Copyright Mac Keith Press Jul 2002

En la década anterior ha aumentando enormemente la aplicación de los

métodos genéticos moleculares para el estudio del desorden de neurológicos,
incluyendo los trastornos con la incapacidad de aprendizaje. Junto con este
desarrollo ha ido en aumento el número de estudios que intenta relacionar los
cambios genéticos (la supresión, reduplicación de genes) cognitivos y los
resultados en el comportamiento en esencia de vincular: genotipo con
fenotipo.

El beneficio principal de este enfoque es que permite una nueva

percepción respecto al avance que podría servir de guía y al mismo tiempo
beneficiar a los niños y adultos que poseen incapacidad de aprendizaje debido
a causas genéticas. Uno de estos desordenes, que ha llamado la atención en
los últimos años es el síndrome de Cri du Chat ( CDC), primero descrito por el
pediatra francés Lejeune en 1963 que acuño el termino “ Cri du Chat” (“ el grito
del gato”).

. One such desorden que ha atraÍdo la atenciÓn en los Últimos aÑos es sÍndrome de chat de Cri du
(CDC), primero descrito por el pediatra francÉs Lejeune en 19631 que acuÑÓ el term "Chat de du
de cri" (el "Grito del gato"). Efectivamente, el grito de gato de distintivo todavÍa es mirado como una
caracterÍstica de diagnÓstico clÍnica temprana importante de este sÍndrome en algunos pero no
todos bebÉs reciÉn nacidos afectados. InvestigaciÓn adicional en el 1960s y 70s resultÓ en la
publicaciÓn de - 5 de reports2 de caso numeroso y una trÍada de las caracterÍsticas clÍnicas se puso
relacionado con CDC: el - de gato incapacidad de aprendizaje mundial como grito, facies de
dysmorphic y profunda es ahora reconociÓ que esta trÍada no lo hace presente en todos pacientes.
Las caracterÍsticas clÍnicas adicionales tambiÉn eran citado como estar significativamente sobre -
representado en la condiciÓn. Éstos incluÍan la morbilidad de infancia temprana increased las
destreza de lengua restrictivas, y el desarrollo de psychomotor seriamente retrasado. Esta
representaciÓn algo pesimista de CDC fue desafiada en the 1980s por las conclusiones obtenidas
de studies6 - de poblaciÓn basado en, 7 y preguntada sobre mÁs sumamente en the 1990s cuando
los avances en genÉtica molecular admitieron la aclaraciÓn mÁs grande del genotype del sÍndrome
y los estudios cognitivos y conductuales mÁs detallados demostraban la variabilidad mÁs amplia
dentro del phenotype.12

Estudios de epidemiological tempranos calcularon la incidencia de CDC en 1 en 50 000 partos en

vivo, los 13 cÁlculos aproximados sin embargo, recientes indican una incidencia mÁs grande de 1
en 37 000 partos en vivo.14 ha sido indicado ni siquiera que entre la poblaciÓn general con la
incapacidad learning la incidencia podÍa ser tan alta como 1 en 350.13 claramente, teniendo en
cuenta el conocimiento clÍnico creciente y lo por lo tanto la detecciÓn del sÍndrome, es probable que
los rates antes decir de la incidencia administrativa podrÍan haber estado considerablemente
infravalorado.

GenÉtica

CDC resulta de una supresiÓn de chromatin del brazo pequeÑo de 5 de cromosoma (5p). A de la
supresiÓn de novo estÁ presente en 85 % de los casos mientras 10 a 15 % de cajas son familiares
con la mayorÍa abrumadora (> 90 %) debido a translocations paternales. Aunque Niebuhr '3 ser el
primer investigador en identificar la regiÓn cromosÓmica especÍfica implicado en el sÍndrome como
5p15.1 - 5p15.3 usando anÁlisis de cytogenetic el trabajo mÁs reciente ha correlacionado Áreas
crÍticas especÍficas dentro de esta regiÓn como ser responsable de la expresiÓn de los nÚcleo
caracterÍsticas clÍnicas del sÍndrome. Por ejemplo, el - de gato caracterÍstico como el grito ha sido
trazado un mapa de a la parte proximal de 5p15.3,15 del que la demora de discurso to el distal se
despiden 5p15.3,9, 16 y el deterioro intelectual grave para 5p15.2.9 la importancia de la
caracterizaciÓn cuidadosa de la supresiÓn de 5p en un bebÉ reciÉn nacido sospechoso de se
presentar con CDC es highlight por the growing number of estudios que han descrito a personas
individuales con las supresiones de 5p fuera de la regiÓn crÍtica y quien se presenta con el llamado
de - de gato epÓnimo pero no la incapacidad learning grave a menudo mÁs lejos.8,16 - 20 tales
estudios highlight la necesidad para la diferenciaciÓn exacta entre las supresiones de 5p que
resultan en el tÍpico phenotype del CDC y Ésos que resultan en un phenotype del CDC milder y una
prognosis del desarrollo mucho mÁs optimista.

Aspectos fÍsicos y mÉdicos

CaracterÍsticas fÍsicas

CDC tambiÉn es caracterizado por a range of anormalidades fÍsicas y phenotype - genotype que los
estudios tienen demostrÓ que Éstos variaban de acuerdo con el tamaÑo del presente de supresiÓn
cromosÓmico.19 bebÉs de supresiÓn llenos cuidan ser del peso al nacer bajo y mostrar hypotonia
notable. Los apuros de alimentaciÓn son comines y el fracaso asociado de prosperar podrÍa ser la
presentaciÓn clÍnica inicial. Algunos bebÉs podrÍan requerir la alimentaciÓn de enteral, un proceso
que puede tener que continuar durante varios aÑos. Cierto tratamiento facial y anormalidades de
cabeza tambiÉn son representado desde lo alto: microcephaly, micrognathia cara redondeada,
macrostomia, hypertelorism con fisuras de palpebral hacia abajo inclinadas orejas del set bajas,
lomo nasal ancho cuello pequeÑo (higos 1 y 2). Estas caracterÍsticas tambiÉn parecen tener
correlaciÓn en el tÍtulo con el tamaÑo de la supresiÓn cromosÓmica. Anormalidad de laryngeal
estructural y hypotonia son pensada ser responsable para el - de gato como grito (estas
caracterÍsticas Últimas ademÁs de rates altos de cardiorespiratory que las anormalidades pueden
entregar a los problemas especiales con procedimientos de anestÉsico). Los orÍgenes de
Embryological notochordal para las anormalidades de base craneales han sido postulados.21
scoliosis congÉnitos, gastrointestinal y cardiovascular en los que los problemas (comÚnmente
ventricular defectos septales, los defectos septales atriales, y rarely tetralogy de Fallot y endocardial
amortiguan los defectos) son significativamente desde lo alto representados afectaron a personas
individuales.6 el phenotype cuida ponerse less sorprendente con avanzar la edad que puede
resultar en la dificultad de diagnÓstico en estas circunstancias; a la inversa, las otras caracterÍsticas
cuidan ponerse mÁs evidente como cara larga, scoliosis, y macrostomia.22 la fertilidad de sexo
femenino estar inmune que tiene implicancias importantes para el correo - pacientes de pubertal. La
proporciÓn macho to de sexo femenino es 0.73: 1. AdemÁs de los problemas de salud muy
importantes ya describir, los niÑos con CDC son muy prone desarrollar - infecciones de tracto
respiratorias superiores recurrentes, medios de comunicaciÓn de otitis, y problemas dentales. Por
contraste, la incidencia de la epilepsia es muy baja comparado con las muestras heterogÉneas de
las personas con las incapacidad de aprendizaje graves.10 en cuanto las personas individuales se
las arreglan para negociar la infancia, pueden esperar llevar una vida normal - el espacio
probablemente.

Deficiencias intelectuals y cognitivas

Los informes tempranos sobre CDC indicaron que la intelectual incapacidad profunda era una
caracterÍstica cardinal del sÍndrome, se presentando en todas personas individuales con una
supresiÓn de Sp; sin embargo, antes de 1990 nada de los estudios divulgados habÍa dado trabajo a
la valoraciÓn normalizada del CI. No era conocido, por ejemplo, si el deterioro era mundial o si habÍa
un discrepancia de derivado verbal de - de rendimiento como eso informado sobre dentro de los
otros sÍndromes genÉticamente desordenados (i.e. sÍndrome de X dÉbil, 23 sÍndrome de Nyhan de -
de Lesch, 24 y sÍndrome de Williams.25,25,26) igual, no era conocido si las personas individuales
con CDC atÍpico (aquellos con las supresiones fuera de la regiÓn crÍtica) y quiÉn se presentan con
un phenotype mucho mÁs leve, exhiben dÉficits cognitivos especÍficos como los trastornos de
lengua del desarrollo o los apuros de discurso especÍficos. Por lo tanto, mientras que las intelectual
deficiencias habÍan sido informadas sobre frecuentemente antes de 1990 en niÑos con una
supresiÓn de Sp, la naturaleza precisa del dÉficit era ser aclarado aÚn. Sin embargo, alguna pista
para el alcance de las habilidades cognitivas de CDC atÍpico ha sido proveÍda por un estudio tÍpico
reciente que usa medidas de neuropsychological.12 las conclusiones indicaron que en niÑos con
tÍpico CDC, el CI cayÓ en el moderado predominantemente al alcance de incapacidad de
aprendizaje grave. Sin embargo el CI verbal parece desarrollarse con la edad, llegar a un perÍodo de
estancamiento en aproximadamente 10 aÑos. Otra conclusiÓn importante de que para aparecer en
studies12 reciente, 27 es las discrepancias cruciales en el dibujo de la lengua que funcionan con
niÑos que tienen CDC se visualizar mejor abierto que la lengua expresiva. Estas conclusiones
extienden investigaciÓn previa que descubriÓ que la demora de lengua fuera una caracterÍstica
desviada de niÑos con CDC7, 28 highlight una fuente de fortaleza especial dentro de su perfil
cognitivo. La regularidad de estas conclusiones debe animar a padres, profesores, y profesionales
sanitarios a ser mÁs optimista respecto a las capacidad de los niÑos de comprender mÁs comandos
verbales complicados que sus destreza de lengua expresivas would indicar. Efectivamente, el
desarrollo de las intervenciones conductuales que enfatizan los mandatos verbales non - y la lengua
podrÍa servir para reducir la mÁxima que rates de los problemas conductuales que caracterizan este
sÍndrome actualmente agrupan.
Por contraste, en niÑos con CDC atÍpico, el phenotype milder resulta en los apuros learning a
menudo en vez de la incapacidad learning con el CI a menudo dentro del alcance normal de la
habilidad.16,17 curiosamente, el perfil cognitivo de estos niÑos indica un dibujo de los puntos fuertes
y dÉbiles que son similar hacerlo/serlo, pero mucho mÁs sutil en la caracterizaciÓn que Ésos
exhibidos por personas individuales con tÍpico CDC. Por ejemplo, un estudio reciente descubriÓ
pruebas de un discrepancia de rendimiento de - de derivado verbal especÍfico en direcciÓn a las
destreza verbales reducidas, y en las destreza de lengua expresivas retrasadas especiales en una
familia de hermanos con una supresiÓn de Sp 15.3 pero cuÁl exhibir el deterioro intelectual mÍnimo.
17

La identidad - el comportamiento nocivo, el STEREOTYPY, y el comportamiento agresivo

La identidad - el comportamiento nocivo parece ser muy comÚn en el CDC.7,10,30 - 33 que una
encuesta reciente de 67 niÑos y adultos jÓvenes con el syndrome32 highlight que tres
comportamientos: cabeza de punto principal que dan golpes, azotando a la cabeza contra cuerpo
separaban, e - de identidad morder todos llegando a un perÍodo de estancamiento en la infancia
atrasada y luego se quedando constante durante toda la adultez temprana. Adicionalmente, los
estudios han encontrado una correlaciÓn alta entre la incidencia de la identidad - el comportamiento
nocivo y el comportamiento de stereotypic en este sÍndrome tambiÉn.¡bajo!, 31,33 identificar las
razones detrÁs de tal incidencia alta y continuidad de tales comportamientos estimulantes requiere
la atenciÓn urgente. Un futuro camino posible de la investigaciÓn es que los comportamientos
especÍficos son mantenidos porque desempeÑan una necesidad. En CDC, por ejemplo, la falta de
language27 expresivo y skills33 comunicativo considerablemente reducido podrÍa resultar en los
comportamientos estimulantes que compensan la falta de los mÁs medios alternativos, apropiados
de la comunicaciÓn.

