines (p. 224). Le choix valeurs des demi-vies d'élimination
d'une substance pour les différentes in- figurées par des surfaces grises.
dications dépend uniquement de la rapi- Les substances avec des demi-vies
dité de l'effet, de son intensité et de sa très brèves et qui ne donnent pas nais-
durée et donc des propriétés physico- sance dans l'organisme à des méta-
chimiques et pharmacocinétiques des bolites actifs pourront être utilisées
molécules. Chaque benzodiazépine sé- comme inducteurs de sommeil ou pour
journe un temps différent dans l'orga- maintenir le sommeil (désigné en B par
nisme, et sera éliminée principalement des surfaces bleu clair), tandis que les
par biotransformation. L'inactivation substances avec des demi-vies plus
peut être accomplie en une seule réac- longues doivent être réservées pour des
tion chimique ou au contraire en plu- traitements anxiolytiques à long ternie
sieurs étapes (ex. diazépam), avant (surfaces vert clair). Elles permettent de
qu'un métabolite inactif et propre à maintenir un niveau plasmatique élevé
l'élimination rénale ne soit formé. et régulier.
Comme les sous-produits sont en partie Le midawlam sert comme anes-
actifs et en partie éliminés, mais beau- thésique injecté pour l'induction et
coup plus lentement que les molécules l'entretien d'une anesthésie combinée.
initiales correspondantes, ils peuvent
s'accumuler au cours d'une administra- Risque de dépendance
tion régulière et finalement participer L'usage régulier des benzodiazépines
de façon importante à l'action sou- peut entraîner le développement d'une
haitée. Ce sont les substituants sur le dépendance. Cette relation n'est pas
cycle diazépine (diazépam : déalkyla- aussi évidente qu'avec les autres sub-
tion sur l'azote en position 1, 11/2 ~ stances pouvant entraîner une toxico-
30 h ; midai.olam : hydroxylation du manie, car l'effet des premières benzo-
groupement méthyle sur le noyau imi- diazépines mises sur le marché dure
dazole, t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diazé- très longtemps, de sorte que les symp-
pine lui-même qui seront d'abord tou- tômes de manque (le signe éclatant
chés par les transformations chimiques. d'une dépendance installée) ne se déve-
Le midawlam hydroxylé sera éliminé loppent que très tardivement. Pendant
très rapidement par le rein après conju- cette période de manque se manifestent
gaison avec l'acide glucuronique. Le agitation, nervosité, excitabilité et an-
diazépam déméthylé sur l'azote (nor- goisse. Ces symptômes peuvent à peine
diazépam) est biologiquement actif et être distingués de ceux considérés
sera hydroxylé en position 3 du noyau comme les indications des benzodiazé-
diazépine avec un 11/2 de 50-90 heures. pines. L'administration d'un antago-
Le métabolite hydroxylé (oxazépam) niste des benzodiazépines entraîne
est également pharmacologiquement l'apparition brutale de symptômes de
actif. Le diazépam est déjà éliminé len- carence. Il faut noter que les substances
tement et s'accumule donc au cours avec une demi-vie d'élimination de
d'une administration régulière mais durée intermédiaire, seront utilisées le
cette accumulation est encore plus forte plus souvent de façon abusive et mon-
pour son métabolite le nordiazépam. trent également le risque de dépendance
L'oxazépam est conjugué à un acide le plus élevé (surface violette en B).
Médicaments du psychisme 227
228 Médicaments du psychisme

Traitement de la cyclothymie traitement de la dépression et sont encnr


aujourd'hui les médicaments les plus m
Sous la dénomination de cyclothymie, on portants, par ex. imipramine.
désigne une maladie de l'esprit (psychose Le cycle central à sept côtés de ces
affective), dans laquelle survient par pé- substances entraîne le fait que les deux
riode et sans cause extérieure une altéra- cycles de part et d'autre forment entre eux
tion pathologique de l'humeur. Dans le un angle de 120°. C'est une différence
cas d'une humeur dépressive, il s'agit structurale nette par rapport aux neurolep-
d'une dépression endogène (mélancolie). tiques de type phénothiazines (p. 237) n -
L'état pathologique inverse est la manie ont une structure cyclique plane. L'azote
(p. 232). Ces épisodes surviennent de de la chaîne latérale est essentiellement
façon périodique, et sont entrecoupés de protoné à pH physiologique.
phases où l'humeur est normale. Selon les Ces substances présentent une affi-
patients, l'humeur peut aller d'une direc- nité pour les récepteurs et les systèmes de
tion à l'autre ou bien toujours dans la transport des neurotransmetteurs et fonc-
même direction (unipolaire). tionnent comme des inhibiteurs. C'est
I. Traitement de la dépression endogène ainsi que la recapture de la noradrénaline
Au cours d'une dépression endogène, le (p. 82) et de la sérotonine (p. 116) sera
patient se trouve dans un état de souf- empêchée et leurs effets renforcés. Les ré-
france profonde (insupportable) ; à cause cepteurs muscariniques et les récepteurs
d'un sentiment de culpabilité, il se fait des adrénergiques ainsi que les récepteurs de
reproches amers. Le déclenchement d'ac- l'histamine seront bloqués ; il y a peu
tivités ou d'actions est inhibé. Il existe un d'interférence avec le système dopami-
risque de suicide, mais le passage à l'acte nergique.
est peu probable à cause de l'affaiblisse- On ne sait pas exactement de quelle
ment de la volonté d'entreprendre. De façon l'effet antidépresseur dérive de
plus surviennent diverses altérations so- cette perturbation des neurotransmetteurs.
matiques (troubles du sommeil, perte D'abord, ce n'est qu'après une adminis-
d'appétit, constipation, sensations car- tration de longue durée, de l'ordre de se-
diaques, impuissance). La dépression en- maines, que se met en place l'effet anti-
dogène est figurée en (A) par une large psychotique proprement dit : amélioration
bande de couleurs sombres, la volonté de l'état d'esprit et du tonus. L'effet sur
d'entreprendre symbolisée par une ligne les neurotransmetteurs est déjà pratique-
sinusoïdale est fortement diminuée. ment obtenu dès le début du traitement.
Les traitements peuvent être divisés Ce sont vraisemblablement des modifica-
en deux groupes : tions adaptatives qui se produisent lente-
- thymoleptiques pour lesquels l'action ment en réaction à ces interférences, qui
antidépressive et l'amélioration de l'hu- seraient la véritable origine de cette action
meur est nettement marquée : antidépres- antipsychotique. Chez des gens dont l'hu-
seurs tricycliques ; meur est normale, les antidépresseurs de
- thymérétiques pour lesquels se mani- 'façon remarquable n'altèrent pas cette
festent surtout une action désinhibitrice et humeur (aucune euphorie).
une augmentation de l'esprit d'entreprise, A côté des effets antipsychotiques, se
par ex. les inhibiteurs de monoamine oxy- produisent également des effets aigus, qui
dase. se manifestent également chez des gens
Ce serait une erreur de traiter un patient normaux. Ils sont plus ou moins marqués
avec des psychostimulants tels les amphé- selon la substance, ce qui permet une
tamines qui n'accroissent que l'esprit administration thérapeutique adaptée
d'entreprise. En effet, son humeur ne (p. 230). Ceci est dû à un éventail d'inter-
change pas mais l'inhibition de sa volonté férences variables avec les systèmes de
d'entreprendre s'estompe (A), ce qui aug- neurotransmetteurs. L'amitriptyline a une
mente le risque de suicide. action sédative, anxiolytique et tempère le
Les antidépresseurs tricycliques tonus psychomoteur. Elle sert à traiter les
sont depuis longtemps utilisés pour le patients dépressifs anxieux et surexcités.
Médicaments du psychisme 229
230 Médicaments du psychisme

La désipramine au contraire agit cliques. La miansérine, également une


en stimulant l'activité psycho-motrice. substance tétracyclique au sens strict
L'imipramine occupe une position inter- distingue dans la mesure où elle au»ment^
médiaire. Il faut noter que la désipramine la concentration de noradrénaline dans 1
(déméthyl-imipramine) se forme égale- fente synaptique via un blocage des récen
ment dans l'organisme à partir de l'imi- leurs a, présynaptiques et non par l'inhibi-
pramine. Le dérivé déméthylé de l'ami- tion de la recapture. Les effets atropinique<i
tnptyline (nortriptyline) est par ailleurs de la miansérine sont moins marqués
moins inhibiteur que la substance mère, La fluoxétine est un exemple d'anti-
L'action anxiolytique et sédative dépresseurs nouvellement développés qui
peut être utilisée chez des malades où les sont « atypiques » en ce qui concerne leur
souffrances organiques sont très mar- structure et leur action. Ce n'est pas un tri-
quées par le psychisme, de façon à obtenir cyclique et son action sur les neurotrans-
un « découplage psychosomatique ». On metteurs est sélective : elle n'inhibe que la
peut également noter son utilisation recapture de la sérotonine. La fluoxétine a
comme co-analgésique (p. 192). une composante excitatrice, et son activité
Les effets secondaires indésirables antidépressive semble être moins forte que
des antidépresseurs tricycliques reposent celle des antidépresseurs tricycliques.
en grande partie sur leur antagonisme vis- L'avantage, c'est qu'elle ne présente
à-vis de divers neurotransmetteurs. Ces aucun effet atropinique et souvent aucun
effets débutent également immédiatement effet de stabilisation de membrane sui les
après le début du traitement. Le blocage cellules cardiaques. La fluoxétine pro-
des récepteurs muscariniques de l'acétyl- voque une réduction de l'appétit et une
choline provoquent des effets de type perte de poids. Les effets secondaires sont
atropinique : tachycardie, inhibition des nervosité, tremblement, perte de sommeil
sécrétions glandulaires (sécheresse de la et angoisse. Dans l'ensemble, le tableau
bouche), constipation, troubles de la mic- des effets de la fluoxétine semble plutôt
tion et troubles de la vision. être celui d'un thymérétique.
Les modifications du système Laparoxétine et bfluvoxamme sont
adrénergique sont complexes. L'inhi- d'autres inhibiteurs de la recapture de la
bition de la recapture des catécholamines sérotonine.
peut provoquer des effets sympathomi- Le moclobémide est un nouveau re-
métiques indirects. Les patients sont éga- présentant du groupe des IMAO. Compte
lement hypersensibles aux catéchola- tenu de l'inhibition de la dégradation
mines (par exemple, addition d'adrénaline intraneuronale de sérotonine et de nora-
à une anesthésie locale). D'un autre côté, drénaline, leur concentration augmente
le blocage des récepteurs a, peut provo- dans la fente synaptique. Dans le cas des
quer une hypotension orthostatique. inhibiteurs de la MAO, c'est l'action th\-
En fonction de leur nature chimique, mérétique, stimulant le désir d'entre-
certaines de ces molécules vont agir prendre, qui est à la base de leur effet
comme des substances cationiques am- L'autre substance de ce groupe, la tranyl-
phiphiles en stabilisant les membranes, ce cypromine, inhibe de façon irréversible
qui peut entraîner des altérations de la les deux enzymes, MAO-A et MAO-B. La
conduction avec des arythmies et une di- capacité du foie à éliminer de façon pré-
minution de la contractilité cardiaque. systémique les aminés biogènes, comme
Tous les antidépresseurs tricycliques fa- la tyramme, apportées par l'alimentation
vorisent la tendance aux crampes. La sti- (fromages, chianti) est donc diminuée
mulation de l'appétit peut entramer une Pour éviter une élévation de la tension ar-
augmentation du poids. térielle, il faut associer un traitement par la
La maprotiline qui est au sens strict tranylcypromine à des prescriptions diété-
un antidépresseur tétracyclique ne pré- tiques strictes. Dans le cas du moclobé-
sente, en ce qui concerne ses propriétés cli- mide, le danger est beaucoup plus faible,
niques et pharmacologiques, pratiquement car seule la forme A de la MAO est in-
pas de différence avec les substances tricy- hibée et de plus cet effet est réversible.
Médicaments du psychisme 231
232 Médicaments du psychisme

II. Traitement de la manie On n'a aucune certitude concer


La phase maniaque est reconnais- nant le mécanisme d'action des ions ]i
sable par une bonne humeur exa- thium. Chimiquement, le lithium appar
gérée, un flot d'idées et un esprit d'en- tient au groupe des métaux alcalins
treprise anormalement élevé. Ceci est parmi lesquels le sodium et le potas-
montré en (A) par un tableau colore sium occupent dans l'organisme une
avec des structures brisées et des cou- place considérable. On peut admettre
leurs agressives. Les patients se suresti- que les ions lithium interfèrent, au ni-
ment, montrent une activité sans repos, veau de sites non définis, avec les per-
expriment un flot d'idées bizarres, agis- méabilités ioniques des membranes
sent de façon irresponsable (sur le plan pour les ions Na4^ et K^ ou avec les
sexuel ou financier). pompes ioniques et qu'il s'ensuit des
Ions lithium. Le traitement de la conséquences significatives pour le
phase maniaque utilise des sels de li- fonctionnement des cellules du cerveau
thium par ex. sous forme d'acétate ou débouchant sur une action positive sur
de carbonate. L'effet se manifeste en- la cyclothymie. Une diminution du
viron 10 jours après le début du traite- contenu membranaire en phosphatidyl
ment. En raison de l'étroitesse de la inositol diphosphate peut aussi être im-
fenêtre thérapeutique, il est nécessaire portante, car ce phospholipide joue un
d'effectuer des contrôles sanguins, la rôle important dans la transduction des
concentration sérique doit être proche signaux (p. 66).
de 0,8-1 mM le matin à jeun. Pour des Il faut remarquer que les neuro-
valeurs plus élevées, apparaissent déjà leptiques peuvent également être uti-
des e f f e t s secondaires : les troubles du lisés pour calmer un état maniaque
SNC se manifestent par un tremblement (voir ci-dessous).
léger des extrémités, mais aussi par des
altérations des mouvements (ataxie) ou III. Prévention de la cyclothymie
des crampes. L'action de l'ADH au ni- Après 6-12 mois de traitement, les ions
veau du rein peut être inhibée ce qui est lithium empêchent l'apparition de nou-
visible par une polyurie et une soif velles phases maniaques. Les phases
(p. 162). La fonction thyroïdienne est .dépressives sont également prévenues.
inhibée (p. 244) tandis qu'apparaît une Les sels de lithium stabilisent le carac-
hypertrophie compensatrice. tère dans un état à peu près normal.
Médicaments du psychisme 233
234 Médicaments du psychisme

Traitement de la schizophrénie - composés aliphatiques substitués


(chlorpromazme, tnflupromazine, p 2371
La schizophrénie est une psychose endo- - piperazmes substituées (tnflupérazine'
gène qui se développe par poussées suc- fluphénazme, flupentixol, p 237)
cessives Les symptômes de base sont des L'effet antipsychotique repose vrai-
altérations de la pensée (par ex incohé- semblablement sur une action antaro
rence pensées illogiques et décousues , mste au niveau des, récepteur', dopami-
blocage du raisonnement perte soudaine nergiques A côté de l'effet principal
du cours des idées, repliement de anti-psychotique, les neuroleptiques pré-
l'esprit le malade prétend que ses pen- sentent simultanément des effets antago-
sées lui sont retirées de l'extérieur) de nistes vis-à-vis de
l'affectivité (état d'esprit sans relation - l'acétykholme, au niveau des récep-
avec la situation) et de la volonté d'entre- teurs muscanmques -» effets de type
prendre Des symptômes supplémentaires atropmique ,
sont par ex des délires (délires de persé- - la noradrenahne, au niveau des récep-
cution), ou des hallucinations auditives teurs a -» troubles de la régulation de la
fréquentes et angoissantes L'incohérence pression artérielle,
de l'état mental est symbolisé en haut à - la dopamme, au niveau des récepteurs
gauche (A) (comparez avec l'état normal dopammergiques de la substance noire -»
de l'esprit en bas de la page 233) troubles extrapyramidaux, de l'area post-
rema -> action anti-émétique (p 324), de
Neuroleptiques l'hypophyse — augmentation de la sécré-
Après le début du traitement, on observe tion de la prolactme (p 240) ,
d'abord une sédation seule Les visions et - l'hittamme —* origine probable de la
les hallucinations qui tourmentent les pa- sédation
tients schizophrènes perdent de leur force Ces effets complémentaires peuvent éga-
(A, affaiblissement des couleurs vives), le lement se produire chez des individus
comportement psychotique persiste ce- psychiquement sains, leur intensité est
pendant Au cours des semaines suivantes, variable d'un produit à l'autre
les phénomènes psychiques se normali- Indications complémentaires. L'ad-
sent lentement (A), les à-coup psycho- ministration de neuroleptiques provoque
tiques s'estompent Une normalisation de façon aiguë une tedation et une anxw
complète ne peut souvent pas être ob- lyse Ces effets peuvent être utilisés dans
tenue Mais même lorsque l'on ne peut des maladies ayant une forte composante
pas parvenir à une guenson, les modifica- psychique pour induire un découplage
tions que nous venons de décrire ont ce- psychosomatique L'effet distanciant a
pendant une conséquence Pour les ma- également une utilité lors de l'association
lades en effet, le supplice que constitue le d'un neuroleptique (le dropéndol, un dé-
changement de leur moi sera atténué, la rivé butyrophénone) à un opiolde pour in-
surveillance sera plus souple et la duire une neuroleptanalgesie (p 214) ou
confiance que lui accorde la communauté encore pour calmer un panent wexcilé
reviendra plus rapidement II existe deux ou pour le traitement du delmum tremens
types de composés avec des structures (halopéndol) L'administration dans le
chimiques différentes permettant un trai- cas d'une manie a été signalée précédem-
tement neuroleptique, antipsychotique ment (p 232)
1. les phénothiazines dérivées d'un anti- Les neuroleptiques n'ont pas d'ac-
histamimque, la prométhazme (dont la tion anticonvulsivante A cause de leur
substance de référence est la chlorproma- action mhibitnce sur les centres thermoré-
zme) et leurs analogues (par ex thioxan- gulateurs, les neuroleptiques peuvent être
thènes) et 2 les butyrophénones (sub- utilisés pour refroidir le corps de façon
stance de référence, l'halopéndol) Les contrôlée au cours d'une opération (hiber-
phénothiazines et les thioxanthènes peu- nation artificielle, p 200)
vent être séparés selon la structure
chimique de la chaîne latérale en
Médicaments du psychisme 235
236 Médicaments du psychisme

Effets secondaires. Les effets se- Le déclenchement variable dgg


condaires les plus fréquents et qui limi- troubles extrapyramidaux peut être at
tent fréquemment le traitement sont les tribué à un rapport variable entre les ap'
troubles moteurs extrapyramidaux ; ils tivités antagonistes vis-à-vis de la dona'
proviennent du blocage des récepteurs mine ou de l'acétylcholine (p. 186) i «
dopaminergiques. Une dyskinésie pré- risque de troubles extrapyramidaux est
coce peut être notée immédiatement plus important dans le cas des dérivés
après le début du traitement sous forme butyrophénones que dans celui des phé-
de mouvements involontaires et anor- nothiazines. Ils ne possèdent en effet
maux, surtout au niveau de la tête, du aucune action anticholinergique et
cou et des épaules. Après des semaines l'équilibre entre l'activité des neurones
ou des mois de traitement on peut ob- dopaminergiques et cholinergiques est
server des symptômes analogues à ceux plus profondément altéré.
de la maladie de Parkinson (tremble- Les dérivés substitués par une pi-
ment, raideur, lenteur des mouvements) pérazine (ex. trifluopérazme, fluphéna-
ou bien une akathisie (agitation mo- zine) ont une activité antipsychotique
trice). Toutes ces altérations peuvent plus élevée, à doses comparables, que
être soignées par des antiparkmsoniens les dérivés substitués par une chaîne
appartenant au groupe des anticholiner- aliphatique, (ex. chlorpromazine, triflu-
giques (ex. bipéridène). Ces symptômes promazine), mais la qualité des effets
disparaissent toujours à l'arrêt des neu- antipsychotiques n'est pas modifiée.
roleptiques. Une dyskinésie tardive Les thioxanthènes sont des ana-
peut être notée, en particulier au mo- logues structurels des phénothiazines
ment de l'arrêt du traitement, après une (ex. flupentixol, chorprothixène) pour
administration de plusieurs années. Elle lesquels l'azote présent dans le cycle
est due à une hypersensibilité du sys- central est remplacé par un atome de
tème des récepteurs dopaminergiques et carbone relié à la chaîne latérale par une
s'aggrave après administration d'anti- double liaison. Ils se distinguent des
cholinergiques. phénothiazines par une composante
Au cours d'une administration additionnelle thymoleptique.
chronique de neuroleptique peuvent se La clowpine est un neuroleptique
produire de rares lésions hépatiques à la structure atypique, censé ne provo-
avec cholestase. Un effet secondaire quer aucun trouble extrapyramidal.
rarissime mais dramatique est le syn- Cette propriété est vraisemblablement
drome malin des neuroleptiques (hy- due au fait qu'il bloque parmi les ré-
perthermie, raideur des muscles sque- cepteurs dopaminergiques plus particu-
lettiques, stupeur), qui peut être fatal en lièrement le type D4. Mais les récep-
l'absence d'un traitement médical in- teurs 5HT,, H, et muscanniques sont
tensif (entre autre dantrolène). également touchés. La clozapine peut
Différences entre neurolep- être utilisée lorsque les autres neuro-
tiques. Il est clair en ce qui concerne le leptiques ne peuvent plus être prescrits
traitement, qu'il existe des dérivés des à cause de leurs effets extrapyrami-
phénothiazines ou des analogues dont daux. La clozapine peut provoquer une
les propriétés se distinguent nettement agranulocytose et ne doit donc être uti-
de celles de la chlorpromazine, la sub- lisée qu'avec une surveillance régu-
stance de référence, et s'apparentent lière de la formule sanguine. Elle a une
plutôt à celles de la butyrophénone. forte action sédative.
.Cela touche l'activité antipsychotique La fluphénazine ainsi que l'halo-
(symbolisée par la flèche), l'importance péridol peuvent être administrés sous
de la sédation et la possibilité de provo- forme de dépôt intramusculaire après
quer des troubles extrapyramidaux. estérification par un acide gras.
Médicaments du psychisme 237
238 Médicaments du psychisme

Psychomimétiques (substances Après la « griserie » du LSD, sur-


hallucinogènes ou psychédéliques) vient une phase de grande fatigue avec
un sentiment de honte et de vide humi-
Les psychomimétiques ont la faculté de liant.
déclencher des modifications psy- Le mécanisme de l'action psy-
chiques analogues à celles qui peuvent chomimétique est inconnu. Comme
se manifester au cours d'une psychose : une partie des substances hallucino-
visions, illusions et hallucinations. gènes telles le LSD, la psilocine et la
Cette expérience peut donc posséder un psilocyhine (tirées d'un champignon
caractère fantastique, la transformation mexicain, le psilocybe) la bufoténine
émotionnelle et du raisonnement provo- (tirée entre autres des sécrétions de
quée par ce phénomène paraît folle la peau d'un crapaud), la mescaline
pour celui qui est à l'extérieur. (extraite d'un cactus mexicain,
Une action psychomimétique peut Arihalonium lewinii, peyotl) présente
être illustrée par l'exemple des portraits des analogies structurales avec la séro-
exécutés par un peintre sous l'influence tonine et l'adrénaline, on peut sup-
de l'acide lysergique diéthylamide poser l'existence d'une interférence
(LSD). Il raconte que sous l'effet de la avec ces aminés biogènes dans le
griserie du LSD, arrivant par vagues, le SNC. La structure d'autres molécules
visage du modèle devient de plus en comme le tétrahydro-cannahinol (dé-
plus grimaçant, phosphorescent dans rivées du cannabis indica, le chanvre,
des coloris bleu violet et s'agrandit ou haschich, marihuana), le muscimul
se rétrécit comme à travers l'objectif (extrait d'un champignon amanite
d'un zoom. Les changements confus de muscaria) ou ïaphencyclidine, synthé-
proportions entraînent donc une succes- tisée comme anesthésique injectable
sion de mouvements bizarres. La cari- ne montre pas ces caractères com-
cature diabolique apparaît menaçante. muns. Des hallucinations peuvent être
Les illusions se font également associées, comme effet secondaire, à
sentir dans le domaine de l'audition et de la prise d'autres substances, par ex. la
l'odorat : les sons sont vécus comme des scopolamine (au Moyen Age dans « le
poutres suspendues et les impressions peuplier des sorcières ») ou d'autres
optiques comme des odeurs (par ex. parasympatholytiques d'action cen-
d'ozone). Sous l'emprise du LSD, l'indi- trale. Des substances hallucinogènes
vidu se voit par moment de l'extérieur et naturelles ont été utilisées dans cer-
analyse son état. En outre, les frontières taines religions par des prêtres (cha-
entre son être et l'environnement s'effa- mans) pour parvenir à un état de
cent. Un sentiment exaltant de fusion transes. Le LSD a été consommé
avec les autres et le cosmos s'installe. La assez fréquemment dans les années 60,
notion de durée n'existe plus, il n'y a en particulier par des artistes : art psy-
plus ni avant ni après. Des objets sont chédélique qui consiste à représenter
vus qui n'existent pas. Des expériences d'une façon qui ne peut pas être appré-
sont faites qui ne sont pas explicables. hendée par la raison, des rêves ou des
C'est pourquoi on parlera d'un effet de signes hallucinatoires.
dilatation de la conscience à propos du Comme il n'est pas possible d'ex-
LSD (révélations psychédéliques). clure le développement d'une dépen-
Le contenu de ces hallucinations dance ou d'altérations psychiques du-
peut de temps à autre être extrêmement rables après la prise d'un psycho-
menaçant (bad trip), l'individu se voit mimétique, leur production et leur com-
éventuellement poussé à une action vio- merce sont interdits (stupéfiants non en
lente ou au suicide. circulation).
Médicaments du psychisme 239
240 Hormones

