CAPÍTULO 5

TERATOGENIA Y ANTICONCEPCIÓN
HORMONAL ORAL

"Lo que no ha pasado al mediodía puede pasar por la noche"

C. Borgia

LLUIS IGLESIAS CORTIT

ANTONIO CANO SÁNCHEZ
ALBERT CABERO ROURA

INTRODUCCIÓN

Existe un riesgo de teratogenia (desarrollo fetal anómalo) en un 3% de Riesgo de

la población general para defectos mayores y alrededor de 4.5% a los malformaciones
35 años de edad. La causa exacta del defecto se llega a determinar en
menos de un 50%. Riesgo general 3%
ll 35 años 4.5%
No existe un consenso entre expertos sobre la seguridad de ciertos
agentes, y éste puede llegar a ser imposible de alcanzar.

Factores importantes a considerar en la determinación del riesgo de Factores:

teratogenia incluye la identificación exacta del agente aparentemente Agente
terató geno y la dosis, el estadio de la embriogénesis durante la cual la Dosis
exposición al agente fue realizada y la sensibilidad genética de la madre Fase embriogénesis
y del feto.

La mayoría de agentes teratógenos causan defectos mayores cuando la Período crítico

exposición se produce en un período crítico, aunque en otro período no
produzcan alteración alguna.

Después de la organogénesis (13ª semana de gestación) el efecto ll 13 semanas

observable de un agente ambiental puede limitarse a una restricción del gestación
crecimiento fetal o reducción mínima del tamaño de un órgano, más que ll
defectos estructurales mayores. La variación individual de la llefectos teratógenos
susceptibilidad a una dosis constante de un agente dado, influye
igualmente en el efecto teratógeno. Ello explica por qué dosis altas de Variaciones
un conocido terató geno no tienen efecto en algunos fetos expuestos. individuales

La existencia de un umbral puede explicar por qué bajas dosis de Umbral mínimo
algunos agentes no tienen efecto teratógeno.

Es difícil probar la teratogenicidad de un agente ambiental ya que se AHO

necesitan gran número de pacientes para poderlo demostrar.
Existen agentes ambientales que son de habitual inquietud para la
paciente embarazada pero sin una teratogenicidad documentada.
Dentro de esta categoría entrarían los Anticonceptivos Hormonales
Orales (1). • Estrógenos

Desde antiguo se ha puesto en consideración la posibilidad de

teratogenia causada por las hormonas sexuales, estrógenos y
progestágenos. Aunque se han descrito casos que parecen tener • Gestágenos
relación con la ingesta de dichas hormonas, no se ha llegado a una
conclusión final sobre los efectos de dichos tratamientos.

USO DE ANTICONCEPCIÓN HORMONAL ORAL PREVIA AL

EMBARAZO

Debemos considerar distintas situaciones de la ingesta de estas • AHO previa a la

sustancias hormonales. gestación

La primera de ellas se refiere a la toma de anticoncepción hormonal

previa al embarazo.

No existen conclusiones definitivas al respecto de la influencia que No hay conclusiones

pueda tener el hecho de la toma de anticonceptivos hormonales y la definitivas
aparición de malformaciones en el Recién Nacido (RN).

En general la mayoría de los estudios retrospectivos parecen indicar un Estudios

aumento del riesgo, aunque estos estudios no contemplan el suficiente retrospectivos
número de casos para que los resultados tengan una verdadera ll ligero del riesgo
potencia para afirmar o negar rotundamente dicha asociación.

Ya que las malformaciones estudiadas son relativamente escasas en su Son necesarios

aparición, el número de casos a estudiar podrían requerir una cohorte estudios muy amplios
aproximada de 275.000 madres y su correspondiente recién nacido para
ser significativo (2) (Aorskong D.).

