ENDOCRINOLOGIA: HORMONAS, RECEPTORES, MECANISMOS DE ACCION HORMONAL. Dr. Gustavo F. Gonzales Departamento de Ciencias Fisiolgicas.

Universidad Peruana Cayetano Heredia. GENERALIDADES La endocrinologia es un campo de la ciencia que se encarga del estudio de la sntesis, secrecin, funcin hormonal, y de los mecanismos de regulacin de la secrecin hormonal. Etimolgicamente endocrino proviene de dos vocablos griegos, endon: dentro y Krinein: secretar o separar; esto es, secretar al interior. El trmino Hormona proviene tambin de un vocablo griego: hormein que significa excitar (1). El sistema endocrino conjuntamente con el sistema nervioso constituyen dos de los ms importantes sistemas que permiten mantener la homeostasis medio interno del organismo. Ambos constituyen mecanismos de defensa frente a los cambios ambientales; el sistema nervioso participa en la respuesta inicial frente a un estmulo, pero su accin es de corta duracin. Si el estmulo persiste entra en accin el sistema endocrino, cuya respuesta es ms tarda pero de mayor duracin. El sistema endocrino tiene un rol importante pues interviene regulando los mecanismos necesarios en los procesos de adaptacin de las especies a los cambios ambientales. Adaptacin es la capacidad que tienen los individuos para desarrollar actividad fsica de diversa intensidad y duracin sin que ello afecte su salud, y de poder reproducirse en un medio ambiente diferente al habitual. En la adaptacin entran en juego las variaciones genticas y los factores biolgicos (fenotpicos) que permiten a los individuos nacer, crecer y reproducirse en un ambiente diferente al original en forma natural y normal; en estas circunstancias los individuos son capaces de realizar esfuerzos fsicos extremos sin demedro de su salud (2). Como ejemplo podemos mencionar a las poblaciones de altura en los Andes que habitan all desde hace 12,000 aos AC. Muchas especies han desaparecido del planeta porque no fueron capaces de adaptarse a los diversos cambios ambientales, muchos de ellos climticos, que han ocurrido en el mundo a travs del tiempo. Algunas han desaparecido porque perdieron su capacidad de reproducirse, otras porque limitaron su actividad fsica lo que impeda conseguir su sustento alimenticio, y otras porque no desarrollaron mecanismos que eviten enfermarse. La vida en las ciudades representa un cambio ambiental de numerosas poblaciones habituadas durante siglos a la vida rural. Durante los ltimos 100 aos se ha desarrollado una migracin masiva en muchas partes del mundo de pobladores habituados al campo a un nuevo ambiente, como consecuencia de la industrializacin y de la urbanizacin. As, se han desarrollado las ciudades, que sin embargo, ha llevado a que se desarrolle una patologa poca vista en los medios rurales, como es la diabetes mellitus. Cambios en los hbitos alimenticios entre otros han permitido que genes de la diabetes que no se expresaban en los pobladores en su ambiente rural, si se expresen en el ambiente urbano. Otro cambio ambiental, como se ha establecido anteriormente, es el que le ha ocurrido a los seres que viven en las alturas andinas. La poblacin humana americana es originaria de zonas a nivel del mar, que migraron del Asia hacia el continente americano por el estrecho de Berhing, durante la ltima glaciacin. A las zonas andinas peruanas llega hace aproximadamente 20,000 aos segn Richard McNeish. De acuerdo a Bonava, la antiguedad del hombre peruano en el ande debe ser considerado en 12,000 aos (3). El hombre para vivir en zonas de gran altitud (>3,000 aos) debe primero aclimatarse. La aclimatacin se presenta en los individuos que estn temporalmente expuestos a la altura, y que en cierto grado les permite tolerar la altura.

