MEDICAMENTOS EN PEDIATRIA

Concepcin Barroso Prez

XXXI Congreso A .E.F.H.

Zaragoza El medicamento, voluntariamente administrado al paciente peditrico (para as distinguirlo del que de un modo pasivo puede administrrsele a travs de la placenta o la lactancia) sufre, al igual que en todo paciente, un proceso complejo que puede esquematizarse en el siguiente grfico: *d
Lung Heart

o o m

Other Tissues

Kidney A Renal Excretion

x

M-

Gut . _WaII_ e Gut Lumen Fecal Excretion and Decomposition

Liver

Melabolism

FIG. 1 . ROWLAND, M ., TozER, T . N ., Clnica/ Pharmacokinetics . Concepts and Applica-

tion, Philadelphia, Lea and Fabiger, 1980. 1 .5

Todos los factores considerados varan respecto al adulto y no siempre en el mismo sentido sino en ambos, referidos a distintos estadios del perodo peditrico, fundamentalmente en el primer ao de vida y, dentro de ste, en el periodo neonatal.

ABSORCION H .C . Shirkey [2], en un estupendo cuadro resumen, esquematiza unos principios que deben regir la teraputica peditrica y refirindose a la absorcin concretamente, dice : La absorcin oral y parenteral de los medicamentos no estn afectados por esta condicin de paciente peditrico pero s la tpica, que est muy incrementada, sobre todo en prematuros . Quizs la parenteral IV cumple perfectamente con esta afirmacin pero no podemos decir lo mismo de la administracin IM y' menos de la va oral. La va IM supone siempre una agresin al tejido muscular pero, al ser ste escaso en el nio, est ms predispuesto a la yatrogenia propia de esta tcnica; ello obliga a cambiar frecuentemente de lugar de aplicacin utilizando incluso msculos no habituales en el adulto, como puede ser el recto anterior ; de todos es conocido que este cambio en el lugar de aplicacin puede seguirse de una variacin en la cintica de absorcin y en algunos casos con traduccin clnica importante ; recordemos cmo la lidocana se absorbe mucho ms rpida inyectada en el deltoides que en el glteo (Meyer and Zelechowski, 1971) y que la vacuna antihepatitis B debe inyectarse precisamente en el deltoides ya que la inyeccin en glteo se ha relacionado con un escaso porcentaje de seroconversin [3] . Estos datos nos hacen contemplar con precaucin esta va de administracin de medicamentos y quizs puedan explicarnos algunos resultados inesperados o ciertos fracasos en una teraputica tericamente correcta. En cuanto a la va oral es necesario tener en cuenta que existen una serie de factores que pueden hacer variar enormemente la biodisponibilidad y velocidad de absorcin de los frmacos . Citaremos como principales: Superficie y tiempo de contacto; pH y contenido gastrointestinal; pues bien, en el recin nacido la relacin SUPERFICIE GASTROINTESTINAL/PESO CORPORAL es muy elevada respecto al adulto ; ello quiere decir que existe una mayor superficie de contacto medicamento-mucosa y con ello mayor absorcin si no se consideran otros factores que puedan contrarrestar este efecto ; de este modo se explica la mayor absorcin que experimenta la ampicilina por ejemplo . El recin nacido presenta tambin un pH gstrico alcalino, al menos durante las primeras horas de vida, lo cual va a influir en el grado de ionizacin del frmaco y, por lo tanto, en su absorcin, en este caso, de un modo opuesto a lo experimentado en el nio mayor o adulto . Por otra parte, la presencia en el tubo digestivo del recin nacido de cantidades relativaI6

mente elevadas de p-glucuronidasa puede tener especial importancia en el caso de sustancias que sufran circulacin enteroheptica y que a su vez se eliminen por un proceso de glucuronoconjugacin, como ocurre, por ejemplo, con la indometaeina . El complejo glucurnico-medicamento, ya precariamente formado en el recin nacido, sufre un desdoblamiento en la luz intestinal por la accin del enzima y nuevamente vuelve a ser absorbido como frmaco libre aumentando los niveles sanguneos y as repetidas veces ; este dato es muy' importante a la hora de dosificar sustancias que, al igual que la indometacina, presentan estas dos caractersticas en su disposicin biolgica. Otra va de aplicacin con problemas especficos en pediatra es la de inhalacin . Solamente es aplicable a partir de una edad en la que se puede presumir la colaboracin del paciente o bien en edades menores, valindose de medios mecnicos sofisticados de difcil aplicacin en la prctica ordinaria.