Hormones hypothalamiques GRH : growth hormone-RH ; ai.


et hypophysaires mule la libération de GH (growth hor-
mone = STH = hormone somatotrope).
Le système endocrinien est contrôlé par GRIH : somatostatine, inhibe la sé-
le SNC. Les cellules nerveuses de l'hy- crétion de STH (et aussi d'autres hor-
pothalamus synthétisent et libèrent des mones peptidiques produites par ex. par le
médiateurs qui vont gouverner dans l'hy- pancréas et l'intestin).
pophyse antérieure la sécrétion d'hor- PRH : prolactine-RH, son existence
mones ou qui seront, elles-mêmes, distri- est hypothétique.
buées dans l'organisme comme hormones. PRIH : inhibe la sécrétion de pro-
Enfin, il y a les hormones de l'hy- lactine, ce pourrait être la dopamine.
pophyse postérieure : les prolongements Les hormones hypothalamiques
des neurones hypothalamiques projettent sont essentiellement administrées par
dans la post-hypophyse (neurohypo- voie parentérale à des fins diagnostiques
physe), stockent à cet emplacement un pour tester la fonction des cellules de
nonapeptide (ADH : hormone antidiuré- l'adénohypophyse.
tique) et Yocytocine, et les libèrent dans le Modulation thérapeutique des
sang en cas de besoin. Les traitements uti- cellules de l'anté-hypophyse. La GnRH
lisant ces hormones peptidiques (ADH, sera utilisée dans les cas de stérilité de la
p. 162, ocytocine, p. 126) seront réalisés femme d'origine hypothalamique pour
par voie parentérale ou en nébulisation stimuler la sécrétion de FSH et de LH et
nasale. déclencher une ovulation. Dans ce but, il
Les médiateurs hypothalamiques faut imiter le rythme de la sécrétion phy-
sont des peptides qui atteignent leurs cel- siologique (pulsatile, environ toutes les
lules cibles dans l'adénohypophyse par un 90 min) (administration parentérale à
système porte, c'est-à-dire par deux zones l'aide d'une pompe spéciale).
capillaires disposées l'une à la suite de Analogues des gonadorélines, su-
l'autre. La première est située dans la tige peragonistes : ce sont des analogues de la
de l'hypophyse ; à ce niveau, les hor- GnRH dont l'affinité pour les récepteurs
mones libérées par les terminaisons ner- de la GnRH sur les cellules de l'hypo-
veuses des neurones hypothalamiques physe est beaucoup plus élevée. La consé-
diffusent dans le sang. La seconde com- quence d'une stimulation ininterrompue
prend les capillaires de l'anté-hypophyse. et non physiologique des récepteurs est
A ce niveau, les hormones diffusent du une interruption de la sécrétion de FSH et
sang vers les cellules cibles qu'elles de LH après une phase initiale de stimula-
contrôlent. Les hormones libérées par les tion. Buséréline, leuproréline, goséréline
cellules de l'anté-hypophyse parviennent sont utilisées chez des patients souffrant
dans le sang et sont ensuite distribuées d'un carcinome prostatique pour dimi-
dans l'organisme (1). nuer la production de testostérone qui fa-
Dénomination des médiateurs / vorise le développement de la tumeur. Le
hormones de libération. RH : releasing niveau de testostérone chute autant
hormone, hormone de libération. RIH : qu'après l'ablation chirurgicale des testi-
release inhibiting hormone, hormone cules (2).
bloquant la libération. L'agoniste dopaminergique D;, la
GnRH : gonadotrophine-RH = go- bromocriptine (p. 114) inhibe les cellules
nadoreline (gonadolibérine) ; stimule la à prolactine de l'anté-hypophyse (indica-
production de FSH (hormone folliculo- tions : sevrage, tumeurs hypophysaires
stimulante) et de LH (hormone lutéini- sécrétant de la prolactine). Une produc-
sante). tion anormale de STH peut être également
TRH : protiréline, stimule la sécré- réduite (indication : acromégalie) (3).
tion de TSH (hormone thyréostimulante). L'octréotide est un analogue de la
CRH : corticotropine RH (CRF) ; somatostatine. Il sera par ex. utilisé dans
stimule la sécrétion d'ACTH (hormone le cas de tumeurs de l'hypophyse qui sé-
adrénocorticotrope = corticotropine). crètent de la GH.
Hormones 241
242 Hormones

Traitements par les hormones La dose finale permettant l'installation


thyroïdiennes , d'une euthyroïdie dépend des besoins
individuels (environ 100 p,g/j).
Les hormones thyroïdiennes agissent en . Traitement suppressif en cas de
stimulant le métabolisme. Leur libéra- goitre euthyroïdien (B). L'origine
tion (A) est gouvernée par une glyco- d'un goitre est principalement un ap-
protéine hypophysaire, la TSH, dont port d'iode alimentaire insuffisant.
la libération est, de son côté, sous le L'augmentation de l'action de la TSH
contrôle d'un tripeptide hypothala- pousse la thyroïde à utiliser de façon
mique TRH. La sécrétion de TSH tellement intensive la faible quantité
décroît lorsque la concentration d'hor- d'iode disponible qu'une hypothyroïdie
mone thyroïdienne dans le sang aug- ne produit pas mais que la thyroïde
mente ; à l'aide de ce mécanisme de grossit.
rétrocontrôle négatif s'établit automati- En raison de la régulation de la
quement une production d'hormones fonction thyroïdienne selon le principe
adaptée aux besoins. du rétrocontrôle négatif, on peut aboutir
La glande thyroïde produit essen- en administrant T^ à une dose (100 -
tiellement la thyroxine CT^). La forme 150 |Jig/j) équivalente à celle de la pro-
active semble cependant être la triiodo- duction quotidienne d'hormone endo-
thyronine (T,). T^ est en partie trans- gène, à un arrêt de la stimulation thyroï-
formée en T, dans l'organisme et les ré- dienne. La glande inactive et maintenue
cepteurs des cellules cibles ont une au repos diminue de taille.
affinité 10 fois supérieure pour T^. Dans le cas d'un goitre euthyroï-
L'action de T^ se produit plus rapide- dien par carence en iode, installé depuis
ment et dure un peu moins longtemps un temps court, il est possible de dimi-
que celle de T^. Le 11/2 d'élimination nuer la taille de la thyroïde par une aug-
plasmatique atteint environ 7 jours pour mentation de l'apport en iode (com-
Ï4 mais seulement 1,5 jour pour T.,. La primés d'iodure de potassium).
dégradation de T^ et T, libère de l'iode. Chez des patients âgés, présentant
Il y a 100 |xg d'iode contenus dans un goitre avec carence en iode, existe le
150 |Jig de T4. danger de déclencher une hyperthy-
Pour l'utilisation thérapeutique, roïdie par l'augmentation de l'apport
on préférera ^.^. T, est certes la forme d'iode (p. 245) : après des années de sti-
active et est mieux absorbée par l'in- mulation maximale, le tissu thyroïdien
testin mais avec T,, on atteint pourtant peut devenir indépendant de la stimula-
un niveau plasmatique équivalent car sa tion par la TSH (« tissu autonome »).
dégradation est très lente. Puisque l'ab- Lors de l'augmentation de l'apport
sorption de Ï4 est maximale à jeun, elle d'iode, la production d'hormone thyroï-
sera administrée environ 1/2 h avant le dienne s'accroît et, à cause des rétro-
petit déjeuner. contrôles négatifs, la sécrétion de TSH
Traitement de substitution dans diminue. L'activité du tissu autonome
le cas d'une hypothyroïdie. Un hypo- demeure cependant élevée, l'hormone
fonctionnement de la thyroïde, qu'il thyroïdienne est libérée en excès, une
soit primaire et lié à une maladie de la hyperthyroïdie induite par l'iode s'est
thyroïde ou secondaire via une carence donc installée.
en TSH, sera soigné par l'administra- Prévention par les sels d'iode. Le
tion orale de thyroxine. Pour com- goitre avec une carence en iode est lar-
mencer, la dose de Ï4 sera en général gement répandu. Par l'administration
choisie assez faible, car on peut de sel de cuisine iodé, on peut assurer
craindre un changement trop rapide du aisément les besoins en iode (150-
métabolisme avec le risque d'une sur- 300 |Jig/j d'iode) et éviter le goitre
charge cardiaque (angine de poitrine,, euthyroïdien.
infarctus), et augmentée graduellement.
Hormones 243
244 Hormones

Hyperthyroïdie et thyréostatiques Thyréostatiques pour un traite-


ment de longue durée (C). Thiamides'
Hyperthyroïdie. Le fonctionnement dérivés de la thiourée. Ils inhibent la
anormalement élevé de la glande thy- peroxydase et donc la synthèse de l'hor-
roïde dans la maladie de Basedow (A) mone. Deux thérapeutiques sont pos-
est dû à la formation d'anticorps (IgG) sibles pour rétablir un état euthyroi'dien
qui se fixent aux récepteurs de la TSH et dans la maladie de Basedow : a) admi-
les stimulent. La conséquence de cette nistration de thiamide seule avec réduc-
stimulation est une surproduction d'hor- tion progressive de la dose en fonction
mones (avec disparition de la sécrétion de la régression de la maladie ; b) admi-
de TSH). La maladie de Basedow peut nistration de thiamide à dose plus élevée
disparaître spontanément en 1 ou 2 ans. et ajustement de l'inhibition de la pro-
Son traitement réside donc en premier duction d'hormones par apport simul-
lieu dans l'inhibition réversible de la tané de thyroxine. Les effets secondaires
thyroïde au moyen de thyréostatiques. des thiamides sont rares, mais il faut
Dans d'autres formes d'hyperthyroïdie, faire attention à la possibilité d'une agra-
par ex. les adénomes thyroïdiens produi- nulocytose.
sant de l'hormone (morphologiquement Les perchlorates administrés par
bénins), l'option thérapeutique de choix voie orale sous forme de sels sodiques
^ est l'ablation du tissu soit par voie chirur- inhibent le transport actif d'iodure. Des
gicale, soit par administration d'iode i31! anémies aplasiques peuvent se produire
en quantité suffisante. L'iode radioactif comme effet secondaire. En compa-
est capté par la thyroïde et détruit le tissu raison des thiamides, leur importance
dans une zone de quelques millimètres thérapeutique est faible.
par le rayonnement (3 (électrons) émis Substances destinées à une inhi-
lors de la décroissance radioactive. bition de courte durée (C). L'iode à
Pour les hyperthyroïdies induites dose élevée ( > 6 000 p.g/j) agit de façon
par l'iode, voir p. 242. transitoire comme un thyréostatique
Thyréostatiques. Ils inhibent la dans les états hyperthyroïdiens, mais en
fonction thyroïdienne. Avant sécrétion général pas dans les états euthyroïdiens.
de l'hormone thyroïdienne se déroulent Comme ce traitement inhibe également
les événements suivants (C). L'iode la libération de l'hormone, son effet se
sous forme d'iodure est activement fera sentir plus rapidement que celui des
captée par une « pompe » dans les cel- thiamides.
lules thyroïdiennes. Il se produit alors Indications '. mise au repos préopé-
une réduction en iode, une liaison sur la ratoire avant une ablation de la thyroïde
chaîne latérale d'une tyrosine de la thy- avec une solution de lugol (5 % d'iode et
réoglobuline, une association de deux 10 % d'iodure de potassium, 50-100 mg
groupements tyrosine iodés avec forma- d'iode/j pour un maximum de 10 jours).
tion des résidus T^ et 13. Cette réaction Dans les crises thyréotoxiques, on utili-
est catalysée par l'enzyme peroxydase. sera l'iode avec les thiamides et un
Dans l'intérieur du follicule thyroïdien, B-bloquant. Effets secondaires : allergie.
la thyréoglobuline portant la 14 est Contre-indication : thyréotoxicose in-
stockée sous forme de colloïde. En cas duite par l'iode.
de besoin, l'hormone thyroïdienne sera Les ions lithium inhibent la libéra-
libérée à partir du colloïde, après endo- tion de l'hormone. Les sels de lithium
cytose et hydrolyse par les enzymes ly- peuvent être utilisés à la place de l'iode
sosomiales. Un effet thyréostatique peut en cas de thyréotoxicose induite par
avoir lieu par une inhibition de la syn- l'iode pour obtenir une suppression ra-
thèse ou de la libération de l'hormone. pide de la fonction thyroïdienne. L'uti-
En cas d'interruption de la synthèse, le lisation des sels de lithium dans les psy-
colloïde est encore utilisable et l'effet choses maniaco-dépressives endogènes
thyréostatique est alors d'apparition est décrite page 232.
lente.
Hormones 245
246 Hormones

Utilisations thérapeutiques A très fortes concentrations peuvent aan, •


des glucocorticoïdes apparaître des effets non gmomiques. l
I. Traitements de substitution. Le Effet souhaité. Les glucocorn
cortex surrenalien produit un glucocorti- coïdes sont remarquablement ^.r
coide, le cortisol (hydrocortisone) et un comme agents anti-allergiques iminitng
minéralocorticoide, l'aldostérone. Ces suppresseurs et antiphloghtiques dan-, le»
deux hormones stéroïdes sont d'un intérêt réactions inflammatoires exagérées oii
vital pour l'adaptation à des situations dif- chroniques telles l'allergie la polyarthritp
ficiles comme par exemple une maladie rhumatoide ou d'autres.
ou une opération. Le stimulus pour la sé- Effets indésirables. Lors d'une ad-
crétion de cortisol est l'ACTH hypophy- ministration brève, les glucocorticoïdes
saire et pour l'aldostérone principalement même à doses élevées, ne présentent pra."
l'angiotensine II (p. 124). En cas de dys- tiquement aucun effet secondaire.
fonctionnement du cortex surrenalien {in- Au cours d'une administration à
suffisance primaire de la glande surré- long terme, ils entraînent des altérations
nale, maladie d'Addison) ce sont le qui sont proches de celles observées dans
cortisol et l'aldostérone qu'il faut rem- le syndrome de Cushing (surproduction
placer, dans le cas d'une production insuf- endogène de cortisol). Conséquence des
fisante d'ACTH par l'hypophyse (insuffi- propriétés anti-inflammatoires : tendance
sance surrénalienne secondaire) seul le à l'infection, altération des processus de
cortisol doit être remplacé. Le cortisol est cicatrisation. Conséquence de l'activité
actif par voie orale (30 mg/j 2/3 le matin glucocorticoïde exagérée : a) augmenta-
et 1/3 l'après-midi). Dans des situations tion de la néoglucogenèse et de la libéra-
difficiles, la dose sera augmentée d'en- tion de glucose, sous l'action de l'insuline
viron 5 à 10 fois. L'aldostérone, peu ac- transformation du glucose en triglycérides
tive par voie orale, sera remplacée par le (dépôt adipeux : visage lunaire, épaississe-
fludrocortisone(0,l mg/j). ment du tronc, « cou de buffle »), en cas
II. Traitement pharmacodynamique d'augmentation insuffisante de la sécré-
par les glucocorticoïdes (A). A concen- tion d'insuline « diabète stéroïdien » ;
trations élevées, supraphysiologiques, le b) dégradation accrue des protéines (cata-
cortisol et les autres glucocorticoïdes sup- bolisme protéique) avec atrophie des
priment toutes les phases (exsudation, muscles squelettiques (finesse des extré-
prolifération, cicatrisation) de la reaction mités), ostéoporose, troubles de crois-
inflammatoire, c'est-à-dire du mode de sance chez l'enfant, atrophie cutanée.
défense de l'organisme contre les corps Conséquence de l'activité minéralocorti-
étrangers ou irritants. Cette action repose coïde du cortisol, faible en temps normal
sur une multitude de composantes dont la mais maintenant augmentée : rétention
caractéristique commune est une modula- d'eau et de NaCl, augmentation de la pres-
tion de la transcription de gènes (p. 64). sion artérielle, formation d'œdème ; perte
C'est ainsi que sera stimulée la synthèse de KC1 avec risque d'hypokaliémie.
d'une protéine, la lipocortine (annexine), Moyens d'atténuer ou d'éviter
qui inhibe la phospholipase A;, réduisant le syndrome de Cushing
ainsi la libération d'acide arachidonique à d'origine médicamenteuse
partir des phospholipides membranaires a) Remplacement du cortisol par des
et donc la formation des médiateurs lipi- dérivés ayant une activité minéralocorti-
diques de l'inflammation, prostaglan- coïde faible (prednisolone) ou nulle (triam-
dines et leucotriènes (p. 194). Les gluco- cinolone, dexaméthasone) (tableau des
corticoïdes diminuent également la activités relatives, figure A p. 247). Les
synthèse d'une série de protéines impor- propriétés glucocorticoi'des, anti-inflam-
tantes pour les phénomènes inflamma- matoires et le blocage de la production en-
toires, par ex. les interieukines (p. 296) et dogène (voir p. 248) vont cependant de
d'autres cytokines, la phospholipase A; pair, et la partie glucocorticoïde des symp-
(p. 194), la cyclooxygénase 2 (p. 198). tômes de Cushing ne peut être évitée.
Hormones 247
248 Hormones

b) Administration locale. Atten- cortisol ou d'un autre glucocorticoïde


tion aux effets secondaires locaux, par impose, pour que le niveau réel reste
exemple une atrophie de la peau ou identique au seuil affiché, une diminu-
une colonisation des muqueuses par tion de la production endogène de cor-
des candida. Pour maintenir, lors tisol. La libération de CRF et d'ACTH
d'une inhalation, les effets systé- s'effondre (« inhibition des centres
miques aussi faibles que possible, on supérieurs par les glucocorticoïdes
doit utiliser des composés avec une exogènes ») entraînant une diminution
élimination présystémique impor- de la sécrétion de cortisol. L'admi-
tante : dipropionate de béclométha- nistration de doses élevées de cortisol
sone, flunisolide, budésonide, propio- pendant des semaines entraîne une
nate de fluticason (p. 14). atrophie du cortex surrénalien. La
c) Dose aussi faible que possible. capacité de synthèse d'aldostérone
Pour des traitements de longue durée, persiste cependant. Lors d'un arrêt
il faut essayer de donner la dose juste soudain du traitement par les gluco-
suffisante. Il faut cependant penser que corticoïdes, le cortex surrénalien atro-
la prise de glucocorticoides exogènes phié ne peut fournir une quantité suffi-
aboutit, via la boucle de contrôle, à une sante de cortisol -* carence en cortisol
diminution de la production endogène dangereuse. C'est pour cette raison
de cortisol. Une dose faible peut de qu'un traitement par les glucocorti-
cette façon être « amortie », de sorte coïdes doit toujours se terminer par
que l'effet anti-inflammatoire ne se ma- une diminution lente des doses.
nifeste pas. Méthodes pour éviter une a'tro-
Effet d'un traitement par les phie du cortex surrénalien. La sécré-
glucocorticoïdes sur la production tion de cortisol est élevée le matin et
de cortisol par le cortex surrénalien. faible le soir (rythme circadien). Le
La libération de cortisol est sous la dé- soir, la sensibilité des centres supé-
pendance de l'ACTH hypophysaire, rieurs au cortisol est élevée.
tandis que la sécrétion d'ACTH est a) Administration circadienne
elle-même régulée par un facteur hy- la dose journalière de glucocorticoïde
pothalamique (CRF = CRH). Dans sera donnée le matin. Le cortex surré-
l'hypophyse et l'hypothalamus, il nalien a déjà commencé sa propre pro-
existe des récepteurs du cortisol dont duction, la possibilité d'inhibition des
l'occupation par le cortisol inhibe la centres supérieurs est relativement
sécrétion d'ACTH ou de CRF. Les faible ; dès les premières heures du
centres supérieurs contrôlent si les matin suivant se produiront de nou-
concentrations réelles de cortisol (ni- veau une libération de CRF et
veau effectif) correspondent aux d'ACTH et une stimulation du cortex
concentrations souhaitées (valeur affi- surrénalien.
chée). Si le niveau réel dépasse la va- b) Traitement alterné : une double
leur affichée, la production d'ACTH dose quotidienne sera administrée le
et donc celle de cortisol diminuent et matin un jour sur deux. Durant le jour
inversement. C'est ainsi que la sans traitement, il y aura une synthèse
concentration de cortisol oscille au- endogène de cortisol.
tour du « point de consigne ». Les Les deux conduites ne mettent pas
centres supérieurs réagissent à un glu- à l'abri d'une réapparition des symp-
cocorticoïde synthétique comme au tômes de la maladie durant les inter-
cortisol. L'administration exogène de valles entre les traitements.
Hormones 249

24 4
250 Hormones

Androgènes, anabolisants, Indication : substitution en cas d'in-


antiandrogènes suffisance de la production endogène de
T : esters de T en injection dépôt.
Les androgènes sont les molécules « fai- Pour stimuler la spermatogenèse
sant l'homme ». L'hormone sexuelle lors d'une carence en gonadotrophine
propre à l'homme est le stéroïde testosté- (LH, FSH), on utilise des injections avec
rone (T) provenant des cellules de HMG et HCG. HMG, gonadotrophine de
Leydig, cellules interstitielles des testi- femme ménopausée, provient de l'urine
cules. La sécrétion de T est stimulée par la de femmes après l'entrée en ménopause
LH hypophysaire (hormone lutéinisante) qui est riche en FSH. L'HCG, la gonado-
dont la libération est elle-même activée trophine chorionique humaine, est ex-
par la sécrétion pulsatile de la GnRH hy- traite de l'urine de femmes enceintes et
pothalamique (gonadoréline, p. 240). La agit comme la LH.
T inhibe en un rétrocontrôle négatif les Anabolisants. Ce sont des dérivés
hormones hypothalamo-hypophysaires. de la testostérone (ex. clostebol, météno-
Dans quelques tissus, par ex. la prostate, lone, nandrolone, stanozolol) qui sont uti-
la T sera réduite en dihydrotestostérone lisés chez des malades gravement atteints
qui se lie avec une affinité plus élevée aux en raison de leurs effets bénéfiques sur la
récepteurs des androgènes. La dégrada- synthèse protéique (possibilité d'usage
tion se produit rapidement dans le foie abusif chez les sportifs). Ils agissent via la
(t 1/2 plasmatique environ 15 min) pour stimulation des récepteurs des androgènes
donner entre autres l'androstérone, éli- et possèdent donc également des effets
minée par le rein sous forme de produits androgéniques (ex. virilisation de l'aspect
conjugués (17 céto-stéroides). En raison chez la femme).
du métabolisme hépatique très rapide, T ne L'antiandrogène cyprotérone est
convient pas pour une prise orale ; elle serait un antagoniste compétitif de la T. Il agit
certes absorbée mais aussi éliminée presque en plus comme un progestatif, dans la me-
complètement de façon présystémique. sure où il diminue la sécrétion de gona-
Dérivés de la testostérone à usage dotrophines (p. 254), Indication : chez
thérapeutique. Les esters pour dépôt i.m. l'homme, calme la libido en cas de sexua-
sont le proprionate et Vheptanoate (énan- lité exacerbée, carcinome de la prostate.
tate) de testostérone. Ces esters sont in- Chez la femme : traitement de manifesta-
jectés par voie intramusculaire en solution tions virilisantes, avec le cas échéant utili-
dans l'huile. Après diffusion, les estérases sation de l'effet contraceptif important.
libèrent rapidement la forme acide — T. Le flutamide est un antagoniste du
En même temps que le caractère lipo- récepteur des androgènes à la structure
phile, la tendance de l'ester à persister au différente et qui ne présente aucune acti-
niveau du dépôt s'accroît ; la durée d'ac- vité contraceptive.
tion augmente. L' undécanoate de T peut Le finastéride inhibe la 5 a réduc-
être utilisé par voie orale. En raison de la tase qui catalyse la formation de la dihy-
nature d'acide gras de l'acide undéca- drotestostérone (DHT) à partir de la T. La
noïque, l'ester se retrouve dans la lymphe stimulation androgénique sera donc ré-
après l'absorption et de là dans la circula- duite dans les tissus où la DHT est la
tion en passant par le canal thoracique et forme active (ex. la prostate). Les tissus
en évitant le foie. La 17-a-méthyltestosté- et les fonctions contrôlées par la T ne
rone est active par voie orale grâce à une seront pas ou à peine affectés, par ex. les
stabilité métabolique accrue. En raison de muscles squelettiques, le rétrocontrôle né-
la toxicité hépatique des androgènes al- gatif de la sécrétion de gonadotrophines et
kylés en 17 (cholestase, tumeur) leur ad- la libido. Le finastéride pourra être utilisé
ministration doit cependant être évitée. dans un cas d'hyperplasie bénigne, pour
La mestérolone, active par voie ora- réduire la taille de la glande et faciliter la
le, est la 1-a-méthyldihydrotestostérone. miction.
Hormones 251
252 Hormones

