1 BIOQUMICA DOS HORMNIOS

Endocrinologia o estudo da natureza, regulao, mecanismo de ao e efeitos biolgicos dos hormnios na sade e na doena, e tambm uma extraordinria especialidade mdica.As glndulas endcrinas foram originalmente definidas como aquelas desprovidas de ductos e, portanto, secretoras diretamente na corrente sangnea.Os hormnios, seus produtos, originalmente se referem a substncias que circulam pelo organismo via sangnea para atuarem em locais anatomicamente distantes, onde estimulariam vrios processos.Hoje se conhecem hormnios que assim se comportam (chamados telcrinos), mas a funo parcrina (local) e autcrina (ao na prpria secretora) foi descritas. Telcrinos: Lanados na corrente sangnea para agir distncia Parcrinos: Liberados localmente para agir nas clulas vizinhas Autcrinos: Atuam sobre a prpria clula que os produziu A despeito da origem grega (hormein = eu excito), nem todo hormnio estimula a funo de suas clulas-alvo: h hormnios inibidores, por outro lado, muitos hormnios so produzidos por clulas individuais, e no por conglomerados celulares glandulares. 1.1RETROALIMENTAO O nico princpio unificador quanto funo do sistema endcrino a sua regulao. O mecanismo fundamental o Feedback (retroalimentao), que pode ser positivo ou negativo. No feedback positivo, aumentos circulantes no nvel de um hormnio deflagra mecanismos que resultam em aumento adicional de sua concentrao. No feedback negativo, o aumento no nvel do hormnio resulta em respostas que limitam a produo adicional deste mesmo hormnio. A hipfise controla a produo de hormnio tiroidiano atravs do TSH (hormnio estimulante da tireide, ou tireotropina). O TSH estimula a produo de hormnio tiroidiano que inibe a hipfise a produzir mais TSH, deste modo limitando sua prpria produo. O resultado que os nveis circulantes de TSH e hormnio tiroidiano tendem a ser mantidos constantes na corrente sangnea. Num outro exemplo, a reduo da calcemia (concentrao plasmtica de clcio) percebida pelas glndulas paratireides, que secretam paratormnio. Em resposta a esta secreo, a calcemia se eleva, por conta da ao do hormnio, e a normalizao da calcemia resulta em queda na velocidade de secreo do paratormnio. Qualquer elevao na glicemia percebida pela cluladas ilhotas de Langerhans pancreticas, a qual secreta quantidade adicional de insulina, determinando assim uma reduo da glicemia ao promover a entrada de glicose nas clulas-alvo.
1.1.1 Tipos de defeitos

Uma deficincia na concentrao de hormnio circulante pode resultar de um defeito bsico na glndula alvo que produz o hormnio, sendo a condio denominada DEFICINCIA PRIMRIA, ou na hipfise, sendo chamada a condio de DEFICINCIA SECUNDRIA; caso o defeito se situe no hipotlamo, teremos a disfuno TERCIRIA.

Primria: Na glndula perifrica Secundria: Na hipfise Terciria: No hipotlamo Por outro lado, a superproduo de um hormnio hipofisrio ou de hormnio de liberao hipotalmico pode resultar em estimulao excessiva da glndula alvo. O resultado final consiste em hiperplasia dessa glndula alvo, como se d, por exemplo, em tumores hipofisrios produtores de ACTH, que resultar na hiperplasia adrenal da doena de Cushing. Como os hormnios atuam, processos metablicos intracelulares podem ser controlados por sinais provenientes de fora da clula, oriundos de outras clulas. O Sistema endcrino o mais conhecido meio de comunicao molecular entre clulas. Hormnios so fundamentais na regulao da Homeostasia. O sistema controlado superiormente pelo SNC (sistema nervoso central) que envia mensagens com instrues ao hipotlamo. Hormnios hipotalmicos atuam sobre a hipfise que, por sua vez, produz hormnios que modulam o funcionamento de outras glndulas ou estruturas do organismo. Hormnios da hipfise podem ser trpicos (= estimulam a funo) ou trficos (= estimulam o trofismo, ou crescimento do rgo) sobre suas clulas-alvo. 1.2 TIPOS DE HORMNIOS Habitualmente, os hormnios so bioquimicamente catalogados em quatro grupos, a saber: esterides, hormnio tireoidiano, peptdeos e catecolaminas. Os hormnios esterides e tireoidiano exibem receptores intracelulares que, sob a forma de complexo receptor hormnio, se ligar ao genoma da clula alvo, induzindo a sntese de RNAm especfico. Os hormnios peptdeos e as catecolaminas possuem receptores na superfcie celular, exigindo a existncia de segundo mensageiro que ir, no citoplasma, mimetizar as aes do hormnio. Receptores hormonais so estruturas celulares que fazem o reconhecimento da molcula hormonal, por mecanismos muito semelhantes aos vistos entre substrato e centro ativo enzimtico inclusive em termos de especificidade.
1.2.1Classificao

Os hormnios tm sido classificados de modos diversos, utilizando-se diferentes critrios. O critrio estritamente bioqumico enfatiza a natureza qumica da molcula e pode ser resumidamente apresentada do seguinte modo: HORMNIOS PEPTDICOS E PROTICOS: HORMNIOS HIPOTALMICOS HORMNIOS HIPOFISRIOS HORMNIOS DO PNCREAS E DO TRATO GASTRINTESTINAL HORMNIOS QUE REGULAM O METABOLISMO DO CLCIO E DO FOSFATO HORMNIOS DERIVADOS DE AMINOCIDOS HORMNIOS DA TIREIDE CATECOLAMINAS

MELATONINA HORMNIOS TMICOS HORMNIOS ESTERIDES HORMNIOS DO CRTEX ADRENAL HORMNIOS DAS GNADAS. CICLO MENSTRUAL. ANABOLISANTES.

A Classificao mais moderna divide os hormnios de acordo com a localizao de seus receptores, separando-os em dois grupos: I e II. Essa classificao traz embutida a noo bioqumica de hormnio hidrossolvel ou lipossolvel. No grupo I esto os hormnios lipossolveis, que podem atravessar a membrana plasmtica livremente e por isso seus receptores so intracelulares. No grupo II esto os hormnios que, por serem hidrossolveis, no conseguem atravessar a membrana plasmtica, resultando na necessidade de receptor de superfcie, projetando-se para fora da clula, em contato com o lquido intersticial. Tais hormnios, em sua maioria, funcionam utilizando-se de um segundo mensageiro (a molcula hormonal traz uma mensagem clula, sendo chamado "primeiro mensageiro"). Grupo I Hormnios com Receptores Intracelulares Esterides: -Andrgenos,-Estrgenos,-Progestgenos,-Glicocorticides,-Mineralocorticides Calcitriol (Vit. D) cido retinico Vit. A) Hormnio tiroidiano Grupo II Hormnios que se ligam os Receptores de Superfcie Celular IIA - Segundo Mensageiro o AMPc Catecolaminas: -Dopamina; - Adrenalina; - noradrenalina. Hormnios hipofisrios: -ACTH; - TSH; -LH; -Somatostatina; - FSH; - Lipotropina; - ADH. Hormnio Hipotalmico: - CRH Angiotensina II Calcitonina Gonadotrofina Corinica Humana (hCG) Glucagon

PTH (paratormnio) IIB - Segundo Mensageiro GMPc Peptdeo Atrial Natriurtico xido Ntrico IIC - Segundo Mensageiro IP3, Ca++ ou ambos Acetilcolina Angiotensina II Colecistocinina Gastrina GnRH Oxitocina Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas TRH IID - H uma Cascata de Cinase e/ou Fosfatase Fator de Crescimento Epidrmico (EGF) Eritropoietina GH Insulina Fatores de Crescimento Semelhantes Insulina (IGF-I, IGF-II) Prolactina 1.2.2 Como agem os hormnios? A ligao de um hormnio hidrossolvel ao seu receptor especfico na superfcie da clula inicia uma cadeia de eventos ("cascata") que resultar no efeito do hormnio. O sistema da adenilciclase ativado quando certos hormnios induzem esta enzima a converter ATP em AMP cclico (AMPc). Sempre que o hormnio se liga ao receptor, a adenilciclase aumenta a concentrao intracelular de AMPc. Dentro das clulas existem fosfotransferases (cinases) regulatrias, algumas das quais s funcionam em presena de AMPc: so chamadas

"proteinocinases AMPc dependentes". Quando a concentrao de AMPc aumenta, essas proteinocinases fosforilam vrias protenas-alvo, resultando em ativao de umas e inibio de outras. Essa a resposta celular ao hormnio ("1 mensageiro") mediada pelo AMPc ("2 mensageiro"). O Ca++ outro exemplo de segundo mensageiro. IP3 (inositol 1,4,5 trifosfato) e PIP2 (Fosfatidil inositol) fazem parte de outro sistema de segundos mensageiros. A fosfolipase C hidrolisa PIP2 em IP3 + diacilglicerol. IP3 difunde-se para o retculo endoplasmtico liberando Ca++ desse estoque intracelular para o citossol. Ca++ liga-se Calmodulina, formando um complexo que ativa uma enzima-alvo muito importante, a Protenocinase AMPc independente. GRUPO I: Aqui esto os hormnios que apresentam receptores no interior da clula; atuam modificando a expresso de certos genes. Do ponto de vista bioqumico, possuem molculas lipossolveis que se difundem pela membrana plasmtica de todas as clulas do organismo, somente encontrando seu receptor especfico na clula-alvo. O Complexo hormnio receptor sofre ativao (temperatura e sal independente) que altera o tamanho, formato e carga eltrica de superfcie de modo a permitir a sua ligao aos cromossomos. A parte do DNA qual se liga o complexo receptor hormnio chamada "Elemento de Resposta ao Hormnio". A resposta pode ser a ativao ou inativao de genes especficos. Desse modo, controlando a taxa de sntese de RNAm de protenas especficas, tais hormnios regulam processos metablicos especficos. A ao to especfica que altera apenas a expresso de < 1% dos genes da clula-alvo. GRUPO II: Engloba os hormnios hidrossolveis que, por no poderem atravessar a membrana plasmtica, ligam-se os receptores de superfcie celular e utiliza-se de segundos mensageiros intracelulares. Constituem a maioria absoluta dos hormnios, tem meia vida curta e no requerem transportadores sangneos. 1.3 EIXO HIPOTLAMO-HIPFISE A interligao dos sistemas nervosos e endcrinos est representada pelo sistema hipotlamo-hipofisrio. O hipotlamo uma regio altamente especializada do sistema nervoso, desprovida de barreira hematoenceflica e, portanto, susceptvel de sofrer influncias humorais alm das influncias neurais, para modular seu funcionamento. Transdutores neuroendcrinos (hormnios produzidos pelo hipotlamo e responsveis pela transformao dos diferentes impulsos neurais recebidos de vrias partes do sistema nervoso central em variados nveis de taxas hormonais) habitualmente atuam estimulando ou inibindo a produo de hormnios pela glndula hipfise, a qual funciona como uma amplificadora dos discretos sinais hormonais gerados pelos neurnios do hipotlamo. Dos ncleos supra-pticos e paraventricular partem axnios que se dirigem neuro-hipfise atravs do pedculo hipofisrio, terminando naquela poro posterior da hipfise. Sob estmulos apropriados, os corpos celulares daqueles neurnios sintetizam arginina-vasopressina (ADH) e oxitocina, os

quais migram para a neuro-hipfises ligadas s neurofisinas, sendo estocada provisoriamente na neuro-hipfise. Descargas neurais podero, posteriormente, induzir a liberao destes hormnios no sangue, com a resultante elevao de seus teores no plasma e, conseqentemente, seus efeitos biolgicos.
1.3.1 Hormnios de liberao e inibio da hipfise

Neurnios hipotalmicos podem produzir duas qualidades de hormnios: Hipofisiotrpicos, que regulam o funcionamento da adenohipfise, e Neurohipofisrios, que so estocados e liberados na neurohipfise. A seco do pednculo hipofisrio resulta sistematicamente na reduo de liberao de todos os hormnios adenohipofisrios, exceo da prolactina. Isto porque a liberao de hormnios adenohipofisrios est na dependncia de hormnios ou fatores de liberao de GH, ACTH, TSH, gonadotrofinas (LH e FSH), mas a prolactina naturalmente produzida pela glndula hipfise seccionada, sendo, em condies fisiolgicas, sua produo inibida pelo Hormnio de inibio da prolactina. A secreo dos hormnios hipotalmicos hipofisiotrpicos pulstil.
1.3.2 GH ou somatotrofina (STH)

