Rev Col Med Fis Rehab 2011; 21(1): 23-31

I NVESTIGACIN O RIGINAL

Toxina botulnica tipo A, una nueva opcin en el tratamiento de la sialorrea en nios con parlisis cerebral
Botulinun toxin A as a treatment to control sialorrhea in children with cerebral palsy
Doris Valencia Valencia, Andryu Mendoza

RESUMEN
Objetivo: la sialorrea ms all de los cuatro aos de edad en un nio es un evento patolgico, que ocurre cuando existe un dao neurolgico que altera el mecanismo de la deglucin. Considerando las diferentes utilidades de la toxina botulnica tipo A y entendiendo la inervacin de las glndulas salivales, nosotros propusimos que la inyeccin intraglandular de toxina botulnica tipo A podra reducir la secrecin de saliva y consecuentemente disminuir la sialorrea presente en un gran porcentaje de estos pacientes. Materiales y mtodos: treinta y seis pacientes con diagnstico de parlisis cerebral y severa sialorrea fueron seleccionados para aplicacin de toxina botulnica tipo A, bajo gua ecogrfica. Una dosis de toxina botulnica tipo A fue inyectada en las glndulas partidas y submandibulares bilateralmente. Para evaluar el impacto se utilizaron test cualitativos que median los criterios de disminucin de la salivacin segn los padres, la mejora en las habilidades de alimentacin y el nmero de baberos que se cambiaban da a da. Resultados: en los 36 pacientes evaluados se encontr mejora en los tems evaluados. El tiempo de mximo efecto fue de 9 meses, variando entre seis y doce meses. Los padres reportaron una reduccin satisfactoria de la salivacin en todo el periodo. Solo un paciente report no disminucin de la sialorrea ni mejora en el proceso de alimentacin. Ningn tipo de efecto adverso fue reportado ni sistmico ni local. No hubo alteraciones en la funcin motora de ningn paciente. Conclusin: la aplicacin de toxina botulnica tipo A en las glndulas submandibulares y partidas bilateralmente, bajo gua ecogrfica y anestesia general en nios con sialorrea, es una tcnica prometedora para reducir la produccin de saliva y por ende la sialorrea en los nios con parlisis cerebral, y probablemente una alternativa teraputica que ayude al tratamiento de la salivacin en nios con dao neurolgico. Palabras clave: toxina botulnica tipo A, parlisis cerebral, sialorrea, calidad de vida.
Recibido: 14 de abril de 2011 Aceptado: 15 de junio de 2011 Autores: Doris Valencia Valencia Mdico Epidemilogo Especialista en Medicina Fsica y Rehabilitacin. Departamento de Medicina Fsica y Rehabilitacin, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Fundacin Hospital la Misericordia, Bogot, Colombia. Andryu Mendoza Estadstico, Universidad Nacional de Colombia. Correspondencia: dvalenciava@unal.edu.co

2011 Revista ColombianaTipoMedicina Fsicaopcin en el tratamiento de la sialorrea en nios con parlisis cerebral Toxina botulnica de A, una nueva y Rehabilitacin Rev Col Med Fis Rehab

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ABSTRACT
Objective: the sialorrhea is a disabling symptom in children with Cerebral Palsy. Botulinum toxin A has been suggested as a treatment of sialorrhea because it acts blocking acetylcholine release from independent and motor nerve terminals. The purpose is to measure the efficacy of the Botulinum toxin A in the treatment of sialorrhea in order to reduce disability and disagreeable symptom that can adversely affect feeding and socialization of the children with cerebral palsy. Methods: this is a prospective pseudo experimental study in 36 patients with diagnosis of cerebral palsy. All patients received infiltrations with Botulinum toxin type A: two points of 10 units in parotids, and one point of 15 units in submandibular. They were applied bilaterally, guide by ultrasound and under general anesthesia. It applied a qualitative scale previous to the application of the toxin, and 15 days 3 months, 6 and 9 months later to the infiltration. That scale measured the behavior of the children, as far as number of used bibs, feeding, intensity and frequency of the sialorrhea. Epi info 2000 3.2.4 was used. Results: 36 children with diagnosis of cerebral palsy with ages between 13 and 17 years were studied; 18 men and 12 women. All children had significant changes in the number bibs used before and after the application. It was relevant the mothers perception about diminution of salivation, and progress in the feeding. Conclusion: this study suggests that Botulinum toxin A concerning the parotids and submandibular glands in patients with Cerebral Palsy can reduce, in a significant way, salivary flow during 36 weeks. There were no significant adverse side-effects and it was remarkable success on patients and families quality of life. Key words: botulinum toxin A, cerebral palsy, quality of life, sialorrhea.