Attention deficit e hiperactividad

La hiperactividad clÍnica es sabida estar terminado representado en poblaciones de tantos niÑos

como adultos con disabilities34 learning comparado con la poblaciÓn general. Este dibujo de
desactivar el comportamiento parece ser even more habitual en los niÑos con CDC. Por ejemplo, en
un estudio reciente por naturales de Cornualles y coworkers33 mÁs de 90 % de niÑos con CDC
fueron descritos por sus familias como demostrar el comportamiento hiperactivo problemÁtico y, de
Éstos, 70 % cumplieron los criterios diagnÓsticos para la atenciÓn - el dÉficit - desorden de
hiperactividad (ADHD). Una cruz - estudio de OcÉano AtlÁntico tambiÉn revelÓ uno rate de forma
semejante alto de hiperactividad clÍnica (mÁs de 80 %) en un asociado grande de 146 niÑos con
CDC, y llegÓ a la conclusiÓn de que la hiperactividad clÍnica era uno de los problemas conductuales
mÁs importantes y frecuentes relacionado con el sÍndrome.31 lo que es particularmente
sorprendente sobre estas conclusiones recientes es que contrastan con la fotografÍa clÍnica
comÚnmente retratada de la inmovilidad y la demora de motor grave que fueron consideradas
caracterizar el sÍndrome desde los mediados de los aÑos sesenta tan intensamente. La extensiÓn a
la que la hiperactividad persiste en la adultez en CDC no lo es saber pero requerir to ser investigado
mÁs lejos en estudios longitudinales.
Los problemas conductuales y los efectos sobre la familia

Ha sido reconocido mucho tiempo que el parto de un niÑo con una incapacidad learning grave
puede tener un impacto sobre todos miembros de la familia incluyendo hermanos. Efectivamente, un
estudio reciente por Gersh y coworkers20 ha indicado que muchos hermanos de niÑos con CDC
pueden mostrar un dibujo de respuesta distinto. Este estudio tambiÉn informa que el mejor factor
determinante de la tensiÓn familiar para padres de un niÑo con CDC era el nivel y la frecuencia de
los problemas conductuales del niÑo. Evidentemente investigaciÓn adicional es necesitada para
tasar los efectos de modificar las influencias como la participaciÓn de amigos de familia o redes
sociables prolongadas (por ejemplo grupos de apoyo) en la educaciÓn infantil in reducir niveles de la
cuidador tensiÓn y ayudarles para que puedan con sus niÑos por lo tanto,. InvestigaciÓn
emprendida en familias de niÑos con Smith - syndrome35 de Magenis de - y Prader - Willi
syndrome36 indica que tales factores externos pueden tener un efecto se moderando sobre el nivel
subjetivo de la tensiÓn paternal. El Cri - du del R.U. - el sÍndrome de chat que grupo de apoyo tiene
causÓ un manual para padres y profesionales con las pautas sobre el soporte disponible, el
consejo, y la informaciÓn sobre los problemas relacionados con el sÍndrome. 29 la asociaciÓn del
R.U. tambiÉn postula para familias que incluyen talleres dedicados a abordar el asunto de poder con
las demandas de criar a un niÑo con CDC generalmente las conferencias especiales.

Conclusiones y futuras instrucciones de investigaciÓn

Es esperado que que esta evaluaciÓn de la literatura disponible que trata de CDC entrega uno mÁs
optimista que eso indicaba imagen del sÍndrome por investigadores tempranos. Mientras la
incapacidad learning moderada to grave se queda una caracterÍstica de punto principal, el perfil
cognitivo de estos niÑos incluye una respectiva fuente de fortaleza en la habilidad de lengua abierta.
Si desarrollar apropiadamente en un perÍodo en cuanto al desarrollo crÍtico las destreza de
comunicaciÓn mejoradas podÍan contribuir a una reducciÓn de los rates altos de los problemas
conductuales actualmente relacionados con la condiciÓn. Esto requerirÍa el reconocimiento
temprano y la diagnosis de la condiciÓn y sus variantes. Esto tambiÉn resultarÍa en que la
correcciÓn temprana de la salud asociada ponga en peligro las anormalidades fÍsicas y admitirÍa la
promociÓn temprana del sueÑo sano y las otras rutinas conductuales que podÍan ayudar a mÁs
niÑos para que optimicen sus potentials del desarrollo con CDC mÁs lejos. La detecciÓn y el
tratamiento temprano de los problemas conductuales establecidos (particularmente desactivar
trastornos de sueÑo y hiperactividad clÍnica) use que los mÉtodos ya indicar sean eficaz con la
poblaciÓn mÁs amplia de niÑos con las incapacidad de aprendizaje, tambiÉn deben servir para
conseguir esta punterÍa clÍnica principal. La necesidad de suministrar multi - soporte del organismo y
consejo para familias afectadas durante los varios aÑos es tambiÉn muy importante y el Cri - du del
R.U. - el sÍndrome de chat para el que grupo de apoyo (ahora en su 10th aÑo) es una fuente muy
importante de la ayuda afectÓ familias y sus niÑos.

AceptÓ 5 abril 2002 para la publicaciÓn.

[Nota a pie de página]

*El uso norteamericano: el retraso mental.
Cri du chat syndrome: Genotype-phenotype correlations and recommendations for
clinical management
K Cornish, D Bramble. Developmental Medicine and Child Neurology. London: Jul
2002.Tomo44, Nº 7; pg. 494, 4 pgs

Copyright BMJ Publishing Group Nov 2001

Ideas en medicina pedriÁtica

Bronchiectasis son una enfermedad de pulmÓn crÓnica cuyo pathophysiology es comprendida mal.
Ha sido considerado "Permanente e irreversible" tradicionalmente.1 ademÁs de la inflamaciÓn de
ruta aÉrea crÓnica y la infecciÓn la aspiraciÓn crÓnica ha sido conectada como otra posibilidad de
aetiological.2-4

Cuidamos a un niÑo samoano recientemente con el sÍndrome de chat de du de cri, admitimos cuatro
veces con respirar con dificultar antes de 15 meses de edad. TenÍa tipo que respiraba con dificultar
juergueo central y superfluo digital persistentees. Una golondrina de bario modificada revelÓ
dysfunction templado de la fase oral de tragar. Un scintiscan nuclear revelÓ que ocho episodios de
gastro - oesophageal reflux. La radiografÍa de pecho revelÓ opacities de reticulonodular de bibasilar
con nuevo enfermedad de lÓbulo intermedio correcto (1 de higo). La soluciÓn alta computÓ que
tomography que (HRCT) escanea de su pecho indicaba bronchiectasis cilÍndricos (2 de higo).
Bronchoscopy con lavage de bronchoalveolar mostrÓ celdas incitantes, y manchar del lavage
inestable con el rojo de aceite - O mostrÓ macrÓfagos lÍpido laden numerosos, evocador de la
aspiraciÓn.

Fue designado la "Nada por boca" y pasÓ por fundoplication de Nissen con la colocaciÓn de tubo de
gastrostomy. El correo siete meses - el procedimiento, uno dar seguimiento el barrido de HRCT de
su pecho mostrado cerca de la resoluciÓn de los bronchiectasis (3 de higo). Por la edad 3.5 aÑos el
juergueo digital habÍa resuelto; una radiografÍa de pecho no indicaba bronchiectasis (4 de higo).

El term "Bronchiectasis" ha implicado la arreglo permanente, irreversible en la anatomÍa de la ruta

aÉrea tradicionalmente.1 5 aspiraciÓn crÓnica es una condiciÓn reconocida que puede resultar en
bronchiectasis en adultos y niÑos.Bronchiectasis de 5 6 tambiÉn ha sido demostrado ser mÁs
comÚn en los pacientes de la ascendencia polinesia, como consecuencia de un defecto de ciliary
suspected.7 la soluciÓn de los sÍntomas y las pruebas de radiographic de bronchiectasis en este
niÑo subrayan la importancia de la terapia agresiva para la aspiraciÓn y hyperreactivity bronquial
concomitante, y la prudencia del esperar atento en pacientes pedriÁticos estables con
bronchiectasis antes de la intervenciÓn quirÚrgica, debido a la posibilidad de la recuperaciÓn.

Reversal of bronchiectasis caused by chronic aspiration in cri du chat syndrome

A C Pitney, C W Callahan, L Ruess. Archives of Disease in Childhood. London: Nov
2001.Tomo85, Nº 5; pg. 413, 2 pgs
}

Copyright BMJ Publishing Group Oct 2001

[Cabecera]
Extracto

[Cabecera]
Comparamos el crecimiento de niÑos con el sÍndrome de chat (- de 5p) de du de cri con las 1990 curvas
de crecimiento del R.U.. La mayorÍa de las asignaturas habÍan afectado el crecimiento, particularmente de
la circunferencia de cabeza. El mÁs escuÁlido el niÑo el mÁs pronunciado el microcephaly, indicar la
necesidad para el crecimiento y la observaciÓn de alimentaciÓn.
(Arch Dis niÑo 2001; 85: 337 - 338)
Palabras clave: la chat de du de cri; la talla; el peso; el Índice de masa de cuerpo; la mediados de
circunferencia de cabezal

Table 1

El crecimiento reducido es comÚn en el sÍndrome de chat (- de 5p) de du de cri (CDCS) y, con la

colaboraciÓn internacional, sÍndrome tablas de crecimiento especÍficas han sido publicado.1 la
distribuciÓn distorsionada del peso en CDCS hacia la elemento esencial de peso mÁs bajo de lo
normal es considerada when usar estas tablas, y debido a las diferencias entre poblaciones Étnicas
es importante que son usados in conjunction with los datos de referencia para la poblaciÓn general
del paÍs del origen de un hijo.

La pÉrdida de genes en CDCS puede influir en el crecimiento directamente, a travÉs de productos

de gene que modifican senderos metabÓlicos, e indirectamente, debido a apuros de alimentaciÓn
que resultan en la desnutriciÓn. Los problemas de alimentaciÓn son comines en CDCS y padres
informaron recibir poco o nada de ayuda de profesionales con respecto a problemas de
alimentaciÓn que se extendÍan mÁs allÁ de la infancia temprana.2
Aspiramos a comparar las mediciones de anthropometric de Islas BritÁnicas niÑos blanca con
CDCS con la talla seccional enojada, el peso, la seÑal de masa de cuerpo, y dirigir la circunferencia
curvas de referencia para el R.U., 1990.3 4

Este estudio comparativo por secciones enojado es part of un proyecto nutritivo y anthropometric
mÁs grande empezado en 1995, que recibiÓ la aprobaciÓn Ética del comitÉ de Ethical de
investigaciÓn de la universidad de Ulster.

MÉtodos

Sujetos fueron reclutados a travÉs del grupo de apoyo de sÍndrome de chat de Cri du. Todas
mediciones fueron tomadas por profesionales entrenados. El promedio de tres mediciones fue
grabado. Índice de masa de cuerpo (BMI) fue calculado.