Este hormnio afeta a velocidade de crescimento e aumento do peso corporal. Ele sintetizado sob a forma de umprecursor de cadeia longa, o qual estocado na clula adenohipofisria em resposta chegada de GH-RH via sistema porta hipofisrio. 1.3.2.1 Principais efeitos 1. Aumento do crescimento corporal, devido sua ao sobre a cartilagem epifisria: muitos dos efeitos sobre o crescimento so mediados indiretamente, j que se operam somente aps a produo heptica GH induzida de somatomedinas. 2. Ao anablica, que aumenta a incorporao de aminocidos pelas clulas com aumento da sntese de RNA e protenas tanto pelo fgado quanto por tecido perifrico. 3. Efeito hiperglicemiante, um efeito antiinsulnico (pr-diabtico) que envolve a reduo na captao perifrica de glicose (resistncia perifrica ao da insulina) alm de aumento na produo heptica de glicose, por estmulo gliconeognese. 4. Aumento no teor de glicognio, nos msculos esquelticos e cardaco. 5. Efeito cetognico, a administrao contnua de GH produz a hipercetonemia, cetonria e hipercetonemia, cetonria e acmulo de gordura no fgado (aumento na mobilizao de gorduras).
1.3.3 Somatostatina:

O responsvel pela inibio de secreo do GH, a somatostatina, um tetradecapeptdeo. TSH ou Hormnio Estimulante da Tireide, tambm conhecido pelo nome de tireotropina e tireotrofina, esta substncia atua sobre receptores de membrana de clula folicular da tireide induzindo elevao na formao de tireoglobulina, elevao na

velocidade de captao e digesto do colide e estmulo diviso celular folicular. Com isso, pode-se verificar aumento no tamanho da glndula e da produo do hormnio pela mesma. O segundo mensageiro da tirotropina, o qual medeia a ao intracelular do TSH, o AMP cclico.
1.3.4 Prolactina

A prolactina executa pelo menos trs diferentes efeitos: 1- Anablico: semelhante ao do GH, porm de muito menor intensidade biolgica. 2. Mamotrfico e Lactognico: o tecido mamrio no cresce adequadamente se alm de estrgenos, glicocorticides e GH tambm existir nveis adequados de prolactina. A lactognese depende da induo de sntese, na clula da glndula mamria, da casena (protena do leite) e da alfalactoalbumina (uma substncia envolvida na sntese do acar especfico do leite, a lactose). 3. Antigonadotrpico: em condies de hiperprolactinemia; como a que ocorre durante a lactao ps-parto, freqente a ocorrncia de amenorria; a prolactina atua inibindo a esteroidognese induzida pela gonadotropina sobre os ovrios, alm de reduzir a sensibilidade hipotalmica aos sinais habitualmente envolvidos na produo do GnRH (liberador de gonadotropina).
1.3.5 ACTH (hormnio adrenocorticotrfico)

Sua ao principal consiste em elevar a velocidade de converso de colesterol em pregnenolona, reao limitante da sntese de esterides, razo porque seu efeito aumento da sntese e secreo de esterides supra-renais.
1.3.6 Gonadotrofinas: FSH, LH:

Sero abordados quando do estudo do Ciclo Menstrual, Hormnios Neurohipofisrios.

1.3.7 Vasopressina (ADH)

A vasopressina acelera a reabsoro de gua ao nvel dos tbulos distais renais, resultando na eliminao de urina mais concentrada. A este efeito deu-se o nome de Hormnio Antidiurtico. No homem, 0,1 mg produz efeito antidiurtico mximo. Devido ao rpido metabolismo heptico, a meia vida do ADH de apenas 12 minutos. Em elevadas concentraes, o ADH induz constrico de arterolas. Nas clulas hipotalmicas que sintetizam ADH existem osmorreceptores altamente sensveis, capazes de detectar alteraes de apenas 2% na osmolalidade.
1.3.8 Oxitocina

Palavra derivada do grego (oxytos, "nascimento rpido"), este hormnio determina a contrao da musculatura lisa do tero, alm da contrao de clulas mioepiteliais da mama, determinando desse modo e expulso de leite previamente formado por atuao da prolactina (este efeito chamado "ejeo de leite"). O principal estmulo para a liberao da oxitocina

a suco da mama. O controle da secreo de ADH e oxitocina so independentes, de modo que a suco do mamilo no resulta em secreo aumentada de arginina-vasopressina, ou vice-versa. Outros neurnios geram axnios que se dirigem regio da eminncia mdia, liberando suas secrees nos capilares que existem em grande escala nessa regio. Esses capilares formam a primeira regio capilar do sistema porta hipofisrio; eles se agrupam em vnulas e veias portais, as quais atravessam toda a regio tuberosa da adeno-hipfise. Praticamente todo o sangue que atinge a adeno-hipfise passou previamente pela eminncia mdia, de forma que pequenas quantidades de hormnios a lanados pelo hipotlamo resultam em grande efeito sobre as clulas alvo adenohipofisrias, uma vez que elevadas concentraes so a encontradas, pois o volume de distribuio dos mesmo muito pequeno (= h muito pouco sangue contido a). Os Hormnios Hipotalmicos que regulam a hipfise so denominados hipofisiotrpicos. At o momento, foram identificados 5 (cinco) diferentes molculas hipofisiotrpicas: CRH (hormnio Estimulante da Liberao de ACTH) TRH (hormnio Estimulante da Liberao de TSH) GnRH (hormnio Estimulante da Liberao de Gonadotropinas -FSH e LH) GHRH (hormnio Estimulante da Liberao de GH) GHRIH (hormnio Inibidor da Liberao de GH - que a somatostatina) PRIH (hormnio Inibidor da Liberao de Prolactina - que a Dopamina)

1.3.9 Mecanismo de ao do GH

Os efeitos lipolticos e antiinsulina se devem sua ao direta, enquanto que sobre o crescimento, como j exposto, se d diretamente por elevar o teor de somatomedinas no plasma. Denominam-se somatomedina as substncias que possuem a capacidade de elevar a captao de sulfato marcado no cido condroitin-sulfrico da cartilagem. Pelo menos seis somatomedinas j foram at o momento identificado, a saber: somatomedina A somatomedina B somatomedina C IGF-I (fator I do crescimento, semelhante insulina) IGF-II (fator II do crescimento, semelhante insulina)

Atividade estimulante de multiplicao (estimula cultura de clulas hepticas). Como as somatomedinas so diretamente controladas pelos nveis de GH, seus nveis plasmticos so muito baixos aps hipofisectomia e esto extremamente elevados na acromeglia. 1.3.9.1 Mecanismo de secreo do GH Diversos estmulos geram aumento no teor plasmtico de GH: sono, exerccios, hipoglicemia, inanio, depleo protica e estresse so os mais importantes. A secreo do hormnio do crescimento ocorre de modo pulstil, com muitos surtos pequenos ao longo do dia. Nveis elevados de GH inibem a secreo de GH-RH pelo hipotlamo, fenmeno conhecido pelo nome de retroalimentao negativa de ala-curta.

1.3.10 Mecanismo de ao da Prolactina

curioso salientar que a prolactina exerce sobre seus receptores na clula-alvo uma ao absoluta clula-alvo uma ao absoluta oposta quela exercida normalmente pelos demais hormnios: a prolactina eleva a quantidade de receptores na clula alvo. Isto conhecido como "upregulation": quanto mais hormnio, maior o nmero de receptores na clula-alvo e, portanto, maior a sensibilidade tecidual sua ao. desconhecido o mecanismo pelo qual a prolactina induz seus efeitos aps a interao com seu receptor.
1.3.11 ACTH

, alm de trpico, um hormnio trfico: o uso crnico de glicocorticides como antiinflamatrio comum, e leva supresso da produo de ACTH hipofisrio. Aps corticoterapia de longa durao a crtex adrenal pode estar atrofiada por falta do estmulo trfico do ACTH, podendo o paciente morrer de crise addisoniana (insuficincia suprarenal aguda) se ocorre suspenso abrupta da corticoterapia.
1.3.12 Biossntese e secreo

Os hormnios neuro-hipofisrios so formados nos ncleos supraptico e paraventricular do hipotlamo, por clulas distintas. Uma vez formados, so transportados como complexos ligados s neurofisinas (neurofisina I: liga-se oxitocina; neurofisina II: liga-se ao ADH), sendo armazenados para posterior liberao no lado posterior (neurohipfise). 1.4 A GLNDULA TIREIDE Esta glndula deriva seu nome da raiz grega que significa "escudo" (tyros, escudo; ides, semelhante a). Enquanto glndula endcrina, a tireide no possui quaisquer ductos por onde possa liberar sua produo; tem dois lobos ligados por um stmo que descansa na poro anterior da traquia, logo abaixo da cartilagem cricide. A tireide destingue-se das demais glndulas endcrinas por uma srie de razes, sendo a mais curiosa o fato de armazenar um estoque de hormnio tireoidiano numa quantidade suficiente para satisfazer o consumo de at 130 dias! Tal caracterstica representa verdadeira temeridade, pois implica potencial perigo de vida caso quantidades elevadas desse hormnio estocado seja eventualmente liberado de modo agudo para a corrente sangnea. Embora seja uma condio cada vez mais rara, essa alterao endcrina de graves repercusses metablicas eventualmente ocorre, determinando o fenmeno descrito como "tempestade tiroidiana". A explicao para a existncia desse extraordinrio estoque de hormnios foi encontrado atravs de estudos conduzidos em animais inferiores, nos quais a glndula tireide se apresenta no como glndula endcrina, e sim como glndula excrina. Nesse caso, existem tbulos que confluem para ductos de secreo que permitem a liberao da tireoglobulina para o tubo digestivo, onde sofre digesto pelas proteases gastrintestinais; assim os hormnios tireoidianos passam para a corrente sangnea por absoro a partir da luz intestinal. A tireide desempenha, ento, seu papel hormonal sem que o animal corra risco de vida pelo acmulo do hormnio tiroidiano potencialmente fatal no interior do organismo.

O estudo da glndula tireide relativamente antigo, dada a facilidade de acesso para estudo. A condio mais freqentemente relacionada tireide o bcio endmico. Bcio o nome dado a qualquer aumento da glndula tireide alm de seus 40g. No passado, o bcio era uma condio to freqente que era considerado deselegante no possu-lo!

1.4.1 Aspectos filognicos

Tirosina iodada, como MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodotirosina) so encontrados j nos invertebrados, tais como moluscos, crustceos, aneldeos e mesmo insetos. Apesar disso, nenhum tecido tiroidiano foi encontrado nestes animais; de fato, somente nos vertebrados pode ser encontrado tecido reconhecvel como tiroidiano. Existem outras provas filognicas de que a tireide era originalmente uma glndula excrina anexa ao tubo gastrintestinal. As glndulas salivares e as gstricas so, do mesmo modo que a tireide, capazes de concentrar iodeto, pois possuem uma bomba de iodeto semelhante encontrada na tireide. Ao longo do demorado processo de seleo natural, o homem e demais vertebrados perderam a capacidade de gerar os sistemas caniculares que drenavam a tireoglobulina para o trato gastrintestinal. Isso impede que a tireoglobulina passe a se acumular na prpria glndula tireide (como ocorre no homem), sob a forma de colide cercado pelas clulas produtoras do hormnio foliculares. O armazenamento do colide pode ser uma adaptao evolutiva, evitando os efeitos de perodos de carncia com pouca captao de iodo. A glndula tireide est localizada na frente da traquia, na poro anterior do pescoo. Ela atua primariamente sobre a taxa do metabolismo, segregando para o sangue os hormnios tiroxina (T4 um prhormnio) e triiodotironina (T3 o hormnio ativo) produzidos nas clulas epiteliais de seus folculos, a partir da tirosina e do iodo inorgnico (iodeto inorgnico, I-). A glndula tireide armazena seus hormnios, T3 e T4, ligados a uma glicoprotena, a tireoglobulina, mantendo- a fora da clula folicular, numa secreo viscosa, o colide, contido no lmem dos folculos. O iodo necessrio sntese hormonal obtido a partir de pequenas quantidades presentes nos alimentos e nas bebidas. No estgio larval da lampria, o tecido capaz de iodinar aminocidos mantm comunicao com a faringe, mas durante a metamorfose, adquire a condio de tecido endcrino, ao perder a referida comunicao com o tubo digestivo. Tal tireide produz tanto T3 (3,5,3 triiodo-tironina) quanto T4 (3,5,3,5 tetraiodo-tironina ou tiroxina). A calcitonina formada nas clulas C ou parafoliculares da tireide influencia a taxa de metabolismo do osso e secretada por quatro glndulas paratireides mergulhadas no interior da tireide.
1.4.2 Aspectos Embriolgicos