En esta fase hay un incremento en la eritropoyesis (produccin de glbulos rojos), y con ello se incrementa la concentracin de hemoglobina en la sangre, y mejora la capacidad de transporte de oxgeno. Cerca del 20% de personas que habitan por encima de 4000 metros hacen una eritrocitosis excesiva (hematocrito >65%) que les impide tolerar la altura y desarrollan el mal de montaa crnico. Estos sujetos deben ser trasladados a zonas de baja altitud para mejorar su estado de salud. Estos sujetos son considerados como desadaptados o no adaptados. Se cree que los ms de 13,000 aos que ha residido el hombre (o mujer) en la altura ha sido suficiente para que ellos se adapten, y que la intromisin o mestizaje hispano producto de la conquista espaola en el siglo XVI haya detenido o revertido parcialmente el proceso de adaptacin. Ello explicara porque en la actualidad se puede apreciar personas que viven normalmente en zonas por encima de los 3,000 metros de altura, en tanto que otras no lograr sobrellevar estas alturas. En resumen la adaptacin es un proceso que se desarrolla en muchas generaciones y donde interviene fundamentalmente el sistema endocrino, donde se realizan una serie de cambios que apuntan a mantener la homeostasis del organismo y la capacidad reproductiva. El mantenimiento de la homeostasis implica en desarrollar mecanismos adecuados para regular la energa del metabolismo. De lo anteriormente expuesto podemos decir que la endocrinologa puede ser dividida en dos grandes reas de estudio: a.- El metablico. b.- El reproductivo Otras funciones del sistema endocrino son aquellas referidas a los procesos de diferenciacin celular, y en el control del sistema inmunolgico. En el primer caso tenemos como ejemplo el rol de las hormonas tiroideas en el proceso de la mielinizacin de las fibras nerviosas; as, su deficiencia (hipotiroidismo) congnita resulta en cretinismo, una patologa donde se observa retardo mental. Igualmente los andrgenos gonadales son importantes para la diferenciacin de los genitales externos, los conductos reproductivos internos, y del cerebro masculino. En el segundo caso existe un sistema de regulacin a travs de los glucocorticoides que modulan la respuesta inmune; en ste sistema tambin participa el sistema nervioso, por lo que podemos calificarlo como sistema neuro-inmuno-endocrino. Existen hormonas que tienen tanto funcin metablica como reproductiva. Entre ellas tenemos a la testosterona, el estradiol y la leptina. Endocrinologa y Metabolismo. El sistema endocrino regula el metabolismo: 1. 2. 3. 4. 5. hidro-electroltico del calcio y del fsforo (sistema seo) de los carbohidratos de los lpidos y de las protenas.

La regulacin del anabolismo (produccin) y catabolismo (degradacin) de estos compuestos, est orientada a regular la energa necesaria para las actividades celulares, el crecimiento y el desarrollo. En situaciones negativas como por ejemplo desnutricin, el organismo deja de crecer y desarrollarse para mantener las actividades celulares.

La hormona antidiurtica, la hormona atrial natriurtica, la aldosterona, la angiotensina, y la prolactina, entre otras, regulan el equilibrio hidrosalino. La paratohormona, la tirocalcitonina, la vitamina D, el estradiol, la dehidroepiandrosterona, entre otras, son hormonas que regulan el sistema esqueltico, y el metabolismo del calcio y fsforo del organismo. Los glucocorticoides, la insulina, la hormona del crecimiento, las hormonas tiroideas, la somatostatina, y el glucagon, entre otros regulan el metabolismo de los carbohidratos. La hormona del crecimiento, la leptina, los estrgenos, las hormonas tiroideas, la insulina regulan entre otros, el metabolismo de los lpidos. Los andrgenos, la insulina, los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la hormona del crecimiento entre otras regulan el metabolismo de las protenas. De lo anterior se deduce que hay hormonas que tienen ms de una funcin. As vemos que las hormonas tiroideas, por ejemplo, regulan el metabolismo de los carbohidratos, de los lpidos y de las protenas. Endocrinologa y Reproduccin. El sistema endocrino participa de manera fundamental en la regulacin de los procesos que permiten el crecimiento y desarrollo de los gametos masculino y femenino. Esto basado a la integracin del sistema de regulacin: Sistema Nervioso Central - Hipotlamo - Hipfiso Gonadal. Una alteracin en cualquiera de estos niveles de regulacin alterar la reproduccin y conducir a la infertilidad. El sistema nervioso central puede ser regulado exgenamente por estmulos ambientales, que van a influenciar en la disponibilidad de los neurotransmisores. El sistema endocrino es tambin importante porque regula el deseo sexual o libido, de regulacin tnica en el sexo masculino y de regulacin cclica en el sexo femenino. Esto se puede apreciar claramente en los mamferos no humanos. Los machos siempre intentan montar a la hembra (regulacin tnica) en tanto que la hembra slo aceptar al macho si est en celo o estro (regulacin cclica). Esta aceptacin de la hembra a la monta est asociada al momento en que hay posibilidad de fertilizar (ovulacin). Un ejemplo de como un cambio ambiental afecta la reproduccin es la que ocurri con la conquista espaola en 1535. La capital del Per inicialmente localizada en las alturas de Jauja fue trasladada a Lima, entre otras razones porque los caballos y los cerdos no se reproducan en la altura (4), tal como figura en las Actas de Fundacin de la ciudad de Lima. Es de entender la importancia que representaban los caballos para los espaoles y para la conquista. SISTEMA ENDOCRINO El sistema endocrino se fundamenta anatmicamente en las glndulas de secrecin interna o glndulas endocrinas. En la definicin clsica las glndulas endocrinas tpicas estn conformadas por clulas acinares en contacto con una red de vasos sanguneos. Entre estas tenemos a la hipfisis (pituitaria), tiroides, paratiroides, pncreas, corteza adrenal, y las gnadas. Esta descripcin anatmica se ha modificado en los ltimos aos para dar paso a una clasificacin funcional (1), de tal manera que ahora se considera como clula endocrina a toda aquella que secreta una hormona.