INTRODUCCIN La salivacin excesiva puede ser una importante caracterstica clnica social y emocional que si aparece mas all de los cuatro aos de edad, es una expresin de alteracin en la fase oral de la deglucin, que afecta de manera significativa al nio y a su familia, traduciendo un dao en el sistema nervioso central. El pobre control en la coordinacin de la deglucin permite que se presente una excesiva cantidad de saliva en la cavidad oral. Los factores que predisponen a la salivacin en los nios con parlisis cerebral son: la espasticidad, la prdida del control motor selectivo, una disminucin en la frecuencia de la deglucin, un aumento de la sensibilidad intraoral, o una permanente lengua protruida1. La salivacin en los nios con parlisis cerebral empeora si existe un trastorno cognitivo asociado.
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Se ha reportado por muchos autores un 10% a 47% de pacientes con parlisis cerebral2. La salivacin es mediada por el sistema nervioso autnomo, en un complejo control neural del sistema simptico y parasimptico. Las glndulas submandibulares producen aproximadamente 60% a 70% de la saliva mientras que las partidas producen del 25% al 30% del total de la cantidad de saliva cuando se est en reposo. Con el estmulo la actividad de las glndulas partidas aumenta, interviniendo de manera significativa en el proceso de alimentacin, lo que ha llevado a algunos investigadores a intervenir slo con toxina botulnica a las glndulas submandibulares. El sistema parasimptico controla la secrecin glandular, los impulsos simpticos evocan respuestas que tienden a modular la composicin de la saliva.
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El tratamiento de la sialorrea ha sido extensamente descrito en la literatura. Los mtodos de tratamientos se dividen en no quirrgicos y quirrgicos3. Las opciones quirrgicas propuestas van desde la denervacin de las glndulas salivales realizando neurectomas transtimpnicas, cierre del conducto salivar de la partida o submandibular, o extraccin de una o varias glndulas salivales. Las terminaciones simpticas postganglionares secretan acetilcolina y bloquean los receptores, inhibiendo la estimulacin nerviosa de las glndulas salivares. Las drogas anticolinrgicas pueden ser usadas para disminuir la secrecin de la saliva, pero presentan efectos sistmicos amplios4 que desaconsejan su uso. En estudios en perros Shaari y cols.5 demostraron que la toxina botulnica tipo A reduce la produccin de saliva al producir un bloqueo en la liberacin de acetilcolina de la terminal nerviosa. Se ha estudiado el mecanismo de accin para el bloqueo de la salivacin de la siguiente manera: el Snap 25 es una protena citoplasmtica comprometida en la fusin de las vesculas sinpticas con la membrana presinptica, al romper el estmulo de la acetilcolina causando quimiodenervacin, la va secretoria se bloquea y por ende el estmulo para la produccin de saliva. Este proceso de denervacin y reinervacin se presenta ms lento que en las clulas musculares lo que explicara la eficacia por ms tiempo del efecto bloqueador. Bushara y cols.6 han sugerido la hiptesis de que la aplicacin de toxina botulnica en las glndulas partidas para tratar la sialorrea en pacientes con esclerosis lateral amiotrfica es eficaz y de duracin mayor que en las clulas musculares. En vista de las propiedades farmacolgicas de la toxina botulnica tipo A, nosotros esperamos la reduccin en la produccin de saliva y por consiguiente la disminucin de la salivacin en los pacientes estudiados.