A tireide origina-se da faringe primitiva. Surge como uma invaginao da parede ventrocentral da faringe, entre o primeiro e o segundo arcos braquiais, na quarta semana da vida fetal. O esboo tireoidiano, na sua descida, fica unido faringe por uma haste oca, denominada conduto tireoglosso, o qual se atrofia completamente antes do nascimento. Quando isto no ocorre podem-se formar cistos tireoglossos em seu trajeto, os quais se podem manifestar muitos anos aps. A persistncia dessa unio embrionria entre a tiride e a

faringe, o canal tireoglosso, constitui a anomalia de desenvolvimento mais comum e clinicamente importante. O conduto tireoglosso pode terminar um fundo cego, prximo do osso hiide ou pode comunicar-se com a faringe atravs do formen cego na base da lngua. Apresenta-se geralmente sob a forma de uma massa simtrica e lisa, na parte mediana do pescoo e em posio acima da tireide, deslocando-se durante a deglutio. Freqentemente, pode ser infectado e raramente d origem a um carcinoma da tireide; por essas razes, aconselha-se retirar todo e qualquer remanescente do conduto tireoglosso to logo seja descoberto. Em casos de anomalia na descida do esboo tireoidiano, pode ser encontrado no adulto um tecido tireoidiano desde a base da lngua at a parte inferior do pescoo e parte superior do mediastino. Os mais comuns so os bcios linguais, na base da lngua, que podem existir como tireide normal ou constituir o nico tecido tireoidiano funcionante. No embrio humano, a tireide se forma custa de um esboo mediano na parede ventral da faringe primitiva (tubrculo tireoidiano), entre as extremidades abertas do segundo arco braquial. Recebe dois esboos laterais provenientes da quinta bolsa braquial, que trazem as clulas produtoras da calcitonina (clulas ultimobranquiais ou clulas C). Cresce caudalmente at se colocar em contato com os grandes vasos do pescoo. A evoluo da glndula tireide no feto compreende o incio de sua funo ao fim das primeiras 10 a 11 semanas de vida, quando surgem definitivamente T3 e T4. Como a placenta totalmente impermevel aos hormnios tiroidianos, o feto depende de sua prpria tireide para obter estes hormnios. O TRH (mas no o TSH) materno atravessa livremente a placenta, tendo importante papel na manuteno do eixo hipfise-tiroidiano do feto.

1.4.3 Aspectos Anatmicos

Quando a glndula alcana a maturidade, est localizada em rente quinta, sexta e stima vrtebras cervicais. Como ela repousa em relao traquia e est envolvida pela aponeurose cervical, que ligada cartilagem tireide, a glndula move-se juntamente com elas, para cima, durante a deglutio. A tireide possui dois lobos laterais conectados, ao nvel do terceiro ao quinto anis traqueais, por um istmo formado por fina camada de tecido tireoidiano, do qual pode surgir um lobo piramidal. 1.4.3.1 Aspecto Anatmico da Glndula O istmo tem aproximadamente 0,5 cm de espessura, 2 cm de altura e 2 cm de largura. Cada lobo mede em mdia 2,0 cm de espessura, 2,5 de largura e 4,0 cm de altura. A glndula circundada por cpsula fibrosa a partir da qual trabculas de tecido conectivo se invaginam na substncia da glndula, dividindo-a, assim, em numerosos lbulos. A tireide normal pesa cerca de 20 a 40 g, no adulto, variando o peso com o sexo, a idade e fatores endmicos, como o bcio. O tamanho adulto da glndula (de 20 a 35 g) alcanado na idade de 15 anos. Cada lobo tiroidiano formado por estruturas esfricas denominadas folculos, que consistem de colide arrodeado por uma camada nica de clulas epiteliais dotadas de membrana basal. A composio do colide essencialmente protica (tiroglobulina), que contm o estoque de T3 e T4.

1.4.3.2 Vascularizao A glndula tireide um rgo muito vascularizado, sangrando abundantemente durante cirurgias tipo tireoidectomia. A tireide recebe sua irrigao sangnea das artrias tireoidiana superiores e inferior, e freqentemente a artria tireidea nasce da aorta ou da artria inominada. H uma quantidade considervel de anastomoses vasculares ente os vasos tiroidianos. As artrias tireoidianas superiores e inferior comunicam-se atravs de um tronco anastomtico, atrs dos lobos laterais. Este tronco uma espcie de guia para as glndulas paratireides. 1.4.3.3 Circulao linftica A drenagem linftica muito intensa e tem um significado especial quando existe um carcinoma. Os vasos linfticos intraglandulares conectam livremente um lobo a outro, atravs do istmo. A drenagem externa feita para os gnglios pr-traqueais, freqentemente em associao com o nervo recorrente da laringe, para os gnglios da cadeia jugular profunda e tringulos secundrios vizinhos e tambm para gnglios do mediastino superior. Tais devem sempre ser pesquisados procura de caractersticas patolgicas, que podem ocorrer quanto h metstase de neoplasia tireoidiana. 1.4.3.4 Inervao A inervao da tireide vem dos gnglios cervicais mdios e inferiores da cadeira simptica, e acompanha os vasos sangneos. Alm desses, o larngeo superior e o recorrente da laringe, ambos sendo ramos do vago, esto to estreitamente prximos que podem ser vistos constantemente durante uma tireoidectomia. A tireide considerada uma das maiores glndulas endcrinas, pesando em mdia 25g, mas dotada de enorme potencial para crescimento, compondo o bcio. H casos de bcio em que a glndula pesa vrias centenas de gramas. Eventualmente, um lobo piramidal pode surgir prximo ao istmo, sobretudo em glndula hipertrofiada. O lobo piramidal, quando existe, aparece como uma delgada massa de tecido que emerge do istmo e que se dirige para cima e para um dos lados da linha mdia; corresponde ltima poro do duto tireoglosso. Existem trs pares de veias que drenam glndula alm de outras veias acessrias. As veias tireoidianas superiores e mdia desembocam na jugular interna, enquanto que a inferior conflui como um tronco que desemboca na inominada esquerda. As veias cobrem a superfcie da glndula, anteriormente e sobre a traquia, e se anastomosam livremente cruzando o istmo.
1.4.4 Aspectos Histolgicos

Microscopicamente, a tireide composta por muitos pequenos folculos esfricos. A unidade funcional bsica da tireide o folculo tiroidiano, uma formao esferide com dimetro variado entre 50 a 500 mm, com mdia ao redor de 180 mm. Uma nica camada de clulas reveste a vescula folicular, cheia de fluido viscoso, denominado colide. O epitlio folicular constitudo por dois tipos celulares: clulas foliculares dotadas de microvilosidades e que so produtoras dos hormnios tireoidianos, e clulas claras (ou parafoliculares), em muito menor nmero, responsveis pela produo de calcitonina. As clulas epiteliais que

circundam o colide so cubides. Uma membrana basal circunda o folculo e est estreitamente relacionado ou mesmo, amoldado a uma rica rede de capilares que a circunda. Em repouso, o ncleo da clula folicular central e ao microscpio eletrnico, somente uma pequena microvilosidade ocasional pode ser vista se projetando do citoplasma da clula para dentro do colide. Os folculos tiroidianos esto ligados um ao outro, em grupos de vinte a quarenta, formando o que se denomina lbulo, grupos de lbulos esto agrupados em um lobo. As clulas foliculares no possuem caractersticas estruturais especficos, apenas as usuais em clulas especializadas na produo de protenas para exportao. O citoplasma contm retculo endoplasmtico extenso, com complexo de Golgi amplo, rico em vesculas contendo principalmente tiroglobulina em vrios estgios de amadurecimento. H grande quantidade de mitocndrias, refletindo o elevado nvel de atividade metablica. Sob estmulo do TSH hipofisrio, o complexo de golgi aumenta adicionalmente, formam-se pseudpodes aumentando a superfcie apical da clula e invadindo o colide, com intensa atividade de pinocitose (ou rofeocitose, "rofeo= colide). Os ncleos podem estar no centro das clulas, e verificam-se numerosas mitoses. Nestas circunstncias, o colide existe em pequena quantidade, a vascularizao da glndula aumenta e encontram-se, no estroma, infiltrados linfocticos. A hiperatividade leva hipertrofia do aparelho de golgi e ao aumento da quantidade de mitocndrias. Eleva-se a quantidade de microvilosidades que se estendem para dentro do colide, aumentando a rea de superfcie da clula; isso facilita os mecanismos de transporte atravs da membrana celular, em qualquer direo, ou seja, tanto para colocar tiroglobulina recm-sintetizada no colide como para englobar o colide presente no interior do folculo. Quando a atividade glandular diminui com o tratamento bem conduzido, segue-se hiperplasia um processo de involuo no qual as clulas acinosas tendem a achatar-se, e o colide acumula-se novamente. Este acmulo de colide dentro dos folculos, acompanhando pelas alteraes fibrticas no estroma, confere glndula um aspecto globular. No folculo em repouso, o epitlio est achatado e h grande quantidade de colide. Este epitlio torna-se pregueado e as clulas aumentam de tamanho, tornando-se colunares quando ocorrem hiperplasia e hipertrofia no curso de um quadro de hipertiroidismo. As clulas parafoliculares, um conjunto de clulas engajadas no controle da calcemia, difusas pelo tecido tiroidiano, produzemcalcitonina . Elas diferem das clulas foliculares principalmente porque nunca fazem fronteira com o colide e tm menor quantidade de mitocndrias e retculo endoplasmtico rugoso.
1.4.5 Biossntese dos Hormnios Tireoidianos

A glndula tireide tem como precpua funo produzir, armazenar e liberar para o consumo perifrico, dois derivados de aminocidos iodados (tironinas): um tetrasubstitudo, a tetraiodotironina, ou tiroxina (T4) e outro trissubstitudo, a triiodotitonina (T3). 1.4.5.1 Metabolismo do iodo A absoro intestinal de iodeto praticamente total, e as duas principais fontes de depurao plasmtica so a tireide e o rim. A ingesta diria de iodo varia de acordo com a regio geogrfica do mundo, numa faixa que vai de at menos de 20 g a at 700 g, em certas regies dos EUA; no h dados seguros a respeito de Brasil. muito provvel que os

adeptos da chamada cozinha baiana tradicional, em funo de freqente abuso de sal (que iodado), faa ingesta de iodo ainda maior que 700 g/dia. A captao ideal de iodeto para adultos calculada como sendo de 150 a 300 g/dia. Uma ingesta abaixo dessa faixa leva invariavelmente condio conhecida como bcio endmico. Um consumo dirio de 150 g normalmente suficiente para salvaguardar contra o desenvolvimento do bcio. O elemento entra no organismo atravs do alimento ou da gua, como iodeto inico (I-), iodo (I2) ou como iodo em combinao orgnica. A maioria das formas reduzida durante a digesto, sendo absorvida como iodeto inorgnico, mas alguns compostos iodados orgnicos, incluindo a tiroxina, podem ser absorvidos intactos do trato gastrintestinal. Todo o iodeto absorvido distribui-se em um espao de aproximadamente 25 litros de lquido, atingindo uma concentrao plasmtica no adulto normal entre 1 e 3 g/dl. O organismo perde o iodo principalmente atravs do rim e, em menor quantidade, nas fezes. A quantidade de iodo eliminada diariamente na urina depende da ingesta e maior numa rea onde o sal de mesa o iodado ou onde se consome muito peixe marinho e/ou os achados frutos do mar. A maior parte dos hormnios circulantes desiodinada e o iodo assim liberado retorna reserva de iodo do plasma. O corpo humano contm um pool de 20 a 50 mg de iodo e a maior parte dele se encontra na tireide. No adulto, so movimentados 60 a 120 g de iodo hormonal por dia e o estoque de hormnio tireideo constitui uma reserva para 7 a 15 semanas. 1.4.5.2 Biossntese de Hormnio Tiroidiano So descritas quatro fases seqenciais: 1. Captao do iodeto 2. Sntese da tiroglobulina 3. Digesto da tiroglobulina 4. Liberao do hormnio. 1.4.5.3 Captao de iodeto pela tireide Exceto na vigncia de intoxicao por iodeto, em que os nveis plasmticos deste halognio esto enormemente elevados, a sntese adequada dos hormnios tiroidianos requer que o iodeto penetre na tireide mais rapidamente que o possibilitado por difuso passiva a partir do lquido extracelular. Por este motivo, a glndula tireide dotada de um mecanismo altamente sofisticado para captar iodeto ou, simplesmente, bomba de iodeto, que se responsabiliza por fornecer todo o iodeto necessrio intensa sntese hormonal. A tireide concentra iodeto contra um gradiente eletroqumico: Eltrico, porque o iodeto negativo e o interior da clula onde penetra tambm; Qumico, porque a concentrao intracelular 25 a 40 vezes maior que o externo.