Los datos fueron analizados usando la 1996 revisiÓn del programa de referencia de crecimiento de
la hijo fundaciÓn de crecimiento, que admitÍa la conversiÓn de cada mediciÓn para un puntaje de
desviaciÓn tÍpica (el puntaje de z).

Resultados

HabÍa 30 niÑas y 27 niÑos (alcance 0.5 - 16.67 aÑo de edad, 5.55 de media, SD 4.18) con CDCS
en la muestra, approximately 38 % de el asociado envejecido bajo 23 aÑos conocidos por el grupo
de apoyo en septiembre 1999. El Cuadro 1 indica los resultados de las mediciones de crecimiento.
Las diferencias de sexo en puntajes de desviaciÓn tÍpica no eran estadÍsticamente importantes.
HabÍa una correlaciÓn estadÍsticamente importante entre la mediados de circunferencia de cabezal
para la edad y BMI por edad (= 0.56 de r, p < 0.01, una prueba seguida).

DiscusiÓn y conclusiones

La amplia gama de puntajes de desviaciÓn tÍpica, y particularmente los puntajes de desviaciÓn

tÍpica negativos, para cada uno de los parÁmetros de crecimiento muestra que es frÍamente
relevante valorar a niÑos de Islas BritÁnicas con CDCS usar las 1990 no judÍo tablas del R.U.. La
mayorÍa de las asignaturas eran microcephalic, pequeÑo y ligero para la edad, y el mÁs escuÁlido el
niÑo el mÁs pronunciado el microcephaly.

Los puntajes de BMI indican que la mayorÍa de los niÑos estaban flacos, rather than escuÁlido, pero
esto podrÍa reflejar el relativamente buen acontecimiento de mÚsculo.2 5 datos seccionales
enojados insuficientes eran available determinar la edad de la velocidad de altura de mÁximo
apogeo o la recuperaciÓn de BMI.

Creemos que estos resultados levantan la pregunta de si algunos crecimiento hijos reducidos con
CDCS padecen de undernutrition, y highlight la necesidad para el crecimiento y la observaciÓn de
alimentaciÓn.
Agradecemos a las familias del grupo de apoyo de sÍndrome de chat de Cri du que permitiÓ que a
este estudio fuera emprendidos, y Ann McAteer, Nonnely, Raphaela Derrick de Xian, y Anne Laverty
para la ayuda in tomar las mediciones. Los agradecimiento tambiÉn son prolongado a Margaret
McKeen, Angie Stokes, Trevor Wilson, y pececillos de Tam, para ayuda y consejo durante los
preparativos del papel. Copies of las tablas de crecimiento y el disquete que contenÍa la era -
relaciones sexuales que valores de referencia especÍficos usaron en este estudio pueden ser
obtenidos a travÉs de la hijo fundaciÓn de crecimiento, lo 2 Mayfield Avenue, W4 1PW de Londres,
R.U..

Growth study of cri du chat syndrome

M S R Collins, J Eaton-Evans. Archives of Disease in Childhood. London: Oct
2001.Tomo85, Nº 4; pg. 337, 2 pgs

Copyright British Medical Association Mar 2001

[Cabecera]
Extracto

[Cabecera]
The majority of las supresiones del brazo pequeÑo de 5 de cromosoma son relacionadas con sÍndrome
de chat de du de cri (CdCS) y los pacientes muestran phenotypic y variabilidad de cytogenetic. Para llevar
a cabo un genotype - la correlaciÓn de phenotype, 80 pacientes del registro de CdCS italiano fueron
analizados. El anÁlisis de cytogenetic molecular mostraba que 62 pacientes (77.50 %) tuvieron una Sp
final supresiÓn caracterizada por los intervalos de punto de parada se extender p13 (D5S763) a p15.2
(D5S18). Siete pacientes (8.75 %) tenÍan una Sp intersticial supresiÓn, cuatro (5 %) uno de translocation
de novo, y tres (3.75 %) un translocation familiar. De los cuatro pacientes remaining, tres (3.75 %) habÍa
de las anomalÍas de Sp de novo que involucraban las dos lÍneas de celda cambiado de lugar y uno (1.25
%) tenÍan una supresiÓn de Sp que nacÍa de una inversiÓn paternal. El origen del 5 de cromosoma
eliminar era paternal en 55 afuera de 61 pacientes (90.2 %). Genotype - la correlaciÓn de phenotype en
62 pacientes con las supresiones finales highlight una progresista gravedad de la manifestaciÓn clÍnica y
el retraso de psychomotor relacionada con el tamaÑo de la supresiÓn. El anÁlisis de siete pacientes con
las supresiones intersticials y uno con una supresiÓn final pequeÑa confirmÓ la existencia de dos
regiones crÍticas, uno para dysmorphism y retraso mental en p15.2 y lo demÁs para el gato lloran en
p15.3. Los resultados de un paciente permitieron el grito de gato la regiÓn de ser distally se estrechaba
de D5S13 a D5S731. AdemÁs, este estudio da el apoyo a la hipÓtesis de una regiÓn distinta en p15.3 por
la demora de discurso.

[Cabecera]
(J Med Genet 2001;38:151-158)

[Cabecera]
Palabras clave: sÍndrome de chat de du de cri; supresiÓn de 5p; phenotype - correlaciÓn de genotype;
peces

The majority of las supresiones en el brazo pequeÑo de 5 de cromosoma (- de 5p) son relacionadas
con sÍndrome de chat de du de cri (CdCS).1 el size de la supresiÓn se extiende el brazo pequeÑo
entero a solamente 5p15.3.2 Hallmark caracterÍsticas clÍnicas de CdCS incluyen un grito agudo y
monÓtono, microcephaly, una cara de round, hypertelorism, pliegues de epicanthic, micrognathia
dermatoglyphics anormales, la demora de crecimiento, y el psychomotor grave y retraso mental. Los
cambios de phenotypic caracterÍsticos son vistos en pacientes adolescentes y adultos.3-10

CdCS tienen una incidencia aproximadamente de entre 1: 15 000 y 1: 50 000 partos en vivo.7 11
entre la poblaciÓn retrasada mental, la incidencia podrÍa ser tan alto como 1: 350.7 que la mayorÍa
de los pacientes de CdCS tienen uno de supresiÓn de novo (aproximadamente 80 %) translocations
paternales explican ligeramente mÁs que 10 %, y las aberraciones de cytogenetic infrecuentes
causan less than 10 %.7 padre de funciÓn de estudios de origen una mayorÍa de las supresiones
paternalmente obtenidas: 20/25 12 y 10 / 12.13

Aunque CdCS son una entidad clÍnica bien definida, las asignaturas con la supresiÓn de 5p indican
phenotypic y variabilidad de cytogenetic. La existencia de una regiÓn crÍtica responsable para el
phenotype de CdCS fue indicada del anÁlisis de karyotype de 35 pacientes daneses con la
supresiÓn de 5p, indicando que una regiÓn en 5pl 5.2 - 15.3 debe ser eliminado para el tÍpico
phenotype del sÍndrome estar presente.7 que 14 esta hipÓtesis era respaldÓ por la identificaciÓn de
asignaturas con las supresiones no abarcar 5p15.2 y quiÉn tampoco no exhibiÓ los tradicionales
CdCS phenotype 15 - 18 o ser totalmente normal.19 cytogenetic molecular reciente que analyses2
20 tiene resultÓ en la definiciÓn de dos regiones distintas, uno para el - de gato como el grito en 5p
15.3 entre puntos que D5S13 y D5S760 y lo demÁs para dysmorphism, microcephaly, y el retraso
mental en 5p15.2 entre D5S23 de puntos y D5S791 (CdCCR). El gene de F (SEMAF) de
semaphorin, cubriendo al menos 10 % de esta regiÓn, fue clonado recientemente.21 debido a su
papel in controlar axons o pasar precursores de neuronal durante el desarrollo de cortical en
ratones, ha sido indicado que SEMAF podrÍa ser responsable de algunas de las caracterÍsticas de
CdCS.

Iglesia et al, 13 de la misma manera que la que 22 en estudios involucrar a pacientes con las
caracterÍsticas de CdCS atÍpicas o sÍntomas de no, correlacionÓ el - de gato llora a la parte proximal
de 5p15.3 y a la regiÓn de distal de 5p15.2. Dos regiones distintas adicionales fueron trazadas un
mapa de a 5p15.2, uno para dysmorphism de tratamiento facial de infancia y el retraso mental
moderado y el lo demÁs para dysmorphism facial adulto retraso mental grave. Recientemente, la
delta - gene de catenin (CTNND2), un neuronal que proteina especÍfica involucrÓ en motility de
celda y potencialmente relacionar con el retraso mental en CdCS, fue trazada un mapa de dentro de
esta regiÓn.23 24 la presencia de una regiÓn para la demora de discurso en la porciÓn de distal de
5p15.3 tambiÉn era hipotetizado.13
Pocos estudios han intentado correlacionar genotype y phenotype 25 - 30 en CdCS7 8 y los
resultados son diferentes. Investigar las correlaciones posibles y definir un mapa molecular y
phenotypic del brazo pequeÑo de 5 de cromosoma los anÁlisis moleculares y phenotypics de 80
pacientes del registro de CdCS italiano fueron llevados a cabo.

Pacientes y mÉtodos

Pacientes

Ochenta pacientes (35 machos y 45 mujeres) con la supresiÓn de 5p fueron reclutados del registro
de CdCS italiano, que habÍa se las arreglado para coleccionar los datos personales y cytogenetics, y
clÍnicos para 198 pacientes desde que fue puesto en 1980, with the help of laboratorios de
cytogenetic varios, servicios de asesoramiento genÉtico, y la AsociaciÓn de unidades pedriÁticas
tanto como los niÑos de chat de Cri du italianos. Éstos incluyen los datos de anthropometric en el
parto y hacia dentro siguiente seguir aumentar, dysmorphism la edad los malformaciones muy
importantes y otros problemas mÉdicos menores de la infancia y el adulto.6 9 31 padres de
asignaturas participar en el estudio estaban personalmente informado y firmaron una forma de
consentimiento tras explicaciÓn previa.

Table 1

Todos pacientes pasaron por un examen clÍnico detallado por el mismo clinician (la MIC). Su edad
en la Época de - molecular que los anÁlisis de cytogenetic arreglaron entre 4 mes y 32 aÑos (7 mes
8 aÑos medios). La evaluaciÓn de dysmorphism fue llevada a cabo ambos por lo dibujo 32 de
(gestalt) de reconocimiento y en una manera analÍtica.9 31 ocho tipos de dysmorphism (el bridge
nasal ancho, los pliegues de epicanthic, strabismus las esquinas downturneds de la boca philtrum
pequeÑa las orejas del set bajas, microretrognathia los pliegues de flexion transversales) que se
quedan estable durante todo lo life7 9 fueron valorados.

La evaluaciÓn del desarrollo de psychomotor fue llevada a cabo usando las Denver del desarrollo
pruebas de detecciÓn (DDST).33 34 los acontecimientos principales de cada uno de las cuatro
Áreas de desarrollo (- de motor automovilÍstico y bueno grosero adaptable, personal - la reuniÓn, y
la lengua) fueron considerados. Las edades en las que los pacientes dominaron cada destreza
fueron obtenidas retrospectivamente teniendo un cuestionario llenar por padres y cuidadores y no
judÍos (25th, 50, 75, 95) fueron obtenidos sobre la base del nÚmero total de asignaturas grabadas
como haber terminado la destreza. Las destreza con less than 23 respuestas no estaban incluÍdas.