En estudios realizados en cultivos de abortos de mujeres que quedaron En abortos

embarazadas durante los 6 meses posteriores a la toma de AHO, las espontáneos
anomalías cromosómicas halladas fueron del 22% en los controles, Alteraciones
mientras que en el grupo postratamiento fueron del 48%, con una mayor cromosómicas
frecuencia de triploidía y tetraploidía, esta última fue seis veces mayor. Control: 22%
Post AHO: 48%

Esta diferencia no se halla en RN ni en abortos inducidos. Klinger halló En RN y abortos

5.4% de anomalías cromosómicas en controles frente al 6.9% en inducidos
pacientes con tratamiento anticonceptivo anterior. NO se comprueba
esta diferencia
Rothman y Louik (3) reunieron 7.723 historias de madres que habían RN de gestaciones
suspendido el tratamiento con AHO poco antes de la concepción, la post AHO
frecuencia de malformaciones fue de 4.3% frente al 3.3% de las madres Malformaciones 4.3%
que no habían usado; la prevalencia fue de 1 y 1.7 respectivamente con
un RN de gestaciones
límite de confianza del 90%. Las malformaciones mayores no no AHO
presentaron diferencia aparente, la falta de descenso testicular fue la Malformaciones 3.3%
diferencia más apreciable (tabla n° 1).

MALFORMACIONES EN ABORTOS

Carr en 1970 observó la aparición de anomalías cromosómicas en

abortos espontáneos, como ya se ha dicho anteriormente.

En mujeres que habían tomado AHO y que quedaron embarazadas en

los seis meses posteriores, halló anomalías en el 48% y en el 22% de
las que no habían tomado AHO (4) . La frecuencia de porcentaje de
anomalías para la triploidía y tetraploidía fue significativamente mayor
en las pacientes con tratamiento anticonceptivo previo.

EMBARAZOS MÍTLTIPLES

En 1979 Braken (5) en 4.428 mujeres estudiadas en 5 hospitales de Doble de gestaciones

Connecticut, halló que en las mujeres que quedaron embarazadas cerca gemerales en
de la época de suspender los AHO (entre 3 y 12 meses) existía el doble tomadoras de
de embarazos gemelares. AHO

Lo mismo halló HaTlap en una cohorte de 2.953 usuarias previas. Un No mayor incidencia
aumento de embarazos múltiples (6), pero no se halló mayor incidencia de
de malformaciones en el RN. malformaciones

Harlap (7) en Jerusalén halló un aumento en la incidencia de Síndrome Ligero llde Síndrome
de Down en ex-usuarias de AHO aunque el número de casos fue de
pequeño y no era estadísticamente significativo, principalmente las Down en mujeres de
mayores de 35 años. más de 35 anos

Resumimos los estudios clásicos más importantes al respecto de ex- No diferencia

usuarias AHO. significativa

En definitiva las malformaciones de RN en ex-usuarias de AHO son Sólo se observa

irrelevantes, las que se han hallado, están relacionadas al poco lapso de relación con
tiempo transcurrido entre el abandono del tratamiento y el momento del el corto lapso de
embarazo, principalmente para la aparición de síndrome de Down y tiempo
embarazos múltiples. Es obvia por tanto la recomendación de un lapso entre la suspensión
de tiempo adecuado, entre la finalización del tratamiento y el embarazo. de la
toma de AHO y la
 gestación

MALFORMACIONES EN USUARIAS QUE LLEVARON A CABO

TRATAMIENTO DURANTE EL EMBARAZO

Es desde antiguo conocido que las hormonas sexuales tomadas durante AHO durante
el embarazo, pueden producir alteraciones estructurales al feto. gestación

Debido a los diversos componentes, dosis y tiempo de administración Hormonas sexuales

pueden variar tanto la intensidad de aparición como el tipo de Alteraciones
malformaciones. estructurales
fetales
Estas hormonas sexuales pueden tomarse durante el embarazo en tres
circunstancias distintas: Dosis dependiente
Tiempo de ingesta
a) en forma de anticonceptivos orales, b) en forma de test hormonal de
embarazo y c) como suplemento hormonal del embarazo. ¿Por qué tomar AHO
durante la gestación?
Igualmente de forma reciente pueden indicarse estas drogas como • Test hormonal de
tratamiento poscoital anticonceptivo. gestación
• Suplemento
hormonal
Vamos a considerar los principales estudios clásicos y actuales con la
• Intercepción
finalidad de tener una idea clarificadora del problema.

Gal, Kirman y Stern (8) publicaron por primera vez la asociación entre Malformaciones tras
defectos del tubo neural y tests de embarazo hormonales. ingesta
de estroprogestativos

Compararon 100 niños con mielomeningocele o hidrocefalia, con • Defectos del tubo
controles; hallaron 19 niños con malformaciones en el grupo con test neural
hormonal y cuatro en el grupo control, el tratamiento seguido fue de 50
mg. de Etisterona y 50 mcg. de etinilestradiol, o bien Acetato de
Noretisterona 10 mg. y 20 mcg. de etinilestradiol.

Esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Nora y Nora (9) publicaron un estudio en 1973 en el que se halló una • Síndrome
asociación de un conjunto de anomalías congénitas, que llamaron VACTREL
síndrome VACTREL que consiste en anomalías vertebrales, anales,
sistema cardiovascular, tráquea, esófago, tracto renal y extremidades.

Esta asociación apareció con la administración de esteroides sexuales

durante el inicio del embarazo (anticonceptivos orales y tests de
embarazo).

Janerich, Piper y Glebatis hallaron en 1974 (10), una asociación entre • Deformidad de
hormonas sexuales y deformidades congénitas de extremidades con extremidades
reducción de las mismas. Doce de los 15 niños afectados eran del sexo
masculino.

Janerich, Dugan y Stanfort en 1977 (11), hallaron en un estudio • Anomalías

retrospectivo asociación entre el uso de estas drogas durante el cardíacas
embarazo y anomalías cardíacas congénitas.

Laurence y cols. en 1971 (12) y Harlap, Prywes y Davies 1975 (13), en • Defectos cardíacos
dos estudios prospectivos, hallaron defectos cardíacos y del tubo neural, • Defectos del tubo
aumentados en usuarias de hormonas sexuales, pero sin ser neural
estadísticamente significativos.

Kasan y Andrews (1977) (14) revisaron 10.479 embarazadas y hallaron • Defectos del tubo
que había significativamente mayor número de niños con defectos del neural
tubo neural (0.63%) nacidos de madres que habían concebido mientras
tomaban AHO frente a madres que no habían tomado (0.25%).

El R.C.G.P. (1976) (15) no halló malformaciones en su estudio, pero en • No evidencia

los 102 casos estudia dos no podían hallarse malformaciones de este malformaciones
tipo buscado.

Harlap y Elder 1980 (6) estudiaron a 108 niños nacidos de madres que • Sin definir tipo
tomaron AHO durante el embarazo y hallaron 10 malformados.

Concluyeron que aunque hay un riesgo aumentado de malformaciones

en niños cuyas madres tomaron AHO durante el embarazo, este riesgo
es pequeño.

La aparente controversia entre los estudios prospectivos que no han Estudios

hallado relación con malformaciones, frente a los retrospectivos que sí prospectivos
las hallan, se explica porque cualquier estudio prospectivo que pretenda No hayan diferencia
estudiar una malformación concreta, requiere estudiar un número de Estudios
casos excesivamente amplio. retrospectivos
Sí hayan diferencia
Se estima que el aumento de la tasa de malformaciones congénitas en
mujeres expuestas es del orden de 0.07% mujeres/año. Si la tasa de Para poder ser
fallo de los AHO es del 1% mujeres/año, deberían ser estudiadas un concluyentes
millón de usuarias para descartar un aumento de siete anomalías.
SE PRECISA un
Otra cuestión es que el incremento de riesgo de una mujer que queda estudio con un millón
embarazada mientras toma AHO, sobre la población general es muy de usuarias
bajo, entre 1 en 500 y 1 en 5.000. gestantes

Por tanto aunque el riesgo es bajo debe prevenirse la ingesta de Prevenir ingesta de
hormonas esteroideas durante el embarazo. esteroides durante
gestación
Los 19-noresteroides (Norestisterona y Noretinodrel) y sus derivados • Masculinización
actuales pueden causar masculinización del feto hembra (Wilkins 1960) fetal
(16).

Harlap y cols. en 1975 (13) aportaron los resultados del Estudio • Harlap/diferencia
Perinatal de Jerusalén sobre 11.000 gestantes, que fueron interrogadas est. significativa 100
sobre su exposición a drogas durante el embarazo. En madres malformaciones
expuestas a hormonas sexuales, la tasa de malformaciones fue de 109 frente a 78 por mil.
por 1.000 frente a 78 por 1.000 en las no expuestas. Esta diferencia fue
estadísticamente significativa.

Heinonen y cols en 1977 (17) llevaron a cabo el mayor estudio de • Heinonen

cohorte conocido. Los datos procedían del Proyecto Colaborativo
Perinatal, que incluía más de 50.000 embarazos en 12 Hospitales de
USA.