Este estudio presenta el resultado de la inyeccin de toxina botulnica realizada bajo gua ecogrfica y anestesia general en las glndulas partidas y submandibulares de 36 nios con diagnstico de parlisis cerebral, quienes presentaban severa sialorrea.

MATERIALES Y MTODOS Treinta y seis nios con diagnstico de parlisis cerebral quienes tenan severa sialorrea fueron seleccionados de la consulta de Medicina Fsica y Rehabilitacin infantil de la fundacin Hospital la Misericordia. A todos los pacientes se les hizo firmar un consentimiento informado si su discapacidad motora lo permita y a todos los padres. Los criterios de inclusin fueron: condiciones mdicas que no contraindicaran el tratamiento, inyeccin de toxina botulnica no menos de 3 meses, no antecedentes de hipersensibilidad a la toxina botulnica, no uso de drogas anticolinrgicas, no procedimientos previos en cavidad oral. Para clasificar los pacientes y delimitar la severidad del problema, se tomaron dos tipos de cuestionarios que evaluaban: severidad de salivacin, nmero de baberos utilizados en el da, cambios en el hablar y cambios en el comer. De cada uno de los nios se registr su edad, sexo, severidad de la salivacin, caractersticas del habla (hablar), caractersticas del proceso de alimentacin (comer), la dosis, el nmero de puntos que se aplicaron, el nmero de glndulas a las que se le aplicaron, el diagnstico control para salivacin, el diagnstico control para hablar, y el diagnstico control para comer. Dentro de los datos se encuentran algunos datos faltantes en los diversos controles. Las caractersticas de los pacientes en las diversas variables continuas son anotadas en la tabla 1.
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Tabla 1 Media Edad Dosis N. glndulas N. puntos Salivacin Salivacin Crl 9,22 63,05 3,899 4,11 7,667 3,333 Mediana 9 60 4 4 8 2 Desviacin estndar 4,97 11,52 0,471 0,8323 1,23 2,086 Mnimo 2 40 2 2 5 0 Mximo 18 160 4 6 10 7 Rango 16 40 2 4 5 7 Rango intercuartil 7,75 11,25 0 0 1 3,25