Todos datos clÍnicos y genÉticos, y del desarrollo fueron coleccionados en una base de datos y el
anÁlisis estadÍstico fue llevado a cabo usando el ^ de X dar de cenar a 2 ^ al que prueba con la
correcciÓn de Yates's, ^ de X da de cenar que 2 ^ evalÚa para la prueba de t de tendencia, y
estudiante. La correcciÓn de Bonferroni para la comparaciÓn mÚltiple fue usada.
AnÁlisis de CYTOGENETIC

Las culturas de sangre de dipositivo perifÉrico de pacientes y sus padres fueron puestas de acuerdo
con un protocolo usual. Se manchar fue efectuado por la raya de QFQ. Las caÍdas fueron
analizadas por (Olympus Provis AX70) de microscopio fluorescente equipado con una cÁmara de
CCD (Sensys de Photometrics). El anÁlisis de idea fue llevado con software de MacType de PSI. Un
aliquot fue use obtener IL - 2 lÍneas de celda. Todas lÍneas de celda fueron guardadas en el Galliera
genÉtico banco.

AnÁlisis de CYTOGENETIC de - molecular

Para descartar translocations crÍpticos o otros reordenamientos cromosÓmicos en los padres,

fluorescencia hybridisation in situ (peces) fue llevado a cabo con una" investigaciÓn de "Pintura"
biotinylated especÍfica para lo 5p (peces de LiStar). "La pintura" investigaciÓn de cromosoma fue
usada de acuerdo con los protocolos del fabricante.

Table 2

Encontrar la extensiÓn de las supresiones en los pacientes y notar las supresiones intersticials, los
experimentos de pez fueron llevados a cabo usando 136 investigaciones de phage de lambda de
ADN de punto solos abarcar el brazo de 5p.35 clones de Phage fueron propagados por la infecciÓn
y concentrados por el derrumbamiento de glicol de polietileno; el ADN fue extraÍdo por dos
extracciones de fenol / cloroformo y concentrado por derrumbamiento de etanol. El ADN de Phage
fue etiquetado por la traducciÓn de corte con - 16 de biotin - dUTP (BoehringerMannheim),
coprecipitated con ADN de Cotl humano (Gibco BRL, 1: 40) por etanol, y resuspended en sulfato de
dextran de formamide / 2 x / de SSC 10 % 50 % en una concentraciÓn final de 40 litros de ng / (mu).

El anÁlisis de pez fue llevado como describir por Lichter y Cremer.36 en pocas palabras, las caÍdas
eran denatureds en formamide / 2 70 % x SSC durante cuatro minutos en 75 C de deg en un horno,
y deshidratar con etanol. Las investigaciones de Phage fueron denatured en 70 C de deg durante 10
minutos. Las secuencias repetitivas fueron ocultadas por ADN de Cotl en 37 C de deg durante 15
minutos. Hybridisations fueron llevado en 37 C de deg durante 20 horas. Ponga que los lavados de
hybridisation fueron llevados a cabo en formamide / 2 50 % x SSC en 43 C de deg durante 15
minutos y en 2 SSC de x en 37 C de deg durante 15 minutos. Hybridisation fue notado por avidin -
Cy3 (Amersham). Las caÍdas fueron counterstained con 4 ', 6 - - de diamidino 2 - phenylindole
(DAPI) (200 ng / ml) y analizar por (Olympus Provis AX70) de microscopio fluorescente equipado
con una cÁmara de CCD (Sensys de Photometrics). El anÁlisis de idea fue llevado con software de
MacProbe de PSI.

AnÁlisis molecular
ADN de los pacientes y sus padres fue extraÍdo de sangre de dipositivo perifÉrico que usaba tÉcnica
convencionales y fue determinado el grupo de con 37 de indicadores (genÉtica de investigaciÓn) de
microsatellite muy PCR de polymorphic basado en abarcar el Sp de cromosoma de distal para
condicionar el origen paternal de la cromosoma cambiado de lugar. Un total de 100 ng de ADN de
genomic de cada tema fue amplificado usando 1 polimerasa de Taq de U en un cÓctel que contenÍa
0.1 mol / l de (mu) del libro de lectura elemental delantero frÍo, 0.4 mol / l de (mu) del libro de lectura
elemental contrario, y 0.3 mol / 1 de (mu) de ^ da de cenar a 32 ^ P labeled base delantera, 0.25
mmol / l de cada triphosphate de deoxynucleotide, y 1 amortiguador de PCR de x en un total
volumen de 10 mu1. La amplificaciÓn de PCR fue llevada a cabo usando condiciones especÍficas
para cada seÑalador como informar sobre por los fabricantes. DespuÉs de PCR, 5 mu1 de la
muestra fue denatured durante cinco minutos en 95 C de deg y electrophoresed inmediatamente
sobre un polyacrylamide 6 % ordenar en serie gel. Autoradiography fue llevado a cabo despuÉs de
secar el gel aisladamente.

Resultados

Figure 1

CYTOGENETIC y el anÁlisis molecular

Ochenta pacientes y 148 padres fueron analizados. Sesenta y dos pacientes (77.50 %) mostraron
un 5p supresiÓn final con una variabilidad amplia de puntos de parada se extender p 13 (D5S763 de
punto) a p15.2 (D5S18 de punto). Siete pacientes (8.75 %) tenÍan un 5p supresiÓn intersticial,
cuatro (5 %) uno de translocation de novo involucrar 5p, y tres (3.75 %) uno 5; que translocation de
autosome heredÓ de un padre. Tres otros que (3.75 %) tenÍa de anomalÍas de 5p de novo que
involucran dos lÍneas de celda cambiado de lugar y uno (1.25 %) a quienes una supresiÓn de 5p
heredÓ de una inversiÓn paternal. Karyotypes de los siete pacientes con translocations
desequilibrados y de lo tres con mosaicism son resumidos en Cuadro 1 y 2. Afuera de 148 padres,
cuatro indicaban un karyotype anormal con una 5 de cromosoma cambiar de lugar, indicar que la
supresiÓn en su niÑo era el resultado de la segregaciÓn adyacente de un heterozygous
translocation paternal y en un caso una inversiÓn paternal.

Figure 2

El origen paternal del 5 de cromosoma eliminar fue definido en 61 familias (todos casos eventuales)
y era paternal en 55 pacientes (90.2 %). Los mismos porcentajes fueron encontrado para pacientes
con las supresiones intersticials.

CorrelaciÓn de PHENOTYPE de - de GENOTYPE

Genotype - la correlaciÓn de phenotype estaba listo por separado para 62 pacientes con las
supresiones finales incluyendo la regiÓn crÍtica para dysmorphism y retraso mental en 5p15.2 entre
el D5S23 de puntos y D5S791 (CdCCR), 2 para los siete pacientes con las supresiones intersticials
y para el paciente cuya supresiÓn final no incluir el CdCCR. Los siete pacientes con un translocation
y tres con mosaicism38 no estaban incluÍdos en el anÁlisis de correlaciÓn debido a el efecto
engaÑoso de los trisomies parciales en las ex cajas y de las lÍneas de celda diferentes en el Último.

Sesenta y dos pacientes con las supresiones de 5p finales

El tÍpico phenotype de CdCS incluyendo el - de gato como el grito fue observado en todos 62
pacientes. In order to analyse if the severity of the syndrome was related to the deletion size, the
patients were subdivided into four groups: group A (seven patients, mean age 14.3 years, range 5.9-
25.11) with deletion breakpoints proximal to the CdCCR^sup 2^ down to p14 (from D5S755 to
D5S796); group B (22 patients, mean age 11.1 years, range 2.0-26.11) with deletion breakpoints in
distal p 14 corresponding to the region which was reported to have no phenotypic effect19 (from
D5S699 to D5S711); group C (20 patients, mean age 13.4 years, range 4.0-25.4) with deletion
breakpoints in proximal p14 (from D5S769 to D5S776); group D (13 patients, mean age 15.5 years,
range 3.1134.11) with deletion breakpoints in p13 (from D5S692 to D5S734). La distribuciÓn del
dysmorphism indicaba una frecuencia creciente de A de grupo a D (uno = 35.7 %, B = 54 %, C =
66.4 %, D = 82 %) de grupo que llega a la trascendencia estadÍstica (^ de X da de cenar a 2 ^ la
prueba) entre A de grupo y B de grupo (< 0.05 de p), C (< 0.05 de p), y D (< 0.05 de p) (^ de X da de
cenar a 2 ^ para < 0.05 de p de tendencia) (1 de higo).

Figure 3

Figure 4

Figure 5

La frecuencia de microcephaly (la circunferencia craneal < 3rd no judÍo) en parto (los datos
asequibles para 44 pacientes) comparado con la distribuciÓn de punto de parada es indicada en 2
de higo. NingÚn paciente en A de grupo tenÍa microcephaly y la frecuencia aumentÓ de B de grupo
a D de grupo (^ de X da de cenar a 2 ^ por p de tendencia < 0.05). Cuarenta y dos afuera de 44
pacientes eran microcephalic en el cheque mÁs reciente arriba de (los aÑos de edad 11 meses -
24). Sin embargo, el microcephaly mÁs pronunciado fue encontrado en los pacientes de D de grupo
(> - 4 SD) comparado con Ésos de A de grupo (- 2.9 SD).

La evaluaciÓn del desarrollo de psychomotor es mostrada que en 3.33 de higo 34 39 40 adquisiciÓn

de las nuevas destreza ocurriÓ de la edad de 2 mes a 19 aÑos sin cualquier pÉrdida de las destreza
antes adquiridas. Pacientes que alcanzaban los acontecimientos del desarrollo de psychomotor
debajo del 25th no judÍo eran mÁs frecuentes en lo grupo A que en B de grupos, C, y D para nueve
de 11 acontecimientos (4 de higo). La diferencia llega a la trascendencia estadÍstica (^ de X da de
cenar a 2 ^ la prueba) entre A de grupos y D para "Las caminatas solamente" (< 0.05 de p) y entre A
de grupos y C para "Las caminatas solamente" (< 0.05 de p) y "Alimenta la identidad" (< 0.05 de p).
La tendencia estadÍstica fue observada para tres destreza: las "Primeras palabras", "CombinÓ dos
palabras", y "AprendiÓ a ir al baÑo" (X ^ dar de cenar a 2 ^ para p de tendencia < 0.05) y ser dudoso
para "Las caminatas solamente", "Agarrar", y "Alimenta la identidad".

La edad de media en la que cada grupo dominÓ las destreza diferentes incrementÓ D. para el que
trascendencia estadÍstica (la prueba de t de estudiante) fue llegado "Las primeras palabras" (< 0.05
de p) de A de grupo a grupo, "CombinÓ dos palabras diferentes" (< 0.05 de p), y "AprendiÓ a ir al
baÑo" (< 0.05 de p) (5 de higo).

NingÚn diferencias de phenotypic debido a los efecto de imprinting era famosas por este grupo de
pacientes para ningunos de los parÁmetros considerados (dysmorphism, microcephaly, psychomotor
demora del desarrollo).

Siete pacientes con las supresiones intersticials y un paciente con una supresiÓn final incluir el
CdCCR no

Seis afuera de siete pacientes con las supresiones intersticials de las que (19, 25, 45, 75, 76, 77)
carecÍa para las que ambos el ^ de CdCCR daban de cenar a 2 ^ y las regiones dysmorphism y el
retraso mental definiÓ 22 (6 de higo) por al13 de et de la iglesia y indicaba el tÍpico dysmorphism,
microcephaly, y retraso de psychomotor. Los datos clÍnicos de todos estos pacientes son resumidos
en el Cuadro 3.

Figure 6

Table 3

Paciente 80, con una supresiÓn que no abarcaba el CdCCR, pero incluÍa la regiÓn para
dysmorphism facial adulto retraso mental grave, 13 22 (6 de higo) no mostrÓ los CdCS clÁsicos
phenotype nor el grito de gato, pero tenÍa discurso microcephaly y grave y psychomotor demora del
desarrollo.