En esta clasificacin moderna se incluyen al hipotlamo, conformado por neuronas y que sintetizan y secretan a las hormonas liberadoras (GnRH, TRH, CRH, GHRH.), o las hormonas inhibidoras (Somatostatina, Dopamina); al corazn que sintetiza y secreta la hormona atrial natriurtica; al pulmn que secreta serotonina y endorfina; al rin que produce eritropoyetina, y renina; al hgado que sintetiza el factor de crecimiento similar a insulina (IGF) y tambin a la eritropoyetina; Y al tejido adiposo que produce leptina y tambin secreta estrona. El sistema endocrino mantiene una estrecha relacin con el sistema nervioso a travs del hipotlamo. El hipotlamo anatmicamente es parte del sistema nervioso central, pero como funcionalmente se comporta como sistema endocrino, se le estudia de manera separada y constituye parte del sistema neuroendocrino. El sistema nervioso y el sistema endocrino regulan e integran los procesos fisiolgicos permitiendo el funcionamiento armnico de los rganos de los individuos. La actividad del sistema endocrino es ejecutada por las hormonas mientras que la del sistema nervioso central la es por los neurotransmisores. El lugar de accin de un neurotransmisor o de una hormona se denomina rgano blanco o diana. La forma de accin en el rgano blanco es directa en el sistema nervioso a travs del espacio intersinptico, e indirecta en el sistema endocrino a travs de la va sangunea. Hay sustancias que pueden actuar tanto como neurotransmisores y como hormonas, dependiendo su denominacin del tipo de accin que realiza. Por ejemplo, si la serotonina es liberada en los ncleos del rafe dorsal (tallo cerebral) al hipocampo actuar como neurotransmisor, pero si es liberada a la circulacin y acta por va sangunea acta como hormona (5). TIPOS DE TRASMISION QUIMICA Las clulas interactan unas a otras y modifican su actividad metablica por accin de sustancias qumicas denominadas transmisores. Existen diferentes tipos de transmisin qumica: neurocrina, neuroendocrina, endocrina, paracrina y autocrina (Figura 1). Transmisin Neurocrina Es la que ocurre en el sistema nervioso a travs de la liberacin de sustancias qumicas denominadas neurotransmisores, al espacio intersinptico y que se une a un receptor postsinptico modificando la actividad metablica de la clula post-sinptica. Transmisin Endocrina. Es la que ocurre en el sistema endocrino a travs de la liberacin de sustancias qumicas denominadas hormonas, que actan a distancia sobre una clula efectora. Transmisin Neuroendocrina Es la que ocurre por la liberacin de sustancias qumicas (neurohormonas) en los terminales nerviosos hacia la circulacin, y actan a distancia sobre una clula efectora. El ejemplo clsico es la secrecin de las neurohormonas (hormonas liberadoras e inhibidoras) del hipotlamo a la eminencia media y que a travs de la va sangunea porta-hipofisiaria se van a trasladar a la adenohipfisis (hipfisis anterior) donde van a actuar. Transmisin paracrina. Es la transmisin que ocurre entre dos clulas adyacentes, donde una de las clulas secreta la sustancia (parahormona), que acta por difusin en la clula vecina modificando su funcin. Se le conoce tambin como control local. En este caso no hay participacin de la va

sangunea. Bajo este sistema de transmisin se puede regular la accin de una hormona aumentando o disminuyendo su accin. Transmisin autocrina Es cuando una sustancia qumica acta sobre la misma clula que la produce para regular su secrecin.

Figura 1. Representacin esquemtica de la transmisin qumica HORMONAS En 1902, Bayliss y Starling definieron por primera vez el concepto de hormona, al descubrir la secretina, liberada a la circulacin por la mucosa duodenal, y que estimula el flujo pancretico. Estos autores definieron a la hormona como cualquier sustancia producida normalmente en las clulas de una regin del organismo y llevada por el torrente sanguneo a otras partes, sobre las cuales acta con efecto favorable para el organismo en conjunto. Actualmente se definen a las hormonas como compuestos qumicos secretados en mnimas concentraciones al torrente sanguneo por clulas especficas (pueden ser glndulas endocrinas clsicas o no), y que actan en clulas distantes al lugar de origen, donde se unen a receptores especficos produciendo una respuesta biolgica. Existen sustancias que simulan el efecto de una hormona pero no son hormonas; stas son la glucosa, los cidos grasos no esterificados, y las prostaglandinas. La glucosa acta sobre el pncreas, en un receptor especfico y libera insulina, pero no es hormona porque acta en altas concentraciones (miligramos), en tanto que las hormonas actan a mnimas concentraciones: picogramos (10-12 g) y nanogramos (10-9 g). La misma situacin ocurre para los cidos grasos no esterificados, cuya liberacin produce inhibicin de la secrecin de hormona del crecimiento por la adenohipfisis. Las prostaglandinas simulan la funcin hormonal, pero se producen localmente, en el lado interno de la membrana celular, y no actan fisiolgicamente a distancia. Farmacolgicamente es posible administrar prostaglandinas y tener un efecto a distancia. Muchas de las hormonas secretadas por las clulas endocrinas son inactivas (precursoras) y requieren transformarse en otra molcula para tener actividad biolgica. Por