DISTRIBUCION
Considerando como un mero apunte de problemas lo descrito para la administracin, analizaremos de igual modo este apartado . De los factores que intervienen en el proceso de distribucin hay cuatro que se ven particularmente afectados por la edad: Contenido en agua corporal y su distribucin. Contenido y naturaleza de las protenas plasmticas. Receptores tisulares especficos. Desarrollo de la barrera hematoenceflica y en general del SNC.

La composicin corporal del recin nacido y, sobre todo del prematuro, es notablemente diferente a la del nio escolar y del adulto . El lquido estracelular oscila desde 50 % para el prematuro a 20-25 % del adulto . El contenido total de agua del 85 % del prematuro al 60 % del adulto joven . Una expresin muy didctica de esta variabilidad lo es la frmula que contempla la reposicin de lquidos en pediatra y que exponemos a continuacin: NECESIDADES HIDRICAS EN NIMIOS (excluidos recin nacidos y lactantes) Volumen = 24 (4a+2b+c) ml/da a = peso correspondiente a los 10 primeros kilos b = kilos que exceden de diez e inferior a veinte c = kilos que exceden de veinte Por contra, el tejido adiposo sufre un proceso inverso segn detallamos a continuacin : 17

Prematuros, 3 %; Recin nacidos a trmino, 12 % ; Lactantes, 30 % ; Adultos varones jvenes, 18 %. Una simple consideracin fsico-qumica, atendiendo al coeficiente de reparto O/W del frmaco, da una idea de la viabilidad que puede sufrir el medicamento respecto a su distribucin en funcin de la edad. Otro parmetro sealado es de contenido y naturaleza de las protenas. Las protenas suponen un medio de transporte y almacenaje de frmacos ; prcticamente todos los medicamentos se unen en mayor o menor proporcin a las mismas, pero esta capacidad de unin a protenas puede variar en funcin de la edad, sobre todo en el periodo neonatal, en donde est francamente disminuida y en base a ello se desarrolla la teora de medicamentos capaces de producir kerncterus, que serian todos aquellos que fueran capaces de desplazar a la bilirrubina de sus puntos de unin a las protenas ; la patofisiologa de esta enfermedad no est del todo clara y hoy se cree que la bilirrubina conjugada tambin puede atravesar la barrera hematoenceflica cuando sta sufre determinadas alteraciones, con lo cual, no slo estara implicada la bilirrubina libre o desplazada. En la figura adjunta se pueden apreciar las diferencias plasmticas que experimenta un frmaco en funcin de su contenido total y su unin a protenas:

Drug Plasma Concentration

Adult

Newborn Competitive binding (Bilirubin)

Amount of Drug in the Body

FIG . 2 .

SchaJfer's Diseases of the Newborn, 5th ed ., Philadelphia, WB Saunders, 1983.

Es necesario, adems, tener en cuenta que la capacidad de un frmaco para desplazar a otro o a una sustancia endgena ligada previamente a protenas ser funcin no slo de su afinidad por las mismas sino tambin de su concentra18