Normalmente a tireide contm cerca de 10 g de iodeto livre ou permutvel, em comparao com 5000 a 7000 g de iodo organicamente ligado. O iodeto passa do capilar para o interstcio tiroidiano por simples difuso, mas do lquido intersticial para o interior da

clula folicular h transporte ativo, mediante operao da bomba de iodeto ATP-dependente . Este iodeto bombeado mescle-se com o originado por desiodinao de aminocidos iodados da prpria tireide. A captao do iodeto pela tireide estimulada pelo TSH, que aumenta a quantidade (hiperplasia) e o tamanho (hipertrofia) de cada clula. Assim, a captao de iodeto est diminuda pela hipofisectomia ou quando a produo do TSH deprimida por uso de hormnio tireideo exgeno. Os ons perclorato e o tiocianato inibem o mecanismo de transporte de iodeto, reduzindo deste modo a sntese de hormnio por falta de matria-prima. Carbonato de litium, administrado em pacientes com psicose manaco depressiva, interfere com vrias etapas do metabolismo tiroidiano do iodo, podendo inibir a liberao do hormnio. A dexametazona, um glicocorticide sinttico, tambm capaz de interferir no metabolismo do iodo pela tireide. O tecido tireoidiano no o nico capaz de concentrar iodo, j que isso tambm ocorre com as glndulas salivares, a mucosa gstrica e intestinal, as glndulas mamrias, o colo uterino e a placenta. Estes rgos possuem bombas extra tireoidianas de iodetos. O iodeto incorporado pelas tireides logo organificado, isto , fixado em aminocidos para usa utilizao na sntese da tiroxina e da triiodotironina. Ao contrrio, as glndulas salivares, a mucosa gstrica e intestinal e a placenta no so capazes de organificar o iodeto captado, isto , no o fixam em substncias orgnicas. A glndula mamria, por sua vez, seria capaz de produzir diiodotirosina em vez de tiroxina ou triiodotironina. 1.4.5.4 A formao da tiroglobulina A tireoglobulina uma glicoprotena contendo cerca de 5 000 aminocidos (PM 660 000); de contedo em carboidrato no muito grande (aproximadamente 10%), e que inclui glucosina, fucose, galactose, manose e cido silico. Os aminocidos que faro parte da tireoglobulina compem o pool extracelular, sendo transferidos do plasma para as clulas foliculares; os mesmos so reunidos numa seqncia especfica ditada pelo RNAm transcrito do gene para tiroglobulina, mediante traduo citoplasmtica ribossmica. O produto que sai do retculo a prprotireoglobulina. A pr-pr-tireoglobulina armazenada no complexo de golgi, onde sofre reao com os carboidratos (processo de glicosilao), convertendo-se em prtireoglobulina. A passagem do retculo endoplasmtico rugoso, onde sintetizada, para o complexo de Golgi ocorre atravs migrao por canais especficos. A pr-tireoglobulina transformada em tireoglobulina madura mediante as reaes de iodinao (organizao do iodeto inorgnico), quando surgem MIT (em pequena proporo), DIT (grande quantidade), T3 e T4. De uma maneira geral, cada tireoglobulina contm uma ou duas molculas de T3, algumas molculas de T4 e vrias molculas de MIT e DIT. 1.4.5.5 A Organificao do Iodeto A organificao do iodeto, ou seja, sua converso numa forma de maior valncia capaz de iodinar resduos tirosil da tiroglobulina, corresponde ao segundo passo da biossntese hormonal. A iodinao feita pela peroxidase da tireide, a hemoprotena cujo grupo prosttico muito semelhante hemoglobina. A oxidao feita pelo iodo peroxidase da tireide utiliza perxido de hidrognio gerado normalmente pela clula. O perxido de hidrognio pode ser produzido na tireide com participao do NADPH e da citocromo redutase microssmica. No processo de organificao, parece que formado o on iodinium

(I+), sendo o perxido de hidrognio o agente oxidante. O iodeto deve perder um eltron para que possa deslocar o hidrognio do anel aromtico da tirosina. Iodotirosina ento produzida por uma reao entre o radical iodo e a radical tirosina. Cada molcula de tireoglobulina possui de 120 a 140 resduos de tirosina (valores obtidos por diferentes laboratrios de pesquisa), dos quais somente 25 esto iodados. O iodo se une posio 3 da molcula da tirosina, obtendo-se a 3-monoiodotirosina (MIT). Esta em seguida iodinada no carbono 5, dando origem 3,5 diiodo-tirosina (DIT). A iodoperoxidase da tireide um complexo enzimtico presente na membrana celular voltada para o colide (superfcie apical), nas membranas do retculo endoplasmtico e nas cisternas do complexo de Golgi das clulas foliculares. A iodinao orgnica ocorre mais intensamente na interface clula folicularcolide (borda apical), onde est grande quantidade de tiroglobulina recm-sintetizada sendo exocitada para dentro do colide. 1.4.5.6 A reao de acoplamento Aps a formao de MIT e DIT, ocorre condensao tambm oxidativa destas iodotirosinas, mediada outra vez pela peroxidase ocorre dentro da molcula de tireoglobulina, gerando T3 e T4. Na superfcie da molcula de tireoglobulina, a enzima de conjugao (a mesma peroxidase) capaz de unir duas molculas de DIT, formando uma molcula de T4. Pode, eventualmente, unir uma molcula de DIT com uma MIT, gerando T3. Como so formadas mais molculas de DIT que de MIT, mais provvel a formao de T4 que de T3, e por isso maior a liberao de tiroxina que de triiodotironina. Quando totalmente iodinada, uma molcula de tireoglobulina contm cerca de 6 a 7 resduos de MIT (monoiodotirosina), 4 a 5 DIT (diiodotirosina), 3 a 4 T4 (tiroxiina) e 0,2 a 0,3 de T3 (triiodotironina). Esses percentuais indicam que nem toda molcula de tireoglobulina contm T3. A reao de acoplamento possvel graas presena, na tireoglobulina, de 240 resduos de cistena, a maioria estabelecendo pontes dissulfeto intracadeia, o que aproxima uma parte da cadeia polipeptdica de outra distante na estrutura primria; desse modo, possvel a proximidade dos resduos MIT e DIT situados distantes uns dos outros quando se considera a estrutura primria da protena. Tanto a organificao do iodeto quanto o acoplamento so inibidos pelas tiourias, compostos usados no tratamento de hipertiroidismo. bem conhecido que a tiroxina e sobretudo a triidotironina estimulam diretamente o metabolismo tecidual em todas as idades, atuando como um grande catalisador na operao de vrios sistemas enzimticos. A tireide contm cerca de 90% do iodo corporal total, primariamente sob a forma orgnica, ou seja, ligado a compostos orgnicos. Todo o iodo presente nos hormnios tiroidianos deriva basicamente, dos produtos alimentcios salgados e da gua potvel; somente em alimentos de origem marinha que h iodeto em quantidades suficientes para satisfazer as necessidades dirias sem suplementao presente no sal iodado. O consumo diettico inadequado constitui a causa mais importante da deficincia de iodo, gerando bcio endmico. O iodeto absorvido deixa de circular pelo sangue atravs dos mecanismos: absorvido e concentrado pela tireide ou excretado na urina. O percentual de iodeto captado pela tireide a cada 24 horas varia amplamente, na dependncia do nvel de ingesta. Nas reas em que a ingesta superior a 50 g, a captao pela tireide oscila entre 5 e 30%. A entrada de iodeto na clula excede o ritmo de organificao e o ritmo de retrodifuso de volta para o interstcio. Desse modo, a

concentrao de iodeto intracelular sempre de 25 a 40 vezes maior que a do plasma, compondo aquilo que se convencionou chamar de razo tireido-plasmtica de iodeto. Em tireides hiperfuncionantes, esta razo pode elevar-se para at 500. O mecanismo ntimo de atuao da bomba de iodetos ainda no foi esclarecido, mas sabe-se hoje que a energia necessria para este transporte ativo deriva da operao de uma ATPase Na+K+ modificada. O processo de glicosilao muito mais lento que a sntese da cadeia polipeptdica, podendo representar a etapa limite do processo de biossntese da tiroglobulina. Usualmente, cada molcula de tiroglobulina leva 4 horas para ser sintetizada. A tireoglobulina armazenada no colide folicular em camadas semelhantes a escamas de cebola. As camadas mais superficiais, que so as formadas so as mais recentemente, so tambm as primeiras a ser utilizadas.

1.4.5.7 Peroxidase A peroxidase da tireide encontrada fortemente ligada s membranas subcelulares da clula folicular da tireide, principalmente as do retculo endoplasmtico e a membrana plasmtica apical. A enzima uma hemoprotena, com necessidade absoluta de H2O2. O iodeto deve perder um eltron para que possa deslocar o hidrognio do anel hidrognio do anel aromtico da tirosina. Iodotirosina ento produzida por uma reao entre oradical iodo e o radical tirosina. O aceptor de eltrons, portanto, oxidante imediato o perxido de hidrognio, formado atravs reduo do NADH por meio da citocromo redutase. A reao do iodo com a tirosina engloba a produo de um radical de iodo livre e tambm a oxidao da tirosina ao unir-se a este radical. Concentraes elevadas de iodo podem inibir estareao, compondo parte do efeito Wolf- Chairkoff. No processo de acoplamento, uma molcula de DIT liga-se ao grupo fenlico de outra molcula de DIT, formando uma molcula de tiroxina (T4) e deixando a cadeia lateral da alanina ainda presa cadeia polipeptdica. Quando uma molcula de MIT se acopla a uma de DIT, forma-se triiodotironina (T3). Este processo de acoplamento parece criar condies de estabilidade estrutura da tireoglobulina. 1.4.5.8 O efeito Wolf-Chairkoff O efeito Wolf-Chairkoff consiste no bloqueio, por altas doses de iodo dadas agudamente, sobre as reaes de organificao e acoplamento, com inibio da glndula tireide. Considerando-se o papel fisiolgico do iodeto na sntese de hormnios tireideos, parece paradoxal que a presena de elevadas concentraes plasmticas de iodeto possa exercer efeitos inibitrios sobre a funo da glndula tireide. Este efeito antitireideo requer concentraes elevadas de iodeto no sangue, os quais podem ser alcanados com ingesta de lugol (soluosupersaturada de iodo). Tal ao parece ser devida ao bloqueio de alguns dos efeitos do TSH, tais como estimulao da adenilato-ciclase tireidea e da captao de gotculas de colides pelas clulas foliculares. Devido a esse efeito, o iodeto tornou-se clinicamente til no tratamento do hipertireoidismo, sobretudo como medida de preparao no pr-operatrio. Alm dos efeitos das altas concentraes de iodeto acima descritos, pode-se administrar I131 (iodo radioativo) em altas doses a pacientes com hipertireoidismo. Este iodo acumula-se na glndula pela operao da bomba de iodetos, sofre organificao em 10 segundos e mata a clula por leso radioativa. O efeito usualmente transitrio, mas em

algumas pessoas o uso crnico de iodo est associado diminuio da atividade da glndula tireide. Indivduos com hipertireoidismo da doena de Graves- Basedow so particularmente sensveis ao efeito, podendo inclusive desenvolver hipotireoidismo quando tomam iodo cronicamente. A tireide fetal particularmente sensvel ao efeito Wolf-Chairkoff, de modo que mulheres grvidas devem evitar o uso de iodo, pois isso pode produzir bcio com hipotiroidismo no feto.
1.4.6 Secreo hormonal

A hidrlise da tireoglobulina libra os aminocidos comumente encontrados em protenas e os derivados iodados de L-histidina, L-tirosina e L-tironina. O processo de secreo hormonal tem incio quando ocorre pinocitose do colide. Forma-se um vacolo digestivo quando da fuso com lisossoma, no interior do qual h protelise, com liberao de T3 e T4 pela superfcie basal da clula folicular. As gotculas de colide reabsorvidas fundemse aos lisossomas e as enzimas proteolticas dessas organelas hidrolisam a tireoglobulina, dentro do assim formado vacolo digestivo. Nos lisossomas existem tambm glicosdases, as quais degradam os carboidratos da tiroglobulina. As iodotirosinas no efetivas (MIT e DIT) perdem seu iodo por ao da enzima iodotirosina deiodinase (desalogenase), uma enzima NADPH dependente. A maior parte desse iodo reutilizado para sntese hormonal, embora uma pequena frao seja perdida para o sangue. Na base dessas clulas, existe uma rica rede de capilares na qual so liberados os hormnios. As microvilosidades parecem estar relacionadas com o engolfamento da tireoglobulina pela clula folicular, como vacolos de colide. Uma pequena quantidade de tireoglobulina escapa inalterada para dentro do espao extracelular e removida pelos linfticos. O hormnio tiroidiano que aparece no sangue oriundo do estoque coloidal de tireoglobulina. A tireoglobulina recm-iodada novamente captada pelas clulas foliculares por esse processo de endocitose de colide. A tireoglobulina no possui propriedades hormonais; estas s aparecem aps liberao das iodotironinas em conseqncia da protelise da tireoglobulina.
1.4.7 Transporte hormonal

Os hormnios tireoidianos liberados da tireoglobulina so transferidos para a corrente circulatria onde so imediatamente, ligados a protenas transportadoras especficas. O hormnio ligado corresponde quele combinado com trs diferentes transportadores: TBG (globulina de ligao de tiroxina) Transtiretina (antigamente denominada pr-albumina) 3. Albumina.