No 1 paciente, con una supresiÓn final (- de D5S18 de D5S23 + /), que no incluye que el ^ de
CdCCR dÉ de cenar a 2 ^ nor las regiones para dysmorphism y retraso mental definido por 22 de
al13 de et de la iglesia (6 de higo), no mostrÓ el dysmorphism de CdCS o microcephaly en la
infancia o la adultez, pero tenÍa un grito agudo y psychomotor leve y retraso de lengua en la
infancia.

DiscusiÓn
Un cytogenetic, molecular, y estudio de correlaciÓn de phenotypic sobre her half a trillion pacientes
con las supresiones de 5p fueron llevado. En primer lugar, la importancia del anÁlisis de pez para
una diagnosis precisa de las supresiones de 5p debe ser hecha hincapiÉ.30 en el estudio actual,
siete pacientes (cinco con las supresiones intersticials, uno con una supresiÓn final pequeÑa, y uno
con mosaicism) no habÍan sido diagnosticado por cytogenetics rutinarios previos correctamente.

El alcance de puntos de parada de 5p15.2 (D5S18 de punto) a 5p13 (D5S763 de punto) indica que
el brazo pequeÑo de 5 de cromosoma no tiene una zona en conflicto de averÍa. Este fenÓmeno
podrÍa ser atribuible a la abundancia anormal de number las secuencias repetitivas, las como la
lÍnea - 1 elementos y cromosoma 5 repeticiones especÍficas que causarÍan la recombinaciÓn
desigual de copia bajo o mediano.41-44

Pocos estudios han intentado correlacionar el tamaÑo de supresiÓn del brazo pequeÑo de 5 de
cromosoma al phenotype de CdCS. Niebuhr, 7 15 en su estudio de 35 pacientes daneses,
descubriÓ que los datos de anthropometric y las anomalÍas de dermatoglyphic de los probands con
las supresiones mÁs grandes indicaban una tendencia general de desviarse mÁs de la normalidad
que aquellos con las supresiones mÁs pequeÑas. La amplitud de Cephalic y bi - el ancho de iliac
eran significativamente mÁs bajas (0.05 > > de p 0.025) en el grupo con las supresiones mÁs
grandes. Kjaer y Niebuhr45 sugirieron que las manifestaciones de CdCS variaran en la gravedad
que dependÍa del punto de parada. En 48 pacientes con las supresiones finales, Wilkins et al8
encontrÓ una correlaciÓn negativa importante (= 0.02 de p) entre el CI y el tamaÑo de la supresiÓn.
El cÓrnico et al, 26 28 en sus estudios sobre 26 tÍpicos y cuatro pacientes de CdCS atÍpicos, find
eso asignaturas con puntos de parada de supresiÓn en 5p15.3 tenÍa un tÍtulo milder del deterioro
cognitivo y fewer problemas conductuales que aquellos con puntos de parada de supresiÓn en
p15.2. Marinescu et al29 no encontrÓ ninguna relaciÓn entre el tamaÑo de la supresiÓn y el nivel
de la demora del desarrollo en 50 asignaturas con CdCS.

Los apuros de genotype - la correlaciÓn de phenotype en la evaluaciÓn de () rasgos cuantitativos

complicados (dysmorphism, el desarrollo de psychomotor) deben ser considerados. A decir verdad,
el fondo genÉtico o los factores ambientales o ambos podrÍan afectar el phenotype clÍnico.46
Nonetheless, un estudio con such que her half a trillion pacientes lo hacen posible hacer algunas
observaciones interesantes.

Los 62 pacientes con las supresiones finales que incluyen el CdCCR en 5p15.2 (D5S23 + / D5S791
+) ^ da de cenar a 2 ^ entregado al phenotype de CdCS tradicional. Sin embargo, la evaluaciÓn
clÍnica indicaba una diferencia de la gravedad para microcephaly, dysmorphism, y el retraso de
psychomotor entre los pacientes con las supresiones pequeÑas en 5p15.1 y aquellos con ones mÁs
grandes. El anÁlisis estadÍstico de los 62 pacientes subdividido en cuatro grupos (A, B, C, D) de
acuerdo con el tamaÑo de supresiÓn confirmÓ una tendencia importante de A de grupo a D de
grupo para la expresiÓn del dysmorphism mÁs importante y para la demora en la adquisiciÓn de
algunos acontecimientos importantes del desarrollo de psychomotor. Microcephaly en el parto prove
ser correlacionado atentamente al tamaÑo de supresiÓn. Casi todos pacientes se hicieron
microcephalic cuando crecieron, pero los casos mÁs graves eran aquellos con las supresiones mÁs
grandes.

La falta de la regiÓn de distal de 5pl4, que tenÍa ningÚn efecto de phenotypic en la familia descrita
por Overhauser et al, 19 seem tener influencia sobre dysmorphism y retraso de psychomotor en B
de grupo, a base de las evaluaciones tanto clÍnicas como estadÍsticas. Recientemente, Johnson et
al" un padre sano y un hijo afectado (microcephaly, los ataques, y la demora del desarrollo mundial)
informaron con una supresiÓn intersticial idÉntica de 5p14. Al48 de et de mano tambiÉn informÓ
sobre una familia en la que un paciente con un trastorno de peroxisomal y su madre normal tenÍan la
misma supresiÓn intersticial en 5p14. Es posible que el efecto de phenotypic del haploinsufficiency
puede depender de la presencia de alleles recesivos sobre la cromosoma de homologous o el fondo
genÉtico o ambos. El hecho de que Marinescu et aP no encontrÓ ninguna relaciÓn entre el tamaÑo
de supresiÓn y la demora del desarrollo puede ser debido a las caracterÍsticas diferentes de las dos
poblaciones (la edad y el tamaÑo de supresiÓn).

El anÁlisis del origen paternal de la cromosoma eliminada indicaba una incidencia del origen
paternal. NingÚn diferencias de phenotypic que resultaban de los efecto de imprinting como indicar
por el(la/los/las) de Bengtsson et al fue observadas en este grupo de pacientes.

El estudio de pacientes de tecla con las supresiones finales intersticials y pequeÑas era
particularmente interesante para el estudio de las regiones crÍticas. El anÁlisis de pacientes que 1 y
80, que mostraban que las supresiones que no incluÍan CdCCR y no mostraron a CdCS
dysmorphism, y paciente 76, que tenÍan las tÍpicas caracterÍsticas clÍnicas de CdCS, indicarÍa una
correlaciÓn entre dysmorphism y ^ de CdCCR dan de cenar a 2 ^ en vez de la regiÓn propuso junto
a la iglesia et al..13 22

La existencia de una regiÓn para el retraso mental grave en 5p 15.2 proximal por el que 24 podrÍa
ser confirmado loss datos suministrÓ 2 y 80 por pacientes. A decir verdad, el ex lo mantuvo y
mostrÓ el retraso mental templado, mientras que el Último carecÍa de Él(ella/eso) y era seriamente
retrasado mental. Sin embargo, la definiciÓn de regiones especÍficas relacionadas con el retraso
mental aparece particularmente complicada debido a la presencia de genes diferentes (SEMAF,
CTNND2) involucrada en el desarrollo de cerebro y funciÓn a lo largo del brazo de 5p.

La existencia de una regiÓn distinta para el grito de gato en p15.20 de 3 2 fue confirmado por
pacientes 19, 25, 76, y 80, que lo mantuvieron y no tenÍan el grito, y por paciente 75, que carecÍa de
Él(ella/eso) y tenÍa el tÍpico grito. Paciente 77 carece de solamente una parte del llanto de gato
indicado en el que la regiÓn, 2 por el momento que tenÍa el tÍpico grito origina y, en el age of 25,
tiene una tÍpica voz dolorida ahora ni siquiera. Este distally de hecho estrecha la regiÓn crÍtica para
el grito de gato de D5S13 a D5S731 y puede cambiarlo de lugar abajo como sugerir por al13 de et
de la iglesia (6 de higo).

La hipÓtesis de una regiÓn distinta para la demora de discurso en p 15.3 de distal fue sugerida por
al13 de et de la iglesia y es confirmado en los datos proveÍdos por Baccichetti et al17 y el cÓrnico et
al..28 en el estudio actual, la existencia de esta regiÓn serÍa respaldada por paciente 19, que tenÍa
retraso de psychomotor moderado, pero desarrollÓ las inusitadamente buenas destreza de oratoria.
Esta destreza no estaba presente en the other seis pacientes probablemente debido a una demora
mÁs seria en el desarrollo de psychomotor debido a una supresiÓn mÁs grande. A decir verdad, la
gravedad del deterioro en las destreza de lengua podÍa ser una consecuencia de la intelectual
demora importante que puede haber tenido una influencia profunda sobre el desarrollo ruidoso
temprano.28

This study has enabled the following: (1) to define the karyotypes responsible for CdCS phenotype
and their frequencies better; (2) to stress the difficulty of defining specific critical regions for mental
retardation; (3) to highlight a progressive severity of clinical manifestations and psychomotor
retardation related to the increasing size of deletion; (4) to confirm the presence of two distinct
regions, for dysmorphism and mental retardation in p 15.2 and the other for the cat cry in p 15.3; (5)
to narrow the cat cry region distally from D5S13 to D5S731; (6) to support the hypothesis of a
separate region for the speech delay in p 15.3; and (7) to confirm that not all 5p deletions result in
the CdCS phenotype.

La identificaciÓn de subconjuntos de phenotypic relacionados con las supresiones especÍficas

puede ser del gran diagnÓstico y la relaciÓn de prognostic. AdemÁs el examen clÍnico combinado
con el anÁlisis molecular de la supresiÓn resulta en una evaluaciÓn mÁs personalizada del
paciente.

Clinical and molecular characterisation of 80 patients with 5p deletion: Genotype-phenotype

correlation
P Cerruti Mainardi, C Perfumo, A Cali, G Coucourde, et al. Journal of Medical Genetics. London:
Mar 2001.Tomo38, Nº 3; pg. 151, 8 pgs
Resumen
We have used array comparative genomic hybridization to map DNA copy-number
changes in 94 patients with cri du chat syndrome who had been carefully evaluated for
the presence of the characteristic cry, speech delay, facial dysmorphology, and level of
mental retardation (MR). Most subjects had simple deletions involving 5p (67 terminal
and 12 interstitial). Genotype-phenotype correlations localized the region associated
with the cry to 1.5 Mb in distal 5p15.31, between bacterial artificial chromosomes
(BACs) containing markers D5S2054 and D5S676; speech delay to 3.2 Mb in 5p15.32-
15.33, between BACs containing D5S417 and D5S635; and the region associated with
facial dysmorphology to 2.4 Mb in 5p15.2-15.31, between BACs containing D5S208
and D5S2887. These results overlap and refine those reported in previous publications.
MR depended approximately on the 5p deletion size and location, but there were many
cases in which the retardation was disproportionately severe, given the 5p deletion. All
15 of these cases, approximately two-thirds of the severely retarded patients, were
found to have copy-number aberrations in addition to the 5p deletion. Restriction of
consideration to patients with only 5p deletions clarified the effect of such deletions and
suggested the presence of three regions, MRI-III, with differing effect on retardation.
Deletions including MRI, a 1.2-Mb region overlapping the previously defined cri du
chat critical region but not including MRII and MRIII, produced a moderate level of
retardation. Deletions restricted to MRII, located just proximal to MRI, produced a
milder level of retardation, whereas deletions restricted to the still-more proximal MRIII
produced no discernible phenotype. However, MR increased as deletions that included
MRI extended progressively into MRII and MRIII, and MR became profound when all
three regions were deleted. [PUBLICATION ABSTRACT]

Texto completo (7517 palabras)

Copyright University of Chicago, acting through its Press Feb 2005[Cabecera]
We have used array comparative genomic hybridization to map DNA copy-number
changes in 94 patients with cri du chat syndrome who had been carefully evaluated for
the presence of the characteristic cry, speech delay, facial dysmorphology, and level of
mental retardation (MR). Most subjects had simple deletions involving 5p (67 terminal
and 12 interstitial). Genotype-phenotype correlations localized the region associated
with the cry to 1.5 Mb in distal 5p15.31, between bacterial artificial chromosomes
(BACs) containing markers D5S2054 and D5S676; speech delay to 3.2 Mb in 5p15.32-
15.33, between BACs containing D5S417 and D5S635; and the region associated with
facial dysmorphology to 2.4 Mb in 5p15.2-15.31, between BACs containing D5S208
and D5S2887. These results overlap and refine those reported in previous publications.
MR depended approximately on the 5p deletion size and location, but there were many
cases in which the retardation was disproportionately severe, given the 5p deletion. All
15 of these cases, approximately two-thirds of the severely retarded patients, were
found to have copy-number aberrations in addition to the 5p deletion. Restriction of
consideration to patients with only 5p deletions clarified the effect of such deletions and
suggested the presence of three regions, MRI-III, with differing effect on retardation.
Deletions including MRI, a 1.2-Mb region overlapping the previously defined cri du
chat critical region but not including MRII and MRIII, produced a moderate level of
retardation. Deletions restricted to MRII, located just proximal to MRI, produced a
milder level of retardation, whereas deletions restricted to the still-more proximal MRIII
produced no discernible phenotype. However, MR increased as deletions that included
MRI extended progressively into MRII and MRIII, and MR became profound when all
three regions were deleted.