cin plasmtica, de tal modo que si una sustancia A con un 100 % de ligazn protica se encuentra en concentraciones de microgramos y una sustancia B, con tan slo 50 %, lo est en miligramos, la capacidad de desplazamiento ser 500 veces superior para el frmaco B, siempre que la constante de desplazamiento y pesos moleculares sean ms o menos similares ; merced a esto podemos concluir que en medicamentos muy activos se puede prescindir de su capacidad de desplazar a otros medicamentos, pero s debemos vigilar el efecto que pueden sufrir ellos mismos por la administracin simultnea de otro frmaco que le pueda desplazar. Parece ser tambin que el recin nacido presenta una mayor sensibilidad de los receptores tisulares especficos, por lo que medicamentos con este modo de accin debern administrase a dosis proporcionalmente inferiores a las de nios mayores y' por contra lo sern a dosis mayores los agentes antagonistas [4]. Dosis menores debern administrarse tambin de aquellas sustancias capaces de atravesar la barrera hematoenceflica inmadura ; es el caso de anestsicos generales, opiceos, ansiolticos, ciertos antiemticos, etc.

METABOLISNIO Y EXCRECION Los medicamentos, en su proceso de eliminacin pueden seguir dos vas : la eliminacin corno tal, en cuyo caso en pediatra sufrir una modificacin en funcin de la madurez del rgano implicado en la depuracin (caso de los aminoglucsidos) y' que en el caso concreto de la filtracin glomerular para los aminoglucsidos alcanza esta madurez en el breve perodo de una semana, o bien sufrir una metaboli :acin, cuyo resultado ser funcin a su vez del rgano u rganos que la lleven a cabo, de que siga el camino habitual en el adulto dando metabolitos activos o inactivos y', por ltimo, que se formen metabolitos diferentes, como ocurre con la teofilina en el recin nacido . Es un hecho conocido de todos que la teofilina administrada al recin nacido se metaboliza fundamentalmente a cafena v se excreta como tal en un 85 % en edades menores de un mes y que este proceso va eliminndose poco a poco hasta alcanzar, en el plazo de tres meses ms o menos, el camino metablico del adulto . Parece ser que en este caso no est slo implcado el proceso de demetilizacin sino tambin otros, como son el de oxidacin, etc . [5]. No poda faltar una alusin al sndrome gris producido por los niveles txicos del cloranfenicol cuando ste se administra a un recin nacido a dosis proporcionales a la de los nios mayores ; su causa, el dficit en la glucuronoconjugacin del medicamento ; tambin el paracetamol sigue esta va metablica pero puede alternativa o simultneamente favorecerse del proceso de sulfatacin y ste s que ya est maduro en el recin nacido. En contraste con esta disminucin en la velocidad de metabolizacin que hemos apuntado existen otros casos en donde este metabolismo se desarrolla a 19

una velocidad de dos a seis veces mayor . Este fenmeno puede referirse a das de edad e incluso a arios . Ejemplos de ello lo constituyen la teofilina v el fenobarbital, en los que las dosificaciones son tan variables y desconcertantes para el profano en el tema, como puede apreciarse en el cuadro adjunto: Edad Lactantes Menor de 9 aos Entre 9 v 12 aos Entre 12 y 16 aos Adultas Dosis del . lrrrraeo en rng/kg/d 4-16 20-24 20 18 13 3-5

1- .1

Excrecin
La va fundamental de excrecin es la renal . Es necesario destacar que la filtracin glomerular en el recin nacido es tan slo del 30 % respecto al adulto expresado en unidad de superficie corporal, pero que tal como ya hemos indicado anteriormente alcanza su madurez rpidamente, hasta tal punto que a la edad de un mes puede estar en pleno rendimiento ; ahora bien, la eliminacin renal, aunque sea por filtracin glomerular exclusivamente, tambin depende del flujo renal y de la concentracin plasmtica del medicamento, la cual puede ser muy diferente a la del adulto en funcin de la diferencia en su distribucin comentada con anterioridad . Es por ello que los antibiticos aminoglucxidos varan tanto en su dosificacin en funcin de la edad. Si el medicamento se excreta por va renal y heptica, la vida media se ve alterada doblemente ; es el caso concreto de la furosemida, cuya frecuencia de administracin vara desde 24 horas para el prematuro, 12 horas para el recin nacido a trmino o bien un mximo de cada 6 horas para nios mayores de un mes. Una vez conocido el medicamento que debemos aplicar, su dosis, la frecuencia de administracin y cualquier otra variable que afecte a la disposicin del medicamento en el paciente peditrico, podemos encontrarnos con un nuevo problema . Cmo aplicarlo? Con frecuencia el nio, hurfano respecto al medicamento, lo es por algo tan simple como la administracin. La nica va de administracin que puede quedar absuelta de esta problemtica es la va tpica y an en sta es necesario destacar que con frecuencia las concentraciones del medicamento son demasiado elevadas y por ello excesivas para el nio ; todos recordamos casos de intoxicaciones saliclicas debido a la aplicacin de cremas queratolticas, trastornos endocrinos, efectos corticoides generalizados, etc ., pero todos ellos pueden ser subsanados en gran manera si se estudia y vigila atentamente el estado de la piel en donde se aplica y' la cantidad. 20

