La superficie corporal constituye la defensa inicial frente una infeccin vrica.

Una vez rota, se produce la activacin de la respuesta inmune innata o inespecfica, en la cual participa el interfern (IFN), las clulas NK y los macrfagos. A medida que la infeccin progresa, se produce el despliegue de la respuesta inmunitaria adaptativa o especfica, en la que partipican los linfocitos T citotxicos (CTL), clulas T colaboradoras (TH) y anticuerpos antivricos. 4.1. ENTRADA DEL VIRUS EN LA CLULA Y RECONOCIMIENTO CELULAR. La entrada del virus en la clula se produce generalmente a travs de receptores especficos, como por ejemplo: el cido silico en el caso del virus influenza, CAR (Coxsackie Adenovirus Receptor) para virus coxsackie y muchos adenovirus, CD46 para adenovirus subfamilia B2, virus del sarampin y virus del herpes 6, CD54 para muchos rinovirus y CD4 en el caso del VIH. Adems, muchos virus usan correceptores para entrar en la clula, como por ejemplo CCR5 en el caso del VIH. Los virus desnudos pueden entrar en la clula directamente atravesando la membrana, o generando un poro por el cual introducen su material gentico. Los virus envueltos, como el virus influenza pueden entrar en la clula por endocitosis mediada por receptor. El virus parainfluenza, como el virus Sendai o el VIH-1 pueden entrar por fusin directa de su membrana con la membrana celular, permitiendo la entrada de los componentes virales al interior del citoplasma. Las clulas han desarrollado mecanismos para el reconocimiento de virus en etapas tempranas, mientras los virus tratan de alcanzar la maquinaria de replicacin celular. As, existen receptores denominados receptores de reconocimiento de patrn (PRRs), los cuales reconocen patrones moleculares comunes a ciertos patgenos (PAMP). Dentro de este tipo de receptores estn los TLR (Toll Like Receptor) que se encuentran en la superficicie o en el interior celular. En mamferos se han descrito 12 tipos de TLRs. Los TLR-3, -7, -8 y -9 reconocen genomas virales; TLR-3 reconoce RNAds, TLR-7 y -8 reconocen regiones de RNAss ricas en G/U y TLR-9 reconoce motivos de CpG no metitados de DNAds, presentes en bacterias o virus DNA como el virus del herpes. TL-2 y -4 reconocen productos bacterianos, pero tambin pueden ser activados por protenas virales. El RNA viral tambin puede ser reconocido por RNA helicasas como RIG-1, implicando una induccin de respuesta de IFN. Adems, el RNAds es reconocido por PKR y RNAsa L. La PKR fosforila y activa al factor de iniciacin 2 (eIF-2), el cual inhibe la traduccin del genoma viral en clulas infectadas. La activacin de PKR tambin induce la produccin de IFN tipo I. Por otro lado, la RNAsa L degrada el RNA viral, impidiendo tambin la sntesis de protenas virales. 4.2. RESPUESTA PRIMARIA EN RGANOS LINFOIDES. Despus de la entada del virus, hay una fase de replicacin local en el sitio de entrada, y el virus alcanza los rganos linfoides regionales (va linfa o va macrfagos o clulas dendrticas), donde puede seguir replicndose para despus diseminarse sistmicamente por va hematgena a rganos linfoides. Entre 24-72 horas hay una marcada linfoadenopata debido a un incremento en la celularidad por secuestro masivo de LT y LB de sangre perifrica. Este tipo de respuesta parece depender de la produccin de IFN- alfa e IFN-beta de diversas clulas, IFN-gamma de NK. La Presentacin de los Ag a los LT CD4+ parece llevarlo acabo las clulas dendrticas y los LB, va HLA-II. La activacin de los LT CD4+ induce la produccin de IL-2, IL-4, IFN-gamma, que junto a las producidas por las CPA (IL6, IL1) van a permitir la expansin y diferenciacin de los clones de LT CD4+, LT CD8+ y LB que reconocen Ag del virus invasor. 6-7 das despus de la infeccin se detecta aumento de LT y de Ig, que salen a la circulacin general y llegan a otros rganos linfoides. 4.3. RESPUESTA AGUDA EN EL RGANO DIANA. 4.3.1. FASE DE INFLAMACIN INICIAL. Se produce una primera respuesta inflamatoria en la que predominan monocitos/macrfagos, granulocitos, NK e IFN. Estas clulas adquieren capacidad citoltica a los 3-4 das despus de la infeccin. - Macrfagos. Actan a tres niveles para destruir a los virus y a las clulas infectadas por ellos:

Fagocitosis de los virus y clulas infectadas por ellos. Destruccin de las clulas infectadas por virus. Formacin de molculas antivricas tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), xido ntrico e IFN-alfa.

- NK. Durante los estados tempranos de la infeccin las clulas NK experimentan una proliferacin inespecfica mediada por IFN tipo I e IL-15. En la respuesta antivrica actan:

Mediando directamentela histolisis de clulas infectadas mediante el mecanismo perforina-granzina. Produciendo IFN-gamma e IL2. El IFN-gamma protege a las clulas de la infeccin y activa los mecanismos antivricos de los macrfagos.