Destas, a mais importante a TBG, capaz de transportar 75% do hormnio srico. A TBG transporta 60% do T4 e 45 do T3 a transferrina 30% do T4 e 45% do T3 e a albumina 10% do T4 e 10 % do T3. T4 total = 8 g/100 ml de soro (5,5 a 13) T3 total = 0,3 g/100 ml de soro

T4 livre = 0,002 g/100 ml de soro T3 livre = 0,0015 g/100 ml de soro. As protenas plasmticas desempenham um papel crtico no transporte, na distribuio e no metabolismo do hormnio tireideo. As iodoprotenas circulantes ligadas s protenas de transporte apresentam-se biologicamente inativas, enquanto que o hormnio livre exerce as atividades biolgico caractersticas. A forte ligao com as protenas plasmticas permite a manuteno de nveis baixos, porm estveis do hormnio. A ligao dos hormnios tireoidianos com as protenas transportadoras reversvel, estabelecendo-se assim um sistema em equilbrio dinmico entre as fraes livre e ligada desses hormnios. A frao livre responsvel pelos efeitos hormonais e pelo feedback hipotlamo-hipfise-tireide. A TBG uma glicoprotena de PM 55000 sintetizada no fgado. TBG mantm um grande reservatrio circulante de T4, que minimiza as conseqncias adversas de alteraes agudas da funo tireidea. A adio de hormnio tiroidiano ao plasma, numa quantidade suficiente para todo um dia, causa apenas um aumento de 10% na concentrao de T4 total e livre. Por outro lado, depois de parada as funes da tireide so necessrios 7 a 10 dias para que a concentrao plasmtica diminua em 50%.
1.4.8 Cintica hormonal

Uma vez circulando pelo organismo, vrios so os destinos metablicos dos hormnios tiroidianos, que inclui penetrao nas clulas-alvo para exercer sua funo, degradao nos anis aromticos, degradao na cadeia lateral, etc. Os hormnios tiroidianos so degradados perifericamente em ritmos diferentes, de forma que desaparecem da circulao com meias-vidas de 6,5 dias para T4 e de 1,5 dias para o T3; isso eqivale a dizer que cerca de 10% de T4 e 45% de T3 circulantes so renovadas diariamente. A principal transformao metablica perifrica a deiodinao. A deiodinao do t4, ocorrendo no anel distal (tirosil), gera T3, sobretudo nos rins e fgado, processo conhecido como "converso perifrica de T4 em T3". Aproximadamente 80% da tiroxina produzida diariamente so degradadas via converso em T3. Os 20% restantes da produo diria de T4 so excretados na bile, aps conjugao com cido glicurnico em nvel de hepatcito. T3 e T3 reverso (rT3), por sua vez, sofrem deiodinao tanto no anel proximal quanto no distal, gerando MIT e DIT, ambos sem atividade biolgica. Alm de desiodinao, os hormnios tiroidianos podem ser metabolizados na cadeia lateral carbnica, gerando cidos tetra iodoactico (TETRAC) e triiodoactico (TRIAC). Do iodeto proveniente da desalogenao (deiodinao) dos aminocidos iodados, cerca de 10 a 15% passam para o sangue, permanecendo o restante na glndula para reaproveitamento posterior. Assim, pouco mais de 99% dos hormnios esto ligados a protenas transportadoras: uma globulina que migra eletroforeticamente entre alfa 1 e alfa 2 (TBG), uma pr-albumina (TBPA), e albumina. Certos compostos competem com T3 e com o T4 pela ligao com a TBG, dentre elas os salicilatos e a fenitona (difenilhidantona); estas drogas podem, portanto, aumentar o teor de hormnio livre, biologicamente ativo. Estrgenos tendem a elevar o nvel de TBG, sem, contudo alterar a frao livre do hormnio; deste modo, na mulher grvida pode ocorrer elevao do teor de hormnio ligado, sem qualquer manifestao de disfuno tiroidiana. O fgado, o rim e o

msculo esqueltico constituem os principais stios de degradao hormonal. O iodo urinrio essencialmente inorgnico, enquanto o fecal quase que exclusivamente orgnico, na forma de hormnio conjugado.
1.4.9 Converso perifrica de T4 em T3

A glndula tireide produz apenas 20% do T3 produzido a cada dia, sendo que os tecidos extratireoidianos fornecem os 80% restantes; por outro lado, a tireide a nica fonte de tiroxina. O T3 de 3 a 5 vezes a potncia biolgica do T4 de quem deriva, podendo este ser ento considerado um pr-hormnio ou uma forma de transporte hormonal. Uma parte do T4 convertido em rT3 (T3 reverso), que desprovido de atividade biolgica, j que no pode ligar-se ao receptor nuclear. Duas classes de enzimas (iodotironina 5- deiodinase) esto envolvidas na converso perifrica de T4 em t3. O tipo I mais ativo nos rins e no fgado, e fornece T3 para o plasma, portanto, disponvel para uso por outros tecidos. O tipo II est presente no sistema nervoso central, hipfise, tecido adiposo e placenta, fornecendo T3 para uso local, na prpria clula que o gerou. Assim, 80% do T3 intracelular no crtex cerebral e 60% do T3 hipofisrio so fornecidos pela deiodinase tipo II desses tecidos, sem consumir o que lhes chega por via sangnea. A deiodinase tipo I prontamente inibida pelo glicorticides e pelo propil-tiouracil, enquanto que o tipo II resistente a essa inibio e pode aumentar com hipotiroxinemia. O aumento na atividade da deiodinase tipo II representa um mecanismo homeosttico para manter a concentrao intracelular mesmo quando a produo de T4 est reduzida respectivamente. Aproximadamente 60% dos 80 g de T4 produzidos por dia so degradados por esta via, em condies estritamente fisiolgicas, podendo chegar a at 80% do T3. A retirada de um iodo do anel distal (fenil) do T4 leva formao do T3; a perda de um iodo do anel proximal (tirosil) do T4 leva a formao do chamado rT3 ou T3 reverso (3,3,5 triiodotironina), um composto virtualmente destitudo de atividade hormonal. Outros estados e fatores esto associados converso reduzida de T4 em T3, e, com freqncia, a converso reciprocamente aumentada de T4 em rT3. Esses fatores incluem gravidez, jejum, estados estressantes, doenas catablicas, hepatopatia, insuficincia renal, excesso de glicorticides, tiouracil e propranolol.
1.4.10 Mecanismo de Ao

A primeira evidncia da atuao nuclear do hormnio tiroidiano consiste no fato de haver imediato aumento no teor de RNAm aps administrao do hormnio e clulas isoladas. Os receptores especficos para o hormnio tiroidiano j foram encontrados na glndula hipfise, fgado, rim, crebro, linfcitos e corao. Os receptores em cada um desses tecidos so semelhantes entre si, na medida em que representam protenas no-histona, de PM 50000 e afinidade 10 vezes maior para o T3 que para o T4. Os efeitos do hormnio esto relacionados ao grau de saturao desses receptores nucleares para T3. Recentemente, foi descrito que o receptor gerado pelo gene c-erb-oncogene. Eventualmente, pequenas protenas citoplasmticas ligam-se no citoplasma ao hormnio tiroidiano, mas essa ligao dificulta a posterior interao com o receptor nuclear verdadeiro; nesse caso, tais protenas citoplasmticas funcionam como inibidores hormonais, e no exatamente como receptores. Um nmero grande, porm repetitivo de eventos segue-se interao do T3 ao seu receptor
nuclear.

Aumenta atividade da RNA polimerase I Aumenta atividade da RNA polimerase II Aumentam o teor de protenas no histonas (acidfila) Aumenta o teor e produtividade das globulinas Aumenta atividade da fosfoquinase nuclear Aumenta a concentrao de RNAm do GH Aumenta o teor de RNAm de vrias protenas.

Os efeitos dos hormnios tireoidianos sobre a expresso gnica ajudam a explicar a maior velocidade de sntese protica com acelerao na atividade de mais de 100 sistemas enzimticos. O receptor para hormnio tiroidiano uma nucleoprotena que se liga ao DNA e ao hormnio tiroidiano com uma afinidade ("vontade de se ligar") ao T3 que 10 vezes maior que o T4, mostrando mais uma vez que T3 o hormnio ativo. O hormnio tiroidiano controla a sntese de protenas pelas diversas clulas-alvo mediante atuao em nvel da transcrio nuclear, estabilizao de RNAm formados, e/ou ambos os mecanismos.

1.4.11 Efeitos Mitocondriais diretos

Na mitocndria, as oxidaes biolgicas so acopladas ou ligadas gerao de ATP; tal acoplamento finamente regulado pelo nvel circulante do T3, que determina o nvel de ocupao dos receptores intramitocondriais. Recentemente, estudos demonstram que a condutncia de membrana mitocondrial ao prton aumenta, e esse parece ser o mecanismo ntimo do desacoplamento da cadeia respiratria. Os hormnios tiroidianos atuam na mitocndria aumentando a atividade das enzimas oxidativas e do ciclo de Krebs, alm de modularem o acoplamento da cadeia respiratria fosforilao oxidativa. 1.4.11.1 Efeitos Perifricos do Hormnio Tiroidiano A administrao de hormnio tiroidiano no homem determina aumento na produo de calor associado maior consumo basal de oxignio, sendo esse conjunto descrito como aumento na taxa de metabolismo basal. 1.4.11.2 Efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos Virtualmente, todos os aspectos do metabolismo glicdico so afetados pelo hormnio tiroidiano, direta ou indiretamente, aps interferncia de outros hormnios, tais como insulina e adrenalina. A tiroxina tem efeito hiperglicemiante porque aumenta a neoglicognese e a absoro intestinal de glicose e galactose. No hipertireoidismo, a glicemia do jejum pode ser tambm normal, mas o aumento ps prandial exagerado, alterando a resposta ao teste de tolerncia oral a glicose (TTG). A glicemia sobe rapidamente aps a ingesta da dose de 75 g de glicose por via oral, atingindo nveis superiores aos observados nos indivduos normais, porm caem tambm rapidamente, diferenciando-se assim das curvas diabticas, cuja queda lenta, ou no ocorre dentro de duas horas aps o incio do teste. A tiroxina no induz diabete em animais com pncreas intactos, mas sim naqueles com doena pancretica. O hipotiroidismo diminui a intensidade do diabetes pancretico, enquanto o hipertireoidismo o agrava. A magnitude dos efeitos glicogenoltico (glicogenlise = quebra de glicognio) e