No podemos decir lo mismo de las otras vas de aplicacin que consideraremos brevemente. Va rectal En el mejor de los casos la especialidad se presenta bajo tres formas comerciales (adultos, nios y lactantes), pero recordemos que un lactante de un ao de edad doblar en peso a un lactante de tres meses y que, por lo tanto, ste ltimo recibira doble dosis/kg que el primero : por otra parte, el fraccionamiento de esta forma galnica es compleja y poco recomendable como prctica normal de dosificacin. Va inyectable Parece, al igual que la tpica, la ms simple, sin embargo, presenta a veces grandes problemas . Aparte de los apuntados especficamente para la va IM al principio de este trabajo, es de destacar la dificultad de dosificacin que presentan algunas especialidades, tal como quedan reflejadas en el cuadro anexo:
Medicamentos inyectables con presentacin inadecuada para pediatra

Medicamento
Atropina Diacepan Digoxina Adrenalina Hidralacina Morfina Fenitoina Fenobarbital

Concentracin min. disponibles

500 mcg/ml 10 mg/ml 250 mcg/ml l mg/ml 20 mg/ml 10 mg/ml 50 mg/ml 200 mg/ml

Dosis/kg
10 mcg 0,1 mg 5 mcg 10 mcg 1 mg 0,1 mg 4 mg 3 mg

Volumen correspondiente
0,02 ml 0,01 ml 0,02 ml 0,01 ml 0,05 ml 0,01 ml 0,08 ml 0,015m1

Es necesario destacar que todos ellos son medicamentos de uso muy frecuente en el hospital y' de bajo ndice teraputico. En el intento de lograr una dosificacin correcta podemos utilizar un material que, si no es usado convenientemente, puede incrementar peligrosamente estos errores. Es necesario tener en cuenta que el espacio muerto creado por una jeringa cono luer y aguja 16 x 0,5 es de 0,015 ml . y si la aguja es de 25 x 0,9 este espacio se eleva a 0,07 ml . Ello quiere decir que si preparamos una dilucin de un medicamento, aadiendo 0,1 ml . de la solucin concentrada a un volumen determinado de diluyente y a continuacin lavamos esa aguja aspirando la solucin diluida para as aprovechar este material para tomar la dosis correspondiente (tcnica frecuente), sta va a conllevar un error de un 15 % si utilizamos la primera aguja mencionada y un 70 % para la segunda . Este mismo error puede producirse cuando el medicamento se aplica directamente al 2/