Maturation des ovules et ovulation, Forme médicamenteuse des œs-


formation des œstrogènes trogènes. Préparations dépôt pour in.
et des progestogènes jection i.m. Ce sont des esters de l'estra-
diol sur les groupements hydroxyle en
La maturation et la ponte des ovules 3 ou 17, en solution dans l'huile La vi-
ainsi que la formation associée des hor- tesse de libération ou la durée d'action
mones sexuelles féminines se produisent varient en fonction du caractère hydro-
sous l'effet des gonadotrophines hypo- phobe des chaînes d'acides p. 250. Les
physaires FSH (hormone follicule-sti- esters libérés seront hydrolyses, donnant
mulante) et LH (hormone lutémisante). naissance à l'estradiol. Préparations
Dans la première moitié du cycle, la orales : 1'' éthinylestradiol (EE) est méta-
FSH induit la maturation de l'ovocyte en boliquement stable, après administration
follicule tertiaire qui commence à syn- orale il traverse le foie et agit sur les ré-
thétiser de l'estradiol. L'estradiol favo- cepteurs des œstrogènes comme l'estra-
rise la prolifération de la muqueuse de diol. Le mestranol lui-même est inactif
l'endomètre et augmente la perméabilité après hydrolyse du groupement méthyl
du mucus cervical aux spermatozoïdes. porté par l'oxygène en C, on obtient de
La libération de FSH sera inhibée par nouveau l'EE comme forme active
un mécanisme de rétrocontrôle négatif Dans les contraceptifs oraux, l'une de
lorsque le niveau d'estradiol dans le ces molécules constitue la composante
sang se rapproche d'un seuil établi dans œstrogénique (p. 254). Les œstrogènes
les centres supérieurs. Compte tenu du conjugués (sulfates) sont extraits de
parallélisme entre la maturation de l'urine de jument et sont présents dans
l'ovocyte et la libération d'estradiol, les formes utilisées pour le traitement
l'hypothalamus et l'hypophyse peuvent des troubles de la ménopause et la
« suivre » le développement du phéno- prévention de l'ostéoporose. Dans les
mène de maturation par la détermination préparations pour l'application trans-
du niveau d'estradiol. Après l'ovulation, dermique, on utilise un emplâtre, l'es-
le follicule tertiaire donne naissance au tradiol passe dans l'organisme à travers
corps jaune (corpus luteum) qui libère la peau.
de la progestérone sous l'action de la Formes médicamenteuses des pro-
LH. La progestérone provoque la phase gestogènes. Les préparations-dépôt
de sécrétion de l'endomètre et diminue pour l'application i.m. sont le caproate
la possibilité de pénétrer à travers le de 17-a-hydroxyprogestérone et \'acé-
mucus cervical. Les follicules restant tate de médroxyprogestérone. Les pré-
dans l'ovaire continuent à produire des parations orales sont des dérivés de
œstrogènes sous l'action de la FSH. l'éthinyltestostérone ou éthistérone (par
Après deux semaines, la synthèse de ex. noréthistérone, lynestrénol, désoges-
progestérone et d'œstrogènes s'effondre trel, gestodène) ou de l'acétate de 17-a-
ce qui a pour conséquence l'évacuation hydroxyprogestérone (par ex. l'acétate
de la muqueuse sécrétoire de l'endo- de chlonnadmone ou de cyprotérone)
mètre (menstruation). Les substances citées ci-dessus sont
Les hormones naturelles ne con- principalement utilisées comme compo-
viennent pas pour une administration sant progestatif dans les contraceptifs
orale car le foie provoque une élimina- oraux.
tion présystémique après leur absorp- Indications. Pour les œstrogènes
tion. L'estradiol sera transformé en es- et les progestogènes ce sont : la contra-
trone et estriol, tous les trois peuvent ception hormonale (p. 254), les traite-
être éliminés par le rein après une conju- ments de substitution en cas de carence
gaison les rendant plus polaires. Dans le hormonale (prévention de l'ostéopo-
cas de la progestérone, le métabolite rose), le saignement et les troubles du
principal est le pregnandiol, qui est lui cycle. Pour les effets secondaires, voir
aussi éliminé par les reins après conju- p.254.
gaison.
Hormones 253
254 Hormones

Contraceptifs oraux - Pilule trois degrés. Dans le cas des préparations


simultanées (pilule placebo), l'arrêt de
Inhibiteurs d'ovulation. Il est possible l'apport hormonal déclenche également
d'inhiber la maturation des ovocytes et un saignement « de privation ».
l'ovulation en mettant à profit le rétro- E f f e t s indésirables : le risque accru
contrôle négatif de la libération des gona- de thrombose et d'embolie est lié en
dotrophines. L'apport d'œstrogènes particulier au composant œstrogénique
exogènes (éthinylestradiol ou mestranol) Hypertension, rétention de fluide, choles-
durant la première moitié du cycle en- tase, tumeurs bénignes du foie, nausée
traîne une diminution de la production douleurs de la poitrine peuvent se pro-
de FSH (obtenue également en présence duire. Le risque de tumeur maligne n'est
de progestogènes). En raison de la dimi- globalement pas augmenté de façon signi-
nution de l'effet stimulant de FSH sur le ficative.
follicule tertiaire, on aboutit à la perturba- Minipilule. L'administration inin-
tion de la maturation d'ovocytes et donc à terrompue d'un progestogène faiblement
un blocage de l'ovulation. Par l'adminis- dosé peut aussi empêcher la grossesse. En
tration d'œstrogènes, on fait en quelque général, l'ovulation n'est pas bloquée,
sorte croire aux centres supérieurs que la l'action repose sur les changements pro-
maturation du follicule tertiaire se pour- voqués par le progestatif sur le canal cer-
suit normalement et qu'une stimulation vical et l'endomètre. Ces formules seront
supplémentaire de la FSH n'est pas néces- rarement utilisées en raison de la néces-
saire. En cas d'apport d'œstrogènes seuls sité d'une prise régulière au même mo-
dans la première moitié du cycle, les ment de la journée, d'une efficacité
changements de la muqueuse utérine et du contraceptive plus faible et de saigne-
mucus cervical ainsi que les autres effets ments plus fréquemment irréguliers.
dans l'organisme vont se dérouler norma- « Pilule du lendemain ». Elle cor-
lement. Avec l'apport supplémentaire respond à l'administration à forte dose
d'un progestatif (p. 252) dans la deuxième d'œstrogène et de progestérone jusqu'à
moitié du cycle, la phase sécrétoire de 48 h après le coït. L'action de l'hormone
l'endomètre ainsi que les autres effets déclenche un saignement menstruel qui
pourront être déclenchés normalement. rend peu probable la nidation de l'œuf
Après l'arrêt de la prise hormonale, les fécondé dans l'utérus (en temps normal,
menstruations apparaîtront. 7 jours après fécondation, p. 74).
Le cours physiologique de la libéra- La mifépristone, un antagoniste
tion d'œstrogène et de progestérone sera des récepteurs de la progestérone, em-
reproduit par les préparations dites bi- pêche l'entretien de la muqueuse utérine
phasiques (séquentielles) voir (A). Dans au début de la grossesse. Cette substance
les préparations simultanées (phase peut être utilisée pour une interruption de
unique), les œstrogènes et la progesté- grossesse en association avec des prosta-
rone sont combinés pendant toute la durée glandines.
de la période d'administration. L'admi- Inducteurs d'ovulation. Une aug-
nistration précoce de progestérone mentation de la sécrétion des gonado-
contribue à une inhibition des centres su- trophines peut être induite par une admi-
périeurs, empêche au niveau de l'endo- nistration pulsatile de GnRH (p. 240). Un
mètre une prolifération normale et la pré- antagoniste des œstrogènes, le clomifène,
paration à la nidation et diminue la bloque dans les centres supérieurs les ré-
perméabilité du mucus cervical aux sper- cepteurs qui sont impliqués dans le phé-
matozoïdes. Ces deux derniers effets nomène de rétrocontrôle négatif et
contribuent également ' à l'effet anti- « désinhibent » la libération de gonado-
conceptionnel. Selon l'échelonnement de trophines. Un apport de gonadotro-
la dose de progestérone, on peut différen- phines s'effectue par l'administration de
cier (A) : les préparations à un, deux ou HMG et HCG (p. 250).
Hormones 255
256 Hormones

Traitement par l'insuline sous-cutanée. La durée d'action dépend


alors de la vitesse avec laquelle l'insu-
L'insuline est produite par les cellules (i line peut diffuser du site d'injection à la
des îlots de Langerhans dans le pan- circulation sanguine.
créas. C'est une protéine (poids molécu- Solution d'insuline. L'insuline
laire 5 800) qui est formée de deux en solution est baptisée insuline nor-
chaînes peptidiques reliées entre elles male ou insuline rapide. En cas d'ur-
par deux ponts disulfure : la chaîne A gence, par exemple un coma hypergly-
avec 21 acides aminés et la chaîne B cémique, elle peut être administrée par
avec 30 acides aminés. L'insuline est voie intraveineuse (essentiellement en
l'hormone diminuant le sucre dans le perfusion, car l'action d'une injection
sang. Lors d'un apport d'hydrates de intraveineuse est de courte durée). En
carbone par la nourriture, elle sera sé- cas d'administration par voie sous-
crétée et empêchera une élévation plus cutanée, la plus courante, l'action se
importante de la concentration de glu- fait sentir en 15-20 minutes, atteint un
cose dans le sang en stimulant la capture maximum après environ 3 h et dure à
et l'utilisation du glucose par le foie, les peu près 6 h.
cellules musculaires et le tissu adipeux. Suspensions d'insuline. On in-
Sur le plan thérapeutique, l'insu- jecte une suspension de particules conte-
line sera utilisée en traitement de sub- nant de l'insuline, qui ne se dissolvent
stitution en cas de sécrétion insuffisante que lentement dans le tissu sous-cutané
par le pancréas et également dans le dia- et libèrent l'insuline (insuline-retard).
bète sucré (diabètes mellitus). Les particules peuvent être constituées
Origine de l'insuline utilisée sur de complexes apolaires et peu solubles
le plan thérapeutique (A). L'insuline dans l'eau entre l'insuline chargée néga-
peut être extraite du pancréas des ani- tivement et un partenaire comportant des
maux de boucherie. L'insuline de porc charges positives par exemple la prota-
se distingue de l'hormone humaine par mine, une protéine polycationique ou
un seul acide aminé sur la chaîne B, \'in- bien l'aminoquinuride. En présence
suline de bœuf par deux acides aminés d'ions zinc, l'insuline forme des cris-
sur la chaîne A et 1 sur la chaîne B. taux ; la taille des cristaux conditionne la
Grâce à ces faibles différences, les vitesse de dissolution. Les insulines in-
insulines animales ont la même activité termédiaires agissent pendant une durée
biologique que l'hormone humaine. moyenne, les insulines ultra-lentes jus-
L'antigénicité est dans le cas de l'insu- qu'à 24 h et plus.
line de porc à peine plus élevée et pour Insulines combinées. Elles contien-
l'insuline de bœuf un peu plus forte que nent de l'insuline ordinaire et des sus-
celle de l'insuline humaine. pensions d'insuline, le pic plasmatique
L'insuline humaine peut être ob- est la somme des courbes propres aux
tenue de deux façons : par hémisynthèse, deux composants.
en remplaçant dans l'insuline de porc Effets indésirables. Une hypogly-
l'alanine (en position 30 de la chaîne B) cémie peut être la conséquence d'un sur-
par une thréonine ; par génie génétique : dosage absolu ou relatif (p. 258). Les
les bactéries Eschenchia coli peuvent réactions allergiques sont rares : loca-
être amenées à produire de l'insuline hu- lisées (au site d'injection rougeur ou
maine après introduction dans leur gé- également atrophie du tissu adipeux :
nome de l'ADN correspondant. lipodystrophie) ou généralisées (ana-
Formes d'administration (B). phylaxie, exanthème). Une résistance à
Étant un peptide, l'insuline ne convient l'insuline peut provenir de la liaison à
pas pour une forme orale (dégradation l'insuline d'anticorps responsables de
par les protéases dans l'estomac et l'in- son inactivation. Il peut se produire au
testin) et doit être administrée de façon site d'injection une hypertrophie du
parentérale. Le plus souvent, les prépa- tissu cutané qui peut être évitée en chan-
rations d'insuline sont injectées par voie geant la place de l'injection.
Hormones 267
258 Hormones

Traitement du diabète sucré constante (A). Pour éviter une hypo- ou


avec carence en insuline une hyperglycémie, l'apport en hydrates
de carbone de la nourriture doit corres-
La « maladie sucrée » survenant chez pondre à la période de libération de l'in.
l'enfant ou le jeune adulte (diabète juvé- suline à partir du dépôt sous-cutané : ré-
nile ou de type I) est la conséquence d'un gime ! La nourriture (environ 50 % des
déclin des cellules (3 du pancréas produi- calories sous forme d'hydrates de car-
sant l'insuline. L'insuline doit être substi- bone, 30 % en graisse, 20 % en protéine)
tuée (dose journalière, environ 40 unités doit être répartie en petits repas pour
correspondant à 1,6 mg). atteindre une répartition constante des
Buts du traitement : 1. Empêcher apports : en-cas, souper pour la nuit. Les
le coma hyperglycémique (diabétique) sucres rapidement absorbés (sucreries
qui constitue un danger potentiellement gâteaux) doivent être évités (pics san-
mortel. 2. Empêcher les altérations pa- guins) et remplacés par des hydrates de
thologiques dues au diabète (lésions vas- carbone à digestion lente.
culaires avec oblitération, infarctus du L'acarbose (un inhibiteur de l'a-
myocarde, insuffisance rénale) ; il glucosidase) inhibe dans l'intestin la libé-
convient pour cela d'éviter également les ration de glucose à partir de disaccha-
augmentations pathologiques de courte rides.
durée de la concentration de glucose dans Chaque modification des habitudes
le sang (pics de sucre) par une bonne alimentaires ou du mode de vie peut per-
« équilibration » du malade. 3. Eviter un turber l'organisation du traitement : sauter
surdosage d'insuline avec le danger grave un repas conduit à l'hypoglycémie, un
d'une chute de sucre (choc hypoglycé- apport accru d'hydrocarbones à l'hyper-
mique : altérations du SNC liées à une glycémie, un effort physique inhabituel à
carence en glucose). l'hypoglycémie.
Principes thérapeutiques. Chez les Une hypoglycémie est caractérisée
bien portants, la quantité d'insuline li- par des symptômes annonciateurs : tachy-
bérée est ajustée « automatiquement » à cardie, agitation, tremblements, sueur, pâ-
l'apport en hydrates de carbone ou à la leur. Certains de ces symptômes sont liés
concentration de glucose dans le sang. Le à la libération d'adrénaline, une hormone
stimulus essentiel de la sécrétion est une mobilisant le glucose. Moyen de lutte :
augmentation de la concentration de glu- apport de glucose, hydrates de carbone à
cose dans le sang. La prise de nourriture absorption rapide, ou en cas de perte de
et l'activité physique (déversement accru conscience 10-20 g de glucose i.v. ; dans
de glucose dans les muscles, diminution certains cas, injection de glucagon, l'hor-
du besoin en insuline) vont de pair avec mone pancréatique augmentant le glucose
des changements correspondants de la sé- sanguin.
crétion d'insuline (A), colonne de gauche. Malgré un bon équilibre du traite-
Chez le diabétique, l'insuline pour- ment, l'administration sous-cutanée
rait en principe être administrée comme d'insuline ne peut pas imiter complè-
elle est libérée chez l'individu en bonne tement la situation physiologique. Chez
santé : au moment des principaux repas, le bien portant, le glucose absorbé et
de l'insuline ordinaire en injection sous- l'insuline libérée par le pancréas attei-
cutanée, le soir, administration d'insuline gnent le foie ensemble et en concen-
retard pour éviter un manque durant la tration élevée, ceci permet une réelle
' élimination présystémique du glucose et
nuit, avec ajustement des doses aux chan- de l'insuline. Chez le diabétique, l'insu-
gements des besoins. Une telle pratique line injectée en s.c. se distribue égale-
exige des malades bien formés, prêts à ment dans tout l'organisme. Le foie
collaborer et capables de s'y conformer. n'est pas perfusé par une concentration
Assez fréquemment, il sera nécessaire élevée d'insuline et il y aura moins de
d'appliquer un protocole fixe. Par glucose retire du sang de la veine porte.
exemple, une injection d'insuline com- Une quantité de glucose plus importante
binée matin et soir en dose pratiquement parvient à l'organisme.
Hormones 259
260 Mormones

Traitement du diabète de l'adulte peut être libérée est de nouveau suffi-


sante pour une situation métabolique
Lorsque chez un adulte en excédent de normale. Le traitement de premier
poids, s'installe une situation métabo- choix est la réduction de poids et non
lique de type diabétique (diabète de type la prise de médicaments !
II, diabète de l'adulte), il existe la plu- Si le diabète ne disparaît pas, i]
part du temps une carence relative en faut en premier lieu penser à une substi-
insuline : un besoin accru en insuline tution par l'insuline (p. 258). Les anti-
est associé à une diminution de la sécré- diabétiques oraux de type sulfony-
tion. L'origine du besoin accru en in- lurée stimulent la libération d'insuline
suline est une diminution des récep- à partir des cellules p du pancréas. Ils
teurs de l'insuline par ex. dans le tissu inhibent les canaux potassiques ATP-
adipeux. La conséquence en est une di- dépendants et favorisent ainsi une dé-
minution de la sensibilité à l'insuline polarisation de la membrane. En temps
des cellules (A). Chez un obèse, la normal les canaux sont fermés, lorsque
liaison maximale de l'insuline (plateau la concentration intracellulaire en glu-
de la courbe) est diminuée de façon cor- cose et donc en ATP augmente. A ce
respondante à la réduction du nombre groupe de composés appartiennent par
de récepteurs. Pour de faibles concen- ex. le tolbutamide (500-2000 mg/j) et la
trations d'insuline, il y aura également glibenclamide (1,75-10,5 mg/j). Chez
une liaison plus faible que chez les indi- quelques patients, l'augmentation de la
vidus de poids normal. Pour obtenir un sécrétion d'insuline n'est pas possible
effet métabolique donné (par exemple dès le début, chez d'autres s'installe
la transformation des hydrates de car- plus tard une résistance au traitement. Il
bone contenus dans une part de tarte), il est nécessaire d'adapter l'apport de
faut qu'un nombre donné de récepteurs nourriture (régime) au traitement par
soient occupés, et qu'une liaison les antidiabétiques oraux. L'effet se-
donnée d'insuline soit atteinte. A partir condaire le plus important est une hy-
des courbes de liaison, on peut poglycémie. Il peut y avoir renforce-
constater que ces conditions peuvent ment de l'action due à une interaction
aussi être réunies dans le cas d'une di- médicamenteuse : déplacement de la
minution des récepteurs, mais pour une liaison aux protéines plasmatiques par
concentration d'insuline plus élevée. ex. par les sulfamides ou l'acide acétyl-
Développement d'un diabète de salicylique.
type II (B). En comparaison avec un in- La metformine, un dérivé bigua-
dividu de poids normal, l'obèse a be- nide, permet de normaliser un niveau
soin en permanence d'une libération de glucose trop élevé, en présence d'in-
d'insuline plus élevée (courbe orange) suline. La metformine ne stimule pas la
pour empêcher lors d'une surcharge en libération d'insuline, mais augmente
glucose, une élévation trop importante l'utilisation du glucose périphérique et
du glucose sanguin (courbe verte). Si la diminue la libération du glucose par le
capacité du pancréas à libérer de foie. Le danger d'hypoglycémie n'est
l'insuline s'épuise, cela se remarquera souvent pas accru. Les effets secon-
d'abord par une élévation de la concen- daires assez fréquents sont une perte
tration de glucose (diabète latent) en d'appétit, des diarrhées et des nausées.
cas de surcharge. Ensuite, il ne sera plus -Un effet secondaire rare mais dange-
possible de maintenir la valeur de la reux est une surproduction d'acide lac-
concentration plasmatique de sucre, à tique (lactacidose). La metformine peut
jeun (diabète avéré). être utilisée seule ou en association
Traitement. Un régime pour at- avec les sulfonylurées. Elle est contre-
teindre un poids normal s'accompagne indiquée en particulier chez les per-
d'une augmentation de la densité de ré- sonnes ayant une insuffisance rénale et
cepteurs et de la sensibilité à l'insuline. ne doit donc pas être utilisée chez les
Maintenant, la quantité d'insuline qui patients âgés.
Hormones 261
262 Hormones

Substances utilisées pour maintenir de phosphate au niveau de l'intestin ainsi


l'homéostasie du calcium que leur réabsorption par le rein. Par suite
de l'élévation des concentrations de Ca^
Au repos, la concentration intracellu- et de phosphate, la tendance à la cristalli-
laire d'ions calcium (Ca^) est maintenue sation dans l'os sous forme d'hydroxy-
à 0,1 u-M (mécanismes impliqués, p. 128). apatite augmente. En cas de carence en vi-
Lors d'une stimulation, une élévation jus- tamine D, la minéralisation osseuse est
qu'à 10 U.M provoque la contraction des insuffisante (rachitisme, ostéomalacie),
cellules musculaires (couplage électromé- L'utilisation thérapeutique est un traite-
canique) ou, dans les cellules glandu- ment de substitution. En général, on
laires, la vidange des vésicules (couplage donne de la vitamine D, on peut aussi uti-
électrosécrétoire). Le contenu cellulaire liser le calcifédiol chez des sujets ayant
de calcium est en équilibre avec la des troubles hépatiques ou le calcitriol
concentration extracellulaire de calcium chez les malades du rein. L'activité ainsi
(environ 1 000 p-M) ; de même que la que la rapidité d'apparition de l'action ou
fraction de calcium liée aux protéines de sa disparition augmentent dans l'ordre
dans le sang. Le calcium peut cristalliser vit. D, 25-OH-vit. D, 1,25 (OH);-vit. D.
en présence de phosphate, sous forme En cas de surdosage, se produit une hy-
d'hydroxyapatite, constituant minéral des percalcémie avec dépôt de sels de Ça dans
os. Les ostéoclastes sont des cellules les tissus (principalement les reins et les
« gloutonnes » qui libèrent du calcium à vaisseaux) : calcinose.
partir de la dégradation des os. Des chan- Le polypeptide parathormone est
gements très faibles de la concentration sécrété par les glandes parathyroïdes lors
extracellulaire de calcium peuvent modi- d'une baisse de la concentration sanguine
fier les fonctions de l'organisme, c'est de Ca^. Elle active les ostéoclastes et fa-
ainsi que l'excitabilité des muscles sque- vorise la dégradation osseuse ; Dans le
lettiques augmente de façon importante rein, elle stimule la réabsorption du Ça
avec une diminution du Ça2* (par exemple mais augmente en revanche l'excrétion de
lors d'une tétanie résultant d'une hyper- phosphate. La diminution de la concentra-
ventilation). Trois hormones ont pour tion de phosphate dans le sang diminue la
fonction dans l'organisme de maintenir tendance du Ca^ à être incorporé dans la
constante la concentration extracellulaire trame osseuse. En cas de carence en para-
deCa 2 ". thormone, on utilisera en remplacement la
Hormone dérivée de la vita- vitamine D, qui au contraire de la para-
mine D. Elle provient de la vitamine D thormone est active par voie orale.
(cholécalciférol). La vitamine D peut éga- Le polypeptide calcitonine est libéré
lement être formée dans l'organisme : à par les cellules C de la thyroïde en cas
partir du 7-déhydrocholestérol, dans la d'hypercalcémie. Il diminue le Ca^ en in-
peau, sous l'action de la lumière ultravio- hibant l'activité des ostéoclastes. On l'uti-
lette. En cas d'ensoleillement insuffisant, lise en outre en cas d'hypercalcémie et
l'apport dans la nourriture est suffisant ; d'ostéoporose. De façon remarquable, on
l'huile de foie de morue est riche en vita- observe qu'une injection de calcitonine
mine D. L'hormone dérivée de la vita- peut avoir un effet analgésique persistant
mine D, métaboliquement active, se en cas de douleurs osseuses sévères.
forme par deux hydroxylations : dans le Une hypercalcémie peut être" soi-
foie en position 25 ( -> calcifédiol), puis gnée par : 1. une solution de NaCl à 0.9 %
dans le rein en position 1 ( -» calcitriol, et le cas échéant du furosémide -* î e Mïé-
hormone-vitamine D). L'hydroxylation tion rénale de Ça2*, 2. par la calcitonine qui
en 1 dépend de l'état de l'homéostasie du inhibe les ostéoclastes, la plicamycine ou
calcium et sera stimulée par la parathor- le clodronate (un diphosphonate) -» <L mo-
mone ainsi que par la chute des concen- bilisation osseuse du calcium, 3. pss un
trations de phosphate et de Ca^ dans complexant du calcium, EDTA sodiqii6 ou
le sang. L'hormone-vitamine D [1,25 citrate sodique, ainsi que, le cas échléant,
(OH)^] stimule l'absorption de Ça2* et 4. par les glucocorticoïdes.
Hormones 263
264 Substances antibactériennes