hiperglicmico da adrenalina dependem do hormnio tiroidiano, que influencia a sensibilidade tecidual catecolamina. Tal elevao na sensibilidade ocorre via maior responsividade (melhor acoplamento) do complexo adenil-ciclase de membrana. Alm disso, T3 potencializa os efeitos da insulina sobre o consumo de glicose. 1.4.11.3 Efeitos sobre o Metabolismo Lipdico H hipermetabolismo lipdico, com aumento nos ritmos de sntese e degradao. Como a degradao mais intensa, o hipertiroidismo est associado a diminuio do panculo adiposo e dos estoques corporais de gordura. Tipicamente, reduzem as concentraes plasmticas de colesterol, triglicerdeos e fosfolipdeos. Demonstrou-se que a tiroxina estimula a sntese de colesterol assim com os mecanismos de sua extrao plasmtica, mediante elevao no nmero de receptores corporais para LDL. Em conseqncia, diminui o nvel de colesterol srico. Estimulam tambm os mecanismos de degradao das lipoprotenas de baixa densidade, responsveis pelo transporte do colesterol, fosfolpides e carotenos. O desvio do metabolismo glicdico para lipdico, em busca de maior disponibilidade de molculas mais ricas em energia para compensar o desacoplamento da cadeia respiratria, usualmente modulado por estimulao de outros hormnios, sobretudo o glucagon, glicocorticides, adrenalina e GH, todos eles hormnios hiperglicemiantes. De fato, ocorre aumento na quantidade de receptores para esses hormnios no hipertiroidismo. No hipertiroidismo o emagrecimento um sinal que se deve elevao do metabolismo basal com perdas das reservas corporais de gorduras. Da mesma forma, a administrao de doses elevadas de hormnios tireoidianos determina emagrecimento, enquanto doses pequenas ou moderadas aumentam o peso por estimular o apetite. No hipertireoidismo tambm ocorre diminuio da absoro intestinal de triglicrides, entre eles o da triolena. A administrao de triiodotironina normaliza sua absoro intestinal. 1.4.11.4 Metabolismo de Coenzimas e Vitaminas Como tanto os processos de sntese quanto de degradao so incrementados pelo hormnio tiroidiano, as necessidades de vitaminas aumentam na vigncia de hipertiroidiano (que causa hipermetabolismo). Alm disso, pode ocorrer defeito na converso de piridoxina em Piridoxal-fosfato, bem como na sntese de NAD e NADP a partir da nicotinamida, quando existe excesso de hormnio tiroidiano. De modo semelhante, a sntese de FAD requer ativao de flavoquinases dependentes de hormnio tiroidiano, de modo que no hipotiroidismo h escassez desta coenzima. 1.4.11.4 Efeito sobre o Metabolismo das Protenas Aps interagir com o receptor intranuclear, o hormnio tiroidiano autoriza a formao de vrios RNAm, que sero traduzidos nas respectivas protenas. Dentre outras, aumentam as quantidades de vrias protenas celulares, inclusive receptores para outros hormnios (como para estrgeno, prolactina e catecolaminas), receptores para lipoprotenas (LDL), miosina, protenas da matriz ssea, etc. Entretanto, as mais importantes substncias cujas snteses so aumentadas so diversas enzimas de vrios sistemas metablicos. A administrao dos hormnios tiroidianos no determina aumento do crescimento osteomuscular, salvo nos casos

de nanismo hipotireoidiano humano; nesta circunstncia, o uso de doses baixas de hormnios tiroidianos os faz crescer, sintetizar protenas e reter nitrognio. Entretanto, o emprego de doses mais elevadas aumenta o catabolismo protico. Por outro lado, a administrao de doses excessivas em crianas em fase de crescimento no induz o aparecimento de gigantismo, como ocorre com o GH. Nos indivduos portadores de hipertireoidismo eleva-se o catabolismo protico e a excreo de nitrognio urinrio. Em nveis muito elevados, os hormnios tiroidianos aumentam o catabolismo protico, com elevao na aminoacidemia e aumento no nitrognio urinrio. Boa parte desses aminocidos consumida pelo fgado, onde se d intensa neoglicognese. O indivduo com hipotireoidismo usualmente tem glicemia normal, mas entre em hipoglicemia se colocado em jejum, pois se reduz sua capacidade de realizar gliconeognese. Muitos autores consideram que a ao catablica protica da tiroxina se deve ao aumento do metabolismo celular. Desta forma, se no hipertireideo estes efeitos no forem contrabalanados por um aumento da ingesta protica, haver uma diminuio das reservas proticas e de gorduras, com conseqente emagrecimento. O efeito catablico nos msculos esquelticos intenso no hipertireideo, podendo ocorrer atrofia muscular, sendo freqente a observao de aumento da excreo urinria de creatinina (creatininria). Esta creatininria se deve ao excesso de tiroxina que dificulta a converso de creatina em creatinina. Nos hipertireideos observa-se tambm a mobilizao das protenas do tecido sseo, o que induz hipercalciria e a certo grau de osteoporose.

1.4.11.5 Efeito Potencializador do Simptico Existe uma relao estreita entre as funes tireoidianas e as do sistema nervoso autnomo. Sabe-se que h muito tempo que os hormnios tireoidianos potencializam os efeitos biolgicos do sistema nervoso autnomo simptico, sobretudo aqueles mediados por receptores beta. O T3 atua aumentando a sensibilidade da adenil-ciclase, e tambm aumentando o nmero de receptores beta na superfcie celular. Alm disso, no corao, elevase o teor de miosina V1 que exibe atividade ATPasica menos eficiente, ou seja, consome mais ATP por batimento (embora seja capaz de contrair-se mais rapidamente). Um paciente com hipertireoidismo exibe manifestaes de hiperativao simptica, embora os nveis de catecolaminas estejam normais. 1.4.11.6 Crescimento e Amadurecimento Neural Os hormnios tireoidianos so essenciais para o desenvolvimento somtico e, principalmente, do sistema nervoso central. Cretinismo uma condio em que, dentre outros, h hipodesenvolvimento cerebral, com retardo mental. O hormnio tireoidiano tem vrias aes metablicas que so crticas sobre o desenvolvimento do sistema nervoso central. Havendo deficincia de hormnio na vida intra uterina, verifica-se: pobre crescimento do crtex cerebral e cerebelar, da proliferao dos axnios e de dendritos e lentificao do processo de mielinizao. Quando a deficincia de hormnio tireoidiano no identificada e tratada imediatamente aps o nascimento, pode ocorrer leso cerebral irreversvel. Os defeitos anatmicos citados em geral se acompanham de anormalidades bioqumicas graves. Tais

aberraes bioqumicas incluem defeitos na sntese de cidos nuclicos, de lipdeos complexos, da bainha de mielina e do sistema glicoltico. 1.4.11.7 Outros Efeitos Sobre o tubo digestivo, verifica-se aumento na taxa de absoro e da motilidade intestinal. Nos dois sexos, o hormnio tiroidiano desempenha importante papel permissivo, em que tanto o excesso quanto a deficincia do hormnio resultam em irregularidades menstruais, alteraes na espermatognese e infertilidade. No hipotiroidismo h alteraes no ciclo menstrual, que pode chegar at a amenorria. Tal fenmeno tem sido atribudo ao fato de que, naquela circunstncia, h hiperproduo hipofisria de TSH, por falta de inibio pelo hormnio tiroidiano. Ocorre que a prolactina tambm liberada, causando menor produo de gonodotropinas (LH e FSH), com distrbio no eixo hipotlamo hipfise - Gonadal. 1.4.11.8 Aumento do Metabolismo Basal O mais conhecido dos efeitos do hormnio tiroidiano o aumento do consumo basal de oxignio, com elevao na termognese. Existem ao menos dois mecanismos pelos quais o hormnio tiroidiano eleva a taxa de metabolismo basal (medido pelo consumo de oxignio e pelo aumento da produo de calor): Desacoplamento da cadeia respiratria Desacoplamento das bombas de membrana sobretudo a ATPase Na/K.

.1.4.11.9 Desacoplamento da cadeia respiratria: Quando a cadeia respiratria est adequadamente acoplada fosforilao oxidativa do ADP at ATP, temos a formao de aproximadamente 3 ATP por NADH (2,7 ATP/mol de NADH, para ser exato); o hormnio tiroidiano pode produzir desacoplamento da cadeia respiratria, de modo que menos ATP formado por cada NADH. A energia antes armazenada no ATP perdida na forma de calor. Alm disso, maior quantidade de NADH necessria para produzir a quantidade normal de ATP, de modo que maior quantidade de molculas combustveis dever ser processada. Indivduos com hipertireoidismo exibem perda de peso a despeito de grande apetite, refletindo esse maior consumo de combustveis. Maior quantidade de oxignio necessria para oxidar o NADH. Estudos da dcada de 70 demonstraram que T3 desacopla a cadeia respiratria apenas em concentraes elevadas; seus autores argumentaram, poca, que isso afastava a possibilidade de haver desacoplamento da cadeia respiratria, pois elevadas concentraes mitocondriais s seriam alcanados com nveis plasmticos elevados suprafisiolgicos. De fato, em condies fisiolgicas, no existe o desacoplamento da cadeia respiratria: tal fenmeno s ocorre no hipertireoidismo. Pessoas que no se atualizam desde os anos 70 continuam acreditando em algum mecanismo misterioso para explicar a calorignese excessiva, j que no aceita o desacoplamento como fato cientfico.

1.4.11.10 Desacoplamento da bomba de sdio Dentre os processos que exigem ATP como fonte de energia nas clulas em repouso, o transporte de Na+, envolvendo a ATPase Na+/K+ dependente, representa o maior consumidor celular de ATP. Acredita-se que as bombas de sdio representam em mdia de 40 a 45% de todo o ATP consumido diariamente pela clula. Alm de garantir a sobrevivncia da clula num meio rico em sdio, essa bomba de sdio uma das principais fontes de calor para a manuteno da temperatura corporal e estabilizao do ritmo das diversas reaes enzimticas. A regulao da eficincia energtica desta bomba, ou seja, a quantidade maior ou menor de ATP que gasto para manter fora da clula o sdio finamente regulada pelo hormnio tiroidiano. Ambos os desacoplamentos (da cadeia respiratria e da bomba de sdio) so capazes de aumentar significativamente a produo de calor. Todo esse calor dever ser dissipado, para manter constante a temperatura do organismo. Disso resultam as manifestaes clnicas de vasodilatao cutnea, com pele quente e ruborizada, alm do fenmeno doa emisso de "calor irradiante", observadas no hipertireoidismo. Receptores para hormnios tiroidianos foram identificados na membrana mitocondrial interna, sede da fosforilao oxidativa, e no genoma da Mitocndria. O consumo de oxignio normal situa-se em torno de 250 ml/min no adulto em repouso, podendo aumentar para at 400 ml no hipertireoidismo. A captao perifrica de glicose tambm aumenta a nvel, sobretudo de msculo esqueltico e tecido adiposo, mediado por aumento na sensibilidade insulina. Apesar disto, pacientes com hipertiroidismo tendem a ser hiperglicmicos, na medida em que o estmulo para a liberao de glicose heptica mais intenso que o estmulo para a captao perifrica. A hipocolesterolemia muito freqente e tem sido usada como um dos sinais diagnsticos do hipertireoidismo. A administrao dos hormnios tiroidianos normaliza esses defeitos metablicos. muito comum o uso indiscriminado de hormnio tiroidiano em tratamentos para emagrecer, nos medicamentos "milagrosos", geralmente associados a diurticos (para induzir perda de peso na forma de gua) e anfetamnicos (para reduzir apetite). Por outro lado, no hipertireoidismo, h elevao dos nveis plasmticos de colesterol, fosfolipdeos e de triglicrides, assim com deposio excessiva de gorduras no fgado. Quadro I: Protenas cujo sntese aumentada por T3: Glicoquinase Gliceroquinase Glicerolfosfato desidrogenase Glicose-6-fosfato desidrogenase Glicose-6-fosfato fosfatase NADPH-citocromo C redutase Fosfoenolpiruvato carboxiquinase

Piruvato carboxilase Enzima mlica Miosina V1 (corao) Hormnio do crescimento. Quadro II: Receptores hormonais e outras protenas de membrana Cuja Sntese regulada por T3: Receptor beta adrenrgicos Receptores para glucagon Receptores para GH ATPase Na+K+ A resposta estimulao simptica est aumentada no hipertiroidismo em relao freqncia e fora de contrao cardaca liplise e glicogenlise heptica. Tais respostas so devidas no apenas a aumento na quantidade de receptores beta, mas tambm a um melhor acoplamento do receptor externo ao stio cataltico intracelular no complexo da adenilciclase. No feto, os receptores para T3 e a atividade da iodotironina desiodinase (que converte T4 em T3) esto aumentados, o que garante elevada atividade hormonal nesta etapa crtica do desenvolvimento. Tais aes so potencializadas pela menor atividade da deiodinase cerebral (que degrada T3). Em adultos e crianas, o hormnio tiroidiano atua no sentido de despertar a viglia, eleva o estado de alerta, a resposta a vrios estmulos sobre o sistema nervoso central, tais como fome. A capacidade de memorizao e de aprendizagem aumenta em resposta elevao dos nveis de T3 O desacoplamento da cadeia respiratria um fato comum, produzido por diversas substncias, algumas delas semelhantes ao hormnio tiroidiano. Uma das mais estudadas a dinitro-para-fenol, mas vrios anlogos da tirosina foram estudados em relao a esse efeito. Tais compostos podem desacoplar a cadeia respiratria mesmo quando no possuem atividade biolgica hormonal. O desacoplamento produzido pelos anis aromticos da tirosina, sendo esta a caracterstica comum a todos os agentes desacopladores at o momento estudado. Na vigncia de hipertiroidismo, no s aumenta a quantidade de bombas na superfcie celular, como tambm h maior gasto de ATP para realizar o mesmo trabalho. A queda na eficincia desta ATPase de membrana termina por consumir maio quantidade de ATP para manter o interior da clula livre do Na+.