Introduction
Deletions on chromosome 5p lead to a variety of developmental defects, with most
cases classified as cri du chat syndrome (MIM 123450) (Niebuhr 1978a). These
deletions may be terminal or interstitial and occasionally occur in the context of a
cytogenetically complex karyotype (Sreekantaiah et al. 1999).

El syndrome de Cri du chat teine compoenentes fenotipicos seveors, incluyendo el

caracteristicos grito similar al de un gato, al momento de nacer, evento que hace
allusion al nombre, dismorfologia facial, retraso al hablar y retraso mental.
Estudios han asociado la longitude de la deleccion del cromosoma 5p con el fenotipo
(Overhauser et al. 1994; Church et al. 1997; Marinescu et al. 1999a; Mainardi et al.
2001).
Sin embargo estos estudios han dado resultados insistentes y de sustancial controversia
referente a la delccion de la region del cromosoma y al retardo mental.
Los diferesntes resultados son gustosamente la combinación de factores, incluyendo la
inconsistente evaluacion del fenotipo multiple observado, a falta de consideración de
la edad y la prominencia de las caracteristicas del fenotipo, y las limitaciones del
However, these studies have produced somewhat inconsistent results and substantial
controversy concerning the relationship of MR to the deleted region. The differing
results are likely due to a combination of factors, including inconsistent evaluation of
the phenotype by multiple observers, lack of consideration for the age dependence of
the prominence of some phenotypic characteristics, and limitations of the analytical
techniques used to assess the genotype (WiIkins et al. 1983; Church et al. 1995;
Marinescu et al. 1999a; Johnson et al. 2000). In the present study, we address all of
these potential problems.

Previous genotypic analyses have employed conventional cytogenetics, FISH,

polymorphic markers, and, more recently, chromosome-based comparative genomic
hybridization (CGH) (Marinescu et al. 1999b; Levy et al. 2002) to detect and define the
nature of the aberrations. Conventional cytogenetic analysis provides an overview of the
entire genome but has limited resolution. Thus, aberration boundaries may be
inaccurately established, small deletions overlooked, and complex aberrations
improperly identified. FISH and polymorphic markers allow accurate assessment of
aberrations and mapping of the aberrations relative to the genome sequence, but they
require substantial effort because the probes have to be evaluated individually or in
small groups. Thus, studies of large numbers of loci and samples are very labor
intensive. Although chromosome CGH is capable of screening the entire genome for
DNA copy-number alterations in a single hybridization, its resolution is limited to ~5-10
Mb, and the results cannot be mapped directly onto the genome sequence.

Recently, we and others have developed methods of performing microarray CGH

(Solinas-Toldo et al. 1997; Pinkel et al. 1998; Pollack et al. 1999; Snijders et al. 2001;
Fiegler et al. 2003). Our arrays use array elements made from large-insert genomic
clones, such as BAGS and PACS, and have sufficient measurement precision to permit
reliable detection of single-copy aberrations affecting individual clones. Each clone's
location on the genome sequence is determined using a sequence tag, such as an STS or
end sequence. The resolution obtained with such an array is determined by the genomic
spacing between the clones and by the clone length. Resolution of a fraction of the
length of a BAG can be obtained by using overlapping clones (Albertson et al. 2000).

In the present study, we applied array CGH to the analysis of genomic DNA from 94
patients, most of whom had been determined, by use of conventional cytogenetics and
FISH, to have deletions on 5p. These specimens were selected from a collection of cases
with 5p deletions that had undergone detailed phenotypic evaluation with consistent
criteria (Niebuhr 19786; authors' unpublished results), prior to our analysis.
Assessments were performed at several ages for most patients, so that phenotype could
be established at the development stage at which it is best evaluated. Subsets of these
cases have been included in previous studies of genotype-phenotype correlations with
the effect of 5p deletions (Overhauser et al. 1990, 1994; Church et al. 1995,1997). Our
results demonstrate the value of array CGH for evaluation of these patients and allow us
to clarify and refine the genotype-phenotype correlations for MR, speech delay, facial
dysmorphology, and the cry, in cri du chat syndrome.

Methods

Patients with Cri du Chat Syndrome

Subjects were selected from a group of >150 patients with 5p deletions who have been
extensively studied by one of us (E.N.) over the past several decades. Subjects were
included if detailed clinical data and genomic DNA were available. To facilitate
additional studies, we analyzed only those subjects for whom previous studies had
provided knowledge of the parental origin of the aberrant chromosome and somatic cell
hybrids with the aberrant chromosome 5 and for whom familial genomic DNA was
available. For most subjects, results of conventional cytogenetic analysis were available.
Table 1 lists the 94 qualifying subjects and includes the phenotypic assessment,
conventional cytogenetic assessment, and the array results. (Table Al in appendix A
[online only] contains an electronic version of table 1; it can be opened in Microsoft
Excel for data manipulation and plotting.) Patient numbers 1-69 refer to consecutive
(time at diagnosis) Danish families. Subjects with numbers ≥100 are from other
countries-patients 100-117 from Norway, patients 201-256 from England, patient 300
from Czechoslovakia, and patient 402 from Australia-and were referred for a more-
detailed clinical and cytogenetic evaluation. Thus, these cases represent a quasirandom
sampling of individuals with 5p deletions. The array CGH measurements on these
specimens were performed after appropriate approval from the institutional review
board of the University of California San Francisco was obtained.

Phenotypic features were evaluated by a single observer (E.N.) so that classification

criteria were uniformly applied. Since aspects of the phenotype may change during
development, most patients were evaluated when aged <5 years and again when aged
>5 years. The presence or absence of a phenotypic characteristic is labeled by a "Y" or
"N," respectively, in table 1. Lack of data is indicated by "ND." Because phenotypic
characteristics may be age dependent, the presence of a "Y" for either age group
classified a subject as positive for that phenotypic characteristic. For example, the cry
and facial dysmorphology are most distinct when the patients are young, so that the loss
of those phenotypes in the older group was not deemed significant. Several patients did
not show a particular phenotype at one age range (absence indicated by "N"), and data
were not available at the other, which resulted in uncertainty in their phenotypic status.
Such cases were excluded from the determinations of the relationship of that
characteristic to genotype. Thus, patients 18, 45, 56, 112, and 117 were not used to
define the cry region, and patients 56 and 112 were not used to determine the genomic
region associated with facial dysmorphology. Patients with the most-severe mental
defects were not used in establishing the speech-delay region, since their ability to
speak may have been impaired for other reasons. Thus, patient 45 was not used to
localize the speech component of the phenotype.

Psychomotor-development assessments defining the severity of MR were based on

personal observations (by E.N.), written information, psychological tests, school
performance information, etc. MR is difficult to assess in young children, so only
patients with data at age >5 years were used for correlations of MR with the deletion.
Thus, patients 22, 225, and 231 were excluded from this analysis. The degree of MR
was indicated by a numerical scale that ranged from O (unaffected) to 7 (profoundly
affected). The general criteria for each classification are listed in table 2. The
uncertainty of these assessments is estimated to range from ±0.5 at the lower end of the
scale to ±1.0 at the upper end.

Figure 1 Array CGH analysis of patients with cri du chat syndrome. A, Terminal
deletion, patient 27. The log^sub 2^ of the measured ratio is plotted versus the order of
clones on chromosome 5p, starting from the telomere at the left. Map positions of the
clones are shown in table 3. Date are normalized so thst log^sub 2^ratio = 0 for portions
of the genome that contain two copies of each sequence.Error bars, which, in most
cases, are the same size as the dots in the figure, indicate the SD of the measurements
on the replicate spots for each clone. The deletion boundary occurs between clones 48
and 49. The arrow indicates clone 49 that showed ratios intermediate between normal
and deleted in subjects (panel B); deletion included clone39 but did not include the
region around clones 51 and 52. The log^sub 2^ratio on clone 39, ~-0.4, is consistent
with a deletion from four to three copies of the sequence in that clone suggesting it is
duplicated in the human genome. FISH analysis confirms this duplication, as do some
freezes of the human genome sequence. B, Interstitial deletion, patient 114. Clone 39
(arrow) shoes an intermediate ratio in this case also. C, Whole-genome analysis of
patient 45. The upper panel shows data for the whole genome, with the clones plotted in
genomic order. Two small deleted regions, each involving several contiguous clones, are
deleted. The lower panels show the detailed data, plotted according the sequence
position, for chromosomes 5 and 6, which contained the deletions. This array did not
include hthe complete 5p clone set listed in table 3, so that the 5p deletion involves
fewer clones than in the high-resolution analysis. The occasional single clones with
ratios that differ from 0 either indicate copy-number polymorphisms between the test
and reference genomes (Albertson and Pinkel 2003; Iafrate et al. 2004; Sebat et al.
2004) or small additional aberration, noise.

Arrays.-Arrays for high-resolution analysis of 5p contained elements produced from

BAC, Pl, and PAC clones that were selected using genetically mapped STS markers
(Hudson et al. 1995; Peterson et al. 1999), as well as variable numbers of clones located
on other chromosomes that were used for normalization and for detection of other
aberrations. Locations of all clones are based on the July 2003 University of California-
Santa Cruz (UCSC) freeze of the human genome. The density of coverage on 5p was
highest in regions previously defined as important in cri du chat syndrome. The 55
clones that encompassed all of the 5p aberrations found in these patients are listed in
table 3. (Table A2 in appendix A [online only] contains an electronic version of this
table; it can be opened in Microsoft Excel for data manipulation and plotting.) With
completion of the genome sequence, we were able to accurately map most clones.
However, the sequence positions of several had to be interpolated on the basis of
genetic-map information. All patients were analyzed on arrays that contained the 55
clones on 5p, plus an additional 100-300 clones at other locations. Thirty-seven of the
patients were also analyzed on various versions of arrays that contained ~1,750-2,000
clones distributed over the entire genome (Snijders et al. 2001), to determine whether
there were aberrations involving other chromosomes. Some of these larger arrays did
not include the full set of 5p clones.