Médicaments contre Le résultat de l'action des sub-


les infections bactériennes stances antibactériennes peut être
étudié m vitro (3). Les bactéries se mul-
Si les bactéries traversent les bar- tiplient dans des conditions contrôlées
rières cutanées ou muqueuses et pénè- sur un milieu nutritif. Si ce milieu nu-
trent dans l'organisme, on obtient alors tritif contient une substance anti-bacté-
une infection bactérienne. L'organisme rienne, il faut distinguer deux effets :
est souvent capable d'éliminer les bac- 1. les bactéries sont tuées : effet bacté-
téries par l'intermédiaire d'une réaction ricide ; 2. les bactéries survivent mais
du système immunitaire, sans que des ne se multiplient plus, effet bactério-
symptômes de maladie se manifestent. statique. Même si des variations peu-
Lorsque les bactéries se multiplient vent se produire dans les conditions
plus vite que les défenses de l'orga- thérapeutiques, les différentes sub-
nisme ne peuvent les détruire, se dé- stances peuvent être classées selon leur
clenche une maladie infectieuse accom- principe d'action (soulignés en couleur
pagnée de signes inflammatoires, par dans la figure 2).
ex. infection purulente d'une écorchure, Si la multiplication bactérienne
ou infection des voies urinaires. Pour le persiste sous l'action d'une substance
traitement de ces infections, il faut des antibactérienne, on a affaire à un
susbtances qui affectent les bactéries et phénomène de résistance des bacté-
empêchent donc leur multiplication ul- ries. Ces phénomènes peuvent repo-
térieure mais qui cependant ne touchent ser sur le fait qu'une souche de bacté-
pas les cellules de l'organisme (1). ries en raison de son métabolisme
En termes de nomenclature, les propre, est naturellement insensible à
antibiotiques sont produits par des la substance (résistance naturelle).
micro-organismes (bactéries, champi- Selon qu'une substance est capable
gnons) et sont dirigés « contre la vie » d'atteindre seulement un petit nom-
des bactéries mais aussi des champi- bre ou bien de très nombreuses es-
gnons ou des cellules humaines. Les pèces bactériennes, on parlera donc
agents chémothérapeutiques provien- d'un antibiotique à spectre étroit (par
nent d'une synthèse chimique. Cette ex. pénicilline G) ou bien à spectre
distinction n'est aujourd'hui plus uti- large (ex. tétracycline). Des souches
lisée dans le langage courant. bactériennes sensibles au début peu-
Une atteinte spécifique des bacté- vent devenir résistantes sous l'in-
ries sera en général possible lorsqu'une fluence de substances antibiotiques
substance agit sur une voie métabolique (résistance acquise). Une modifica-
caractéristique des bactéries, qui tion au hasard du patrimoine hérédi-
n'existe pas dans les cellules humaines. taire (mutation) donne naissance à une
Ceci est particulièrement net pour les bactérie résistante. Sous l'influence de
inhibiteurs de synthèse de la paroi, car la molécule, les autres bactéries meu-
les cellules humaines ne possèdent pas rent, tandis que le mutant qui n'est
de paroi. Les points d'impact des sub- pas touché se multiplie. L'apparition
stances antibactériennes sont pré- d'une souche bactérienne à la résis-
sentés en (2), dans une cellule bacté- tance acquise augmente avec la fré-
rienne très simplifiée. quence d'utilisation d'un antibiotique
Dans les pages suivantes, il ne (par ex. germes résistants dans les
sera pas fait mention de la polymyxine cliniques).
et de la tyrothricine. Ces antibiotiques La résistance est également trans-
polypeptidiques augmentent la perméa- missible dans la mesure où l'ADN,
bilité de la membrane cellulaire. En dans lequel la résistance est inscrite
raison de leur mauvaise tolérance, ils (encore appelée plasmide de résis-
seront utilisés chez l'homme unique- tance), peut être transféré à d'autres
ment en application locale. bactéries.
Substances antibactériennes 265
266 Substances antibactériennes

Inhibiteurs de synthèse de la paroi Les pénicillines sont bien suppor-


bactérienne tées chez l'homme. La dose journalière
peut aller pour la pénicilline G d'environ
Dans la plupart des cas, une paroi cellu- 0,6 g i.m. ( = 106 unités internationales
laire entoure les bactéries comme une 1 Mega UI) jusqu'à 60 g en perfusion!
écorce rigide ; elle les protège des agres- L'effet secondaire le plus fréquent est
sions extérieures et empêche une une réaction allergique (fréquence jus-
rupture de la membrane cellulaire sous qu'à 5 % des malades traités), dont les
l'influence d'une pression interne (osmo- manifestations peuvent aller de manifes-
tique) élevée. La solidité de la paroi cellu- tations cutanées jusqu'à des chocs ana-
laire repose avant tout sur la structure de phylactiques (moins de 0,05 % des cas).
la muréine (peptidoglycane). Elle se Ces molécules sont contre-indiquées chez
compose d'éléments de base rassemblés des sujets allergiques à la pénicilline. En
en une énorme macromolécule formant particulier à cause du danger de sensibili-
un réseau. Ces éléments contiennent les sation, les pénicillines ne doivent pas être
deux sucres aminés N-acétylgiucosamine utilisées en applications locales. Des
et acide N-acétylmuramique enchaînés e f f e t s neurotoxiques, principalement des
les uns aux autres. Ce dernier comporte crampes, peuvent survenir lorsque des
une chaîne peptidique. Les « briques » concentrations très élevées agissent sur le
sont synthétisées dans la bactérie, trans- SNC, par ex. en cas d'administration ra-
portées vers l'extérieur à travers la mem- pide de doses élevées en i.v. ou bien par
brane cellulaire et assemblées selon le administration directe dans le liquide cé-
schéma ci-contre. Ensuite, l'enzyme phalo-rachidien.
transpeptidase relie les chaînes pepti- La pénicilline G est éliminée au
diques de deux polymères voisins de niveau des reins, essentiellement sous
sucres aminés. forme inchangée et de façon très rapide
Inhibiteurs de synthèse de la (demi-vie plasmatique environ 1/2 heure).
paroi. Ils conviennent comme substance Il est possible de prolonger la
antibactérienne car les cellules humaines durée d'action :
ne possèdent pas de paroi. Ils sont bacté- 1. Administration à dose plus éle-
ricides pour les germes qui poussent et se vée, pour une demi-vie plasmatique iden-
multiplient. C'est de cette façon qu'agis- tique la concentration persiste plus long-
sent les antibiotiques (3-lactames, cépha- temps au-dessus de la valeur seuil
losporines et pénicillines ainsi que baci- nécessaire à l'action antibactérienne.
tracine et vancomycine. 2. Association avec le probénécide.
La pénicilline (A). La substance L'élimination rénale de la pénicilline G
originelle de ce groupe est la pénicil- s'effectue en grande partie par le sys-
line G (benzylpénicilline). Elle a été ob- tème de sécrétion des anions (acides)
tenue à partir de cultures de moisissures, dans le tubule proximal (fonction acide
initialement de Pénicillium notatum. La du 6AAP !). Le probénécide, un acide
pénicilline G contient l'élément de base (p. 310), entre en concurrence avec cette
commun à toutes les pénicillines, l'acide voie d'élimination et ralentit ainsi l'élimi-
6-aminopénicillanique (6AAP, p. 269), nation de la pénicilline G.
avec un cycle P-lactame à 4 côtés. Le 3. Injection intramusculaire en
6AAP lui-même n'a pas d'action antibac- dépôt. La pénicilline G sous forme anio-
térienne. Les pénicillines interrompent la nique (-COO-) forme avec des substances
synthèse de la paroi en inhibant la trans- contenant des groupements aminés
peptidase. Si les bactéries se trouvent chargés, des sels peu solubles dans l'eau
dans une phase de croissance et de multi- (procaïne, p. 206, clémizole un anti-his-
plication, les pénicillines provoquent la taminique, benzathine une substance di-
mort cellulaire (bactéricidie) ; en raison cationique). Selon la substance, la libéra-
du défaut de la paroi, les bactéries gon- tion de la pénicilline G à partir du dépôt
flent puis éclatent. s'étend sur un intervalle de temps variable.
Substances antibactériennes 267
268 Substances antibactériennes

La pénicilline G est très bien sup- Les céphalosporines (C). Ces anti-
portée mais présente cependant des in- biotiques fi-lactames proviennent égale-
convénients (A) qui restreignent son uti- ment des champignons et exercent une
lité thérapeutique : 1. L'acidité gastrique action bactéricide en inhibant la trans-
hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la peptidase. La structure de base, formée
pénicilline G qui doit donc être injectée. par l'acide 7-aminocéphalosporanique
2. Le cycle p-lactame peut également est soulignée en gris dans l'exemple de la
être dégradé par une enzyme bactérienne céfalexine. Les céphalosporines sont
(P-lactamase) qui peut être produite en stables en milieu acide mais beaucoup des
particulier par certaines souches de sta- représentants de ce groupe sont mal ab-
phylocoque, ce qui les rend résistantes à sorbés. En raison de la nécessité d'une ad-
la pénicilline G. 3. Le spectre antibacté- ministration parentérale, la plupart de ces
rien est étroit. Il englobe beaucoup de molécules, parmi lesquelles les plus ac-
bactéries Granit ainsi que des cocci tives, seront presque exclusivement réser-
Gram- et l'agent de la syphilis mais n'af- vées à l'utilisation hospitalière. Peu
fecte pas beaucoup de germes Gram-. d'entre elles, comme par exemple la céfa-
Les dérivés comportant un autre lexine, conviennent à l'administration
substituant sur l'acide 6-aminopénicilla- orale. Les céphalosporines sont résis-
nique présentent l'avantage (B) : tantes à la pénicillinase ; mais il existe des
1. D'être résistants en milieu acide ce germes synthétisant des céphalospori-
qui permet une absorption orale (dans la nases. Quelques dérivés sont cependant
mesure où l'absorption intestinale est insensibles aussi à cette p-lactamase. Les
possible). Tous les dérivés présentés en B céphalosporines ont un large spectre
peuvent être administrés par voie orale. antibactérien. Les dérivés récents (ex.
La pénicilline V (phénoxyméthylpénicil- céfotaxime, cefménoxime, céfopérazone,
line) a les mêmes propriétés antibacté- ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) tou-
riennes que la pénicilline G. 2. D'être chent également des germes résistants aux
résistants à la pénicillinase. Les pénicil- autres substances antibactériennes. Les
lines isoxazolyl (oxacilline, dicloxacil- céphalosporines sont en général bien sup-
line, flucloxacilline) conviennent pour le portées par l'homme. Toutes peuvent pro-
traitement (oral) des infections par des voquer une réaction allergique, certaines
staphylocoques synthétisant des pénicil- peuvent aussi toucher les reins, provoquer
linases. 3. D'avoir un spectre plus des saignements (antagonisme de la
large. L'aminopénicilline, amoxicilline, vit. K) ou des intolérances à l'alcool.
affecte de nombreux germes Gram-, par Autres inhibiteurs de synthèse de
exemple les colibacilles ou les salmo- la paroi bactérienne. Les antibiotiques
nelles (typhus). Elle peut être protégée de bacitracine et vancomycine perturbent le
la dégradation par la pénicillinase par transport des éléments constitutifs de la
son association avec V acide clavulinique paroi à travers la membrane cellulaire et
un inhibiteur de cette enzyme. sont actifs uniquement contre les bacté-
L'ampicilline, de structure voisine ries Grain*. La bacitracine est un mé-
(pas de groupe 4 OH), a le même spectre lange de polypeptides très néphrotoxique
d'action mais est faiblement absorbée et qui sera uniquement utilisé localement.
( < 50 %) et affecte de ce fait particulière- La vancomycine est un glycopeptide.
ment la flore intestinale (effet secondaire C'est l'agent de choix pour le traitement
diarrhée), elle doit donc être uniquement (oral) d'une inflammation intestinale
injectée. pouvant intervenir comme complication
Les carboxypénicillines (ticarcilline) d'un traitement antibactérien (entéroco-
et les acylaminopénicillines (meziocil- lite pseudomembraneuse, provoquée par
line, aziocilline, pipéracilline) possèdent Clostridium difficile). Elle n'est pas ab-
un spectre encore plus large (par ex. sorbée.
contre les bactéries Pseudomonas). Ces
molécules ne sont pas résistantes en mi-
lieu acide ou à la pénicillinase.
Substances antibactériennes 269
270 Substances antibactériennes

Inhibiteurs de synthèse sévères ; un déplacement de la liaison


de l'acide tétrahydrofolique d'autres produits pharmaceutiques aux
L'acide tétrahydrofolique (THF) est un protéines du plasma ou chez le nouveau-
co-enzyme d'une étape de synthèse des né à la bilirubine (risques d'ictère du nour-
bases puriques et pynmidiques. Celles- risson et donc contre-indication durant les
ci sont des éléments constitutifs de l'ADN dernières semaines de grossesse ou chez le
et des ARN et sont nécessaires à la crois- nouveau-né). En raison de l'apparition très
sance et à la division cellulaire. En cas de fréquente de germes résistants, les sulfo-
carence en THF, la multiplication cellu- namides ne sont aujourd'hui que rarement
laire est inhibée. THF est synthétisé à utilisés (introduction 1935).
partir de l'acide dihydrofolique sous l'ac- Triméthoprime : inhibe la DHF-
tion de l'enzyme dihydrofolate réductase. réductase bactérienne, l'enzyme humaine
DHF provient dans les cellules humaines, est nettement moins sensible que l'en-
de l'acide folique, vitamine qui ne peut zyme bactérienne (on observe rarement
être synthétisée par l'organisme mais doit des cas d'aplasie médullaire). Le trimé-
être captée à l'extérieur. Les bactéries thoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est
n'ont pas besoin d'acide folique car elles un agent chimiothérapeutique avec une
sont capables par elles-mêmes de pro- action bactériostatique sur un large
duire de l'acide folique ou plus exacte- spectre de germes pathogènes. Il est prin-
ment de l'acide dihydrofolique à partir de cipalement utilisé comme composant du
précurseurs. Une perturbation de la voie cotrimoxazole.
de synthèse du THF chez les bactéries est Le cotrimoxazole est une associa-
obtenue en utilisant le sulfonamide et est tion de triméthoprime et d'un sulfona-
possible en présence de triméthoprime. mide le sulfométhoxawle. En raison de
Sulfonamides. Leur structure res- l'atteinte de deux étapes consécutives
semble à celle de l'acide para-aminoben- dans la synthèse du THF, l'action antibac-
zoïque (PAB), un élément de base dans la térienne du cotrimoxazole est meilleure
synthèse de DHF par les bactéries. Les que celle de chacun des composants. Les
sulfonamides, en tant que faux substrat, microbes résistants sont rares et il peut se
bloquent de façon compétitive la transfor- produire un effet bactéricide. Les effets
mation du PAB et inhibent la synthèse de secondaires correspondent à ceux de
DHF. Comme la plupart des bactéries ne chaque substance individuelle.
peuvent pas capter l'acide folique du mi- Sulfasalazine (salazosulfapyri-
lieu environnant, elles s'appauvrissent en dine). Traitement de la colite ulcéreuse in-
DHF. Les sulfonamides agissent ainsi flammatoire et de la maladie de Crohn.
comme des bactériostatiques sur un large Les bactéries intestinales décomposent
spectre d'agents pathogènes. Les sulfo- cette substance en un sulfonamide (sulfa-
namides sont produits par synthèse chi- pyridine) et en acide 5-aminosalicylique.
mique. La structure de base est présentée Ce dernier est évidemment la molécule
sur la formule ci-contre. Le résidu R anti-inflammatoire (inhibition de la syn-
conditionne la pharmacocinétique du sul- thèse de leucotriènes ?) mais doit per-
fonamide considéré. La plupart des sulfo- sister à forte concentration au niveau de la
namides sont bien absorbés par voie orale. muqueuse intestinale. L'association à un
Ils seront métabolisés en proportions va- sulfonamide empêche l'absorption pré-
riables et éliminés par les reins. La vitesse coce dans les segments supérieurs de l'in-
d'élimination ainsi que la durée d'action testin grêle. Le sulfonamide sera absorbé
peuvent varier de façon importante. après hydrolyse de la liaison et peut pro-
Quelques représentants de cette famille voquer des effets secondaires classiques
sont mal absorbés au niveau intestinal et (voir ci-dessus). Les préparations de
conviennent de ce fait au traitement spéci- mésalazine à libération lente permettent
fique des infections bactériennes de l'in- de ne pas utiliser le sulfonamide.
testin. Les effets secondaires sont, entre La sulfasalazine a été à l'origine dé-
autres, des réactions allergiques en partie veloppée pour le traitement de la polyar-
accompagnées de réactions cutanées thrite rhumatoïde (p. 314).
Substances antibactériennes 271
272 Substances antibactériennes

Inhibiteurs de la fonction de l'ADN et crampes). A cause d'altérations des


cellules des cartilages au niveau des
L'acide désoxyribonucléique (ADN) sert épiphyses et des articulations chez les
de matrice pour la synthèse des acides - animaux de laboratoire, les inhibiteurs
ribonucléiques (ARN). Les ARN gouver- de la gyrase ne doivent pas être utilisés
nent la synthèse de protéines et permet- durant la grossesse, l'allaitement et durant
tent ainsi la croissance cellulaire. Une la croissance.
néo-synthèse d'ADN est la condition Les dérivés du nitro-imidazole
d'une division cellulaire. Les substances par ex. le métronidazole, altèrent l'ADN
qui inhibent la lecture de l'information en formant des complexes avec un brin ou
génomique au niveau de la matrice en le cassant. Ceci se produit chez les
d'ADN, perturbent le centre de contrôle anaérobies stricts, c'est-à-dire des bacté-
du métabolisme cellulaire. Les substances ries se développant en l'absence d'oxy-
décrites ci-dessous conviennent comme gène. Dans ces conditions a lieu une
substances antibactériennes car elles ne transformation en un métabolite réactif
touchent pas les cellules humaines. (par ex. hydroxylamine, voir sur la figure)
Inhibiteurs de la gyrase. L'enzyme qui attaque l'ADN. L'effet est bactéri-
gyrase (topoisomérase II) permet d'intro- cide. C'est au même mécanisme qu'est
duire de façon ordonnée un chromosome due l'action cytotoxique sur le proto-
bactérien long d'environ 1 000 ^m dans zoaire Trichomonas vaginalis (respon-
une cellule bactérienne longue d'environ sable d'inflammation du vagin et de
1 u,m. Dans le filament chromosomique l'urètre) et Entamoebia histolytica (res-
se trouvent les deux brins d'ADN en- ponsable d'inflammation du gros intestin,
roulés en une double hélice. Le filament dysenterie amibienne, et d'abcès hépa-
chromosomique de son côté est arrangé tiques). Le métronidazole est bien ab-
en spirales dont la longueur peut être di- sorbé après prise orale ; il peut être admi-
minuée en augmentant le degré d'enroule- nistré en injection intraveineuse ou
ment. La gyrase effectue cette torsion localement (ovules vaginaux). En raison
comme il est montre dans le schéma en de la crainte d'altérations génétiques,
ouvrant et fermant l'hélice, sans qu'il soit d'effets cancérigènes ou tératogènes éga-
nécessaire de faire tourner l'ensemble de lement chez l'homme, le métronidazole
la boucle. ne doit, si possible, pas être administré
Les dérivés de la 4-quinolone avec pour une période supérieure à 10 jours et
une fonction acide en 3 (voir dans la for- pendant la grossesse ou l'allaitement. Le
mule la partie colorée en vert) sont des in- tinidawle doit être considéré comme le
hibiteurs de la gyrase bactérienne. Ils métronidazole.
semblent empêcher la fermeture du brin La rifampicine inhibe chez les bac-
ouvert et ont de ce fait, une action bactéri- téries l'enzyme qui assemble les ARN co-
cide. Ces agents chimiothérapeutiques pies de la matrice d'ADN (transcription) :
sont absorbés après prise orale. Le produit ARN polymérase - ADN dépendante. La
le plus ancien (acide nalidixique) agit rifampicine a une action bactéricide. Sont
seulement sur les bactéries Gram- et n'at- touchées à côté des mycobactéries (tuber-
teint une concentration active que dans culose, lèpre) de nombreuses bactéries
l'urine ; il sert au traitement des infections Gram* ou Granr. La rifampicine est bien
des voies urinaires. La norfloxacine pré- absorbée après administration orale. En
sente un spectre plus large. L'ofloxacine, raison du risque de développement d'une
la ciprofloxacine, l'énoxacine atteignent résistance lors d'utilisation fréquente, elle
par ailleurs des concentrations actives sert seulement au traitement de la tuber-
dans l'organisme et seront utilisées égale- culose et de la lèpre (p. 278).
ment contre les infections des organes La rifampicine est contre-indiquée
internes. dans le premier trimestre de la grossesse
Les effets secondaires sont en et durant l'allaitement.
dehors de troubles digestifs ou d'allergie, La rifabutine, en principe comparable
des altérations particulières du système à la rifampicine, peut cependant être encore
nerveux (par ex. hallucinations, confusion active en cas de résistance à celle-ci.
Substances antibactériennes 273
274 Substances antibactériennes

Inhibiteurs de la synthèse protéique AA incorrect, ce qui conduit à la synthèse


de protéines erronées. Les aminoglyco-
La synthèse protéique correspond à la tra- sides ont une action bactéricide. Le point
duction (translation) de l'information gé- fort de leur spectre d'action porte sur les
nétique transmise auparavant sous forme bactéries Gram-, Streptomycine et kana-
d'ARNm (p. 272), en une chaîne pepti- mycine servent principalement au traite-
dique. L'assemblage de cette chaîne à ment de la tuberculose.
partir des acides aminés (AA) s'effectue En termes de nomenclature, « ...my-
sur un ribosome. Le transport des acides cine » provient d'un organisme de type
aminés jusqu'à l'ARNm est assuré par streptomyces et « ...micine » par exemple
différentes molécules d'ARN de transfert gentamicine d'un micromonospora.
(ARNt) qui ont chacune lié un AA parti- 2. Chloramphénicol : il inhibe la
culier. A un ARNt correspond une unité peptide synthétase. Il a une action bacté-
de code spécifique de l'ARNm (le codon, riostatique sur un large éventai] de
se composant de 3 bases). germes. La molécule, assez simple, est
En temps normal, l'introduction aujourd'hui synthétisée par voie chi-
d'un acide aminé comporte les étapes sui- mique.
vantes (A) : 3. Érythromycine : elle bloque le
1. Le ribosome s'associe à deux co- déplacement du ribosome sur l'ARNm.
dons de l'ARNm. L'un (celui de gauche) Elle agit essentiellement de façon bacté-
est déjà lié au complexe ARNt-AA, l'AA riostatique et4 touche principalement les
fait déjà partie de la chaîne peptidique. germes Gram '.
L'autre (celui de droite) est prêt pour Pour l'administration orale, la base
la fixation d'un nouveau complexe sensible aux acides se trouve sous forme
ARNt-AA. de sels (par ex. stéarate) ou d'esters (ex.
2. Après cette fixation, se forme éthylsuccinate). L'érythromycine est bien
une liaison entre son AA et celui du com- supportée. Elle convient, entre autres,
plexe ARNt-AA voisin (à gauche). Ceci comme antibiotique de remplacement
est réalisé par l'enzyme peptide synthé- dans les cas de résistance ou d'allergie à
tase (peptidyl-transférase) et a pour la pénicilline. La ctarithromycine, Yay-
conséquence la dissociation de l'AA et de thromycine et la roxithromycine sont des
l'ARNt dans le complexe de gauche. dérivés de l'érithromycine avec une sensi-
3. Cet ARNt se dissocie de bilité plus faible aux acides et une
l'ARNm. Le ribosome peut se déplacer le meilleure biodisponibilité après prise
long de l'ARNm et s'intéresser au codon orale. Les substances que nous venons de
suivant. citer sont les représentants les plus impor-
4. De ce fait, le complexe ARNt- tants du groupe des antibiotiques macro-
AA qui était à droite, se déplace vers la lides (qui renferme également la spiramy-
gauche, et un nouveau complexe peut cine).
maintenant s'associer à droite. La clindamycine a une action anti-
Chacune de ces différentes étapes bactérienne voisine de celle de l'érythro-
peut être inhibée par des antibiotiques mycine. Elle agit de façon bactériosta-
appartenant à des groupes différents. Les dque principalement sur les germes
exemples décrits proviennent tous de Grairr1' aérobies ainsi que des germes
micro-organismes de type streptomyces, anaérobies. La clindamycine est un ana-
quelques aminoglycosides sont également logue chloré, semi-synthétique, de la lin-
issus du groupe des micromonospora. comycine qui provient, elle, d'un strepto-
l.a) Les tétracyclines inhibent la myces. Après administration orale, la
fixation du complexe ARNt-AA au ribo- clindamycine, mieux absorbée que la lin-
some. Elles ont une action bactériosta- comycine, possède une action antibacté-
tique et atteignent un large spectre rienne plus élevée et sera donc préférée.
d'agents pathogènes. Les deux substances passent aisément
b) Les aminoglycosides provo- dans le tissu osseux.
quent l'association d'un complexe ARNt-
Substances antibactériennes 275