Las clulas NK son tambin uno de los principales componentes de la citotoxicidad mediada por clulas y dependiente de anticuerpos (CMCDA). El mecanismo por el que las clulas NK matan es el mismo que el utilizado por los linfocitos T citotxicos generados en la respuesta inmune adaptativa; los grnulos citotxicos son liberados en la superficie de la clula diana y las protenas efectoras que contienen penetran en la membrana celular inducindolas la muerte programada. Sin embargo, el killing de las clulas NK es desencadenado por receptores invariables y sus funciones conocidas en la defensa del husped se producen en las fases iniciales de la infeccin frente a varios patgenos intracelulares, virus herpes, leishmania, listeria, etc.

Las clulas NK se activan en presencia de INF-alfa y beta e IL-12, IL-15 e IL-18 producida por clulas dendriticas. Las clulas NK activadas sirven para contener las infecciones virales mientras la respuesta inmune adaptativa genera clulas T citotxicas antgeno especificas que puedan aclarar la infeccin. IL-12, en accin sinrgica con el TNF-alfa, puede tambin elicitar la produccin de grandes cantidades de IFN-gamma por las clulas NK, y este IFN-gamma secretado es crucial para controlar algunas infecciones antes de que las clulas T sean activadas para producir esta citoquina. Las clulas NK reconocen sus dianas sin restriccin por MCH mediante varios tipos de receptores

Receptor Fc de la IgG (Fc-gamma-RIIIa CD16) o Se unen a clulas cubiertas de IgG o Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) Receptor activador (KAR) o Desencadena el killing de las clulas NK o Varios tipos de receptores (lectinas) Receptor inhibidor (KIR) o Inhiben la lreaccin ltica o Son especficos para molculas de clase I del MCH o Previenen la destruccin de clulas normales o Matan selectivamente clulas con niveles bajos o nulos de molculas de clase I del MCH

Cuando los receptores activadores se unen a su diana, se genera una seal destructora. Esta seal es anulada si se produce, de forma simultanea, otra seal inhibidora mediante el reconocimiento de las molculas de clase I en la superficie de la clula. - IFN tipo I (alfa y beta).

Los interferones activan a los macrfagos y a las clulas NK. Resistencia transitoria de las clulas inhibe replicacin viral Activacin de genes que expresan protenas antivirales Incremento de expresin de MHCI y MHCII

El mecanismo de accin del IFN-alfa/beta viene representado en el siguiente esquema:

4.3.2. FASE EFECTORA.

-

CTL (LT CD8+). Tras la aparicin de las CTL, o sus precursores, la eliminacin del virus puede tener lugar muy eficientemente (8-10 das post-infeccin). Una vez que los ttulos de partculas vricas no son detectables, la actividad CTL desaparece rpidamente. Las CTL pueden llegar a ser el 60% de los linfocitos reclutados en el tejido infectado. El reclutamiento de estas CTL esta bajo el control de quimioquinas. Los CTL CD8+ restringidos por molculas MHC de clase I se concentran en las zonas con replicacin vrica y destruyen a las clulas infectadas. Las clulas T CD8+:

Destruyen a las clulas infectadas mediante liberacin de granzinas y perforinas o a travs de las interacciones Fas-FasL. Pueden curar algunos tipos de infecciones vricas persistentes mediante la liberacin de IFN-gamma y/o TNF, produciendo la eliminacin del virus sin destruir la clula.

- LT CD4+. Proporcionan ayuda para la produccin de Ac e inducen el cambio de isotipo IgM a IgG. Producen IL2 necesaria para la generacin de CTL. Por otro lado, presentan un importante papel en el estmulo de los linfocitos T CD8+, en la generacin de clulas de memoria T CD8 +, as como en la acumulacin y activacin de los macrfagos en las zonas de infeccin vrica. - Ac. Los Ac poseen un papel importante en la eliminacin del virus durante la infeccin aguda y en la proteccin frente a la reinfeccin. Los Ac naturales son mayoritariamente IgM y estn antes de la invasin vrica, confiriendo cierta resistencia frente algunos virus. La IgM que se produce en la respuesta primaria participa en la fase aguda frente al virus. La respuesta de tipo IgG depende de los LT, son los de mayor afinidad y los ms efectivos en la neutralizacin de virus. La IgA sirve para detener la infeccin en mucosas, a nivel de epitelio y ganglios de drenajes.

Los Ac pueden trastornar la interaccin virus-clula. - Los Ac contra sitios crticos de la cubierta viral (ej.: hemaglutininas) tienen un efecto neutralizante ms eficaz que para otros componentes. Tambin pueden provocar que los Ag vricos de la superficie celular se bloqueen y no puedan ser lisados por los LTc.

- El SC ayuda a la neutralizacin recubriendo o lisando el virus. El SC se puede activar por la va clsica o alternativa. La activacin del SC mediada por Ac da lugar a la formacin de los complejos de ataque a la membrana y a la lisis de las clulas infectadas.

2.3.3. MEMORIA INMUNOLGICA. - Los Ac de alta afinidad persisten en el organismo y bloquean la entrada y diseminacin del virus en su nuevo contacto con el organismo. Su produccin continuada depende de clulas B de memoria que mantienen el Ag viral en forma de depsito en la membrana. - Las clulas T de memoria se mantienen por exposicin constante a alguna forma de Ag viral (infecciones subclnicas) o Ag de reaccin cruzada.