De los 1.043 embarazos relacionados con la exposición a esteroides Bajo exposición de

sexuales durante el 1er trimestre, aparecieron 19 niños con defectos esteroides RR de
cardiovasculares (18.2 por 1.000), comparado con 385 malformados no cardiopatía=2.0
expuestos en el grupo de 49.240 mujeres (7.8 por 1.000)

El riesgo relativo para anomalías cardíacas fue de 2.0, después de

ajustar otros factores asociados a dichos defectos, fue altamente
significativo (p< 0.001).

Cuando se ajustó al tipo de hormonas expues tas, el riesgo relativo fue Bajo exposición a
de 2.4 para los AHO combinados, 1.5 para los progestágenos y 1.4 para AHo el RR=24
los estrógenos. Progestágenos
RR=15

Este mismo Grupo en otra publicación (18) tabuló los riesgos relativos Estrógenos RR=14
según drogas específicas (tabla n° 2).
NO estadísticamente
El número de anomalías presentadas, es excesivamente pequeño para significativo
poder ser estadísticamente significativo.

Por tanto no puede deducirse que estas drogas no tienen efectos

teratógenos ya que su incidencia es demasiado pequeña para detectar
el riesgo al ser éste pequeño.

Aunque estas drogas no formen parte de las listas de drogas Dependencia de:
potencialmente teratógenas en humanos, no debe despreciarse la • Dosis
posibilidad de aparición de malformaciones en relación al tipo de • Sustancia
sustancia, dosis ingerida, tiempo de ingesta y época del embarazo. • Epoca gestación

En la tablas n° 2 y n° 3 se exponen los estudios más relevantes sobre

la teratogenia de los esteroides hormonales.
También hay que hacer referencia del estudio de Braken 1 51 en cinco • Braken
hospitales de Connecticut (1978), en el cual se demuestra que las Tabaco + AHO »
madres que fuman de forma importante y toman AHO simultáneamente, gestación
durante el embarazo, se enfrentan a un riesgo 13 veces superior de ll riesgo 13 veces
tener un hijo con malformaciones congénitas.

Igualmente en este estudio se observó que el Síndrome de Down y la S. de Down

anencefalia, aparecían con una frecuencia doble en las madres que Anencefalia
habían tomado anticonceptivos orales durante el embarazo. doble riesgo

Con respecto a la masculinización del feto hembra por los Noretisterona

progestágenos, es un hecho ya descrito por Jacobson en 1962 (19). Masculinización en
Este autor refiere que con Noretisterona aparecieron signos de fetos hembra, 18.2%
masculinización en un 18% de las hijas de madres que la tomaron
durante el embarazo. Este efecto dependerá siempre de la acción
androgénica de los progestágenos usados.

Con respecto de los tratamientos de intercepción la posibilidad de Intercepción

aparición de malformaciones existe, dependiendo del componente
usado, de su dosis y de su coincidencia con el inicio del embarazo,
siendo válidos todos los principios expuestos anteriormente para los
esteroides
sexuales.

Recientemente se ha puesto de manifiesto que continúa la controversia

sobre la aparición de malformaciones con los AHO.

Así Wilms y cols. (20), no hallen relación entre las hormonas sexuales y • Wilms (entre 1966-
malformaciones genitales después de revisar los estudios aparecidos 1992)
entre 1966 y 1992 al respecto, en el Science Citation Index. No relación entre
ingesta de hormonas
sexuales y
aparición de
malformaciones
genitales

El Gindi y cols. 1993 (21), refieren tres casos de malformaciones de • Gindi (1993)
extremidades concomitantes con malformaciones cardíacas mayores, Refiere tres casos de
en sujetos expuestos a tratamientos hormonales durante el embarazo. malformación

Carbone (22), no halla en cambio, relación entre la administración de • Carbone (1993)

dosis altas de 17-alfa hidroxiprogesterona y malformaciones genitales o No relación en las
extragenitales en la rata. ratas

Con toda esta revisión de la literatura clásica y actual debemos concluir Riesgo SOLO al
que aunque los efectos de los esteroides sexuales no son consumir
extraordinariamente frecuentes, están perfectamente descritos y por AHO durante la
tanto existe riesgo de aparición de malformaciones principalmente con gestación
su administración durante el embarazo.

La aparición de dichas malformaciones dependerá de diversas

circunstancias pero siempre hay que tenerlo en cuenta y actuar en
consecuencia.

BIBLIOGRAFÍA
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