Se present el doble de nios que de mujeres, es decir 12 mujeres y 24 hombres. Todos los pacientes recibieron el tratamiento bilateralmente. Tan slo a dos individuos se les aplic en dos glndulas y a tres individuos en tres glndulas; a los dems individuos se les aplic en cuatro glndulas. A un individuo se le aplic en dos puntos, a otro en cinco, a cinco individuos a los cuales se les aplic en seis puntos y a los dems individuos en cuatro puntos. Uno de los tems respuesta es la salivacin; como se puede ver, presenta un rango intercuartlico muy bajo y de hecho la mediana concuerda con el tercer cuartil, lo que implica que se presentan varios resultados alrededor de 8 en salivacin. Se presentan tres datos atpicos que corresponden a niveles de salivacin 5 y 10 en este primer diagnstico. Por otro lado, la salivacin control present una disminucin notable no tan marcada en media como en mediana, el rango intercuartil aument un poco, lo que implica que los datos control presentan mayor dispersin que los datos iniciales; adicionalmente, ya no hay presencia de datos atpicos como s se marcaba inicialmente. Hubo un cambio decreciente en los resultados: al tomar la diferencia de las dos variables estas arrojan en promedio un valor de -4,33 con un valor mnimo en -8 y un mximo en 0 y desviacin estndar de 2,24; como podemos ver, hay cambios notorios en salivacin con individuos que no presentaron cambios. Hay que tener en cuenta que salivacin control cuenta con 18 datos faltantes y esta diferencia se realiz respecto a
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los 18 datos que se tienen en salivacin y salivacin control. Los otros dos tems son hablar y comer. Para hablar se registraron inicialmente veintids personas con diagnstico malo, nueve con un diagnstico regular, tres nios con un diagnstico bueno. Para los resultados en Hablar control se registran cinco personas con diagnstico malo, quince personas con diagnstico regular y cinco personas con un diagnstico bueno; esto implica que en el control disminuy notablemente la cantidad de pacientes con diagnstico malo, para regular se aumenta la cantidad, existi un leve aumento en diagnstico bueno. Al observar la variable comer, inicialmente se presentan ocho casos con diagnstico malo, diecisis casos con diagnstico regular y diez casos con diagnstico bueno, adicionalmente dos casos con diagnstico gastrostoma. Para los resultados en tratamiento se tiene un caso con diagnstico malo, diez nios con diagnstico regular y trece personas con un diagnstico bueno, una persona con gastrostoma. Para esta valoracin hubo una notoria diminucin de pacientes con diagnstico bajo, una leve disminucin para pacientes con diagnstico regular y gastrostoma, y un leve crecimiento en diagnstico bueno. Como podemos ver, los cambios en la valoracin hablar son un poco ms notorios que en la valoracin en comer. Nosotros usamos toxina botulnica tipo A (Botox, Allergan). La dosis era dependiente del peso del nio a saber una unidad por kilogramo de peso, en las glndulas partidas y
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submandibulares. Estas dosis estuvieron en concordancia con lo sugerido para la poblacin peditrica en el manejo de la espasticidad. La toxina botulnica fue diluida en 1cc de solucin salina al 0,9%, la inyeccin se realiz bajo gua ecogrfica y de manera lenta para disminuir los efectos de la difusin de la misma. Un solo punto de inyeccin fue realizado en las cuatro glndulas, usando una aguja 25 G. Las inyecciones fueron realizadas bajo anestesia general. Los pacientes fueron evaluados a la semana de la aplicacin de la toxina, especficamente para evaluar efectos adversos inmediatos a saber alteracin en el mecanismo de la deglucin, coriza, fiebre y malestar general. Posteriormente a las tres semanas y luego cada dos meses por un ao. Antes y despus de la aplicacin de la toxina los padres eran preguntados sobre la salivacin, actividades de alimentacin, uso de baberos y cambios en la calidad de vida.

En la tabla 2 se muestra el comportamiento pre-post de las variables categricas. La mayora de las personas pasan de un diagnstico malo a regular en el hablar, mientras que para comer la mayora de personas presenta un diagnstico inicial regular y pasan a un diagnstico bueno. Los registros presentes en las casillas triangulares inferiores presentan el informe de las personas que empeoran; estas frecuencias son muy pequeas, tales que algunas de ellas presentan registro nulo. Para el anlisis de las respuestas categricas pre-post y siguiendo el objetivo de disminuir la sialorrea presente en un gran porcentaje de estos pacientes, se crean dos variables adicionales las cuales constan de tres categoras: empeor, permaneci igual y mejor. Son dos ya que una representa el comportamiento en el comer y la otra el comportamiento al hablar. En la tabla 3 se presenta el comportamiento de las mismas. En el comer la mayora de individuos presentan una mejora, mientras que en el hablar hay la misma cantidad de individuos que mejoraron y siguieron igual. Un individuo empeor en el hablar y un individuo empeor para el comer. Al plantear una hiptesis estadstica para rectificar la disminucin de la sialorrea probamos una hiptesis para la proporcionalidad de individuos que empeoraron, que se mantuvieron y que mejoraron, es decir si 1 representa la proporcin de nios que empeoraron, 2 la proporcin de nios que no presentaron cambios en los diagnsticos y 3 la proporcin de individuos que presentaron mejora, se plantean cuatro escenarios correspondientes a cuatro hiptesis nulas, presentes en la tabla 3,