ejemplo, la tiroxina (T4) secretada por la glndula tiroides requiere perder un iodo y transformarse en tri-iodotironina (T3) para ser biolgicamente activa. En este caso para ser activa se ha eliminado un yodo. Igualmente, la testosterona debe transformarse por accin de una enzima la 5 alfa reductasa en dihidrotestosterona en muchos tejidos para ejercer su accin. En este caso ha ocurrido una reduccin (incorporacin de un hidrgeno) para ser biolgicamente activa. HORMONAS Y PROTEINAS LIGADORAS Las hormonas esteroidales (andrgenos, estrgenos, progesterona, corticoides) y las tiroideas circulan en la sangre tanto ligada a una protena como en forma libre, siendo sta ltima la biolgicamente activa. Generalmente las determinaciones hormonales se refieren a la concentracin total (hormona libre + hormona ligada a la protena), y no siempre una alteracin en los niveles de la hormona total refleja una alteracin de la fraccin libre, puesto que existen muchas situaciones en que se afecta el contenido de la protena ligadora sin que necesariamente ocurra una disfuncin hormonal. Un ejemplo, es el incremento de la globulina ligadora de tiroxina (TBG) por accin de los estrgenos incrementados durante el embarazo; la tiroxina total se incrementa pero no la fraccin libre, por lo tanto no hay hipertiroidismo. La globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) tambin se incrementa por accin de los estrgenos y progestgenos. Estas protenas se unen a los estrgenos, andrgenos y progestgenos. Si bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra funcin que la de determinar la fraccin ligada de la hormona (no activa), recientemente se ha demostrado que la globulina ligadora de hormonas sexuales despus de ligarse a la hormona, tambin puede unirse a un receptor especfico en la membrana celular y consecuentemente activar AMPc y protena kinasa A (6) y por ende tener una accin hormonal. Existen hormonas proteicas como la hormona de crecimiento que se unen a protenas ligadoras circulantes en sangre (7,8) como paso necesario para su accin hormonal. Se considera a esta protena ligadora como el receptor extracelular, pues su ausencia resulta en falla de la accin de la hormona del crecimiento. Esto es, para la accin hormonal, la hormona de Crecimiento (GH) se une al receptor celular, y este complejo hormona-receptor extracelular (protena ligadora) se une a un receptor de membrana, y a partir de all se produce la cascada que detrrmina finalmente la accin de la hormona, en este caso la hormona de crecimiento.. En el humano, se produce esta protena ligadora de hormona de crecimiento por la ruptura enzimtica de la porcin extracelular del receptor de membrana en el hgado (7).Esto tambin se ha observado para la accin de ciertas hormonas esteroidales que se unen a la SHBG y el complejo se une a un receptor de membrana; as, el estradiol se liga a la SHBG, y el complejo estradiol-SHBG se une a un receptor de membrana en las clulas prostticas estimulando la generacin de AMPc y posteriormente la activacin del receptor de andrgenos (9). RECEPTORES Muchas clulas son expuestas a las hormonas, sin embargo, slo algunas responden. De esto nace el concepto de especificidad. Tal especificidad de la accin hormonal parece residir en la presencia de receptores en el rgano blanco que pueden reconocer especficamente su seal. Se ha comparado este proceso, como aquel que ocurre entre la llave y su cerradura. Los receptores son protenas cuyo nmero y afinidad pueden modificarse de acuerdo a las circunstancias. Estos pueden ser de membrana, citoplsmicas y nucleares. Por lo general tienen receptores de membrana aquellas hormonas que por su tamao no pueden entrar a la clula o aquellas que por su poca liposolubilidad tampoco lo pueden hacer. Las protenas no