DNA for the array elements was isolated from the clones and was amplified by linker-
adapter PCR. The PCR products were suspended in 20% dimethyl sulfoxide in water at
a concentration of ~0.8 /µg/µm (Snijders et al. 2001) and were spotted onto chromium-
coated slides by use of a custom-built printer employing capillary-tube printing pins
(authors' unpublished material). Neighboring triplicate spots were printed for each
clone. For the smaller arrays, two sets of triplicates at widely separated locations on the
array were printed.

Array CGH hybridization and analysis.-All genomic DNA was isolated from peripheral
blood of patients and control subjects by use of standard techniques. DNA was labeled
using either nick translation (1 μ§) (Pinkel et al. 1998) or random primer extension (0.5
^g) (Snijders et al. 2001). Fluorochromes directly coupled to dCTP were used for
labeling. Some measurements employed fluorescein and Texas-red (or Alexa 594),
whereas others used Cy3 and Cy5 to label the test and reference genomes, respectively.

Labeled test and reference genomic DNAs along with 50 µg of Cot-1 DNA, included to
suppress the hybridization of the repetitive sequences, were ethanol precipitated and
resuspended in hybridization mix to a final composition of 50% formamide/10%
dextran sulfate/2 x SSC/1%-4 % (v/v) SDS to a total volume of -50 µl. The
hybridization mix was heated to 70°C to denature the DNA, and the temperature was
lowered to 37°C for ~1 h to allow reassociation of the repetitive sequences. For
hybridization, a low barrier made from rubber cement was formed around the array. The
hybridization mix was then applied to the array, and the array was placed in a sealed
chamber that left the upper surface of the fluid free. Hybridization proceeded for 16-48
h on a slowly rocking table at 37°C (Pinkel et al. 1998). After hybridization, arrays were
rapidly washed with a stream of PN buffer (0.1 M sodium phosphate; 0.1% nonidet P40;
pH 8) to remove most of the hybridization solution; they were then immersed in 50%
formamide/ 2 x SSC at 45°C for 15 min, followed by a final wash in room-temperature
PN buffer for 15 min. After arrays were washed, a solution of 90% glycerol and 10%
phosphate buffer, pH 9, containing 1 µM of the DNA stain DAPI (4',6-diamidino-2-
phenylindole) was applied to each array, and a cover slip was added. The DAPI stained
the array spots, rendering them visible independent of the hybridization signals.

Arrays were imaged in a custom-built charge-coupled device (CCD) imaging system

(Pinkel et al. 1998; authors' unpublished data). We acquired DAPI plus Cy3 and Cy5 or
fluorescein and Texas-red images, depending on which dye pair was used to label the
test and reference genomes. The entire array was contained within a single CCD image.
The image-analysis software UCSF SPOT (Jain et al. 2002) was used for most analyses.
This program determined the location of the array spots by use of the DAPI image and
calculated the test and reference intensities of each pixel in each spot, after subtraction
of local background. We use the ratio of the total (background subtracted) test intensity
to total (background subtracted) reference intensity as the measure of relative copy
number for each spot, and we averaged the ratios of the replicates. No computational
adjustments of any type (e.g., shading corrections, lowess normalization, spatially
dependent normalizations, and clone-specific normalizations) were made to either the
images or the ratio data. Quality criteria, including the correlation of test and reference
signals within a spot, were applied to recognize problematic signals. Generally, spots
with a correlation r < 0.8 were rejected. Clones with an SD >0.2 for the replicates were
removed from the analysis. In most cases, the SD of replicate spots was <0.02.
Measurements of clones with only one of the replicates surviving quality checks were
also rejected. An overall normalization factor was applied, so that the median of the
log^sub 2^ratios, or median linear ratio, of array elements at two copies per cell was set
equal to 0 or 1, respectively.

Table 1
Summary of Primary Data for 94 Subjects with Cri du Chat Syndrome

Table 1
Summary of Primary Data for 94 Subjects with Cri du Chat Syndrome

Results

Array CCH Measurements

Representative copy-number profiles for chromosome 5 and a whole-genome scan are

shown in figure 1. Single-copy deletions and gains in a homogeneous sample would
ideally have log^sub 2^ratios of -1.0 and +0.58, respectively. In practice, the ratios for
the deletions had a range of -1 to -0.7, with deviations from ideal presumably due to
incomplete suppression of signals from highly repeated sequences, cross hybridization,
imperfect definition of background levels, etc. With this nearly quantitative relationship
of ratio to copy number and with the noise levels (indicated in fig. 1), deletions could be
detected with very high reliability by use of a simple threshold set at a log^sub 2^ratio
equal to -0.4. In most cases, sufficient precision to establish one or both deletion
boundaries of the interval between two array clones was achieved in a single
hybridization. If the initial measurement contained too much noise to identify clones
flanking a deletion boundary, the measurement was repeated. Measurements with dye
reversal were not performed, since they provided no more information than a
rehybridization. Occasionally, it was found that repurification of the specimen DNA
improved data quality, indicating that unknown contaminants in some specimens
affected the ability to consistently label or hybridize the genomic DNA.

Table 1 summarizes the deletion data, conventional cytogenetic analysis, and

phenotypic characteristics for the 94 patients. The patients are listed in numerical order,
corresponding to previous numbering (Niebuhr 1978a; authors' unpublished material).
The deletions in 82 subjects were terminal, whereas, in 12, the deletions were
interstitial, for a total of 106 deletion boundaries on 5p. As discussed more fully below,
15 of the subjects were found to have copy-number aberrations in addition to 5p
deletions. Three of those aberrations were duplications of 5p sequences adjacent to the
deletion boundary, whereas the other aberrations involved genomic regions other than
5p, as shown in table 4.

Table 2
Classification of MR

Two indications of interesting DNA-sequence features were found on the basis of our
measurements. First, a significant breakpoint cluster was detected. All of the 106
deletion boundaries found in these patients occurred within the distal ~33 Mb of the
chromosome, resulting in an average density of about three boundaries per megabase.
Of the 94 cases, 9 had distal or proximal boundaries in the ~0.5 Mb region of clones 26,
27, and 28 in 5p15.2, yielding a density of ~18 boundaries per megabase. Moreover, if
the clones in this region are ordered as indicated in the July 2003 sequence freeze, then
the deletion boundaries appear complex, having oscillations in the ratio of neighboring
clones at the boundaries. Reordering the clones simplifies the apparent structure of the
deletion boundary in all cases. In table 3, we list the clones in our revised order, but we
indicate sequence positions based on the genome-sequence assembly. These results
suggest that there may be some sequence motifs in this region that facilitate aberration
formation and that complicate proper assembly of the genome sequence. Alternatively,
if the sequence assembly is correct, then the cluster of deletion boundaries in this region
has a recurrent complex copy-number structure that reflects local sequence features.
Higher density clone coverage would potentially narrow the size of this cluster region
and would potentially reveal other breakpoint clusters in 5p.
The second sequence feature we found was a region of sequence duplication on 5p in
the normal human genome. Data for 58 cases (e.g., fig. 1A and 1B,) indicated that clone
39 had a log^sub 2^ratio of ~-0.4, intermediate between that expected for a normal
region and that for a deletion, when the surrounding clones were clearly deleted.
However, if the deletion extended proximally to include the region of clones 51 and 52,
then the ratio on clone 39 decreased to the expected value. This suggests that a
substantial fraction of the sequence of clone 39 was duplicated on 5p between clones 51
and 52, so that deletions including only clone 39 would represent a change from four
copies to three (log^sub 2^[3/4] ~-0.4). FISH analysis with this BAC as a probe
confirmed this supposition, with the discovery of two closely spaced signals on 5p.
Some freezes (June 2002, November 2002, and April 2003) of the human genome
sequence have indicated the presence of this duplication, locating the marker in this
BAC at both 20.791 Mb and 34.070 Mb (April 2003). The July 2003 freeze we have
used does not indicate the duplication. Large duplications of this type occur frequently
in the genome (Lupski et al. 1996; Eichler 2001). No polymorphism in DNA copy
number (Albertson and Pinkel 2003; Iafrate et al. 2004; Sebat et al. 2004) that involved
clone 39 was found in this set of samples. Further indication of the likely sequence
complexity in this region is the fact that the sequence assembly disagrees with the clone
order indicated by the simplest interpretation of our deletion boundaries near clone 51,
as noted in table 3.

Dependence of MR on Deletions

Figure 2A shows the relationship of deletions on 5p to the MR status of the patients,

with the patients ordered by increasing level of retardation. The relationship appears
complex and somewhat perplexing. There is a clear increase in the severity of
retardation with an increasing extent of deletion, but there are some significant
exceptions. For example, there are some patients with interstitial deletions on 5p who
are either unaffected or minimally retarded, whereas others with smaller deletions in the
same region are profoundly retarded.

Table 3
Array Clones for 5p Analysis
Table 4
Additional Aberrations

Figure 2 Dependence of MR level on 5p deletion. A, Data from all 91 patients for whom
retardation assessment was available. Blackened portions of the bars indicate the
chromosomal region(s) that is retained in each case, plotted versus physical position
from 5pter. The centromere is just below the bottom of the graph. The dependence of
retardation level on deletion is evident, but there are many cases with deletions that
appear too small for the general trend. For MR level »5, data are plotted in the order of
the proximal deletion boundary within each level. There is an estimated uncertainty of
±0.50 -1 in MR-level assignment of retardation phenotype from these severely and
profoundly affected patients. B, The same plot for patients in whom we detected only 5p
deletions. Note that most of the severely retarded patients are no longer present because
they have additional aberrations (fig. 2A). The dependence of retardation on 5p deletion
is much more consistent. Three regions of 5p-MRI, MRII, and MRIII-with differential
effects on retardation are indicated. These regions are discussed in the text.

Figure 3 Summary of patient data that localize regions of 5p responsible for the cry,
facial-dysmorphology, and speech-delay characteristics of the phenotype. Blackened
portions of the bars indicate retained regions of the chromosome. The retained clones at
the boundaries are indicated (see table 3). A "Y" indicates that the phenotypic
characteristic was present in the patient, and an "N" indicates that it was absent.
Blackened squares indicate that relevant information was not available for that patient.
The circled letters indicate those patients who provide the most informative information
on the location of the chromosome portion responsible for that characteristic. The
shaded "N" for patient 252 indicates that this patient's deletion should have produced
the phenotype by did not.

Conventional cytogenetic and FISH analyses had previously been performed on these
subjects and had shown that the chromosomal aberrations in some of the patients were
complex, involving rearrangements of chromosomes in addition to chromosome 5.
Therefore, we analyzed 37 of the patients, using arrays that provided genomewide data.
These cases included all those whose 5p deletions seemed too small to explain their
retardation level, when compared with the general trend (shown in fig. 2A), plus an
approximately equal number that fit the trend. All subjects with severe retardation and
small 5p deletions were found to have additional gains or losses (e.g., patient 45 [shown
in fig. 1C]). No differential phenotypic effects could be specifically attributed to any of
these additional aberrations. Details of the subjects with the additional aberrations are
listed in table 4. Because arrays with evolving clone compositions were used for these
measurements, the precision with which the boundaries of the additional aberrations are
defined is variable. However, it is clear that these aberrations typically involve at least
several contiguous array elements, making them considerably larger in extent than the
copy-number polymorphisms in unaffected individuals (Albertson and Pinkel 2003;
Iafrate et al. 2004; Sebat et al. 2004). Some of these complex cases involve additional
aberrations affecting chromosome 5, including several with duplications of material
proximal to the deletion boundary. Figure 2B shows the relationship between deletion
and MR level for all patients with 5p deletions and no other detected aberrations. The
relationship between severity of MR and deletion size and location is now much more
consistent.