ANLISIS ESTADSTICO Y RESULTADOS Como se mencion inicialmente, el impacto del tratamiento se evala por medio de tres tems: un nivel de salivacin, un comportamiento alimenticio (comer) y un comportamiento al hablar. Estas variables respuesta toman un comportamiento pre-post, en el cual las variables correspondientes a comer y al nmero de baberos (hablar) son de tipo categricas, y la variable respuesta glndulas es de tipo continuo. Inicialmente analizaremos las variables categricas y posteriormente la variable de glndulas.
Tabla 2 Post Hablar Pre Malo Regular Bueno Malo 4(16%) 0(0%) 1(4%) Regular 9(36%) 6(24%) 0(0%) Bueno 2(8%) 1(4%) 3(12%)

Post Comer Malo Regular Bueno Malo 1(4,1%) 0(0%) 0(0%) Regular 3(12,5%) 6(25%) 1(4,1%) Bueno 2(8,3%) 8(33,3%) 3(12,5%)

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Tabla 3 Empeoro Hablar Comer 1(4%) 1(4,1%) Igual 12(48%) 10(41,6%) Mejoro 12(48%) 13(54,1%)

adicionalmente las correspondientes de las estadsticas y los p-valores de cada una de ellas. Tres de las estadsticas usadas para la validacin de las diferentes pruebas de hiptesis son9:

Propuesto por Karl Pearson (1900) Propuesto por Wilks (1938) Propuesto por Cressie y Read (1984) Cada una de las estadsticas anteriores y bajo H0 asintticamente presentan una distribucin Chi cuadrado con tres grados de libertad (c2(3)). Como podemos observar, son pruebas basadas en la distancia que se tiene entre la observacin real y el valor esperado por la hiptesis nula. En la tabla 4 se presentan cuatro escenarios para el tem de hablar, notando que la proporcin de individuos que empeoran es 1, la proporcin de individuos que no presentan un cambio es 2 y que la proporcin de individuos que mejora es 3. Cada uno de estos escenarios asume que tan solo un 4% de la poblacin empeora, esto debido a que es el correspondiente estimador para este; las dems proporciones son las que varan, con el inters de validar que hay ms individuos que mejoran.
Tabla 4 2 4% 2 41% 3 Estadstico 55% X2 G2 60% X2 G2 X2 G2 X2 G2 Valor 0,521 0,515 0,519 0,016 1,54 1,5 0,0344 3,21 3,356 0,06382 5,659 6,1 p-valor 0,704 0,772 0,771 0,449 0,46 0,453 0,17 0,2 0,186 0,0411 0,059 0,047

Como se puede observar, en todos los escenarios no se rechazan las hiptesis nulas con excepcin del ltimo escenario, en el cual la estadstica de Wilks no rechaza la hiptesis a un 5% de significancia, lo cual indica que no hay evidencia estadstica para rechazar la idea de que la mayor parte de los nios presentan mejora. Aunque este rechazo se hace ms fuerte en escenarios en los cuales la proporcin de individuos que mejora tiende a ser igual a la proporcin de individuos que permanecen con un mismo diagnstico pre-post. Es decir, la proporcin de individuos mejora, pero esta proporcin no es tan grande. Anlogamente, como se present en la tabla 4 para el diagnstico de hablar, la tabla 5 nos muestra los resultados ahora para el diagnstico en el comportamiento alimenticio
Tabla 5 2 4% 2 36% 3 Estadstico 60% X2 G2 65% X2 G2 X2 G2 X2 G2 Valor 0,351 0,346 0,3498 1,31 1,25 1,294 3,12 2,84 3,022 6,271 5,324 5,9 p-valor 0,838 0,841 0,839 0,517 0,5337 0,523 0,209 0,24 0,22 0,0627 0,5324 0,59