érythromycine
276 Substances antibactériennes

Les tétracyclines sont absorbées seuse (utilisation par exemple en cas


au niveau du tractus digestif, certes en d'infections du SNC). Deux formes
quantités variables selon la substance, d'aplasie médullaire sont possibles :
mais cependant presque complètement 1. Une forme toxique et réversible, dé-
pour la doxycycline et la minocycline. pendante de la dose et apparaissant du-
Leur administration intraveineuse est rant le traitement. 2. Le cas échéant,
rarement nécessaire. Les effets secon- une forme apparaissant après une pé-
daires les plus fréquents sont des riode de latence de plusieurs semaines,
troubles gastro-intestinaux (vomisse- indépendante de la dose et souvent
ments, diarrhées, nausées) dus : 1. à un mortelle. Il faut également tenir compte
effet irritant direct de la substance sur la de ce danger d'aplasie médullaire en
muqueuse intestinale, 2. à une altéra- cas d'administration locale, par ex.
tion de la flore bactérienne naturelle de gouttes oculaires, à cause de la bonne
l'intestin (antibiotique à spectre large) pénétration du produit.
suivie par une colonisation par des
agents pathogènes, entre autres un Les antibiotiques aminoglyco-
champignon, le candida. La prise si- sides se composent de sucres aminés
multanée d'anti-acides ou de lait pour reliés entre eux par des liaisons glycosi-
calmer les douleurs d'estomac est une diques (voir la gentamicine C,,, un
erreur. En présence de cations muiti- composant du mélange de gentami-
valents (par ex. Ça24-, Mg24^, A13'1', cines). Ils contiennent de nombreux
Fe^/Fe14-), les tétracyclines forment des groupements hydroxyle et aminé qui
complexes insolubles. De ce fait, ils peuvent lier les protons. Ces composés
sont inactivés ; la capacité d'absorp- sont donc extrêmement polaires et tra-
tion, l'activité antibactérienne et l'effet versent mal les membranes. Ils ne se-
irritant sur les muqueuses décroissent ront pas absorbés au niveau de l'in-
progressivement. Etant donné la possi- testin. La néomycine et la paromomy-
bilité de former des complexes avec le cine seront administrées par voie orale
Ça2'1', la tétracycline à tendance à se dé- pour éliminer les bactéries intestinales
poser dans les dents ou les os en cours (avant une opération de l'intestin ou
de croissance. Ceci entraîne une colo- pour diminuer la production d'ammo-
ration irréversible des dents en brun- niaque en cas de coma hépatique). Les
jaune ou une inhibition réversible de la aminoglycosides utilisés pour le traite-
croissance osseuse. En raison de cet ment d'infections bactériennes plus sé-
effet secondaire, les tétracyclines ne vères doivent être injectés (par ex. gen-
doivent pas être administrées à partir du tamicine, tobramycine, nétilmicine,
3e mois de grossesse et jusqu'à la amikacine). L'apport local de formes li-
8e année de la vie. D'autres effets indé- bérant la gentamicine est également
sirables sont une sensibilité accrue de la possible dans le cas d'infections des os
peau à la lumière ainsi que des lésions ou des viscères. Les aminoglycosides
hépatiques, essentiellement après admi- atteignent l'intérieur de la bactérie en
nistration i.v. utilisant les systèmes de transport bac-
tériens. Au niveau du rein, ils s'accu-
Le chloramphénicol, un antibio- mulent dans les cellules du tubule
tique à spectre large est complètement proximal en empruntant un système de
absorbé après administration orale. Il se réabsorption destiné aux oligopeptides
distribue de façon uniforme dans l'or- basiques. Les cellules tubulaires peu-
ganisme et traverse facilement les bar- vent être lésées (néphrotoxicité généra-
rières de diffusion comme la barrière lement réversible). Dans l'oreille in-
hémato-encéphalique. En dépit de ces terne peut se produire une lésion des
propriétés favorables, l'utilisation du cellules sensorielles, de l'organe
chloramphénicol est très rare à cause du d'équilibration et de l'organe auditif
danger d'altérations de la moelle os- (ototoxicité en partie irréversible).
Substances antibactériennes 277
278 Substances antibactériennes

Substances contre les infections grippal ; coloration perturbante mais non


à mycobactéries dangereuse des fluides corporels en
rouge/orange ; induction enzymatique
Les mycobactéries sont responsables de (éviter les contraceptifs oraux). Pour la
deux maladies : la tuberculose provoquée rifabutine, voir p. 272.
principalement par Mycobacterium tuber- Éthambutol. La raison de sa spécifi-
culosis et la lèpre par M. leprae. Le prin- cité d'action contre les mycobactéries est
cipe général de traitement est l'adminis- inconnue. L'éthambutol agit par voie
tration combinée de deux substances ou orale. Il est en général bien supporté. H
plus. Le traitement combiné empêche la peut se produire une lésion particulière du
sélection de mycobactéries résistantes. nerf optique, dose dépendante et réver-
Comme les effets antibactériens de sible, avec perturbation de la vision des
chacun des produits s'additionnent, il couleurs (rouge/vert, perte de champ vi-
suffit de dosages plus faibles pour chaque suel).
molécule, ce qui fait diminuer les risques Pyraynamide. Son mécanisme
d'effets secondaires. Les principales sub- d'action est inconnu. Il est administre par
stances ne sont dirigées que contre l'une voie orale, peut altérer les fonctions hépa-
de ces deux maladies. tiques et déclencher une hyperuricémie en
interférant avec l'élimination rénale
Antituberculeux (1) d'acide urique.
Les médicaments de choix sont l'isonia- Streptomycine. Comme tous les an-
zide, la rifampicine, l'éthambutol et à côté tibiotiques aminoglycosides, elle doit être
de cela la streptomycine ainsi que le injectée (p. 274 et suivantes) ; elle lèse
pyrazinamide. Les moyens de réserve, l'oreille interne, en particulier le sens de
plus mal supportés sont l'acide p-amino- l'équilibre ; en comparaison sa néphro-
salicylique, la cyclosérine, la viomycine, toxicité est faible.
la kanamycine, l'amikacine, la capréomy-
cine, l'éthionamide. Substances contre la lèpre (2)
Isoniazide. Il a une action bactéri- La rifampicine est souvent utilisée en as-
cide contre les bactéries tuberculeuses en sociation avec l'une des deux substances
croissance. Son mécanisme d'action décrites ci-dessous voire même avec les
n'est pas éclairci (dans la bactérie se pro- deux.
duit une transformation en acide isonico- La dapsone est un sulfone qui de
tinique qui ne passe pas à travers les façon analogue aux sulfonamides (p. 270)
membranes et s'accumule dans les inhibe la synthèse de l'acide dihydrofo-
germes). L'isoniazide est très rapidement lique. Elle a une action bactéricide sur
absorbé après prise orale. L'élimination a les souches sensibles de M. leprae. La
lieu dans le foie par acétylation. En fonc- dapsone est administrée par voie orale.
tion de la vitesse d'élimination, généti- L'effet secondaire le plus fréquent est la
quement déterminée, on distingue deux formation de méthémoglobine avec une
groupes d'individus : les acétyleurs lents disparition accélérée des érythrocytes
et les acétyleurs rapides. Les effets se- (hémolyse).
condaires notables sont : altération des La clofaïimine est un colorant avec
nerfs périphériques mais également du une action bactéricide contre les germes
SNC qui peut être évitée par l'adminis- de la lèpre et par ailleurs des propriétés
tration de vit. B,, (pyridoxine) ; lésions anti-inflammatoires. Elle est administrée
hépatiques. par voie orale mais absorbée de façon in-
Rifampicine. Son origine, son action complète. En raison de son hydrophobie
antibactérienne et ses voies d'administra- élevée, elle se dépose dans le tissu adi-
tion ont été décrites page 272. Pour cette peux et les autres tissus et ne disparaît que
substance en général bien tolérée, il faut très lentement de l'organisme (t 1/2 ~ 70
signaler comme effets secondaires : lé- jours). Un effet indésirable, en particulier
sions hépatiques ; reactions allergiques chez les patients avec la peau la plus
avec entre autres, des symptômes de type claire, est une coloration rouge-brun.
Substances antibactériennes 279
280 Antifongiques

Substances contre les infections Les antibiotiques polyènes. Ampho-


provoquées par des champignons téricine B et nystatine sont d'origine bac'
térienne. Ils se déposent sur la membrane
Les maladies infectieuses dues aux cham- du champignon (sans doute à proximité
pignons sont en général limitées à la peau des molécules d'ergostérol) de telle sorte
et aux muqueuses : mycoses locales. que se forment des pores. L'augmentation
Rarement, en cas de déficit immunitaire, de la perméabilité par exemple pour les
on observe une atteinte des organes in- ions K4' est responsable de l'effet funei-
ternes : mycoses systémiques. cide. L'amphotéricine B touche la maïo-
Les agents les plus courants des my- rité des germes responsables des mycoses
coses sont les dermatophytes qui après systémiques. En raison de leur mauvaise
une contamination de la surface externe absorption, les antibiotiques polyènes
résident dans les cheveux ou les ongles. doivent être administrés en perfusion. Le
Candida albicans : cette levure se malade supporte assez mal le traitement
trouve de façon normale à la surface ex- (frissons, fièvres, troubles du SNC, réduc-
terne de l'organisme ; une infection des tion de la fonction rénale, inflammation
muqueuses et plus rarement de la peau ou au site d'injection). Utilisés localement
même des organes internes peut se pro- sur la peau ou les muqueuses, l'amphoté-
duire en cas de diminution des défenses ricine B sert au traitement des mycoses à
(par ex. altération de la flore bactérienne Candida. Dans le cas de candidoses intes-
par des antibiotiques à large spectre, trai- tinales, l'administration orale permet un
tement immunosuppresseur). traitement local, à cause de la mauvaise
Les dérivés imidazolés inhibent la absorption. La nystatine sera utilisée seu-
synthèse de l'ergostérol. Ce stéroïde est un lement localement (entre autres aussi dans
composant essentiel de la membrane cyto- la bouche) et également contre les my-
plasmique des cellules de champignon, coses à Candida.
comparable au cholestérol dans les cellules La flucytosine est transformée dans
humaines. Sous l'action d'un dérivé imida- les Candida en 5-fluoro-uracile sous l'ac-
zolé, les champignons ne se développent tion d'une cytosine désaminase spéci-
pas (effet fongistatique) ou même meurent fique des levures. Ce composé agit
(effet fongicide). Le spectre des champi- comme un antimétabolite et perturbe le
gnons touchés est très étendu. Les princi- métabolisme des ARN et de l'ADN
paux dérivés imidazolés conviennent seule- (p. 294). L'effet est fongicide. Après
ment pour une application locale, à cause prise orale, la flucytosine est absorbée
de leur faible absorption et de leur mau- très rapidement. Sa tolérance chez
vaise tolérance systémique (clotrimawle, l'homme est bonne. Souvent il est associé
éconazole, oxiconazole, et autres dérivés à l'amphotéricine B ce qui permet de
azolés). Très rarement, on observe une der- diminuer les doses utilisées au cours du
matite de contact. Le miconazole peut être traitement.
utilisé localement mais aussi de façon sys- La griséofulvine provient de moi-
témique en courtes perfusions (bien que sissures et n'agit que contre les dermato-
mal supportées). phytes. Elle agit vraisemblablement dans
Le kétoconawle, grâce à une les champignons comme un poison du fu-
meilleure absorption, peut être donné en seau, inhibant les mitoses. Bien que di-
prises orales. Les effets secondaires sont rigée contre les mycoses locales elle doit
rares (à surveiller le cas échéant un risque être utilisée par voie systémique. Elle se
de lésions hépatiques mortelles). dépose dans la kératine nouvellement
Le fluconawle et l'itraconazole formée. Ainsi « imprégnée » celle-ci ne
sont des dérivés triazolés nouveaux et ad- peut plus servir de terrain nourricier aux
ministrables par voie orale. Le naftifine champignons. Le temps nécessaire à l'éli-
une allylaminc et Vamorolfine une mor- mination des dermatophytes dépend de la
pholine agissent également sur la syn- vitesse de renouvellement de la peau, des
thèse de l'ergostérol mais en un autre cheveux et des ongles. La gnséofulvine
site ; tous les deux sont des antimyco- peut provoquer divers effets secondaires
tiqueslocaux. peu caractéristiques.
Antifongiques 281
282 Virustatiques

Médicaments antiviraux terrompre la multiplication virale grâce


à des lymphocytes T cytotoxiques, qui
Les virus se composent principalement reconnaissent les cellules produisant des
de matériel héréditaire (acide nucléique, virus (présence de protéines virales dans
brin vert en A), et d'une capside pro- la membrane) et les détruisent, ou bien à
téique (hexagone bleu) ainsi que dans de l'aide d'anticorps qui fixent les parti-
nombreux cas d'une enveloppe (cercle cules virales extracellulaires et les inac-
gris) formée d'une double couche phos- tivent. L'activation des défenses immu-
pholipidique dans laquelle sont insérées nitaires spécifiques est le but de la
des protéines (bâtonnets bleus). Les vaccination préventive.
virus ne possèdent aucun métabolisme Interférons (IFN). Ce sont des
propre, mais sont multipliés par les cel- glycoprotéines qui sont libérées, entre
lules atteintes. Pour pouvoir, à titre thé- autres, par les cellules infectées par des
rapeutique, bloquer la multiplication vi- virus. Dans les cellules voisines, les
rale lors d'une infection, on doit inhiber interférons déclenchent la synthèse de
spécifiquement dans les cellules infec- « protéines antivirales ». Celles-ci inhi-
tées les phénomènes métaboliques qui bent la synthèse des protéines virales
participent à la multiplication des parti- en détruisant (de façon préférentielle)
cules virales. les ARN viraux ou en réprimant leur
Multiplication virale en prenant lecture (traduction). Les interférons
l'exemple du virus de l'herpès simplex n'agissent pas de façon spécifique
(A). 1. La particule virale se fixe sur la contre un virus donné. Ils sont cepen-
cellule cible (adsorption). 2. L'enve- dant spécifiques d'une espèce et doi-
loppe virale fusionne avec la membrane vent pour une utilisation thérapeutique
plasmique de la cellule cible et la nu- être d'origine humaine. Les interférons
cléocapside (acide nucléique + capside) proviennent par exemple de leucocytes
pénètre à l'intérieur de la cellule (péné- (IFN-a), de fibroblastes (IFN-p) ou de
tration). 3. La capside s'ouvre (uncoa- lymphocytes (IFN--y). Les interférons
ting) ; dans le cas du virus herpès, ce sont également utilisés pour le traite-
phénomène se produit au niveau des ment de certaines tumeurs (leucémies à
pores nucléaires, et l'ADN viral parvient tricholeucocytes).
au noyau cellulaire ; le matériel géné- Antimétabolites virustatiques
tique du virus va maintenant pouvoir (B). Ce sont de faux constituants de
perturber le métabolisme cellulaire. 4a. l'ADN. Un nucléoside (par ex. la thymi-
Synthèse d'acides nucléiques : le maté- dine) se compose d'une base (ex. la thy-
riel génétique du virus (ici de l'ADN) va mine) et d'un sucre, le désoxyribose.
être reproduit, et des ARN produits pour Dans un antimétabolite, l'un de ces
permettre une synthèse protéique. 4b. constituants est incorrect. Les nucléo-
Les protéines servent « d'enzymes vi- sides anormaux vont être activés dans
rales » pour la multiplication du virus l'organisme grâce à la fixation de trois
(ex. ADN-polymérase et thymidine ki- résidus phosphate pour donner les inhi-
nase), comme éléments de la capside ou biteurs proprement dits (p. 284).
de l'enveloppe ou aboutissent dans la Idoxuridine et analogues. Ils
membrane cellulaire. 5. Les composants sont intégrés dans l'ADN ce qui l'en-
individuels sont assemblés (maturation) dommage. La synthèse de l'ADN hu-
et il se produit 6. une libération des main est également atteinte si bien que
virus-filles, qui peuvent ensuite se ré- ces composés sont réservés à l'adminis-
pandre à l'intérieur ou à l'extérieur de tration locale (ex. kératite à herpès sim-
l'organisme. Dans le cas des virus plex).
herpès, la multiplication provoque la La vidarabine inhibe l'ADN poly-
destruction de la cellule cible ce qui dé- mérase induite par le virus plus forte-
clenche les symptômes de la maladie. ment que celle de l'organisme. Elle ne
Moyens de lutte antivirale propres sert aujourd'hui qu'au traitement local
à l'organisme (A). L'organisme peut in- des infections à virus herpès.
Virustatiques 283
284 Virustatiques

L'aciclovir (A) possède parmi les copénie). La didanosine et la wlcitabine


antimétabolites le plus haut degré de agissent de la même manière mais pré-
spécificité et la meilleure tolérance, car sentent un autre spectre d'effets secon-
son activation n'intervient que dans les daires.
cellules infectées où il inhibe essentiel- Le saquinavir inhibe la protéase
lement la synthèse d'ADN viral : 1. La du virus HIV. Cette enzyme découpe
première étape de phosphorylation est dans les particules virales nouvellement
accomplie par une thymidine kinase qui formées un précurseur protéique de
n'est codée que par les virus herpès sim- grande taille en diverses protéines fonc-
plex et varicella zoster. 2. Compte tenu tionnelles parmi lesquelles la transcrip-
de la polarité du résidu acide phospho- tase inverse. Cette molécule en associa-
rique, l'aciclovir triphosphate ne passe tion avec d'autres virustatiques (trithé-
pas à travers la membrane et s'accumule rapie) a permis de diminuer la « charge
dans les cellules infectées. 3. L'aciclovir virale » chez de nombreux patients.
triphosphate est bien accepté comme i. Le foscarnet est un analogue d'un
substrat par l'ADN polymérase virale : il ^ diphosphate.
inhibe l'activité enzymatique et conduit
après introduction dans l'ADN viral à
une interruption des chaînes car il ne
possède pas le groupement 3' OH du
désoxyribose, nécessaire à l'accrochage
d'un nouveau nucléotide. L'intérêt thé-
rapeutique important de l'aciclovir se
manifeste en particulier lors de graves Comme le montre la figure en A,
infections par les virus herpès (encépha- lors de l'introduction d'un nucléotide
lite, infection généralisée) ou varicella dans le brin d'ADN un résidu diphos-
zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il phate sera éliminé. Le foscarnet inhibe
sera administré par perfusion i.v. L'aci- l'ADN-polymérase en interagissant
clovir peut également être utilisé par avec le site de fixation du groupement
voie orale, mais l'absorption intestinale diphosphate sur l'enzyme. Indications :
est incomplète (15-30 %). Il existe par traitement systémique d'infections sé-
ailleurs des formes topiques. Comme la vères à cytomégalovirus chez des ma-
synthèse d'ADN endogène n'est pas al- lades du SIDA, traitement local pour des
térée on n'a pas à craindre d'aplasies infections à virus herpès.
médullaires. L'amantadine (C) influence spé-
Le ganciclovir (voir formule cifiquement la multiplication des virus
p. 283) sert pour le traitement par perfu- A de l'influenza (virus à ARN, respon-
sion d'infections sévères par des cyto- sables de la grippe). Ces virus seront
mégalovirus (appartenant aussi au capturés par endocytose. Il est néces-
groupe des virus herpès). Le ganciclovir saire pour la libération de l'ARN viral
est moins bien supporté, et les leucopé- que les protons contenus dans l'endo-
nies ou les thrombopénies ne sont pas some pénètrent à l'intérieur du virus.
rares. L'amantadine bloque vraisemblable-
La zidovudine (azidothymidine, ment un canal protéique présent dans
B), ou plus exactement son triphosphate l'enveloppe virale et par lequel les pro-
inhibe la transcriptase inverse. Cette en- tons peuvent pénétrer dans le virus,
zyme est présente dans les virus HIV, bloquant ainsi le phénomène d'un-
responsables du SIDA, et transcrit coating. Par ailleurs, l'amantadine in-
d'abord dans les cellules infectées hibe la maturation virale. Elle est uti-
l'ARN viral en ADN. Cette substance lisée à titre préventif, mais doit si
est utilisée pour freiner la maladie ; une possible être prise avant l'apparition
élimination des virus, c'est-à-dire une des symptômes. L'amantadine est
guérison, n'est pas possible. La tolé- également utilisée comme antiparkin-
rance n'est pas bonne (entre autres leu- sonien (p. 186).
Virustatiques 285
286 Désinfectants

Désinfectants (PVP-iode = polyvinyipyn-olidone-iode


à la place de la teinture d'iode, comme
La désinfection est une inactivation ou une sorte de dépôt pour le principe actif
une élimination des germes pathogènes l'iode -^ rémanence), des tensio-actifs
(protozoaires, bactéries, champignons, cationiques ou un mélange de ces com-
virus) dans l'environnement de l'homme posants. Ils doivent agir en moins d'un
ou sur l'individu lui-même (on parle quart d'heure dans les zones de la peau
alors d'antiseptiques). Elle peut être réa- pauvres en glandes sébacées et en moins
lisée par des moyens chimiques ou par de 10 minutes dans les parties riches en
des procédés physiques (non évoqués glandes sébacées.
ici). La stérilisation est l'élimination de Désinfection des muqueuses : la
tous les germes pathogènes ou non, quantité de germe peut être réduite,
l'asepsie est une diminution du nombre même si c'est avec une efficacité
de germes sur la peau ou les muqueuses. moindre que sur la peau, avec le PVP-
Les produits pour la désinfection iode ou la chlorhexidine (durée d'action
doivent si possible inactiver les germes 2 minutes).
pathogènes de façon complète, rapide, et Désinfection des plaies : ceci peut
durable et en même temps posséder une être réalisé avec le peroxyde d'hydro-
faible toxicité (faible toxicité systé- gène (H^O; en solution à 0,3 - 1 %,
mique, bonne tolérance tissulaire, faible action brève, bouillonnant au contact du
antigénicité) et ne pas altérer le matériel. sang et donc asséchant la plaie), avec
Ces exigences se trouvent souvent en du permanganate de potassium (solution
opposition avec les propriétés des sub- aqueuse à 0,0015 %, légèrement astrin-
stances. Dans le choix d'une substance il gent) ainsi qu'avec le PVP-iode, la
faut donc réaliser des compromis selon chlorhexidine et les biguanides.
les buts recherchés. Désinfection des mains par hy-
Aujourd'hui, les désinfectants uti- giène ou avant une opération : la désin-
lisés sont les oxydants, les produits fection des mains est nécessaire après
halogènes ou libérant des halogènes, une éventuelle contamination (hygiène)
les alcools, les aldéhydes, les acides or- ou avant une intervention chirurgicale.
ganiques, les phénols et les substances On se sert en premier lieu d'alcool mais
tensio-actives, hier on utilisait aussi les également de mélanges d'alcools et de
sels de métaux lourds. phénols, de tensio-actifs et d'acides. Le
Le mécanisme d'action est une mélange avec d'autres substances al-
dénaturation des protéines, une inhibi- longe la durée d'action (rémanence) et
tion d'enzymes, une modification de la diminue le caractère inflammable de
charge de surface ou une déshydratation. l'alcool.
L'effet dépend de la concentration et, Désinfection des instruments : les
dans la plupart des cas, également de la instruments (en particulier ceux qui ne
durée d'application. sont pas stérilisables à la vapeur ou à la
Spectre d'action. Les désinfec- chaleur) peuvent être désinfectés en uti-
tants inactivent les bactéries (bactéries lisant des aldéhydes.
Gram+ > bactéries Gram- > mycobac- Désinfection des surfaces : elle
téries), moins bien leurs formes sporu- s'effectue avec des aldéhydes en asso-
lées et seuls quelques-uns (fornialdé- ciation à des tensio-actifs cationiques ou
hyde) sont virucides. des oxydants, rarement avec des acides
Domaines d'application. Désin- ou des bases.
fection de la peau : une diminution du Désinfection des pièces ; l'air des
nombre de germes est souhaitée lors pièces ainsi que les surfaces, dans la me-
d'une intervention chirurgicale ou d'une sure où les microorganismes sont aisé-
ponction de façon à diminuer le risque ment accessibles, peuvent être désin-
d'infection de la plaie. On utilisera les fectés par vaporisation ou évaporation
alcools (propanol 1 et 2, éthanol à 60- de formaldéhyde.
90 %), les composés libérant de l'iode
Désinfectants 287
288 Médicaments antiparasitaires

Substances antiparasitaires Chlorphénothane (DDT). Il tue


(endo- et ectoparasites) les insectes dès l'absorption de très
faibles quantités de substance, par ex
En particulier dans des conditions d'hy- par contact de leurs pattes avec des sur-
giène défavorables, l'homme peut être faces traitées (insecticides de contact).
contaminé par des organismes pluricel- La cause de la mort est une lésion du
lulaires vivant en parasites (nommés ici système nerveux accompagnée de
parasites). La peau et les cheveux sont crampes. Chez l'homme, le DDT agit
les sites où s'installent les ectopara- comme un poison du système nerveux
sites par exemple les insectes, puces et mais seulement après la prise de quan-
poux, ou les araignées (arachnides) res- tités très importantes. Le DDT est chi-
ponsables de la gale. On utilise alors miquement stable et ne sera dégradé
des insecticides ou des arachnicides. dans l'organisme et dans l'environne-
L'intestin ou d'autres organes internes ment qu'extrêmement lentement. La
peuvent être contaminés par des endopa- molécule très lipophile est stockée dans
rasites. Ce sont des vers, contre lesquels le tissu adipeux des organismes vivants.
sont dirigés des antihelminthiques. Le DDT répandu dans l'environnement
comme pesticide peut s'accumuler de
Antihelminthiques façon dangereuse au cours de la chaîne
Comme le montre le tableau ci-dessous, alimentaire. C'est pour cette raison que
deux substances nouvelles, prazi- son utilisation est interdite dans de
quantel et mébendazole, permettent le nombreux pays.
traitement de très nombreuses maladies Lindane. C'est l'isomère -y, actif
provoquées par les vers. Les deux sont de l'hexachlorocyclohexane. Il agit
bien supportées par l'homme. également chez l'insecte comme neuro-
toxique (et dans certains cas chez
Insecticides l'homme). Après application locale, des
Tandis que dans la lutte contre les irritations de la peau et des muqueuses
puces, le nettoyage des vêtements et des sont possibles. Le lindane affecte égale-
pièces est suffisant, les poux et les aca- ment, outre les poux et les puces, les
riens seront éliminés chez les individus acariens vivant sur la peau (respon-
contaminés par l'utilisation d'insecti- sables de la gale). Le lindane est mieux
cides. dégradé que le DDT.