Chromosomal Regions Affecting Cry, Speech Delay, and Facial Dysmorphology

The chromosomal regions affecting cry, speech, and facial features have previously
been mapped to the distal portion of 5p (Overhauser et al. 1994; Gersh et al. 1995,
1997). Figure 3 shows our data for the subjects with deletion boundaries that provide
information on these genotype-phenotype relationships. The clones at the boundaries
are indicated for each case. The region that affects the characteristic cry is most
narrowly defined by the difference in patients 49 and 252, both of whom have
interstitial deletions. For patient 49, who has the cry, the deletion begins proximal to
clone 12, whereas for patient 252, who does not have the cry, the deletion may retain
sequences up to clone 14. Thus, the chromosomal region responsible for this phenotype
is located in the 1.5-Mb region between these clones.

Figure 4 Summary of genotype-phenotype relationships from our data and data in

previous publications. Chromosome bands are indicated relative to the physical map
from the July 2003 freeze of the human genome sequence.
The region affecting the characteristic facial features is most narrowly defined by
patients 117, 202, and 114. Patient 117 has a terminal deletion beginning between
clones 17 and 18 and has no facial phenotype. Thus, the important region must lie
proximal to clone 17, since material may be retained until this position. Patient 202 has
a larger terminal deletion, with a boundary between clones 26 and 27, and has the
phenotype. This defines a 2.4-Mb region between clones 17 and 27 as the region
responsible for the facial features. Patient 114 supports the proximal limit of this region.
Patient 114 has an interstitial deletion, with the distal boundary between clones 26 and
27, and has no phenotype, which places the critical location for this phenotype distal to
clone 27. We note that patient 252, who has a deletion that includes this proposed
critical region, is discordant, because the patient does not have the phenotype.

The chromosomal region responsible for speech delay is best defined by the data from
patients 102, 225, and 49, who have interstitial deletions. In patients 102 and 225, who
have the phenotype, the deletion is proximal to clone 4. In patient 49, who does not
have the phenotype, the distal portion of the chromosome may be retained up to clone
13. Thus, speech delay is due to deletion within a 3.2-Mb region between clones 4 and
13.

Discussion

The establishment of the relationship between patient genotype and phenotype in

developmental syndromes is the first step toward discovery of the genetic mechanisms
responsible for the symptoms and provides a basis for clinical management of the
disease in patients. Numerous previous studies of chromosomal aberrations that lead to
cri du chat syndrome have established the outlines of this relationship, as summarized in
figure 4. Several regions on chromosome 5p that separately affect different components
of the classical phenotype have been defined, including one in 5pl5.2 that has a strong
effect on MR, termed "the cri du chat critical region" (CdCCR), and others associated
with the characteristic cry, speech delay, and facial features. However, there have been
significant discrepancies between the various studies, including controversy about the
relationship between MR and deletion. Our study, which employed array CGH to give
efficient high-resolution analysis of DNA copynumber alterations in a group of patients
whose phenotypes were carefully assessed, has provided more-accurate information on
specific aspects of the phenotype and has clarified some of the controversial issues.

The relationship of deletion size and location to MR has been difficult to ascertain;
some studies have found a progressive increase in the severity of effect as the deletion
size increases (Mainardi et al. 2001), whereas others have found no such relationship
(Marinescu et al. 1999a). In our study, we analyzed a set of patients who had been
assessed for MR status on a numerical scale-in a consistent manner by a single observer
(E.N.)-many years prior to our measurements (Niebuhr 1978a, 1978b; Overhauser et al.
1990; Kjaer and Niebuhr 1999). Because assessment of retardation may be dependent
on patient age, we have included only patients for whom evaluation was performed
when they were aged >5 years. All analyses employed DNA isolated from peripheral
blood rather than Epstein-Barr virus-transformed cell lines, so that transformation-
induced aberrations did not confound our results.

Figure 2A shows the relationship of deletions on 5p to MR level. It is clear that patients

with MR levels of ~3 have smaller deletions than those with MR levels >5, but the
dependence of retardation on deletion size appears weak. For example, for MR levels
>5, there is almost complete overlap of the deletion ranges among the different
retardation levels, so that many patients with level-5 MR have 5p deletions similar to
those patients with level-7 MR. Moreover, there are some striking apparent
discordances. Patients 112 and 114 have ~10-Mb interstitial deletions, with MR levels
of 1-2, whereas profoundly affected patient 45 has a much smaller interstitial deletion in
the same region.

Cytogenetic analyses had previously shown that some patients with cri du chat
syndrome have complex chromosomal rearrangements, with copy-number aberrations
involving other regions of the genome. Therefore, we performed whole-genome-array
CGH for 37 patients, including all those whose 5p deletion seemed too small to account
for their retardation level. Aberrations in addition to the 5p deletions were found in 15
of these patients, as seen in table 4. Our results indicate that the majority (14/22) of the
profoundly retarded subjects have aberrations in addition to 5p deletions. If one restricts
attention to those subjects for whom the only aberrations we detected were deletions on
5p, the dependence of retardation on deletion size and location becomes much clearer.
Figure 2B shows that, for retardation levels >3.5, retardation increases monotonically as
the deletion size increases. The small departures from this general behavior may be due
to modifying genetic factors in patients, uncertainty in the determination of MR level, or
undetected small aberrations elsewhere in the genome. We note that the clarity of the
relationship of MR to deletion as shown in figure 2B supports the accuracy of the
phenotypic assessment of the patients, because it is highly unlikely that it could have
occurred by chance. The lack of patients with deletion boundaries more proximal than
33 Mb from 5pter may indicate that such deletions are lethal during development.

Array CGH provides a more complete assessment of the genome than does standard
cytogenetics. Overall, we find that ~16% of our subjects had complex aberrations,
somewhat greater than the 12%-13% in previous studies (Niebuhr 1978a; Mainardi et
al. 2001). Many-but not all-of the subjects with additional dosage aberrations found by
array CGH (e.g., patient 206) had cytogenetically detected structural aberrations
involving chromosome 5 and other chromosomes (table 1). Conversely, some subjects
with interchromosomal cytogenetic aberrations did not have copy-number changes
outside of chromosome 5p (e.g., patients 4 and 49). Thus, the higher resolution and
efficiency of array CGH has significant advantages for assessment of dosage
abnormalities in cri du chat syndrome and should have a significant diagnostic benefit,
especially for severely retarded patients, of whom approximately two-thirds have
modest 5p deletions and additional aberrations.

The dependence of MR on 5p deletions, as shown in figure 2B, suggests the presence of

three chromosomal regions that affect this phenotype in different ways. The first, MRI,
is included in the deletions of all subjects with retardation levels >2.5. Findings for
patients 117 and 56 indicate that MRI may be confined to the 1.2Mb region between
clones 15 and 18 in 5pl5.31, which is at the distal end of the CdCCR in 5pl5.2, as
defined elsewhere (Overhauser et al. 1994; Mainardi et al. 2001). It is not clear how
many critical genes may be contained in MRI, but its limited size suggests that it may
be a very small number.

The other two regions, MRII and MRIII, are located immediately proximal to MRI, as
indicated in figure 2B. Deletions restricted to MRII have mild affects, whereas those
affecting only MRIII (e.g., in patient 51) result in no discernible phenotype. However,
patients with deletions that include MRI have increasingly severe retardation as the
deletion extends into MRII and MRIII. Thus, it appears that a series of genes within
MRII and MRIII contribute to the phenotype, possibly through modification of the
affects of the gene(s) in MRI.

The defining of these boundaries is, of course, subject to some uncertainty and depends
on the underlying model one adopts of how the deletions affect MR. Our model
basically assigns a dominant role to MRI, with additional aberrations in MRII and
MRIII serving to dramatically increase the severity of the phenotype. The distal
boundary of MRI is set by the fact that the deletion or retention of genes distal to clone
15 does not have a significant effect on MR level in our patients. However, there are no
patients in our set with deletions restricted to the region distal to MRI, so this cannot be
absolutely confirmed. The absence of the deletions may indicate the lack of
ascertainment due to absence of the MR phenotype, but one would expect such
individuals to have other characteristics of cri du chat syndrome.

Setting the proximal boundary of MRI is more problematic. Above, we have indicated a
choice of the smallest possible region consistent with the data by using the boundary of
patient 117. However, other subjects, who have both less-severe and more-severe
retardation levels, have slightly larger deletions, with boundaries in the breakpoint
cluster region near clones 26-28. Thus, patient 117 might be somewhat anomalous, so
that MRI may extend distally an additional 2 Mb to clone 28. Analysis of a large
number of additional cases with wellcharacterized phenotypes will be required to better
define this region.

Deletions restricted to MRII and MRIII lead to mildly affected or phenotypically normal
individuals. However, their relatively normal phenotypic states appear "fragile," because
additional aberrations result in severe phenotypes. These additional aberrations may
involve deletion of MRI, as discussed above, and/or gains or losses elsewhere on
chromosome 5 (for patients 25, 48, 104, 201, and 251) or on other chromosomes (table
4). For example, profoundly retarded patient 45 has only a small deletion within MRII
on 5p, which would be expected to produce a very mild retardation. Thus, the additional
deletion on 6q (fig. 1C) presumably results in the very severe MR phenotype. We note
that gains in MRII and MRIII may influence phenotype. Patient 48, with MR level 6.5,
has a deletion of MRI and part of MRII that is consistent with retardation levels 4-5.
Thus, its duplication (at the deletion boundary) of portions of MRII and MRIII has
strong effects.

The fragility of the normal phenotype in individuals with deletions in MRIII is also
indicated by family data. For example, the deletion in patient 51 is present in the mother
and a grandparent, and all three are unaffected. However, there are reports that
unaffected parents with deletions in MRIII may have an affected child who has inherited
the deletion (Hand et al. 2000; Johnson et al. 2000). This change in phenotype may
indicate that environmental or inheritable modifying factors that do not adversely affect
people with normal genomes have significant consequences for those with MRIII
deletions. Alternatively, the affected children may have additional aberrations that were
not detected with the techniques used in those studies. High-resolution whole-genome
array CGH might detect such aberrations and clarify the genotypic status of such
children.

Our measurements have also provided improved localization of the regions on

chromosome 5 p that affect the characteristic cry, facial features, and speech delay. For
the cry region, deletion of only one clone distinguished patients with and without the
phenotype. That places the possible important gene(s) between the two flanking clones
(containing markers D5S2054 and D5S676, respectively) on the array. Thus, higher-
resolution analysis of these two cases would allow placement of more stringent limits
on the critical region. Higherresolution analysis of the current cases will not
substantially refine the speech-delay or facial regions, since multiple-array clones are
contained within them. A comparison of our results on the genotype-phenotype
relationships with those of previous publications is shown in figure 4.

In summary, we have mapped the aberrations in 94 patients with deletion of 5p, using
array CGH to improve the understanding of the relationship between genotype and
phenotype. We have shown that there are three regions of the chromosome that have
differential effects on the MR level of the patients. Deletions involving all or parts of
these three regions, coupled with other aberrations in the genome, interact to produce
the full MR phenotype. Finally, our high-resolution data have permitted refinement of
the locations of genes involved in the typical cry, facial features, and speech delay in cri
du chat syndrome.

Acknowledgments

This work was supported by U.S. National Institute of Child Health and Human
Development grant HD 17665, Vysis Inc., the Danish STF Programme on Comparative
Genomics, the Danish Platform for Integrative Biology of the Danish Basic Research
Fund, and the National Natural Science Foundation of China.

Electronic-Database Information

High-Resolution Mapping of Genotype-Phenotype Relationships in Cri du Chat Syndrome

Using Array Comparative Genomic Hybridization
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Fecha(s) de la entrada: Date Created: 19670513 Date Completed: 19670513
Latest Revision: 20041117