1.4.12 Regulao da Funo Tiroidiana

Toda a hormonognese tiroidiana somente possvel com integridade e com adequado estmulo de seu hormnio especfico, a tireotrofina, tireotropina ou hormnio tireotrfico (TSH), produzido nas clulas basfilas (tirtrofos) da hipfise anterior. Sem o estmulo do TSH, como ocorre nos hipofisectomisados, a tireide atrofia e o indivduo entram num quadro

de hipotiroidismo. O TSH estimula todas as etapas da sntese de hormnio tiroidiano, bem como sua liberao, ativando receptores de membrana que aumentam o teor intracelular de AMP cclico (ativao da adenil-ciclase). Na circulao, o TSH se encontra ligado s protenas plasmticas. Esse hormnio mantm a estrutura, regula a funo da tireide e a secreo de seus hormnios. Contm hexoses, hexosaminas e cido silico, sendo formada por duas cadeias polipeptdicas chamadas alfa- TSH e beta-TSH. O TSH aumenta de imediato a pinocitose do colide e oxidao de glicose, sobretudo pela via da pentose-fosfato. A seguir, aceleram-se a sntese de tireoglobulina e o ritmo de captao de iodetos. Por fim, h aumento do tamanho das clulas foliculares, reduo na quantidade de colide e menor fluxo sangneo pela tireide. 1.5 O Feedback Hipotlamo-Hipfise-Tiroidiano Os hormnios tireideos inibem a secreo de TSH quer agindo diretamente sobre a hipfise anterior, que sobre o hipotlamo. Toda vez que o teor plasmtico de T3 T4 diminui, a hipfise estimulada a, diretamente (e indiretamente pelo TRH), a liberar mais TSH, o que por sua vez estimula a funo tireidea. O oposto ocorre, quando se elevam as concentraes de T3 e T4 livres. O mecanismo pelo qual o hormnio tiroidiano inibe a sntese e secreo de TSH inclui captao de tiroxina (T4)com sua posterior converso em T3 pela iodotironina 5desiodinase, seguida de ligao com o receptor nuclear e reduo na transcrio dos genes que codificam a sntese tanto de TSH quanto do receptor do TRH hipotalmico. H evidncias que sugerem pouca participao do neurnio secretrio hipotalmico no feedback que regula a liberao de TSH; parece que todo o controle ocorre ao nvel da clula tireotrfica hipofisria. A atividade inibitria do hormnio tiroidiano sobre o eixo hipotlamo-hipofisrio mediada por uma protena cuja sntese induzida pela ligao do hormnio com seu receptor especfico dentro do ncleo da clula tireotrpica.
1.5.1 O Papel do Hipotlamo

O TRH (hormnio hipotalmico liberador de TSH) quimicamente corresponde ao piroglutamil-histidilprolinamida e secretado por neurnios especializados nisso na primeira capilarizao do sistema porta-hipofisrio, onde atinge concentraes relativamente elevadas em funo do pequeno volume de sangue a contido. Aps navegar pelo pednculo, o TRH atinge a segunda capitalizao, onde estimula a sntese e a liberao de TSH (hormnio estimulante da tireide). O TRH sintetizado por neurnios dos ncleos supra-ptico e paraventricular, os mesmos que sintetizam ADH e oxitocina. Diferentemente destes, que so transportados por via axnica at a neuro-hipfise, o TRH lanado na primeira capilarizao do sistema porta hipofisrio, ao nvel da eminncia mdia. Daqui, o TRH atinge a adenohipfise, por via sangnea. Clulas tireotrfas e lactotrofas contm receptores de membrana especficos para o TRH, que induz aumento no teor de AMP cclico intracelular. O resultado aumento na sntese de TSH. A presena de receptores para TRH em clulas lactotrofas da hipfise sugere um papel do tripeptdeo na secreo de prolactina. De fato, numa base maior, o TSH to ativo para estimular a liberao de prolactina quanto para produzir a de TSH. O TRH tambm um neurotransmissor cerebral, tendo sido identificado tambm na medula

espinhal. A infuso de TRH causa secreo de GH, mas somente em nefropatas ou portadores de acromegalia. Alm dos horm6onios T4 e T3, a somatostatina regula o nvel de TSH. O iodo representa outro fator na regulao da funo tiroidiana. Trata-se de glicoprotena produzida numa quantidade em torno de 100 g/dia, com meia vida em torno de 1 hora e que eliminada principalmente ao nvel do rim. O TSH uma glicoprotena, com PM 28000. A cadeia alfa-TSH muito semelhante, talvez idntica, do LH (hormnio luteinizante). A cadeia beta- TSH que confere a especificidade biolgica. A interrelao do hipotlamo, hipfise anterior e tireide constitui um mecanismo de retroalimentao (feedback) que controla a funo tiroidiana mantendo constantes os nveis plasmticos de hormnio tiroidiano. De fato, os hormnios tiroidianos no parecem afetar diretamente a secreo hipotalmica do tripeptdeo TRH, mas diminuem a quantidade de receptores hipofisrios ao TRH; desse modo, a responsividade da hipfise ao TRH flutua em funo do nvel do hormnio tiroidiano. No soro de pacientes com hipertiroidismo foi isolada uma substncia estimulante da tireide, de ao lenta e prolongada, denominada "estimulador tireoidiano de ao prolongada" ou tireotrofina de ao prolongada. Esta um anticorpo dirigido contra os receptores de TSH no nvel da tireide, dotado de atividade intrnseca, ou seja, capaz de aumentar os nveis de AMP cclico. A secreo de TSH obedece a um padro circadiano. O TSH secretado de modo pulstil, com flutuaes caractersticas a cada 1 a 2 horas. A secreo do TSH exibe um padro circadiano, em que sua concentrao mnima s 3 horas da manh e mxima em torno das 15 horas. Uma variao circadiana tpica caracterizada por uma elevao noturna que antecede o incio do sono. Se o incio do sono retardado, a elevao noturna fica maior e mais prolongada, enquanto que o sono precoce determina uma elevao menor e de durao curta 1.6 A CRTEX DA GLNDULA ADRENAL As duas glndulas adrenais, cada uma delas pesando cerca de 4 g, ficam nos plos superiores dos rins. Cada glndula composta por duas partes distintas: a medula adrenal e o crtex adrenal. A medula adrenal, os 20% centrais da glndula, est funcionalmente relacionada com o sistema nervoso simptico; secreta os hormnios adrenalina e noradrenalina em resposta estimulao simptica. Por sua vez, estes hormnios causam quase os mesmos efeitos que a estimulao direta dos nervos simpticos em todas as partes do corpo. O crtex adrenal secreta um grupo inteiramente diferente de hormnios, chamados de corticosterides. Estes hormnios so todos sintetizados a partir do esteride colesterol e tm frmulas qumicas semelhantes. No entanto, pequenas diferenas em suas estruturas moleculares Ihes do vrias funes muito diferentes, porm muito importantes. Dois tipos principais de hormnios adrenocorticais, os mineralocorticides e os glicocorticides, so secretados pelo crtex adrenal. Alm destes, so secretadas pequenas quantidades de hormnios sexuais, sobretudo hormnios andrognicos, que exibem no corpo aproximadamente os mesmos efeitos do hormnio sexual masculino testosterona.
1.6.1Qumica Fundamental

Todos os hormnios adrenocorticais so compostos esterides. So formados, sobretudo a partir do colesterol absorvido diretamente do sangue circulante por endocitose atravs da membrana celular. Esta membrana tem receptores especficos para as lipoprotenas

de baixa densidade que contm altas concentraes de colesterol, e a fixao destas lipoprotenas membrana promove o processo de endocitose. Pequenas quantidades de colesterol tambm so sintetizadas dentro das clulas corticais a partir de acetil- coenzima A; tambm esta pode ser usada para formar os hormnios adrenocorticais. Essencialmente todas as principais etapas ocorrem em duas das organelas da clula, as mitocndrias e o retculo endoplasmtico algumas etapas ocorrendo numa dessas organelas e algumas na outra. Cada etapa catalisada por um sistema enzimtico especifico. Mesmo uma alterao numa nica enzima do esquema pode causar a formao de tipos bastante diferentes e propores relativas diferentes de hormnios formados, como quantidades especialmente grandes de hormnios sexuais masculinizantes, feminilizantes, mineralocorticides ou glicocorticides ou uma combinao deles.
1.6.2 Relao Estrutura-Funo

o tomo de oxignio ligado ao carbono 18 do ncleo do colesterol que o mais importante ao fornecer a atividade mineralocorticide da aldosterona. A atividade glicocorticide do cortisol causada principalmente pela presena do ceto-oxignio no carbono 3 e pela hidroxilao dos carbonos 11 e 21.
1.6.3Principais Corticosterides

Mais de 50 diferentes esterides foram identificados no crtex adrenal; um nmero significativo de esterides foi introduzido como medicamentos pela indstria farmacutica. Os mais importantes dos hormnios adrenocorticais, inclusive os sintticos, so os seguintes: Mineralocorticides: Aldosterona (muito potente, perfazendo cerca de 90% de toda a atividade mineralocorticide) Desoxicorticosterona ou DOCA (tem 1/15 da potncia da aldosterona, mas secretada em quantidades muito pequenas) Corticosterona (discreta atividade mineralocorticide) 9-Fluorocortisol (sinttico ligeiramente mais potente que a aldosterona) Cortisol (atividade mineralocorticide muito pequena, mas secretado em grande quantidade) Cortisona (sinttica, pequena atividade mineralocorticide)

Glicocorticides Cortisol (muito potente, responsvel por 95% de toda a atividade glicocorticide) Corticosterona (fornece cerca de 4% da atividade glicocorticide total, mas muito menos potente que o cortisol) Cortisona (sinttica, quase to potente quanto o cortisol) Prednisona (sinttica, quatro vezes mais potente que o cortisol) Metilprednisona (sinttica, cinco vezes mais potente que o cortisol) Dexametasona (sinttica, inmeras vezes mais potente que o cortisol)

1.6.4 Transporte Hormonal

O cortisol combina-se no sangue, sobretudo com uma globulina chamada de globulina fixadora do cortisol ou transcortina (CBG) e, em menor extenso, com albumina. Por outro lado, a aldosterona combina-se apenas frouxamente com as protenas plasmticas, de modo que cerca de 50% esto na forma livre. Tanto na forma combinada quanto na livre, os hormnios so transportados pelo compartimento do liquido extracelular. Em geral, os hormnios so fixados nos tecidos-alvo ou destrudos dentro de 1 ou 2 h no caso do cortisol, ou dentro de cerca de 30 min no caso da aldosterona. Os esterides adrenais so degradados, sobretudo no fgado e conjugados especialmente para formar glicurondeos e, em menor extenso, sulfatos. Cerca de 25% destes so excretados na bile e, depois, nas fezes, e os 75% restantes, na urina. As formas conjugadas desses hormnios so inativas. Os mineralocorticides ganharam este nome porque afetam especialmente os eletrlitos (sais "minerais") dos lquidos extracelulares, sdio e potssio, em particular. Os glicocorticides ganharam seu nome porque exibem um efeito importante aumentando a concentrao de glicose sangnea. Tm efeitos adicionais sobre o metabolismo protico e dos lipdios, que so to importantes para o funcionamento do corpo quanto seus efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos, se no forem ainda mais importantes. Mais de 50 esterides foram isolados do crtex adrenal, mas apenas dois so de excepcional importncia para a funo endcrina normal do corpo humano: a aldosterona, que o principal mineralocorticide, e o cortisol, que o principal glicocorticide. O crtex adrenal composto por trs camadas relativamente distintas. A aldosterona secretada pela zona glomerulosa, a delgada camada mais externa de clulas na superfcie. O cortisol e vrios outros glicocorticides so secretados tanto pela zona fasciculada, a camada mdia, quanto pela zona reticular, a camada profunda. Os andrognios adrenais tambm so secretados por ambas estas camadas. As condies que aumentam a produo de aldosterona causam hipertrofia da zona glomerulosa, ao passo que no tm efeito sobre as duas outras zonas. Por outro lado, os fatores que causam secreo aumentada de cortisol e andrognios adrenais causam hipertrofia da zona fasciculada e da zona reticular enquanto tm pouco ou nenhum efeito sobre a zona glomerulosa. Alm da aldosterona e do cortisol, que so, respectivamente, os principais hormnios mineralocorticides e glicocorticides, outros esterides tendo uma ou ambas estas atividades so secretados em pequenas quantidades pelo crtex adrenal. Vrios hormnios esterides adicionais potentes que no so normalmente formados nas glndulas adrenais foram sintetizados e tm emprego em vrias formas de terapia. A partir desta lista fica claro que alguns desses hormnios tm tanto atividade mineralocorticide quanto glicocorticide. especialmente significativo que o cortisol tenha uma pequena quantidade de atividade mineralocorticide porque algumas sndromes de secreo excessiva de cortisol podem causar efeitos mineralocorticides importantes. Juntamente com seus efeitos glicocorticides muito mais potentes. A intensa atividade glicocorticide do hormnio sinttico Dexametasona, que tem atividade mineralocorticide quase zero, faz com que esta seja uma droga especialmente importante para estimular a atividade glicocorticide especfica. Cerca de 94% so normalmente transportados na forma fixada e cerca de 6% na forma livre. A concentrao normal de aldosterona no sangue cerca de 6 ng/dl (seis bilionsimos de 1 g) e a taxa de secreo de