Traitement des maladies provoquées par les vers


Vers (helminthes) Traitement de choix
Vers plats (plathelminthes)
Vers segmentés (cestodes) Praziquantel
Vers non segmentés (trématodes) Praziquantel
par ex. du genre schistosomes
(responsables de la bilharziose)
Vers ronds (nématodes)
Asticots (Enterobius vermicularis Mébendazole
ou encore oxyure)
Ascaride (Ascaris lumbricoïdes) Mébendazole
Trichines (Trichinella spiralis) Mébendazole
Médicaments antiparasitaires 289
290 Médicaments antiparasitaires

Antimalariens dangereuses de malaria, qu'on observe le


développement de formes résistantes.
La malaria est provoquée par le La fréquence d'apparition de souches ré-
Plasmodium, un organisme unicellulaire sistantes augmente avec la fréquence
(protozoaire). L'agent pathogène est trans- d'utilisation d'une substance. Une résis-
porté chez l'homme sous forme de sporo- tance peut apparaître contre la chloro-
zoïtes lors de la piqûre par un moustique quine et également contre l'association
anophèle contaminé (A). Les sporozoïtes pyriméthamine-sulfadoxine.
pénètrent dans les cellules du foie et se dé- Choix d'une substance pour la
veloppent en schizontes (schizontes pri- prophylaxie antimalarienne. La prise
maires). Ceux-ci donnent naissance à de continuelle de substances antimalariennes
nombreux mérozoïtes qui passent dans durant un séjour dans les zones présentant
le sang. Ce cycle pré-érythrocytaire est un danger de malaria constitue la
asymptomatique. Dans le sang, ces para- meilleure protection contre le développe-
sites envahissent les érythrocytes (cycle ment de la maladie mais cependant pas
érythrocytaire). Les mérozoïtes formés se- contre l'infection. La primaquine pourrait
ront libérés en même temps par les érythro- certes agir contre les schizontes primaires
cytes contaminés : lyse des érythrocytes de tous les types de Plasmodium ; elle
avec accès de fièvre. De nouveau les éry- n'est cependant pas utilisée pour une pro-
throcytes seront infectés. La durée de dé- phylaxie à long terme à cause d'une tolé-
veloppement du parasite conditionne le rance peu satisfaisante lors d'une adminis-
temps avant l'apparition d'un nouvel accès tration de longue durée et du danger de
de fièvre. Dans le cas de Plasmodium (P.) développement d'une résistance (c'est le
vivax et de P. ovale, les sporozoïtes hépa- seul moyen contre les schizontes secon-
tiques peuvent également donner des hyp- daires de P. ovale et P. vivax). Pour la pré-
nozoïtes qui subsisteront sous cette forme vention, on utilise plutôt les substances
pendant des mois et des années avant de contre les schizontes sanguins. Le produit
parvenir au stade schizonte. de choix est la chloroquine. A cause de sa
Les différentes formes de développe- persistance dans le plasma (t 1/2 plasma-
ment du parasite peuvent être selon les cas tique 3 jours ou plus), une prise hebdoma-
éliminées par diverses substances. On daire est suffisante. Dans les régions où
connaît le mécanisme d'action de certaines sévissent des formes résistantes, on utili-
d'entre elles : la chloroquine et la quinine sera comme alternative la méfloquine, le
s'accumulent dans les vacuoles digestives proguanil ainsi que le cas échéant la doxy-
acides du schizonte sanguin et inhibent une cycline, une tétracycline. Les produits
enzyme qui en temps normal polymérise contre les schizontes sanguins ne bloquent
les groupements hèmes libérés à partir de pas l'atteinte asymptomatique du foie,
l'hémoglobine, qui sinon sont toxiques mais seulement l'infection des érythro-
pour le parasite. La pyriméthamine inhibe cytes responsable des symptômes de la
la dihydrofolate réductase (p. 270) du pro- maladie (traitement suppressif). Contre la
tozoaire. Le proguanil donne naissance à persistance éventuelle de parasites dans le
un composé actif appartenant à la même foie, il est nécessaire de prendre de la pri-
1 famille que la pyriméthamine. Le sulfa- maquine pendant deux semaines après la
•smide, sulfadoxine inhibe la synthèse de fin du séjour en zone malarique.
]''acide dihydrofolique (p. 270). Il est très important à titre prophy-
Pour le choix d'une substance, il lactique de se protéger des piqûres de
faut tenir compte de la tolérance et des moustique : moustiquaire, vêtements re-
phénomènes de résistance. couvrant la peau...
Tolérance. C'est la quinine, le pre- Pour le traitement on utilise en
mier produit antimalarien utilisé, qui a la principe les mêmes produits ainsi que la
fenêtre thérapeutique la plus étroite. Les quinine et 1'' halofantrine contre les
composés récents sont tous bien supportés. schizontes sanguins, et la combinaison
C'est en particulier chez P. falci- pyriméthamine et sulfadoxine pour les
parum, responsable des formes les plus automédications initiales.
Médicaments antiparasitaires 291
•292 Cytostatiques

Substances contre les tumeurs cepteurs de l'area postrema (p. 324). La


malignes tendance à l'infection est liée à un affai-
blissement du système immunitaire
Une tumeur (néoplasme) se compose de (p. 296). Par ailleurs, les Cytostatiques
cellules qui se multiplient sans tenir provoquent une dépression médullaire.
compte du « plan de développement de La production des cellules sanguines dans
l'organisme ». II s'agit d'une tumeur ma- la moelle est précédée par une division
ligne (cancer) lorsque le tissu tumoral pé- des cellules souches et de leurs filles.
nètre en le détruisant dans le tissu sain en- L'inhibition de cette production est
vironnant et que les cellules tumorales d'abord visible pour les granulocytes à
disséminées peuvent former dans d'autres courte durée de vie (neutropénie), ensuite
organes des tumeurs filles (métastases). pour les plaquettes sanguines (thrombo-
Une guérison nécessite l'élimination de pénie) et finalement pour les érythrocytes
toutes les cellules malignes (traitement dont la durée de vie est longue (anémie).
curatif). Si cela n'est pas possible, on peut Infertilité : elle peut se produire par suite
chercher à freiner leur croissance pour de la suppression de la spermatogenèse ou
prolonger la vie du malade ou améliorer de la maturation des ovocytes. La plupart
sa qualité de vie (traitement palliatif). La des Cytostatiques affectent le métabo-
difficulté des traitements médicamenteux lisme de l'ADN. Il existe donc un danger
est que les cellules malignes font partie de d'altération du patrimoine génétique des
l'organisme et ne présentent aucune pro- cellules saines ( e f f e t mutagène). Des leu-
priété métabolique particulière. cémies qui se déclarent des années après
Cytostatiques (A). Ce sont des sub- un traitement cytostatique peuvent en être
stances lésant les cellules (cytotoxiques), une conséquence ( e f f e t carcinogène). On
qui touchent en particulier les cellules en peut également craindre des malforma-
voie de division (mitose). Les cellules tions du fœtus lorsque des agents Cytosta-
malignes se divisant rapidement seront tiques doivent être employés en cours de
ainsi lésées de façon préférentielle. grossesse (effet tératogène).
L'altération des phénomènes de division Les Cytostatiques possèdent diffé-
cellulaire peut non seulement ralentir la rents mécanismes d'action.
prolifération des cellules malignes, mais Altérations du fuseau achroma-
également déclencher un processus tique (B). Avant que la cellule ne se di-
d'apoptose (suicide des cellules tou- vise, les chromosomes dédoublés vont se
chées). Les tissus avec un vitesse de divi- séparer à l'aide du fuseau achromatique.
sion plus faible, comme les tissus sains, Les substances appelées poisons du fu-
demeurent pratiquement intacts. Ceci est seau bloquent cet événement (voir entre
également valable pour les tumeurs ma- autres colchicine, p. 310). Les microtu-
lignes formées de cellules différenciées se bules constituent un élément fondamental
divisant rarement. Quelques tissus sains de ce fuseau achromatique. La vincristine
ont cependant, de façon physiologique, et la vinblastine proviennent d'une plante
une fréquence de division élevée. Par la perenne, vinca rosea, et sont donc nom-
force des choses, un traitement cytosta- mées vinca-alcaloïdes. Elles inhibent la
tique endommage également ces tissus. formation des microtubules. Un effet se-
Ceei-a-pour conséquence les effets secon- condaire particulier est une altération du
daires typiques suivants : système nerveux (phénomènes de trans-
La chute des cheveux se produit par port axonal dépendants des microtu-
suite d'une atteinte des cellules des folli- bules).
cules pileux ; les troubles digestifs, par Le paclitaxel (taxol) provient des
exemple diarrhées, proviennent d'un re- feuilles de l'if. Il inhibe la dépolymérisa-
nouvellement insuffisant des cellules de tion des microtubules et aboutit à la for-
l'épithélium intestinal, qui ne vivent que mation de microtubules atypiques. Le do-
quelques jours ; nausées et vomissements cetaxel est un dérivé semi-synthétique du
sont dus à une stimulation des chémoré- taxol.
Cytostatiques 293
294 Cytostatiques

Inhibition de la synthèse d'ARN zyme. Les cellules s'appauvrissent en


et d'ADN (A). La mitose est précédée par THF. L'effet de ces antimétabolites peut
un doublement des chromosomes (syn- être inhibé en présence d'acide folinique
thèse d'ADN) et par une augmentation de (5 formyl THF ; leucovorine).
la synthèse protéique (synthèse d'ARN). Insertion de faux nucléotides (3).
L'ADN existant (gris) sert de matrice Des bases modifiées {6-mercaptopurine,
pour la nouvelle synthèse d'ADN et 5 fluorouracile) ou des nucléosides avec
d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces syn- des sucres modifiés (cytarabine) agissent
thèses est possible par : comme antimétabolites. Ils inhibent la
Une lésion de la matrice (1) : cyto- synthèse d'ADN/ARN ou provoquent
statiques alkylants. Ce sont des molé- juste après leur incorporation, la forma-
cules réactives qui forment, via leur ré- tion d'acides nucléiques modifiés.
sidu alkyle, des liaisons covalentes avec La 6-mercaptopurine se forme dans
l'ADN. Par exemple, l'azote libéré par l'organisme à partir d'un précurseur in-
l'élimination d'un atome de chlore peut actifYawthioprine (p. 37). L'allopurinol,
former un pont entre les deux brins un inhibiteur de la formation d'acide
d'ADN. La lecture correcte de l'informa- urique inhibe la dégradation de la 6-mer-
tion génétique n'est plus possible. Parmi captopurine, si bien qu'en cas d'adminis-
les agents alkylants, on trouve : chloram- tration simultanée il faut diminuer la dose
bucil, melphalan, thiotepa, cyclophos- de 6-mercaptopurine.
phamide (p. 315), ifosfamide, busulfan, Il est aussi souvent possible, grâce à
lomustine. Les effets secondaires propres une association de cytostatiques d'at-
sont : des lésions pulmonaires (busulfan), teindre un meilleur effet avec des effets
lésion de l'épithélium de la vessie (cyclo- secondaires plus faibles.
phosphamide) que l'on peut éviter en pre- Après un succès initial, l'activité
nant du Mesna (mercapto 2 éthane suifo- des produits peut disparaître parce que se
nate de sodium). Le cisplatine et le développent dans la tumeur des cellules
carboplatine forment également une résistantes. Il existe différents méca-
liaison (mais pas d'alkylation) avec les nismes de résistance : diminution de la
brins d'ADN. Les antibiotiques cytosta- capture cellulaire, par exemple diminu-
tiques s'insèrent dans la double hélice tion de la synthèse des protéines de trans-
d'ADN. Ceci peut aboutir à une cassure port qui sont indispensables à la pénétra-
des brins (par ex. dans le cas de la bléo- tion du méthotrexate dans les cellules.
mycine). Les antibiotiques de type an- Augmentation d'un système d'ex-
thracyclines, daunorubicine et adriamy- crétion : par ex. synthèse de la glycopro-
cme (doxorubicine) peuvent provoquer téine P qui permet le transport hors des
comme effet secondaire particulier une lé- cellules de l'anthracycline, des alcaloïdes
sion du muscle cardiaque. La bléomycine de la pervenche, des épipodophyllo-
peut entraîner une fibrose pulmonaire. toxines et du paclitaxel (multi-drug résis-
Les épipodophyllotoxines, étopo- tance, expression du gène mdr-1).
side et téniposide interfèrent avec la Diminution de l'activation d'une
topoAsomérase II, qui en temps ordinaire « prodrogue », par exemple de la cytara-
coupè^lesJ?rins d'ADN, les déroule et les bine, qui est toxique sous forme de cytara-
referme ; en inhibant cette fermeture, ces bine triphosphate synthétisée dans la cel-
composés induisent des coupures dans les lule.
brins d'ADN. Modification du site d'action, par
Inhibition de la synthèse des nu- ex. augmentation de la synthèse de la di-
cléotides (2). L'acide téthrahydrofolique hydrofolate réductase pour compenser
(THF) est indispensable à la synthèse des l'effet du méthotrexate.
bases puriques ainsi que de la thymidine. Réparation des lésions, par ex. aug-
Il provient de l'acide folique, entre autres, •mentation de l'efficacité des enzymes de
sous l'action de la dihydrofolate réductase réparation de l'ADN en présence de cis-
(p. 270). Le méthotrexate, un analogue de platine.
l'acide folique, inhibe l'activité de l'en-
Cytostatiques 295
296 Immunomodulateurs

Inhibition des réactions immunitaires fèrent en de nombreux sites avec les cyto-
kines et les médiateurs de l'inflammation.
L'inhibition des réactions immunitaires Les glucocorticoïdes seront utilisés lors
est nécessaire lors de transplantations des transplantations, dans les maladies
d'organes pour éviter le rejet ou dans le auto-immunes et allergiques. Leur admi-
cas des maladies auto-immunes. Une im- nistration systémique est associée au
munosuppression entraîne cependant un danger d'apparition d'un syndrome de
risque de baisse des défenses contre les Cushing iatrogène (p. 246).
agents infectieux et à long terme un La cyclosporine A est produite par
danger de développement de cancers. des champignons et se compose de
Une réaction inimunc spécifique 11 acides aminés, en partie atypiques.
débute par l'association d'un antigène sur Après administration orale, l'absorption
certains lymphocytes qui comportent les peut en effet être incomplète. Elle s'associe
récepteurs appropriés. Les lymphocytes B dans les lymphocytes T à un récepteur
reconnaissent directement les structures cytosolique (cyclophiline). Le complexe
superficielles de l'antigène au moyen de ainsi formé inhibe l'enzyme calcineurine.
récepteurs présents sur leur membrane, Cette enzyme (phosphatase) joue un rôle
qui sont voisins des anticorps synthétisés clef dans les événements qui conduisent à
ensuite. Les lymphocytes T ont besoin la reconnaissance des antigènes par les cel-
d'une présentation des structures antigé- lules T. Elle participe à l'induction de la
niques à la surface de macrophages ou synthèse de diverses cytokines et en parti-
d'autres cellules à l'aide du MHC (com- culier de l'interleukine 2.
plexe majeur d'histocompatibilité, major L'évolution des transplantations re-
histocompatibility complex), pour pou- pose principalement aujourd'hui sur l'ad-
voir reconnaître ces antigènes grâce aux ministration de cyclosporine. L'effet se-
récepteurs T. Proches de ceux-ci on condaire majeure est une altération rénale.
trouve les complexes CD3, ainsi que CD4 Le tacrolimus est issu d'un champi-
(pour les cellules T auxiliaires, « helper ») gnon de la famille des streptomycètes, il a
ou CD8 (pour les cellules T cyto- les mêmes propriétés pharmacologiques
toxiques). Les protéines CD participent à que la cyclosporine.
l'interaction avec le MHC. A côté de la III. Perturbations du métabo-
reconnaissance de l'antigène, la stimula- lisme cellulaire par des inhibiteurs de la
tion par des médiateurs de type cytokine prolifération cellulaire. Certains agents
est indispensable à l'activation des lym- cytostatiques sont également utilisés
phocytes. L'interleukine 1 est formée par comme immunosuppresseurs, à des doses
les macrophages et différentes interleu- plus faibles que celles utilisées pour le
kines, dont l'interleukine \2^par les traitement des cancers. Par ex. Yawthio-
cellules T auxiliaires. Les lymphocytes prine, le méthotrexate et le cyclophospha-
spécifiques d'un antigène se multiplient et mide (p. 294). L'effet antiprolifératif n'est
la défense immunitaire se met en route. pas spécifique des lymphocytes et touche
I. Interférence avec la reconnais- aussi bien les cellules B que les diffé-
sance de l'antigène. L'anticorps anti rentes cellules T.
CD3 est un anticorps monoclonal dirigé Le mycophénolate mofétil agit plus
contre le CD3 de souris, qui interfère avec spécifiquement sur les lymphocytes que
la reconnaissance de l'antigène par les sur les autres cellules. Il inhibe l'inosine
lymphocytes T (administration lors des monophosphate déshydrogénase qui est
crises de rejet) (nnironionah CD3). en particulier nécessaire à la synthèse des
IL Inhibition de la formation des purines dans les cellules lymphoïdes. Il
cytokines. Les glucocorticoïdes modu- est utilisé dans les réactions de rejet aigu.
lent l'expression de nombreux gènes. IV. Immunsérum anti-cellules T.
C'est ainsi que sera par ex. inhibée la syn- Il est obtenu chez l'animal après immuni-
thèse d'IL-1 et d'IL-2, ce qui permet de sation avec des lymphocytes T humains.
comprendre la suppression des réactions Les anticorps s'associent aux cellules T et
immunitaires dépendantes des cellules T. les lèsent ; la préparation sert à l'atténua-
A côté de cela, les glucocorticoïdes inter- tion des réactions de rejet.
Immunomodulateurs 297
298 Antidotes

Moyens de lutte contre comme antidote contre des composés


les empoisonnements, antidotes organiques de l'arsenic provoquant des
lésions cutanées (B). Il est capable de
Les moyens utilisés pour lutter contre lier différents ions métalliques. Le di-
les surdosages médicamenteux ont été mercaprol se présente sous forme d'une
décrits dans les chapitres correspon- substance visqueuse, aisément décom-
dants : par ex. la physostigmine lors posable qui sera injecté en i.m. sous
d'une intoxication par l'atropine, la na- forme d'une solution huileuse. L'acide
loxone lors d'un empoisonnement par dimercaptopropanesulfonate dont le
les opioldes, le flumazenil lors d'un sel sodique permet l'administration orale
surdosage en benzodiazépines, des a une structure et une fonction voisines.
fragments d'anticorps pour une intoxi- Les effets secondaires possibles sont
cation par les digitaliques, la N-acétyl- fièvre, frissons et reactions cutanées.
cystéine pour une dose trop forte de pa- La déféroxamine provient d'un
racétamol. champignon, Streptomyces pilosus.
Les chélatants (A) servent d'anti- Cette substance présente une forte affi-
dotes dans les intoxications par les mé- nité pour le fer, mais ne dissocie cepen-
taux lourds. Ils ont pour fonction de dant pas le fer associé à l'hémoglobine
complexer les ions métalliques et donc ou aux cytochromes. La déféroxamine
de les détoxifier. Lorsque l'on parle de est mal absorbée après prise orale. Pour
chélates (du grec chele : désignant les pouvoir éliminer le fer de l'organisme,
pinces d'un crustacé) on désigne un l'antidote doit être administré par voie
complexe formé entre un ion métallique parentérale. La prise orale sert juste à
et des substances qui peuvent en de diminuer l'absorption de fer intestinale.
nombreux sites établir une liaison avec Il faut noter que la saignée, le
l'ion métallique. Compte tenu de leur moyen le plus puissant qui soit pour di-
affinité de liaison élevée, les chélatants minuer le fer de l'organisme, ne doit ce-
attirent à eux les ions métalliques pré- pendant pas être envisagée dans les
sents dans l'organisme. Les chélatants conditions de surcharge en fer associées
ne sont pas toxiques et sont principale- à une anémie.
ment éliminés par les reins ; ils main- La D-pénicillaillinc peut stimuler
tiennent également l'ion métallique l'élimination des ions cuivre (maladie
sous forme liée dans l'urine concentrée de Wilson) et celle des ions plomb. On
et le plus souvent acide et l'entraînent peut l'administrer par voie orale. Il
ainsi vers l'élimination. existe pour ce composé deux indica-
Le Na, Ca-EDTA es/utilisé pour tions supplémentaires : dans le cas de
le traitement des empoisonnements au cystinurie avec tendances à la forma-
plomb. Cet antidote peut ne pas tra- tion de calculs de cystine dans les voies
verser les membranes cellulaires et doit urinaires basses, elle inhibe la forma-
être administré par voie parentérale. A tion de cystine en formant avec la cys-
cause de leur affinité de liaison élevée, téine un disulfide très soluble ; dans le
les ions plomb déplacent le calcium de cas de polyarthrite elle peut être utilisée
ses sites de liaison. Le chélate conte- comme traitement de fond. Le fait que
nant du plomb sera éliminé par les la D-pénicillamine réagisse avec les al-
reins. Parmi les effets secondaires le déhydes et inhibe ainsi la polymérisa-
principal est la néphrotoxicité. Le N83 tion du collagène, peut être une des ex-
Ça pentetate : est un complexe du di- plications de son action thérapeutique.
éthylènetriaminopenta-acétate (DTPA) Les effets secondaires sont des lésions
qui sert d'antidote dans les empoison- de la peau (entre autres diminution de la
nements au plomb ou par d'autres mé- résistance mécanique avec une ten-
taux lourds. dance à la formation de vergetures), lé-
Le dimercaprol a été développé sions rénales, dépression médullaire et
durant la Seconde Guerre mondiale altérations du goût.
Antidotes 299