pueden atravesar la membrana por su tamao, en tanto que los esteroides que son molculas pequeas y liposolubles si la atraviesan. Las hormonas amnicas (serotonina, dopamina), peptdicas (GnRH) y las proteicas se unen a receptores de membrana, y las hormonas esteroidales lo hacen a receptores intracelulares. Recientemente se ha demostrado que algunos sistemas celulares tienen receptores de membrana para los esteroides; por ejemplo el espermatozoide tiene receptores de membrana para progesterona. Los receptores de los andrgenos pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares que emplean mecanismos genticos complejos para controlar el desarrollo y las funciones de los tejidos blanco. Los receptores de andrgenos activan o reprimen la transcripcin de genes a travs de su asociacin a segmentos especficos del DNA (Elemento de Respuesta) y/o protenas (10). Las hormonas que actan a travs de receptores de membrana activan la formacin de un segundo mensajero, que lleva el mensaje de la hormona al interior de la clula para la elaboracin de la respuesta biolgica o accin hormonal. En la membrana plasmtica existe tambin un tipo de receptores que son tirosinas kinasas. En este tipo de receptores se unen la insulina, el factor de crecimiento similar a insulina (IGF), y el factor de crecimiento epidermal (EGF). De lo anterior se deduce que la hormona se constituye en el primer mensajero. En algunos casos es necesario que la hormona se una previamente a una protena ligadora que circula en sangre y slo despus de esta unin se puede activar el receptor de membrana. En estos casos se considera a la protena ligadora como el receptor extracelular. Este es el caso para la protena ligadora de hormona del crecimiento (8), y en algunos casos para la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) (9). MECANISMO DE ACCION HORMONAL La respuesta de un organismo a la administracin de una hormona puede ser considerada bajo tres modalidades: funcin, mecanismo de accin, y el efecto biolgico. 1. La funcin se refiere al propsito o utilidad de la hormona respecto a la regulacin metablica o a los cambios metablicos que produce. 2. El mecanismo de accin se refiere a como una hormona interacta con un receptor especfico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarn al efecto biolgico. 3. El efecto biolgico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un rgano o accin enzimtica. Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenticos de tejidos que se encuentran distantes de las glndulas endocrinas que las producen. Otras, como los andrgenos participan en la diferenciacin celular, la proliferacin as como en la carcinognesis (vg. cncer de prstata) (10). El sistema endocrino tambin regula el sistema inmunolgico. Por ejemplo, los cambios cclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiolgica, tal como la disminucin o supresin de la inmunidad mediada por clulas, para evitar que los espermatozoides, y el embrin pre-implantacional sean reconocidos como extraos (11), y de esta manera favorecer la fertilizacin y la implantacin respectivamente. Mecanismo de accin para hormonas con receptores de membrana. Las hormonas con receptores de membrana actan produciendo a nivel intracelular sustancias denominadas segundo mensajeros. Un segundo mensajero es una sustancia cuya concentracin aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer mensajero). Su funcin es la de llevar la seal hormonal al interior de la clula, con la finalidad de traducirla en accin biolgica.

Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cclico, el GMP cclico, el in calcio, el in calcio unido a la calmodulina, el cido araquidnico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el diacilglicerol. Los segundos mensajeros actan fosforilando protenas que a su vez van a actuar sobre porciones especficas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de all ejercer la accin hormonal. AMP cclico El descubrimiento del AMPc permiti a Sutherland obtener el premio Nbel en Medicina en 1958, y su participacin en los procesos hormonales fue ampliamente reconocida en la dcada de los sesenta. El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la membrana citoplasmtica. Esta enzima convierte ATP en AMP cclico en presencia de iones Mg2+. La concentracin de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrlisis de AMPc en 5-AMP. El AMPc activa una protena kinasa. La protena kinasa nativa est compuesta de dos subunidades: cataltica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la protena kinasa nativa mediante su asociacin con la subunidad cataltica. La activacin de la protena kinasa ocurre despus que se ha liberado la subunidad cataltica de la subunidad regulatoria, por la unin del AMPc a la subunidad regulatoria de la protena kinasa. La protena kinasa activa (subunidad cataltica) fosforila protenas especficas denominadas: 1. Protena ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB) 2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM). La fosforilacin de estas protenas produce cambios en sus actividades lo que les permiten interactuar con secuencias especficas del DNA denominadas ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular la transcripcin del gen. Tanto la CREB como el CREM pertenecen a una familia de protenas ligadoras que tienen alguna homologa entre s. Esta familia de protenas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la transcripcin de los genes. En los efectos trficos de respuesta prolongada, el sistema regula la sntesis proteica a nivel de la transcripcin y la translacin de los cidos nucleicos. Las gonadotropinas en las gnadas son buen ejemplo de la activacin del AMPc. GMP cclico El GMPc es producido por accin de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por accin de una fosfosdiesterasa. La GMPc activa la protena kinasa G que a su vez fosforila protenas. La hormona atrial natriurtica y el xido ntrico actan a travs de la activacin del GMPc. FOSFODIESTERASAS Las fosfodiesterasas son enzimas que permiten la regulacin de la concentracin intracelular de AMPc y GMPc. En el organismo se encuentran 5 tipos de fosfodiesterasas:

1. 2. 3. 4. 5.

Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calcio-calmodulina Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc Fosfodiesterasa IV: Especfico para AMPc Fosfodiesterasa V: Especfico para GMPc.