150 a 250 pg/dia. A concentrao do cortisol no sangue , em mdia de 12 ng/ dl, com secreo mdia de 15 a 20 mg/dia.
MINERALOCORTICIDES

ALDOSTERONA - A perda total da secreo adrenocortical geralmente causa a morte dentro de trs dias a duas semanas, a no ser que a pessoa receba extensa terapia de sal ou injeo de mineralocorticides. Sem mineralocorticides, a concentrao do on potssio do lquido extracelular sobe acentuadamente, as concentraes de sdio e cloreto diminuem e o volume do lquido extracelular total e o do sangue tornam-se muito reduzidos. A pessoa logo desenvolve dbito cardaco diminudo, que prossegue para um estado semelhante ao choque seguido pela morte. Toda esta seqncia pode ser impedida pela administrao de aldosterona ou de algum outro mineralocorticide. De longe, a funo mais importante da aldosterona promover o transporte de sdio e de potssio atravs das paredes tubulares renais; uma funo menos importante promover o transporte de ons hidrognio. A aldosterona causa aumento do transporte e da troca de sdio e potssio - isto , absoro de sdio e excreo simultnea de potssio pelas clulas epiteliais tubulares, especialmente no tbulo coletor, no tbulo distal e no ducto coletor. Uma alta concentrao de aldosterona no plasma pode diminuir a perda de sdio na urina a uma quantidade muito pequena, de alguns miliequivalentes por dia. Ao mesmo tempo, a perda de potssio na urina aumenta muitas vezes. Inversamente, a falta total da secreo de aldosterona pode causar a perda de 10 a 20 g de sdio na urina por dia, uma quantidade igual a 1/10 a um quinto de todo o sdio do corpo. Ao mesmo tempo, o potssio conservado tenazmente no lquido extracelular. Apesar de a aldosterona ter um efeito potente na diminuio da taxa de excreo do on sdio pelos rins, a concentrao de sdio no lquido extracelular sobe muito pouco. A razo disto que, quando reabsorvido sdio pelos tbulos, h uma absoro osmtica simultnea de quantidades quase equivalentes de gua. Portanto, o volume do lquido extracelular aumenta quase tanto quanto o sdio retido, mas sem muita alterao na concentrao do sdio. O aumento da presso arterial ento causa uma excreo muito aumentada de gua e sal, que o fenmeno chamado de diurese de presso. Assim, de uma maneira indireta, depois que o volume do lquido extracelular tiver aumentado cerca de 5 a 15% acima do normal, em resposta aos excessos de aldosterona, a presso arterial tambm aumenta cerca de 15 a 25 mmHg, e esta hipertenso (presso sangnea alta) faz a excreo de gua e sal renal voltar ao normal, apesar do excesso de aldosterona. Inversamente, quando a secreo de aldosterona se torna zero, grandes quantidades de sal so perdidas na urina, no apenas diminuindo a quantidade de cloreto de sdio no lquido extracelular, mas tambm diminuindo o volume do lquido extracelular. O resultado uma grave desidratao do lquido extracelular e baixo volume sangneo, levando hipotenso arterial ou mesmo ao choque circulatrio. A perda excessiva de ons potssio a partir do lquido extracelular para a urina, sob a influncia do excesso de aldosterona, causa uma sria diminuio da concentrao do potssio plasmtico, com freqncia do valor normal de 3,5 a 5,1 mEq/1 para 1 a 2 mEq/l. Esta condio chamada de 1.7 HIPOCALEMIA Quando a concentrao do on potssio cai abaixo de cerca da metade at um tero do normal, desenvolve-se freqentemente grave fraqueza muscular. Esta causada pela alterao

da excitabilidade eltrica dos nervos e das membranas das fibras musculares, que impede a transmisso dos potenciais de ao normais. Quando sobe 60 a 100% acima do normal, tornase evidente a toxicidade cardaca sria, inclusive com fraqueza da contrao do corao e desenvolvimento de arritmia; concentraes progressivamente mais altas de potssio levam inevitavelmente parada cardaca. Apesar de a aldosterona causar sobretudo a excreo do potssio para dentro dos tbulos em troca da reabsoro de sdio, em muito menor extenso causa a secreo tubular de ons de hidrognio em troca de sdio.
1.7.1 Outros Efeitos

A aldosterona tem quase os mesmos efeitos sobre as glndulas sudorparas e glndulas salivares que tem sobre os tbulos renais. Ambas estas glndulas formam uma secreo primria contendo grandes quantidades de cloreto de sdio, mas muito do cloreto de sdio reabsorvido ao passar atravs dos ductos excretores, enquanto os ons potssio e bicarbonato so secretados. A aldosterona aumenta muito a reabsoro de cloreto de sdio pelos ductos. A aldosterona tambm acentua muito a absoro de sdio pelos intestinos, especialmente no clon, o que impede a perda de sdio nas fezes. Por outro lado, na ausncia de aldosterona, a absoro do sdio pode ser fraca, levando incapacidade de absorver cloreto e outros nions e gua tambm. 1.8 MECANISMOS CELULARES DA AO DA ALDOSTERONA A seqncia de eventos celulares que leva reabsoro aumentada do sdio : 1= Devido sua solubilidade lipdica, a aldosterona difunde-se prontamente para o interior das clulas epiteliais tubulares. 2 = No citoplasma das clulas tubulares, a aldosterona combinase com uma protena receptora, que tem uma configurao estereomolecular que permite apenas a combinao com a aldosterona ou com um composto extremamente semelhante. 3= O complexo aldosteronareceptor difunde-se para o ncleo, onde, aps sofrer alteraes adicionais, induz uma ou mais pores do DNA a formar RNAs mensageiros relacionados com o processo do transporte do sdio e do potssio. 4= O RNA mensageiro causa a formao de protenas especficas. As protenas formadas so uma mistura de (1) enzimas e (2) protenas transportadoras de membrana que, atuando todas juntas, so necessrias para o transporte de sdio, potssio e hidrognioatravs da membrana celular. Assim, a aldosterona no tem um efeito imediato sobre o transporte do sdio, mas tem que aguardar a seqncia de eventos responsvel pela formao da substancia ou substancias necessrias para o transporte do sdio. Cerca de 30 min so necessrios antes que aparea novo RNA nas clulas, e cerca de 45 min antes que a taxa de transporte de sdio comece a aumentar; o efeito atinge seu ponto mximo apenas depois de vrias horas.
1.8.1 Regulao da Secreo da Aldosterona

A regulao da secreo da aldosterona to profundamente entrelaada com a regulao da concentrao dos eletrlitos no lquido extracelular, volume do lquido

extracelular, volume sangneo, presso arterial e muitos aspectos especiais da funo renal, que no possvel discutir a regulao da secreo da aldosterona independentemente de todos esses outros fatores. A aldosterona secretada pela zona glomerulosa, uma camada delgada de clulas localizada na superfcie do crtex adrenal imediatamente abaixo da cpsula. So conhecidos quatro fatores que desempenham papis essenciais na regulao da aldosterona. Na ordem provvel de sua importncia, so os seguintes: A concentrao aumentada do on potssio no lquido extracelular aumenta muito a secreo de aldosterona. A atividade aumentada do sistema renina-angiotensina tambm aumenta muito a secreo de aldosterona. A concentrao aumentada do on sdio no lquido extracelular diminui ligeiramente a secreo de aldosterona. O hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) da glndula hipfise anterior necessrio para a secreo de aldosterona, mas tem pouco efeito no controle da taxa de secreo.

Dos fatores listados, a concentrao do on potssio e o sistema renina-angiotensina so de longe os mais potentes na regulao da secreo da aldosterona. A ativao do sistema renina-angiotensina, geralmente em resposta ao fluxo sangneo diminudo para os rins, pode causar um aumento de vrias vezes na secreo de aldosterona. Por sua vez, a aldosterona atua sobre os rins: (a) para ajudar a excretar o excesso de ons potssio (b) e para aumentar o volume sangneo e a presso arterial, fazendo assim com que o sistema renina angiotensina volte em direo a seu nvel normal de atividade. Estes mecanismos de controle por feedback so essenciais para a manuteno da vida. A aldosterona exerce cerca de 90% da atividade mineralocorticide da secreo adrenocortical, mas o cortisol, o principal glicocorticide secretado pelo crtex adrenal, tambm fornece uma quantidade significativa de atividade mineralocorticide, sua atividade mineralocorticide. Outros esterides adrenais secretados em pequenas quantidades que tm efeitos mineralocorticides so a Corticosterona que exerce, sobretudo efeitos glicocorticides, mas alguns efeitos mineralocorticides tambm, e a Desoxicorticosterona, que tem quase os mesmos efeitos que a aldosterona, porm com uma potncia que 1/50 da aldosterona. Portanto, a aldosterona faz com que o sdio seja conservado no lquido extracelular enquanto mais potssio excretado para a urina. O efeito resultante final do excesso de aldosterona no plasma aumentar a quantidade total de sdio no lquido extracelular enquanto diminui o potssio. Este aumento secundrio da excreo de gua e sal pelos rins como resultado de uma diurese de presso chamado de escape da aldosterona porque a taxa do ganho de sal e gua pelo corpo dali em diante zero. Enquanto isso, a pessoa desenvolveu hipertenso, que dura enquanto ela continuar exposta ao excesso de aldosterona. Sem tratamento imediato, isto geralmente causa a morte dentro de poucos dias aps as glndulas adrenais cessarem subitamente de secretar aldosterona. Por outro lado, quando a aldosterona deficiente, a concentrao do on potssio no lquido extracelular pode subir muito acima do normal. O efeito bvio disto diminuir a concentrao do on hidrognio no lquido extracelular. Este

efeito no muito forte, geralmente causando apenas um grau moderado de alcalose. O efeito sobre as glndulas sudorparas importante para conservar o sal do corpo nos ambientes quentes, e o efeito sobre as glndulas salivares necessrio para conservar o sal quando quantidades excessivas de saliva so perdidas. O cloreto de sdio no absorvido e a gua ento levam diarria, com perda adicional de sal do corpo. Uma das enzimas especialmente aumentadas a bomba de sdio e potssio nas membranas basolaterais das clulas tubulares renais. Outra protena, talvez igualmente importante, uma protena de canal inserida na membrana luminal das mesmas clulas tubulares que permite a rpida difuso dos ons de sdio da luz tubular para dentro da clula; ento o sdio bombeado pelo resto do caminho pela bomba de sdio-potssio localizada nas membranas basolaterais da clula. Estas clulas funcionam quase inteiramente de modo independente das clulas mais profundas da zona reticular e da zona fasciculada, que secretam cortisol e andrognios. A regulao da secreo da aldosterona quase inteiramente independente da regulao destes outros hormnios. Em contraste, os efeitos do on sdio e do ACTH no controle da aldosterona so pequenos. Apesar disso, uma diminuio de 10 a 20% da concentrao de on sdio no lquido extracelular, pode dobrar a secreo de aldosterona. No caso do ACTH, se houver mesmo uma pequena quantidade de ACTH, esta suficiente para permitir que as glndulas adrenais secretem aldosterona, mas a ausncia total de ACTH pode reduzir significativamente a secreo de aldosterona.