A. Formation de complexes entre l'EDTA et les ions plomb


300 Antidotes

Antidotes contre l'empoisonnement déshydrogénase. Les substances qui sti-


par le cyanure (A). Les ions cyanure mulent la formation de methémoglo-
(CN-) parviennent essentiellement dans bine (B), peuvent cependant provoquer
l'organisme sous forme d'acide ; celui- dans l'organisme une carence mortelle
ci peut être inspire, se former dans le en oxygène. Le chlorure de tolonium
suc gastrique acide à partir de sels de est un colorant oxydoréducteur, qui est
cyanure ou être libéré dans le tractus injecté par voie intraveineuse et trans-
gastro-intestinal à partir d'amandes forme le fer de la methémoglobine en sa
amères. 50 mg seulement de cyanure forme réduite.
peuvent être mortels. Les ions CN- se L'obidoxime est un antidote
lient avec une très forte affinité au fer contre un empoisonnement par les in-
tnvalent. Au niveau des cytochromes secticides organophosphorés (p. 102).
oxydases de la chaîne respiratoire, cette La phosphorylation de l'acétylcholi-
fixation bloque l'utilisation d'oxygène nestérase conduit à une inhibition irré-
ce qui provoque une asphyxie interne versible et à une surcharge de l'orga-
avec des érythrocytes chargés d'oxy- nisme en neurotransmetteur. Les
gène (couleur rouge claire du sang vei- conséquences possibles sont une stimu-
neux). lation anormale des effets sympathomi-
Des petites quantités de cyanure métiques ainsi qu'un blocage ganglion-
peuvent être transformées dans l'orga- naire et une altération de la
nisme en thiocyanate relativement peu transmission neuromusculaire avec un
toxique sous l'action de la « rhodanide blocage respiratoire périphérique.
synthétase » (thiosulfate-sulfotransfé- Les bases du traitement sont :
rase, déjà présente dans le foie). Les 1. protection des récepteurs muscari-
possibilités de traitement sont : l'ad- niques par l'atropine à forte dose, et
ministration intraveineuse de thiosul- 2. réactivation de l'acétylcholinestérase
fate de sodium pour stimuler la forma- empoisonnée par l'obidoxime qui s'as-
tion de thiocyanate. La mise en route de socie à l'enzyme, capte le résidu phos-
ce traitement est lente et c'est pourquoi phate, se solubilise et débarrasse ainsi
le traitement de choix est l'injection i.v. l'enzyme de son inhibiteur.
d'un inducteur de methémoglobine le L'hexacyanoferrate de fer
diméthylaminophénol (DMAP), qui (« bleu de Berlin ») est un antidote
peut convertir rapidement le fer diva- contre l'empoisonnement par les sels
lent de l'hémoglobine en fer tri valent de thallium (par ex. dans les poisons
qui peut capter les ions CN-. L'hydro- pour rongeurs). Les symptômes de cet
xycohalamine est également un très empoisonnement sont d'abord des
bon antidote, car l'ion CN- s'associe troubles intestinaux puis des dom-
avec une forte affinité sur son atome de mages nerveux et cérébraux et une
cobalt central formam la cyanocobala- chute des cheveux. Les ions thallium
mine. / sont excrétés dans l'intestin mais réab-
sorbés de nouveau. Le bleu de Berlin,
Chlorure de tolonium (bleu de colloïde insoluble non absorbable lie
toluidine). Si le fer de l'hémoglobine les ions thallium. Il sera administré par
est sous forme trivalente, on obtient la voie orale pour bloquer l'absorption
methémoglobine de couleur brune qui des ions thallium immédiatement
ne permet pas le transport d'oxygène. après la prise du poison ou pour capter
Dans des conditions normales, il se les ions thallium déversés dans l'in-
forme presque constamment de la me- testin lors d'une surcharge en thallium
thémoglobine qui est cependant réduite déjà établie et permettre ainsi leur éli-
sous l'action de la glucose 6-phosphate mination.
Antidotes 301
302 Traitements de maladies particulières

Angine de poitrine fonction du contenu du myocarde en 0,


et en produits métaboliques et s'ajuste
L'attaque douloureuse lors d'une crise automatiquement au débit nécessaire
d'angine de poitrine indique l'existence (B, sujet bien portant). Cette autorégu-
d'une carence en oxygène au niveau du lation métabolique du débit sanguin ex-
muscle cardiaque. Le manque d'oxy- plique pourquoi, dans le cas d'une athé-
gène est en général la conséquence rosclérose coronaire, la crise d'angine
d'une irrigation sanguine insuffisante de poitrine se produit d'abord au cours
(ischémie) due à un rétrécissement des d'un effort (B, chez un malade). Au
artères coronaires. Celui-ci est dû : repos, la résistance pathologique à
- principalement à une altération l'écoulement sera compensée par une
athéromateuse de la paroi vasculaire diminution correspondante de la résis-
(coronarosclérose avec angine d'ef- tance artériolaire : l'irrigation du myo-
fort), carde est suffisante. En cas d'effort, un
- très rarement à un rétrécisse- élargissement supplémentaire des arté-
ment de type spasme dans une artère rioles n'est plus possible, le débit est in-
coronaire morphologiquement saine suffisant et la douleur se manifeste. Les
(spasme coronaire avec angine surve- médicaments qui dilatent les artérioles
nant au repos), ne présentent pas d'intérêt : au repos, se
- plus fréquemment à un spasme produit dans la zone du territoire vascu-
coronaire dans une portion de vaisseau laire sain une stase sanguine (steal ef-
présentant des lésions athéromateuses. fect) liée à une dilatation artériolaire
Le but du traitement est d'empê- superflue, ce qui peut déclencher une
cher l'état de carence en oxygène et crise d'angine de poitrine.
également d'augmenter l'irrigation san- 3. La pression interne des tissus, la ten-
guine (apport en oxygène) ou de dimi- sion des parois, dépend des capillaires.
nuer le besoin en oxygène. Pendant la contraction systolique des
Paramètres gouvernant l'ap- muscles, on aboutit à un arrêt du flux
port en oxygène. La force motrice du sanguin ; celui-ci se produit principale-
flux sanguin est la différence de pres- ment pendant la diastole. La tension des
sion entre le début des artères coro- parois pendant la diastole (pré-charge)
naires (pression aortique) et l'embou- dépend de la pression et du volume
chure des veines coronaires (pression avec lequel le ventricule sera rempli.
dans l'oreillette droite). Une résistance Les nitrates abaissent cette composante
s'Oppose à Y écoulement du sang. Elle de la résistance à l'écoulement en dimi-
se compose de trois paramètres. nuant l'apport de sang au cœur.
1. En temps normal, le diamètre des Paramètres gouvernant les be-
gros vaisseaux coronaires est suffisam- soins en oxygène. Le muscle cardiaque
ment important pour qu'ils ne partici- utilise la majeure partie de son énergie
pent pas de façon notable à la résistance pour la contraction. Le besoin en oxy-
à l'écoulement. En cas d'athérome ou gène augmente en même temps que :
de spasme.coronarien, c'est à ce niveau 1. ^fréquence cardiaque, 1. la vitesse
que réside l'obstacle pathologique à de contraction, 3. la tension de la paroi
l'écoulement. L'artériosclérose corona- développée pendant la systole (post-
rienne, fréquente, ne peut pas être in- charge) ; celle-ci dépend du volume de
fluencée par des moyens pharmacolo- remplissage du ventricule et de la pres-
giques, le spasme coronaire, plus rare, sion qui doit être atteinte durant la sys-
peut être éliminé par des vasodilata- tole. Avec une augmentation de la résis-
teurs convenables (nitrate, nifédipine). tance périphérique, la pression aortique
2. Le diamètre des vaisseaux résistifs augmente et par la même la résistance à
artériolaires régule l'irrigation san- l'éjection. Les (3-bloquants, les antago-
guine dans le lit vasculaire coronarien. nistes calciques ainsi que les nitrates
Le diamètre des artérioles est fixé en (p. 304) diminuent les besoins en oxygène.
Traitements do maladies particulières 303
304 Traitements de maladies particulières

Anti-angineux Utilisation des anti-angineux (D)


Les substances qui ne sont pas cardiodé^
Les substances appartenant aux trois pressives et qui peuvent être prises rapi-
groupes dont les propriétés pharma- dement servent au traitement des crises
cologiques ont déjà été présentées en dé- Le moyen de choix est la nitroglycérine
tail dans d'autres pages peuvent être utili- (NTG, 0,8-2,4 mg en sublingual ; début
sées comme anti-angineux : ce sont les de l'action en 1 à 2 minutes, durée en-
nitrates organiques (p. 120), les antago- viron 30 min.). Le dinitrate d'isosorbide
nistes calciques (p. 122), et les (DNI) peut être également utilisé (5 à
P-bloquants (p. 92 et suivantes). 10 mg, sublingal) ; en comparaison de la
Les nitrates organiques (A) aug- NTG, son action est un peu retardée mais
mentent le débit sanguin ou l'apport dure plus longtemps. Finalement, la nifé-
en oxygène. Grâce à la diminution de dipine peut également convenir (5 à
l'apport de sang veineux au cœur, la ten- 20 mg, en cassant la capsule et en avalant
sion de la paroi pendant la diastole (pré- son contenu).
charge) diminue. Ainsi réussit-on, en uti- Les nitrates conviennent, sous cer-
lisant les nitrates, à diminuer la résistance taines conditions, à la prévention des
à l'écoulement même en cas d'une angine accès tout au long de la journée ; ainsi
de poitrine due à une athérosclérose coro- pour éviter le développement d'une ac-
naire. En cas d'angine de poitrine avec coutumance aux nitrates, il paraît judi-
spasme coronaire, l'action vasodilatatrice cieux d'instituer une pause d'environ
sur les artères entraîne une disparition du 12 heures dans l'administration. Pour
spasme et une normalisation du débit. Le pouvoir prévenir durant toute la durée
besoin en oxygène décroît à cause de la l'apparition d'une crise, on peut donner le
diminution des deux paramètres qui gou- matin et à midi par exemple du DNI (par
vernent la tension systolique (post- ex. 60 mg sous forme retard) ou son méta-
charge) : le volume de remplissage du bolite le mononitrate d'isosorbide. À
ventricule et la pression dans l'aorte. cause de son élimination présystémique
Antagonistes calciques (B). Ils ré- dans le foie, la NTG convient peu pour
duisent le besoin en oxygène en dimi- une administration orale. L'apport
nuant la pression aortique, qui est l'un des continu de NTG au moyen d'un emplâtre
composants de la post-charge. cutané n'apparaît pas, non plus, réelle-
La nifédipine, une dihydropyridine, ment recommandable à cause du dévelop-
n'a pratiquement aucun effet cardiodé- pement d'une accoutumance. Dans le cas
presseur : elle peut provoquer une tachy- de la nwlsidomine, le risque d'une accou-
cardie réflexe avec une augmentation du tumance est nettement plus faible, mais
besoin en oxygène. Les, susbtances am- elle présente des limitations d'emploi.
phiphiles cationiques, vérapamil et dil- Lors du choix d'un antagoniste cal-
tiazem sont cardiodépressives. La diminu- cique, il faut faire attention aux effets dif-
tion de la fréquence cardiaque et de la férents de la nifédipine ou du vérapamil et
force de contraction entraîne d'un côté la du diltiazem sur les performances car-
réduction du besoin en oxygène mais diaques (voir ci-dessus).
peut, d'un autre côté, altérer de façon dan- Lorsque l'on donne un ^-bloquant,
gereuse la fonction cardiaque par une bra- il faut également penser à la limitation des
dycardie, un bloc AV ou une insuffisance performances cardiaques qui découle de
de contraction. Dans les angines coro- l'inhibition du sympathique. À cause du
naires spastiques, les antagonistes cal- blocage des récepteurs (i;, vasodilata-
ciques peuvent abolir le spasme et amé- teurs, on ne peut pas exclure la possibilité
liorer le débit sanguin. qu'un vasospasme puisse se produire plus
P-Bloquants (C). Ils protègent le facilement. Une monothérapie par les (3-
cœur contre une stimulation sympathique bloquants ne sera recommandée que dans
consommant de l'oxygène en bloquant les cas de sclérose coronaire mais pas
une augmentation de fréquence ou de vi- dans les angines spastiques.
tesse de contraction médiée par les récep-
teurs.
Traitements de maladies particulières 305
306 Traitements de maladies particulières

Hypertension et antihypertenseurs gner que le vérapamil, au contraire de la


nifédipine présente des propriétés cardio-
Une hypertension artérielle (pression san- dépressives. Il faudra penser à un ai-blo-
guine élevée) ne modifie en général pas quant en paticulier chez des patients ayant
l'état de santé des patients atteints mais une hyperplasie bénigne de la prostate et
provoque cependant à long terme des lé- des difficultés de miction. Il faut noter
sions vasculaires et des maladies asso- que jusqu'à présent, c'est seulement dans
ciées (A). Le traitement antihypertenseur le cas des P-bloquants et des diurétiques
a pour but d'éviter le développement de qu'ont été entreprises des études de
ces lésions et donc de normaliser l'espé- grande ampleur qui ont montré une rela-
rance de vie. tion entre la baisse de la pression artérielle
L'hypertension est rarement la et une diminution de la morbidité et de la
conséquence d'une autre maladie mortalité.
(exemple : tumeur sécrétant des catécho- En traitement combiné, il faut sur-
lamines, phéochromocytomes) ; dans la tout définir quels sont les produits qui se
plupart des cas son origine n'est pas dé- complètent de façon judicieuse. En asso-
tectable : hypertension essentielle. Si on ciation avec un p-bloquant (bradycardie,
ne parvient pas à l'aide d'une réduction cardiodépression par blocage sympa-
du poids et d'une alimentation pauvre thique) la nifédipine convient bien (tachy-
en sel à une réduction suffisante de la ten- cardie réflexe), mais un autre antagoniste
sion, il faut alors utiliser des anti-hyper- calcique, le vérapamil (bradycardie, car-
tenseurs. En principe, une diminution du diodépression) n'est pas adapté. Une mo-
débit cardiaque ou des résistances péri- nothérapie avec les inhibiteurs de l'en-
phériques peut conduire à une diminution zyme de conversion (p. 124) conduit chez
de la pression sanguine (p. 308, para- environ 50 % des patients à une diminu-
mètres gouvernant la pression sanguine). tion suffisante de la pression artérielle ; en
Différentes substances agissent sur l'un combinaison avec un diurétique (thiazi-
de ces paramètres ou sur les deux. Pour dique, p. 156) ce pourcentage atteint
arriver à un schéma thérapeutique conve- 90 %. Lors de l'administration d'un vaso-
nable, on tiendra compte de l'efficacité et dilatateur, la dihydralazine ou le mi-
de la tolérance des produits. Le choix noxidil (p. 118), les P-bloquants servent à
d'une substance donnée est pris sur la empêcher une tachycardie réflexe, les
base d'une réflexion concernant le rapport diurétiques inhibent la rétention de fluide.
risque/efficacité des différentes substances L'arrêt brutal d'un traitement
utilisables et en tenant compte du cas de continu peut entraîner une élévation de la
chaque patient. pression sanguine à un niveau supérieur à
Pour les substances .utilisées en mo- celui de la pression avant traitement.
nothérapie, il faut par exemple envisager Médicaments pour le traitement
les P-bloquants (p. 92), us sont tout à fait d'une crise hypertensive. Ce sont la ni-
recommandés en cas d'hypertension chez fédipine (capsules cassées entre les dents
un adulte jeune avec une tachycardie et un ou avalées) la nitroglycérine (sublin-
débit cardiaque élevé ; en cas de tendance guale), la clonidine (per os ou i.v., p. 96)
au bronchospasme, les P-bloquants même la dihydralazine (i.v.) le diazoxid (i.v.,
cardiosélectifs (pi) sont contre-indiqués. p. 118), le nitroprussiate de sodium (per-
Les diurétiques thiazidiques (p. 160) fusion, p. 120). C'est seulement en
conviendront bien dans le cas d'une hy- cas de phéochromocytome qu'est indiqué
pertension associée à une insuffisance l'a-bloquant non sélectif phentolamine
cardiaque mais ne seront pas adaptés au (P. 90).
cas d'une tendance à l'hypokaliémie. S'il Antihypertenseurs utilisés durant
existe à côté de l'hypertension une angine la grossesse. Ce sont les p-bloquants car-
de poitrine, le choix tombera plutôt sur un diosélectifs (Pi), l'a-méthyl-DOPA (p. 96),
diurétique que sur un p-bloquant ou un en cas d'éclampsie (élévation massive de la
antagoniste calcique (p. 122). Dans le cas pression artérielle avec symptômes cen-
des antagonistes calciques, il faut souli- traux) la dihydralazine (en perfusion i.v.).
Traitements de maladies particulières 307
308 Traitements de maladies particulières

Différentes formes d'hypotension corticoïde. En cas de bradycardie, un


et leur traitement médicamenteux agent parasympatholytique (ou un stimu-
lateur cardiaque) pourra stimuler la fré-
85 % du volume sanguin sont localisés quence cardiaque.
dans le système vasculaire veineux ; à Accès d'hypotension. Troubles de
cause de la faible pression qui y règne la régulation orthostatique. Lors du pas-
(pression moyenne environ 15 mmHg), sage de la position couchée à la position
on parle de système basse pression. Les debout (orthostase), le sang présent dans
15 % restants remplissent le lit artériel le système basse pression s'écoule en di-
que l'on nomme système haute pression à rection des pieds, parce que sous le poids
cause de la pression élevée (environ de la colonne de sang les veines de la
100 mmHg). La pression sanguine dans le moitié inférieure du corps s'élargissent.
système artériel est la force motrice pour La chute du volume d'éjection est en
l'irrigation des organes et des tissus. Le partie compensée par une élévation de la
sang déversé par ce système s'accumule fréquence cardiaque. La diminution res-
dans le système basse pression et est re- tante du débit cardiaque peut être équili-
pompé par le cœur dans le système haute brée par une élévation des résistances pé-
pression. riphériques, de sorte que la pression
La pression artérielle (en abrégé artérielle et l'irrigation sanguine soient
PA) dépend : 1. de la quantité de sang maintenues. Une altération de la régula-
« injectée » par le cœur dans le système tion orthostatique se produit lorsque la
haute pression, par unité de temps. Le contre-régulation n'est pas suffisante : la
débit cardiaque est fonction du volume pression sanguine chute, l'irrigation du
d'éjection c'est-à-dire du volume sanguin cerveau décroît et apparaissent en consé-
propulsé à chaque battement cardiaque, et quence des malaises tels des étourdisse-
de la fréquence cardiaque ; le volume ments, « tout devient noir devant les
d'éjection est entre autres conditionné par yeux », ou même des pertes de
le retour veineux, conscience. Dans la forme sympathoto-
2. de la résistance contre laquelle l'écou- nique, les réflexes sympathiques agissent
lement du sang doit lutter, c'est-à-dire de de façon accrue (augmentation plus im-
la résistance périphérique ou de l'étroi- portante de la fréquence cardiaque et de la
tesse des artérioles. résistance périphérique, c'est-à-dire de la
Baisse prolongée de la pression ar- PA diast.) et ne peuvent donc compenser
térielle (PA syst. demeurant < 105 mmHg). la réduction de l'apport veineux. En
L'hypotonie essentielle primaire n'a termes de prévention, l'utilisation de
dans la plupart des cas aucun caractère sympathomimétiques ne présente donc
maladif. Si des symptômes tels que fa- que peu d'intérêt. L'important serait
tigue et étourdissements surviennent, on d'abord un entraînement du système
doit recommander un entraînement du cardio-vasculaire. Par voie médicamen-
système circulatoire plutôt-que des médi- teuse, l'augmentation de l'apport veineux
caments. ( est possible de deux façons. Une augmen-
L' hypotention secondaire est la tation de l'apport de sel de cuisine accroît
conséquence d'une maladie sous-jacente les réserves d'eau et de sel et par la même
et c'est elle qu'il convient de traiter. Si le le volume sanguin (contre-indications :
volume d'éjection est faible par suite par exemple hypertension et insuffisance
d'une insuffisance cardiaque, un glyco- cardiaque). Une constriction des vais-
side cardiaque pourra augmenter la force seaux veineux capacitifs peut être déclen-
de contraction et le volume d'éjection. Si chée par la dihydroergotamine. Il reste à
la diminution du volume d'éjection est la déterminer dans quelle mesure cet effet ne
conséquence d'un volume sanguin insuf- peut pas également être atteint sur le plan
fisant, on pourra y remédier en cas de thérapeutique par un ci-sympathomimé-
perte de sang par une solution remplaçant tique. Dans la forme asympathotonique,
le plasma, en cas de carence en aldosté- très rare, les sympathomimétiques sont
rone par l'administration d'un minéralo- par contre certainement recommandés.
Traitements de maladies particulières 309
310 Traitements de maladies particulières

La goutte et son traitement par voie orale (0,5 mg/h par ex. jusqu'à ce
que les douleurs cèdent ou qu'apparais-
L'origine de la goutte, une maladie méta- sent des troubles gastro-intestinaux ; dose
bolique, est une élévation de la concentra- maximale 10 mg). Une crise de goutte
tion sanguine en acide urique, le produit peut également être traitée avec des anti-
de dégradation des purines (hyperuri- inflammatoires tels que ex. l'indométa-
cémie). Par accès, se produit une précipi- ciné ou la phénylbutazone. Dans les cas
tation de cristaux d'urate de sodium dans sévères, les glucocorticoïdes peuvent
les tissus. également être prescrits.
La crise de goutte typique consiste Pour la prévention d'une crise de
en une inflammation très douloureuse goutte, il faut ramener la concentration
du gros orteil et des articulations de la d'acide urique dans le sang en dessous de
cheville. L'inflammation se développe 6 mg/100 ml.
d'abord à cause des efforts de l'organisme Régime : les aliments riches en pu-
pour se débarraser des cristaux par phago- rine (noyaux cellulaires) sont à éviter, par
cytose (1-4). Les granulocytes neutro- exemple les abats. Le lait, les produits lai-
philes enveloppent les cristaux grâce à tiers et les œufs sont pauvres en purine et
leurs mouvements amiboïdes et les cap- sont recommandés. Le café et le thé sont
turent (2). La vacuole de phagocytose autorisés car la caféine, une méthylxan-
fusionne avec un lysosome (3). Les en- thine, ne participe pas au métabohsme des
zymes lysosomiales ne peuvent cepen- purines.
dant pas détruire l'urate de sodium. Si les Uricostatiques : ils diminuent la
cristaux se déplacent au cours de mouve- production d'acide urique. L'allopurinol
ments amiboïdes ultérieurs, la membrane et son métabolite, l'alloxanthine (oxypu-
des phagolysosomes se rompt. Les en- rinol), qui s'accumule dans l'organisme,
zymes se répandent dans le granulocyte, inhibent la xanthine oxydase qui catalyse
le détruisent et lèsent le tissu environnant. la transformation de l'hypoxanthine en
Des médiateurs inflammatoires comme xanthine puis en acide urique. Ces précur-
par exemple les prostaglandines sont li- seurs sont facilement éliminés par le rein.
bérés (4). Des granulocytes attires s'accu- L'allopurinol est administré par voie orale
mulent et périssent de la même façon. (300-800 mg/jour). Il est très bien sup-
L'inflammation se renforce et une crise porté à l'exception de rares réactions al-
de goutte se déclenche. lergiques et constitue le moyen préventif
Le but du traitement de la crise de de choix. Au début du traitement se pro-
goutte est d'interrompre la réaction in- duisent des crises de goutte que l'on peut
flammatoire. Le remède de choix est la éviter en donnant en même temps de la
colchicine, un alcaloïde de la colchique colchicine (0,5-1,5 mg/jour). Les urico-
(Colchicum automnale). Ce composé est suriques comme le probénécide ou la
connu comme un poison du fuseau, car il henzbromarone (100 mg/jour) ou la sul-
bloque les mitoses en métaphase en inhi- finpyrazone stimulent l'élimination ré-
bant les protéines contractiles du fuseau nale d'acide urique. Ils occupent le sys-
achromatique. Son action dans les crises tème de réabsorption des acides dans le
de goutte repose sur l'inhibition des pro- tubule proximal de sorte que celui-ci n'est
téines contractiles dans les neutrophiles, plus disponible pour le transport d'acide
ce qui bloque leurs mouvements ami- urique. En cas de dosage trop faible, c'est
boïdes et donc la phagocytose. Les effets seulement le système de sécrétion des
secondaires les plus fréquents d'un traitê7 acides qui sera inhibé car il a une activité
ment par la colchicine sont des douleurs de transport plus faible ; l'élimination
abdominales, des vomissements et des d'acide urique est alors interrompue et
diarrhées, correspondant tout à fait à l'in- une crise de goutte est possible. Chez les
hibition des mitoses dans l'épithélium de patients avec des calculs dans les voies
l'estomac et de l'intestin, qui se divise urinaires, les uricosuriques sont contre-
très rapidement en temps normal. La col- indiqués.
chicine est principalement administrée
Traitements de maladies particulières 311
312 Traitements de maladies particulières