enfermo, como por ejemplo, en una inyeccin intratecal, intraventricular, etc .. en la que se manejan volmenes como los apuntados anteriormente. Este caso concreto nosotros lo hemos solucionado de un modo que quizs dista mucho de ser el ideal, pero que nos ha permitido evitar errores mayores y cuya validez hemos podido constatar a lo largo de varios aos . En aquellos medicamentos que es factible (no el diacepam, por ejemplo) se hacen diluciones 1 :10 valindose de un vial que contiene 9 ml . de agua para inyeccin en el que introducimos 1 ml . de la solucin concentrada problema . Con jeringa y aguja diferentes se toma la dosis adecuada . Como norma general se desecha el sobrante de cada dilucin. Va oral Es quizs la ms complicada . La presentcin en cpsulas o grageas, aunque stas no sean entricas, hacen realmente dificil el fraccionamiento para adaptarlas a una dosis determinada de este modo se recurre a pulverizaciones, suspensin extempornea y administracin de la parte proporcional . En algunos casos y tal como se cita para el propanolol en Manual de pediatra, Harriet Lane, se recurre a formulaciones complejas por parte del mdico para solucionar este problema . Cul sera, pues, la solucin? Sin duda alguna la presentacin en solucin o suspensin y con una concentracin tal que permitiera administrar la dosis en un volumen razonablemente pequeo. En el cuadro adjunto presentamos algunas de las especialidades con especial problema de dosificacin en nuestro hospital: Algunos medicamentos con especial problema de dosificacin en pediatra Medicamento Captopril Minoxidil Hidralacina Espironolactona Propanolol Furosemida GRAGEAS CAPSULAS Actualmente se nos ofrece como dosis unitaria peditrica los sobre monodosis, que en la prctica distan mucho de ser tal . Para su administracin es necesario disponer de una serie de utensilios (tijeras, vaso, cucharilla para agitar, agua, etc .) que le hacen poco prctico en el hospital ; por otra parte o bien se admiPresentacin comercial mnima 25 mg 2,5 mg 10 mg 25 mg 10 mg 40 mg Dosis/kg 0,5 mg 0,1 mg 0,1 mg 1,0 mg 0,01 mg 2 mg

nistra una dosis fija o en otro caso es necesario una nueva operacin para calcular el volumen alcuota. La solucin o suspensin extempornea o de origen en frascos multidosis tampoco estn exentos de problemas ; existen problemas debido a los excipientes. que pueden ser causa de trastornos o nuevas patologas en el paciente sensible (intolerancias a la lactosa, alergia a conservantes, etc .) y problemas de utillaje para la toma y administracin de la dosis adecuada . Ninguno de ellos est plenamente resuelto el da de hoy'. Para que el nio reciba su medicamento del modo ms placentero posible y a la dosis correcta es necesario un gran despliegue de imaginacin por parte del cuerpo farmacutico y' no industria farmacutica tan slo, porque debe ser empeo de todos resolver el problema totalmente pendiente que es EL MEDICAMENTO EN PEDIATRIA.

CONCLtiSIONES
Desde el punto de vista teraputico sera muy conveniente contemplar la edad peditrica dividida en cuatro estadios : recin nacidos inmaduros, recin nacidos a trmino, lactantes y nios (excluidos los anteriores). Cuando se necesite recurrir a la extrapolacin de dosis partiendo de los datos del adulto, sta deber hacerse en funcin de la superficie corporal y no peso. Debern monitorizarse todos aquellos medicamentos con bajo ndice teraputico y fundamentalmente en recin nacidos, ya sean inmaduros o a trmino. Todos los frmacos deberan contemplar en la presentacin farmacutica la administracin peditrica. Debera formarse al personal de enfermera a fin de valorar eficazmente la influencia que puede tener sobre la dosificacin, el material empleado en la toma v administracin de la dosis .

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BIBLIOGRAFIA ROBERTS, R .J ., Drug Therapy in Inrants. Pharmacologic Princlples and Chnical Experience, W . B . Saunders Company, 1984. 2. GRAEME, S ., Avery. Drug Tretment, 2nd edition, Australia, ADIS Press Australasia Pty Limited, 1980. 3. The Medical Letter (ed . esp.), vol . 7, 25: 1985. 4. MORAGA LLOP, F. M ., V Curso de educacin continuada en Pediatn, Hospital Infantil Vall d'Ebron, Barcelona, 1984. 5. ALDRIDGE, A ., ARANDA, J . V ., NEIMS A . H ., Caffeine metabolism ein the newborn, Clin . Pharmacol . Ther., 25 : 447, 1979. 6. Manual de Pediatn Narriet Lane, Servicio Harriet Lane, Centro Peditrico Mdico y Quirrgico del Hospital Johns Hopkins, EMALSA, S . A ., 1986. 1.

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