Por ejemplo, las fosfodiesterasas III, IV y V se encuentran en el tejido cavernoso del pene, y regulan la ereccin. El sildenafil (viagra) acta inhibiendo la fosfodiesterasa V y favorece la ereccin del pene (12). CALCIO En la dcada de los setenta empieza a tomar impulso el rol del calcio en los procesos endocrinos, particularmente en el acoplamiento estmulo-secrecin. El calcio acta como segundo mensajero al incrementarse como fraccin libre intracitoplasmtica o al unirse a la calmodulina. En este modelo, la hormona especfica se une a un receptor en el lado externo de la membrana; esto conduce a un cambio conformacional en la membrana que directamente estimular la apertura o la constitucin de los canales de calcio que favorecern el influjo de calcio. Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares directamente o pueden ligarse a la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina puede ligarse a ciertas enzimas con la finalidad de activarlos. Este complejo activa una proteina kinasa en el ncleo, fosforilndolo y activando a la protena ligadora dependiente de AMPc (CREB y el elemento de respuesta dependiente de AMPc (CRE) (13,14). La protena kinasa nuclear dependiente de calcio-calmodulina puede funcionar como un mediador de la transcripcin inducida por calcio (14,15) en sistemas endocrinos y neuroendocrinos como el hipocampo, hipotlamo y pituitaria (14,16). El calcio intracelular puede activar los sistemas de secrecin formando un puente de los grnulos de secrecin con la membrana plasmtica desarrollando el acoplamiento estmulosecrecin. Otra forma de aumentar el calcio intracelular es a travs de su liberacin de los compartimentos celulares, tales como el retculo endoplsmico y la mitocondria. Este proceso puede ser desarrollado por accin de un segundo mensajero, el inositol trifosfato (ITP), que a su vez procede de la hidrlisis del fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato. El calcio intracelular puede participar en los procesos de exocitosis para la secrecin hormonal, o activar sistemas enzimticos que participan en la formacin de otros mensajeros. FOSFOINOSITOLES El conocimiento de que el metabolismo de los fosfolpidos de membrana intervienen como reguladores de la accin hormonal aparece en la dcada de los ochenta. Los fosfoinositoles (fosfatidilinositol, fosfatidil inositol monofosfato, y fosfatidil inositol bifosfato) se encuentran en la cara interna de la membrana citoplasmtica. De todos estos, el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato es el que interviene despus que la hormona se une a su receptor. Segn el modelo, la hidrlisis de este fosfolpido por accin de una fosfodiesterasa produce diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP). El diacilglicerol siempre tiene en el carbono 1 el cido graso: Acido araquidnico. El ITP acta movilizando calcio intracelular, mientras que el diacilglicerol puede activar una protena kinasa C (PKC) o liberar cido araquidnico.

La activacin de una protena kinasa C por accin de la DAG, induce la fosforilacin de protenas que favorecen la respuesta biolgica u hormonal. El DAG por accin de una lipasa dependiente de calcio puede liberar cido araquidnico de la posicin 1 del DAG. El cido araquidnico puede activar la formacin de GTP a GMP cclico, o ser metabolizada por la enzima lipo-oxigenasa para producir hidroxiperxidos y leucotrienos, o por la enzima ciclo-oxigenasa para producir prostaglandinas, tromboxano, y prostaciclina. Varios de estos metabolitos actan como segundo mensajeros. Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vas; as, la insulina, la angiotensina II y las hormonas hipotalmicas actan a travs de la protena kinasa C, el EGF a travs de la va de la lipo-oxigenasa, la serotonina a travs de la va de la ciclo-oxigenasa; la hormona atrial natriurtica activa el sistema guanilato ciclasa-GMPc. Mecanismo de accin para hormonas con receptores intracelulares A diferencia de las hormonas peptdicas, que debido a su peso molecular no pueden penetrar a la clula, los esteroides y las hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su naturaleza lipoflica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmtica. Aunque los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las clulas del organismo, slo aquellas clulas que contienen receptores especficos para ellas respondern al estmulo hormonal. Los esteroides son transportados en el torrente sanguneo en forma libre o ligados a protenas sricas, como la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la globulina ligadora de corticosteroides (CBG), y la albmina. En las clulas de los rganos blanco, los esteroides ingresan por difusin, aunque como ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de membrana y activar la formacin de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la clula por difusin, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que puede mantenerse una concentracin intracelular aumentada, a pesar de que los niveles plasmticos vayan disminuyendo. La razn de esta diferencia se explica por la presencia en el ncleo de las clulas efectoras de una protena de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado, y que es conocido como receptor. El receptor se ubica dentro del ncleo, y la unin del esteroide al receptor induce a un cambio conformacional del receptor que mejora su afinidad para secuencias especficas en el DNA denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta reaccin, a su vez induce cambios en la expresin de los genes que finalmente genera la sntesis de protena y la respuesta celular. La asociacin de esteroide al receptor precede cualquier efecto fisiolgico, ms an, los tejidos que carecen del receptor, no respondern al estmulo hormonal. Este es el caso del testculo femenizante donde el testculo fetal produce testosterona pero al no haber receptores para testosterona, no se produce la accin de esta hormona. El receptor de andrgenos pertenece a una familia de protenas que actan como reguladores de la transcripcin de genes por ligazn a secuencias especficas del DNA (17). Esta familia incluye a los receptores de las hormonas tiroideas, vitamina D y cido retinoico. La existencia de esta gran familia de protenas nucleares sugiere que la accin de los esteroides en el genoma puede representar un mecanismo de control de la transcripcin especfico que es utilizado por la clula para diferentes propsitos adems de mediar la respuesta hormonal. Los receptores nucleares han sido clasificados en dos categoras:

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Grupo I, que comprende a los receptores para estrgenos, hormonas tiroideas, cido retinoico, y vitamina D, y que reconocen los flancos 5 y 3 de los elementos de respuesta del DNA. Grupo II, que comprende a los receptores para andrgenos, progestgenos, glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco 5 del DNA. La secuencia de bases en la mitad 3 del DNA parece importante pues la alteracin de 1 2 bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrgeno en un elemento de respuesta del grupo II. La mayora de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del ncleo, excepto el receptor de los glucocorticoides, que parece en alguna extensin translocarse del citoplasma al ncleo despus de haberse ligado a la hormona. La activacin de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA polimerasa ocupe el sitio de iniciacin para que sintetice el RNAm. El RNA mensajero migra hacia los ribosomas del citoplasma donde se sintetiza la protena cuya codificacin ha sido desreprimida. En conclusin, los esteroides modulan la transcripcin de genes por su interaccin con secuencias especficas de genes en el DNA. Estas secuencias son conocidas como elementos de respuesta, y facilitan que sintetice RNA mensajero durante la transcripcin, seguido por la sntesis proteica durante la translacin, y en esta forma producir los efectos fisiolgicos (18). SISTEMA DE REGULACION HORMONAL La secrecin hormonal es regulada por estmulos directos y por mecanismos de retroalimentacin. Los sistemas hormonales se integran en ejes donde hay un sistema de regulacin superior, conformado por el sistema nervioso central (SNC), que a travs de una regulacin neurocrina acta sobre el hipotallamo. El hipotlamo es la glndula maestra a partir del cual se desarrolla la integracin con la hipfisis. Esto quiere decir que el SNC, el hipotlamo y la hipfisis son comunes para todos los ejes de regulacin hormonal; a partir de la hipfisis se diversifican las funciones. As tenemos, el eje SNC-hipotlamo-hipfiso-gonadal; eje SNC-hipotlamo-hipfisotiroideo; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-crtico adrenal; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-pancretico entre otros. REGULACION DIRECTA La regulacin directa es la que ocurre de un nivel superior a otra de nivel inferior. En la Figura 2 se observa que la glndula A regula directamente la secrecin de la glndula B; por ejemplo, la hipfisis (Glndula A) que secreta la hormona luteinizante (LH) estimula la secrecin de la testosterona por las clulas de Leydig en el testculo (Glndula B). RETROALIMENTACION La retroalimentacin es la regulacin a partir de una glndula del nivel inferior hacia la glndula que la estimula y que est en un nivel superior. Este sistema permite mantener el equilibrio en la secrecin hormonal para evitar que una glndula de nivel inferior se mantenga sobre-estimulada por una glndula de nivel superior. Por ejemplo, la hipfisis (nivel superior) secreta hormona del crecimiento (GH), y sta acta sobre el hgado produciendo, el factor de crecimiento similar a insulina-I IGF-I (nivel inferior), que a su vez acta sobre el crecimiento de los huesos. Si no ocurriera retroalimentacin, la GH seguira actuando y se producira crecimiento desmesurado del hueso (gigantismo). La IGF-I por retroalimentacin inhibe la secrecin de GH.

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La retroalimentacin puede ser positiva (Figura 2a) o negativa (Figura 2b) . Retroalimentacin negativa La retroalimentacin es negativa cuando el producto final (B en la figura 2b) inhibe la secrecin de la glndula A. Por ejemplo, la hormona luteinizante (LH) estimula en las clulas de Leydig del testculo la produccin de testosterona, la cual al circular por la sangre llega a la hipfisis donde va a inhibir la secrecin de LH. Retroalimentacin positiva La retroalimentacin es positiva cuando la secrecin de una clula efectora (B en la figura 2a) incrementa la secrecin de la hormona que la estimula (A en la figura 2a); ste mecanismo de regulacin es el que ocurre menos frecuentemente en el organismo. Un ejemplo es la liberacin cclica de gonadotropinas en la fase pre-ovulatoria de la mujer. El producto (estradiol) de la clula efectora (clula ovrica), que es a su vez estimulada por la hormona luteinizante (LH) y la folculo estimulante (FSH), van a determinar una mayor secrecin de LH y FSH por la hipfisis (pico ovulatorio de LH y FSH).

Figura 2. a.- Regulacin directa cuando A estimula B; retroalimentacin positiva, cuando el aumento de la secrecin de B aumenta ms la secrecin de A. b.- Regulacin directa cuando A estimula la secrecin de B; retroalimentacin negativa, donde la secrecin aumentada de B enva una seal negativa para disminuir la secrecin de A. CLASIFICACION DE LAS HORMONAS Las hormonas segn su estructura qumica pueden ser aminas, pptidos, protenas o esteroides. 1. Aminas a. Hipotalmica: Dopamina b. Tiroideas: Tri-iodotironina (T3) y Tiroxina (T4) c. Mdula suprarrenal: Epinefrina 2. Pptidos Estn conformados por menos de 100 aminocidos unidos por enlaces peptidrgicos a. Hormonas hipotalmicas: Hormona liberadora de corticotrofina (CRH), Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), Hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina.