Ostéoporose L'apport quotidien de calcium doit repré-


senter 1 g/jour avant la ménopause (cor-
L'ostéoporose correspond à une diminu- respondant à ~ 1 1 de lait) et 1,5 g après.
tion de la niasse osseuse (« fonte Traitement. La néosynthèse de l'os
osseuse »), qui touche de la même ma- sera induite par des fluorures administrés
nière la trame de l'os et les substances mi- par exemple sous forme de fluorure de so-
nérales. On aboutit à un tassement des dium. Il stimule les ostéoblastes. Dans
vertèbres avec des douleurs osseuses, un l'hydroxyapatite, il sera inséré à la place
dos rond et un raccourcissement du tronc. du groupement hydroxyle (p. 263), ce qui
Le col du fémur et le radius distal sont fré- rend plus difficile la dégradation par les
quemment atteints par des fractures. La ostéoclastes. Pour garantir la minéralisa-
base de cette fonte osseuse est un déplace- tion de l'ostéoïde nouvellement synthé-
ment de l'équilibre entre synthèse osseuse tisé il faut se préoccuper d'un apport en
par les ostéoblastes et dégradation os- calcium suffisant mais cela ne doit pas
seuse par les ostéoclates, en direction de être fait en même temps, car le fluorure de
la dégradation. Classification : ostéopo- calcium non absorbé, précipite déjà dans
rose idiopathique : type 1 : chez les l'intestin. Cette difficulté n'est pas ren-
femmes atteignant la ménopause ; type 2 : contrée lorsque le fluorure est administré
chez les hommes et les femmes vers sous forme de monofluorophosphate de
70 ans. Ostéoporose secondaire comme sodium. Comme on ne sait pas encore
conséquence de maladies sous-jacentes avec certitude dans quelles conditions la
(maladie de Cushing par ex.) ou provo- tendance aux fractures décroît, l'adminis-
quées par des médicaments (par ex gluco- tration de fluorure n'est pas encore un
corticoïdes ou traitement chronique à traitement de routine.
l'héparine). Dans ce cas, l'origine peut en La calcitonine (p. 262) inhibe le
être éliminée. fonctionnement des ostéoclastes et la dé-
Ostéoporose post-ménopause. gradation de l'os. En tant que peptide elle
Après la ménopause se déclenche une doit être administrée par injection (ou
poussée de dégradations. Plus la masse également via la muqueuse nasale en pul-
osseuse de départ est faible et plus tôt on vérisation). La calcitonine de saumon est
atteindra une proportion de perte osseuse plus active que la calcitonine humaine,
qui déclenchera les douleurs. car elle est éliminée plus lentement.
Les facteurs de risques sont : une Les biphosphonates ont une struc-
ménopause précoce, une activité physique ture voisine de celle d'un composant de
insuffisante, le tabagisme ou l'abus l'organisme, le pyrophosphate, qui inhibe
d'alcool, un poids insuffisant ou une la dissolution et la perte de la substance
nourriture pauvre en calcium. minérale des os. Ils ralentissent la dégra-
Prévention. La poussée de dégrada- dation des os par les ostéoclastes, mais
tions osseuses après la ménopause peut également en partie la minéralisation os-
être empêchée par l'administration d'oes- seuse. Les indications de ces composés
trogènes. On utilisera souvent des œstro- sont : la dégradation osseuse provoquée
gènes conjugués (p. 252)^CoîBrne le trai- par une tumeur, l'hypercalcémie, la ma-
tement par les œstrogènes seuls augmente ladie de Paget. Lors d'études cliniques
le risque d'un cancer de\l'endomètre, on avec Yétidronate dans l'optique du traite-
doit administrer en même temps des pro- ment de l'ostéoporose, cette molécule
gestatifs comme par ex. dans le cas d'une était administrée par phases alternant avec
contraception orale combinée (exception, des plages d'arrêt. Pour les molécules in-
après une hystérectomie). Durant ce trai- troduites ultérieurement comme le clo-
tement, les règles sont maintenues. A la dronate, le pamidronate et également
différence de ce que l'on observe pour la l'alendronate l'inhibition des ostéoclastes
contraception orale, le risque de troubles est l'action majeure, ce qui permet dans le
thromboemboliques n'est pas augmenté traitement de l'ostéoporose une adminis-
mais plutôt diminué. L'apport hormonal tration continue.
peut se poursuivre pendant 10 ans et plus.
Traitements de maladies particulières 313
314 Traitements de maladies particulières

Polyarthrite rhumatoïde des articulations n'est arrêtée ni par les


et son traitement AINS ni par les glucocorticoïdes.
L'utilisation de traitement de
L'arthrite rhumatoïde ou polyar- fond peut conduire à une diminution
thrite chronique est une maladie in- des besoins en AINS. Le terme de trai-
flammatoire évolutive des articulations tement de fond ne signifie pas qu'il est
qui atteint par poussées successives les possible d'atteindre les mécanismes pa-
articulations, principalement les petites thogènes de base. Bien plus, sur la base
articulations des doigts et des pieds. La d'un traitement avec ces composés,
polyarthrite rhumatoïde a vraisembla- l'utilisation de molécules agissant rapi-
blement pour base une réaction anor- dement est non seulement possible mais
male du système immunitaire. La reac- peut se révéler nécessaire. Les traite-
tion erronée peut être favorisée et ments de fond ont en commun une ins-
déclenchée par différentes conditions tallation lente de leur action après plu-
(par exemple dispositions génétiques, sieurs semaines de traitement. Parmi
usure due à l'âge, refroidissement, in- les modes d'action envisagés, on a pro-
fection). L'élément nuisible conduit à posé une inhibition de l'activité des ma-
une inflammation de la membrane sy- crophages et de la libération d'enzymes
noviale (membrane tapissant les articu- lysosomiales. Parmi les traitements de
lations), dont la conséquence est la libé- fond on trouve : la sulfasalazine (inhi-
ration d'un antigène qui entretient le biteur de lipooxygénases ?, p. 270) ; la
phénomène inflammatoire. L'inflam- mésalazine est en générale insuffisante
mation de la membrane synoviale s'ac- pour cette indication ; la chloroquine
compagne de la libération de média- (accumulation lysosomiale) et les sels
teurs de l'inflammation, qui stimulent d'or (accumulation lysosomiale ; i.m. :
par chimiotactisme un afflux (diapé- aurothioglucose, aurothiomalate ; moins
dèse) de cellules sanguines phagocy- actif p.o. : auranofine) ainsi que la D-
taires (granulocytes, macrophages) pénicillainine (complexation de ca-
dans le tissu synovial. Ces cellules pha- tions métalliques indispensables à l'ac-
gocytaires libèrent des enzymes des- tivité d'enzymes, p. 298). Les effets
tructrices qui participent à la destruc- secondaires fréquents sont : altération
tion des tissus. L'inflammation s'étend, de la peau et des muqueuses, atteintes
entre autres, à cause de la formation de des fonctions rénales, modifications de
prostaglandines et de leucotriènes la formule sanguine. Certains agents
(p. 194) à l'ensemble de l'articulation. cytostatiques et immunosuppresseurs,
On aboutit à une lésion du cartilage et azatliioprinc, cyclophosphamide et
finalement à une destruction et un rai- en particulier le méthotrexate (à dose
dissement de l'articulation. faible une fois par semaine) seront uti-
Traitement pharmacologique : lisés comme traitement de fond. A côté
les symptômes de l'inflammation peu- de son action immunosuppressive le
vent être soulagés de façon aiguë par méthotrexate a un effet anti-phlogis-
des inhibiteurs de synthèse des pros- tique et vient après la sulfasalazine pour
taglandinesf (p. 198 ; anti-inflamma- son rapport risque/efficacité.
toires non stéroidiens, AINS, comme L'élimination chirurgicale de la
par exemple le diclofénac, l'indométa- synovie enflammée (synovectomie)
cine, le piroxicam) et par les glucocor- procure souvent aux patients des phases
ticoïdes (p. 246 et suivantes). Lors plus longues sans souffrir. Lorsqu'elle
d'une administration nécessairement est réalisable, elle est entreprise, car
chronique peuvent se manifester les tous les moyens pharmacologiques sont
e f f e t s secondaires des AINS (p. 198 et associés à des effets secondaires impor-
246). La progression de la destruction tants.
Traitements de maladies particulières 315
316 Traitements de maladies particulières

La migraine et son traitement alors dans la plupart des cas interrompre


une crise ou empêcher le déclenchement
Le terme de migraine désigne un tableau d'une crise qui s'annonce par l'ergota-
douloureux qui est associé en premier mine ou le sumatriptan. Ces deux sub-
lieu avec de violents maux de tête et des stances n'agissent qu'en cas de mi-
nausées et qui survient par accès de fré- graine et n'ont aucun effet sur d'autres
quence irrégulière et d'une durée de plu- maux de tête. L'action particulière de
sieurs heures. Chez une partie des pa- ces deux substances est vraisemblable-
tients, il existe une « aura » typique qui ment liée à leur propriété commune de
annonce une crise et peut être décrite par stimuler les récepteurs 5HTio, un sous-
une chute du champ visuel, prenant sou- type de récepteurs de la sérotonine.
vent la forme d'une image avec des L'ergotamine présente également une
contours extérieurs crénelés (spectre de affinité pour les récepteurs de la dopa-
fortifications) et en dehors de cela par mine (-» nausée et vomissements) ainsi
l'incapacité des yeux à se fixer sur des que pour les récepteurs a-adrénergiques
objets précis, par une hypersensibilité et 5HT; (-> altérations vasculaires, aug-
des organes des sens, par une photo- mentation de l'agrégation plaquettaire).
phobie et une fringale de certains ali- Les effets secondaires vasculaires peu-
ments. L'origine exacte de ces maux est vent entraîner en cas d'utilisations fré-
inconnue. Vraisemblablement la crise quentes des altérations circulatoires
migraineuse a pour origine une libéra- sévères (ergotisme). De plus, en cas de
tion de médiateurs inflammatoires à prise fréquente (> 1 fois par semaine),
l'extrémité des fibres nociceptives affé- l'ergotamine peut de façon paradoxale
rentes (inflammation neurogène) ou une déclencher elle-même des maux de tête
altération de la circulation cérébrale. A qui, bien que leurs caractéristiques
côté d'une prédisposition individuelle, soient différentes (douleurs perfo-
un facteur déclenchant de la crise est né- rantes), peuvent conduire le patient à
cessaire, par exemple, une forte tension reprendre de l'ergotamine. Il s'installe
psychique, un manque de sommeil. Le ainsi un cercle vicieux qui risque, après
traitement pharmacologique a deux une utilisation chronique et inappro-
buts : interruption de la crise et préven- priée d'analgésiques et d'ergotamine,
tion d'accès futurs. d'aboutir à des lésions rénales et des
Traitement des crises. De façon troubles circulatoires irréversibles.
symptomatique, les maux de tête seront L'ergotamine et le sumatriptan
traités par des analgésiques (paracé- n'ont qu'une biodisponibilité réduite par
tamol, acide acétylsalicylique), les nau- voie orale. La dihydroergotamine peut
sées par le métoclopramide ou la dom- être administrée en injection intramus-
péndone (pp. 144 et 324). Compte tenu culaire ou par injection intraveineuse
de l'inhibition de la vidange gastrique lente, le sumatriptan par voie sous-
liée à la crise de migraine, l'absorption cutanée.
des médicaments peut être ralentie de Prévention des crises. La prise ré-
façon telle qu'aucune concentration gulière de molécules aussi différentes
plasmatique efficace ne puisse être at- que le propranolol ou le métroprolol (P-
teinte. Le métoclopramide qui stimule la bloquants), la flunarizine (action comme
vidange^gastrique, augmente l'absorp- antagoniste de l'histamine et de la dopa-
tion des substances analgésiques et favo- mine et comme anti-calcique), le pizoti-
rise ainsi^Taction des antalgiques. Si fène (un antagoniste de la sérotonine
l'acide acétylsalicylique est administré dont la structure est proche de celle d'un
par voie i.v., sa disponibilité est assurée, antidépresseur tricyclique) et le méthy-
c'est pourquoi l'administration i.v. est sergide (antagoniste sérotoninergique
recommandée en cas de crise migrai- partiel) peut réduire la fréquence des
neuse. crises de migraine. Le traitement de pre-
Si les antalgiques s'avèrent n'être mière intention est l'un des (î-bloquants
pas suffisamment efficaces, on peut cités plus haut.
Traitements de maladies particulières 317
318 Traitements de maladies particulières

Traitement des refroidissements nution des sécrétions nasales (p. 90).


Lors d'une administration régulière
Lorsque l'on parle de refroidisse- pendant une longue période existe le
ments, en langage courant « coups danger d'une lésion de la muqueuse na-
de froid », « grippe », « infection grip- sale (p. 90).
pale » (la grippe est au sens strict une Difficultés à avaler et maux de
infection assez rare par le virus in- gorge. En suçant des pastilles conte-
fluenza), il s'agit d'une inflammation nant des anesthésiques locaux (benzo-
aiguë et infectieuse des voies respira- caïne, tétracaïne, p. 206) on peut ob-
toires supérieures. Les symptômes, tenir, mais seulement pendant quelques
étemuements, coryza (à cause d'une instants, une disparition de la
rhinite), enrouement (laryngite), dou- douleur/gêne. Il faut cependant penser
leurs de gorge et difficultés à déglutir au risque de sensibilisation.
(pharyngite, amygdalite), toux avec ca- Toux. Étant donné que la toux
tarrhe d'abord séreux puis muqueux permet d'expectorer les sécrétions for-
(trachéite, bronchite), douleurs muscu- mées et accumulées dans le tractus
laires, fièvre et dégradation de l'état gé- bronchial au cours d'un refroidisse-
néral peuvent apparaître isolément ou ment, l'interruption de ce processus
avec diverses combinaisons, simultané- physiologique n'a de sens que lorsque
ment ou successivement. La dénomina- se manifeste une toux d'irritation (toux
tion provient de l'idée répandue autre- sèche, sans production de sécrétions).
fois qu'un refroidissement était à La codéine et la noscapine (p. 210) blo-
l'origine de ces maux. En général, cette quent la toux, en inhibant au niveau
maladie est provoquée par des virus central le réflexe de toux.
(rhino, adeno, parainfluenza virus) qui Accumulation de mucosités. Les
sont transportés par des « projections » expectorants stimulent l'expectoration
provenant de la toux ou d'étemue- du mucus bronchique en rendant le
ments. mucus plus fluide : soit en dégradant les
Moyens thérapeutiques. Un trai- substances contenues dans le mucus
tement causal avec des antiviraux n'est (mucolytiques comme par ex. la N-
pas possible à l'heure actuelle. Les acétylcystéine) ou bien en favorisant la
symptômes d'un refroidissement /es- production de mucus moins épais
tompent spontanément. L'administra- (bouillottes chaudes). On peut se de-
tion de médicaments n'est pas obliga- mander, lors d'un refroidissement, si
toire. Les moyens utilisés adoucissent les mucolytiques sont vraiment indi-
les symptômes. qués et si les expectorants tels l'am-
Rhume. La production de sécré- broxol et la bromhexine changent de
tions peut être interrompue par des pa- façon efficace la consistance du mucus.
rasympatholytiques. Il faut s'acco- L'acétylcystéine est indiquée dans la
moder des autres actions de type mucoviscidose.
atropinique (p. 104 et suivantes). C'est Fièvre. Les analgésiques antipy-
pourquoi les parasympatholytiques sont rétiques (acide acétylsalicylique, para-
à peine utilisés ; il est vraisemblable ce- cétamol, p. 196) ne sont indiqués que
pendant que lors de l'utilisation d'anti- dans des fortes fièvres. La fièvre est une
histaminique H, (composant de nom- réaction naturelle de l'organisme aux
breux traitements) ce soit leur action infections et un indicateur commode de
parasympatholytique qui soit utilisée. leur déroulement.
Administres localement (gouttes na- Douleurs articulaires, maux de
sales), les a.-sympathomimétiques pro- tête. On peut utiliser les analgésiques
voquent une vasoconstriction et un dé- antipyrétiques contre les douleurs arti-
gonflement de la muqueuse nasale (il culaires ou les maux de tête accompa-
est à nouveau possible de respirer par le gnant un refroidissement.
nez) et, de façon secondaire, une dimi-
Traitements de maladies particulières 319
320 Traitements de maladies particulières

Traitement anti-allergique diminuant l'œdème et les sécrétions


(p. 90), par ex. dans le rhume des foins.
La réaction allergique médiée par les IgE Compte tenu du risque de lésion des mu-
(p. 72) s'accompagne de la libération queuses ils doivent dans tous les cas être
d'histamine (p. 114) et de la formation administrés pendant de courtes périodes.
d'autres médiateurs (entre autres les leu- b) Adrénaline : administrée en i.v.
cotriènes p. 194) par les mastocytes. Les elle constitue le traitement le plus efficace
conséquences sont : relaxation des en cas de choc anaphylactique : elle
muscles vasculaires ; la dilatation des contracte les vaisseaux, diminue leur per-
vaisseaux entraîne localement une rou- méabilité et dilate les bronches.
geur, comme par exemple au niveau du c) Les P;-sympathomimétiques,
tissu conjonctifde l'œil, et de façon systé- tels la terbutaline, le fénotérol, le salbu-
mique une chute de la pression artérielle tamol, sont utilisés dans l'asthme bron-
(en cas de choc anaphylactique). Éléva- chique ', en général localement, par inha-
tion de la perméabilité vasculaire avec lation, en cas d'urgence par voie
passage de fluide dans les tissus : gonfle- parentérale. Même par inhalation, des
ment du tissu conjonctif au niveau du nez quantités non négligeables de produit
(« rhume des foins ») ou de la muqueuse actif peuvent parvenir dans la circulation
bronchiale ; urticaires cutanées. Contrac- (effets secondaires, battements de cœur,
tion de la musculature des bronches avec tremblement, agitation, hypokaliémie).
asthme bronchique. Stimulation de la d) Théophylline : elle appartient
musculature de l'intestin avec des diar- aux méthylxanthines. Tandis que la ca-
rhées. féine (1,3,7 triméthylxanthine, théine) a
1. Stabilisation des mastocytes. principalement une action stimulante sur
Le cromoglycate bloque la libération des le SNC et contracte les vaisseaux céré-
médiateurs pas les mastocytes mais sim- braux, la théophylline présente simultané-
plement après une administration chro- ment une action notable, bronchodilata-
nique. Il semble également exercer une trice et diurétique. Les effets sont dus à
action inhibitrice dans les réactions in- l'inhibition d'une phosphodiestérase
flammatoires d'origine allergique en in- (augmentation d'AMPc, p. 66) ainsi qu'à
terférant avec l'effet des médiateurs sur une action antagoniste au niveau des ré-
les cellules impliquées. Il est administré cepteurs de l'adénosine. En cas d'asthme
par voie locale : œil, muqueuse nasale, bronchique, la théophylline peut être
arbre bronchique (inhalation)i muqueuse donnée par voie orale pour prévenir une
intestinale (voie orale, pratiquement au- crise, par voie parentérale pour inter-
cune absorption). Indications : prévention rompre une crise. En cas de surdosage,
du rhume des foins, de Y asthme aller- peuvent se produire des crampes et des
gique et également des allergies alimen- arythmies cardiaques.
taires. Le nédocromil a la même action. e) Ipratropium (p. 104) : il peut
2. Blocage du récepteur de l'his- être inhalé pour dilater les bronches en cas
tamine. Ce sont principalement les récep- de bronchoconstriction d'origine aller-
teurs H] qui participent aux réactions gique ; il n'est souvent pas assez puissant.
allergiques. Les antihistaminiques H, f) Les glucocorticoïdes (p. 246)
(p. 114) sont en général administrés par agissent de façon très efficace dans le trai-
voie orale. Leur effet thérapeutique est tement des allergies, vraisemblablement
cependant souvent décevant. Indication : parce qu'ils interviennent à différents en-
rhume des foins. droits dans le processus. Indications :
3. Antagonistes fonctionnels des rhume des foins, asthme bronchique (si
médiateurs de l'allergie possible administration locale de produits
a) Les a-sympathomimétiques tels ayant une forte élimination présysté-
la naphazoline, l'oxymétazoline, la tétry- mique, par ex. béclométhasone, budéso-
zoline sont utilisés localement sur les mu- nide, ainsi que choc anaphylactique (i.v. à
queuses nasales et le tissu conjonctif, ils dose élevée) ; il est probable que se pro-
agissent en rétrécissant les vaisseaux et, à duisent également des effets non géno-
cause de la diminution du flux sanguin, en miques rapides.
Traitements de maladies particulières 321
322 Traitements de maladies particulières

Asthme Le schéma par degré (B) fournit


un axe concernant les possibilités d'in-
Définition. Blocage respiratoire surve- tensification des traitements médicamen-
nant par crises à la suite d'un rétrécisse- teux en cas d'aggravation de la maladie.
ment des bronches lié à une hypersensi- Les médicaments de choix pour le
bilité bronchique. traitement d'une crise d'asthme sont les
Il n'est pas rare que le patient asth- ^-mimétiques à courte durée d'action.
matique sous-estime le degré de gravité Utilisés par inhalation comme le salbu-
réelle de sa maladie. Dans ces condi- tamol et le fénotérol. Leur action com-
tions, la mesure de la vitesse maximale mence quelques minutes après l'inhala-
d'expiration forcée (peak-flow) par les tion et dure de 4 à 6 heures.
patients est un moyen important associé S'il est nécessaire d'utiliser les ?;-
au traitement. Après un apprentissage mimétiques plus de trois fois par se-
adapté, le patient peut reagir de lui- maine, cela indique une empreinte plus
même à une modification de l'intensité forte de la maladie. On ajoutera alors au
de la crise par un changement de médi- traitement un produit anti-inflamma-
cation (dans le cadre d'un plan de trai- toire, chez les enfants et les adolescents
tement préalablement établi par le mé- éventuellement un stabilisateur de mas-
decin). tocytes, plus tard un glucocorticoïde.
Pathophysiologie. La maladie est L'utilisation par inhalation doit être ef-
essentiellement due à une inflammation fectuée de façon régulière, l'améliora-
d'origine allergique de la muqueuse tion apparaît en l'espace de quelques
bronchique. C'est ainsi par exemple semaines. La « crainte de la cortisone »
que les leucotriènes qui sont synthéti- n'est pas fondée dans le cas d'une utili-
sées au cours d'une reaction immune à sation correcte par inhalation de gluco-
IgE (p. 320) ont un effet chimiotactique corticoïdes ayant une élimination pré-
sur les cellules inflammatoires. A l'in- systémique élevée (effets secondaires
flammation est associée une hypersen- locaux possibles : muguet buccal, en-
sibilité des bronches envers des stimuli rouement). L'apparition d'un muguet
spasmogènes. Si bien qu'à côté des an- peut être évitée par l'utilisation avant le
tigènes, d'autres stimuli peuvent dé- petit déjeuner ou le repas du soir. Plus
clencher des crises d'asthme (A). Par l'utilisation de p^-mimétiques inhalés
exemple dans l'asthme d'effort, l'inspi- à la demande est faible et meilleur est
ration profonde de l'air froid environ- le traitement bloquant les réactions in-
nant est un agent déclenchahtjrnpor- flammatoires.
tant. Un exemple de déclenchement Dans les cas sévères il est cepen-
provoqué par un médicament est celui dant nécessaire de renforcer le traite-
des inhibiteurs de cyclooxygénase ment bronchodilatateur : ^-mimétique
(p.198). par voie systémique ou le cas échéant
Bases de traitement. L'élimi- théophylline (utilisable uniquement par
nation des déclencheurs des crises voie systémique ; fenêtre thérapeutique
d'asthme est un moyen important mais faible ; contrôle du taux plasmatique).
pas toujours réalisable. Les médica- le salmétérol est un P^-mimétique in-
ments qui diminuent l'inflammation al- halé avec une longue durée d'action
lergique ou atténuent l'hypersensibilité (~ 12 heures), qui contrairement aux
bronchique touchent au centre des évé- deux traitements que nous venons de
nements pathophysiologiques : gluco- citer présente l'avantage d'une faible
corticoïdes et les agents stabilisant les charge systémique ; il peut par exemple
mastocytes. Les bronchodilatateurs (?,- être utilisé la nuit pour prévenir les
sympathomimétiques, théophylline et crises nocturnes. L'ipratropium inhalé
ipratropium) agissent de façon sympto- s'avère donner de bons résultats chez
matique. de nombreux patients.
Traitements de maladies particulières 323
324 Traitements de maladies particulières

Vomissements et anti-émétiques
diphénylméthane (ex. diphenhydra-
Le vomissement est une vidange de