4%

36%

4%

31%

4%

31%

65%

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26%

70%

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70%

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21%

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(comer). Cada uno de los diversos escenarios presenta un rechazo en la hiptesis nula, lo cual implica que no hay evidencia estadstica para rechazar la idea de que el 60% de las personas presentan mejora, el 36% permanece en el mismo estado y 4% empeora a un nivel de significancia del 5%. Incluso el no rechazo se presenta al asumir que 75% de los nios mejoran, el 21% permanecen igual y el 4% empeoran. Como podemos observar, los p-valores aumentan a medida que en los diferentes escenarios la proporcin de personas que mejoran tiende a ser similar a la proporcin de nios que presentan igual diagnstico pre-post. Este comportamiento es similar con los resultados en el diagnstico al hablar, aunque el mejoramiento es ms notorio en el comer. Para evaluar el comportamiento en glndulas se plante la hiptesis nula: H0; pre= post H1; pre> post Al examinar la pruebas por medio del estadstico de Wilcoxon, se obtiene W=276 con

un p-valor de 0,99, lo cual implica el rechazo de la hiptesis a favor de la hiptesis alternativa. Es decir, la mediana de los valores post en glndulas es mucho menor a la mediana de los resultados pre en glndulas incluso a niveles de significacin grandes. Para enfrentar el correspondiente cambio pre-post que se presenta en el diagnstico a medida que cambia la dosis, categorizamos la dosis en cuatro niveles: el primero corresponde a dosis de 40 y 50, el segundo a dosis de 60, el tercero a dosis de 70 a 78 y el cuarto a dosis mayores de 80. Adicionalmente a esto asignamos rangos a las variables respuesta para hablar y comer, as, a un diagnstico malo le asignamos 1, a un diagnstico regular el 2 y a un diagnstico bueno le asignamos el 3. La categorizacin de la dosis en el diagnstico de glndulas se presenta en dos escenarios: individuos con dosis de 40 a 60 e individuos con dosis mayores a 70. El Grfico 1 muestra los diagramas de perfiles para el comportamiento en hablar, comer y glndulas. La tendencia creciente en los

Grfico 1

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grficos de hablar y comer implica un mejoramiento en promedio para cada una de las dosis, aunque un comportamiento ms eficiente se presenta al comparar la inclinacin de las pendientes; como podemos observar, la mayor inclinacin se presenta al usar dosis mayores a 80, seguido de usar dosis entre 40 y 50, seguido por dosis de 70 a 78 y se obtiene una menor mejora con una dosis de 60; estos resultados son influenciados por el desbalanceamiento. El comportamiento en comer es similar; tanto, que la dosis que presenta menor eficiencia en el mejoramiento es con 70 a 78. El comportamiento en glndulas es similar para la discretizacin de la variable.

A todos los pacientes se les aplic con anestesia general sin encontrar ninguna complicacin derivada de la anestesia ni del procedimiento. Estudios posteriores se requerirn para evaluar la completa efectividad de la toxina botulnica en la disminucin de la secrecin de saliva y la toma de decisin de si es necesario hacerla en glndulas partidas y submandibulares o solo en submandibulares como lo aconsejan algunos investigadores. Un estudio prospectivo comparativo con mayor nmero de pacientes ser indispensable para aconsejar su uso de esta manera.

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Este estudio investiga los efectos de una sola dosis de toxina botulnica en glndulas salivales para la disminucin de la salivacin en 36 nios con diagnstico de parlisis cerebral. En 33 de los 36 nios se reportaron tanto por los test evaluados como por el informe de los padres mejora de ms del 60% en la alimentacin, mejora de ms del 70% en el habla, y disminucin de ms del 65% en la produccin de saliva, encontrando que al aumentar la dosis la respuesta es mejor, por lo cual en pacientes que se les aplic entre 70 y 80 unidades la respuesta fue mejor que en aquellos que se aplic 40 a 50 unidades. Generalmente los efectos de la toxina botulnica en la reduccin de la espasticidad pueden ser desde tres hasta seis meses. En varios estudios Jost7 describi que la toxina botulnica para la sialorrea tiene un efecto mucho mayor que puede ir hasta los siete meses. Nuestro estudio mostr un efecto que el promedio de duracin fue hasta los nueve meses. Solamente un paciente no mostr reduccin de la salivacin, posiblemente por dosis inadecuada, desproporcin entre el tamao de las glndulas y el volumen de inyeccin.
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