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b. Hormonas hipofisiarias: Corticotrofina (ACTH), -endorfinas, hormona antidiurtica (ADH), oxitocina. c. Hormonas pancreticas: Glucagon, insulina, somatostatina. d. Hormonas reguladoras del calcio: tirocalcitonina, paratohormona. e. Hormona del corazn: hormona atrial natriurtica. f. Hormona de las clulas endoteliales: endotelinas. 3. Protenas. Estn conformadas por ms de 100 aminocidos slos (proteicas) o ligados a carbohidratos (Glucoproteicas). Hormonas proteicas a. Hormonas hipofisiarias: Tirotropina (TSH), Hormona del crecimiento, Prolactina. Hormonas glicoproteicas b. Hormonas hipofisiarias: Hormona luteinizante (LH), Hormona folculo estimulante (FSH), y TSH. c. Hormonas placentarias: Hormona corinica gonadotropa (hCG), y Tirotropina placentaria d. Hormonas gonadales: Inhibina, y Activina. 4. Esteroides Las hormonas esteroidales son lipoflicas y se producen en glndulas cuyo origen embriolgico es mesodrmico, tales como la corteza adrenal, el ovario y el testculo. El ncleo fundamental de estas hormonas es el ciclopentanoperhidrofenantreno (Figura 3).

Figura 3. Ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno Las hormonas esteroidales segn el nmero de tomos de carbono pueden dividirse en pregnanos (21 carbonos), androstanos (19 carbonos) y estranos (18 carbonos). Los ejemplos tpicos de estos grupos son la progesterona, la testosterona y el estradiol, respectivamente. a. Hormonas de la corteza adrenal Aldosterona Cortisol y corticosterona Dehidroepiandrosterona Dehidroepiandrosterona sulfato Androstenediona b. Hormonas ovricas Estrgenos (estrona, estradiol y estriol) Progesterona c. Hormonas testiculares

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Testosterona Dihidrotestosterona Estradiol. HORMONAS Y APOPTOSIS La proliferacin de las clulas y la muerte celular participan de manera armnica en el mantenimiento de la homeostasis celular (19). La apoptosis es la muerte celular programada que ocurre normalmente en diferentes estados de la morfognesis, crecimiento y desarrollo de los metazoarios, y en el recambio normal del tejido adulto. Durante la apoptosis, una clula a travs de un proceso dependiente de energa ingresa a un suicidio celular iniciado por seales especficas en un microambiente aparentemente normal. La apoptosis se inicia en clulas especficas por agentes endgenos (hormonas) y exgenos (radiacin, qumicos, virus) (20). Las hormonas pueden participar estimulando la apoptosis o previnindola. Los glucocorticoides estimulan la apoptosis induciendo la muerte de timocitos inmaduros (20,21). La melatonina tiene un efecto preventivo de la apoptosis en las clulas neuronales inducidas por 6hidroxidopamina (22). La Bcl-2 es una protena que inhibe la apoptosis (23). El estradiol regula la produccin de Bcl-2 en varios tejidos, entre ellas, las neuronas del hipotlamo (24). La progesterona administrada simultneamente con el estradiol, reduce el efecto del estradiol sobre esta actividad protectora. Estos hallazgos sugieren que las hormonas ovricas regulan la Bcl-2 en las neuronas hipotalmicas y que esta protena puede estar envuelta en los efectos neuroprotectores de los estrgenos. Una vez iniciada la apoptosis ocurre una cascada de eventos bioqumicos y morfolgicos que resultan en una degradacin irreversible del DNA genmico y la fragmentacin de la clula. La secuencia de eventos de la apoptosis son: agregacin de la cromatina, condensacin nuclear y citoplasmtica, y una eventual fragmentacin de la clula en un conglomerado de segmentos con membranas (cuerpos apoptticos) que a menudo contienen organelas intactas. Estos cuerpos apoptticos son fagocitadas por los macrfagos. La fragmentacin del DNA ocurre antes de que hayan cambios en la permeabilidad de la membrana plasmtica y de las intracitoplasmticas. REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Gonzales GF. Fisiologa Endocrina y de la Reproduccin. Rev. Per. Endocr. Metab. 1997;3: 3-26. Gonzales GF y Villena A. Aclimatacin y adaptacin. En: El futbol y la aclimatacin a la altura. Lima:Ediciones IIA. 1998; 23-46. Bonava D. Per. Hombre e Historia. De los orgenes al Siglo XV. Tomo I. Lima:Edubanco. 1a Edicin. 586 pp, 1991. Gonzales GF. Contribucin peruana al estudio de la reproduccin humana en la altura, desde los cronistas de la conquista a la actualidad. Acta Andina 7: (en prensa), 1998. Gonzales GF. Serotonina sangunea: Regulacin y significacin endocrina. Rev. Soc Per. Endocrinol 1997;3:77-94. Fortunati N, Raineri M, Cignetti A, Hammond GL, Frairia R. Control of membrane sex hormone-binding globulin-receptor (SHBG-R) in MCF-7 cells: effect of locally produced SHBG. Steroids 1998; 63:282-284. Rosenfeld RG. Circulating growth hormone binding proteins. Horm Res 1994; 42:129-132. Fontoura M, Hocquette JF, Clot JP, Tar A, Brauner R, Rappaport R, Postel-Vinay MC. Regulation of the growth hormone binding proteins in human plasma. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;124 Suppl 2:10-13.

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