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Elsner, Martin P. et al.

| Kristallisation von Enantiomeren

Ttigkeitsbericht 2006

Kristallisation von Enantiomeren


Elsner, Martin P.; Lorenz, Heike; Seidel-Morgenstern, Andreas Max-Planck-Institut fr Dynamik komplexer technischer Systeme, Magdeburg Abteilung - Physikalisch-Chemische Grundlagen der Prozesstechnik

Korrespondierender Autor

Elsner, Martin P., E-Mail: mpelsner@mpi-magdeburg.mpg.de Zusammenfassung Reine Enantiomere besitzen fr die pharmazeutische Industrie und bei der Herstellung von Feinchemikalien eine herausragende Bedeutung. Hug sind die zur Herstellung verwendeten chemischen Synthesen nicht selektiv und liefern racemische (50:50) Mischungen der beiden Enantiomeren, die ein nachfolgendes Trennverfahren erfordern. Zur Lsung dieser anspruchsvollen Trennaufgabe knnen unter Umstnden enantioselektive Kristallisationsverfahren eingesetzt werden. In diesem Bericht soll die so genannte Bevorzugte Kristallisation von Konglomeraten zur Racemattrennung vorgestellt werden. Abstract Pure enantiomers are of large interest in the pharmaceutical industry and for the production of ne chemicals. Chemical synthesis is frequently not selective and provides racemic (50:50) mixtures requiring subsequently efcient separation processes. A possible method to solve this difcult separation problem is offered by enantioselective crystallization processes. In the article the application of the so-called Preferential Crystallisation technique for resolution of racemates is discussed.

Einleitung Enantiomere sind zueinander spiegelbildlich aufgebaute Molekle (optische Isomere). Aufgrund ihrer gegenlugen Drehung von linear polarisiertem Licht wird zu ihrer Unterscheidung eine Klassizierung in (+)- und (-)-Enantiomere vorgenommen. Eine weitere fr Zucker und fr Aminosuren verwendete Klassizierung ist das (D)-/(L)-System. 50:50-Mischungen von Enantiomeren werden als Racemate bezeichnet. Die Tatsache, dass zum Aufbau lebender Materie L-Aminosuren als Bausteine verwendet werden, fhrt zu dem auerordentlichen Interesse an hochreinen Enantiomeren in der pharmazeutischen Industrie sowie in der Lebensmittel- und Agrarindustrie. Enantiomere chiraler Pharmazeutika zeigen in der Regel unterschiedliche chemische und biologische Wirksamkeit. blicherweise weist nur ein Enantiomer die gewnschte Eigenschaft auf, whrend das Gegenenantiomer entweder inaktiv ist oder sogar negative Auswirkungen haben kann. Aufgrund dieses unterschiedlichen Verhaltens besteht folglich oft nur Interesse an einem Enantiomer. Die Gewinnung eines Zielenantiomers lsst sich entweder durch eine selektive Synthese oder durch die Anwendung eines geeigneten Trennverfahrens realisieren. In den letzten Jahren konnte ein deutlicher Fortschritt auf dem Gebiet der enantioselektiven Katalyse verzeichnet werden [1, 2]. Dennoch bilden hochselektive Reaktionen, mit denen man auf konomische Weise reine Enantiomere zu produzieren vermag, eher die Ausnahme. Deshalb sind mglichst breit einsetzbare und kostengnstige Trennverfahren von stetem Interesse. Nachfolgend soll eine interessante Mglichkeit zur Enantioseparation mittels Kristallisation fr den Spezialfall konglomeratbildender Stoffsysteme kurz skizziert werden.
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Bevorzugte Kristallisation von Konglomeraten Die Preferential Crystallisation bzw. Bevorzugte Kristallisation als spezielle Methode zur Trennung racemischer Gemische konglomeratbildender Systeme stellt eine attraktive Alternative zu den in der Regel aufwendigeren und auch kostspieligeren Methoden dar, da abgesehen von einem Lsungsmittel keine weiteren Hilfsstoffe eingesetzt werden mssen. Im Fall von chiralen Systemen sind prinzipiell zweierlei Arten von Phasendiagrammen von Interesse: die der konglomeratbildenden (Abb. 1a) und die der verbindungsbildenden Stoffsysteme (Abb. 1b).

Abb. 1: Illustration typischer ternrer Phasendiagramme (a) konglomerat- und (b) verbindungsbildender Stoffsysteme. Urheber: MPI fr Dynamik komplexer technischer Systeme

Charakteristisch fr die hier nher betrachteten konglomeratbildenden Stoffsysteme (Abb- 1a) ist, dass die Lslichkeitsisothermen im ternren Phasendiagramm bei der racemischen Zusammensetzung maximale Lslichkeiten aufweisen. Die racemische Zusammensetzung entspricht dem eutektischen Mischungsverhltnis der Enantiomere. Oberhalb der Lslichkeitsisothermen liegt im ternren Phasendiagramm eine ungesttigte Lsung vor. Das gesttigte Phasengebiet unterhalb der Lslichkeitsisotherme kann in drei Bereiche unterteilt werden: zwei Zweiphasengebiete und ein Dreiphasengebiet. Die Bevorzugte Kristallisation luft im Dreiphasengebiet ab, in dem eine gesttigte Lsung mit eutektischer Zusammensetzung mit zwei festen Phasen (Kristalle beider Enantiomere) im Gleichgewicht steht. Der Trenneffekt bei der Bevorzugten Kristallisation basiert auf der unterschiedlichen Kristallisationsgeschwindigkeit der Enantiomere in einer moderat bersttigten Lsung in Gegenwart von zuvor zugegebenen (homochiralen) Impfkristallen des als Kristallisat gewnschten Enantiomers und somit auf den unterschiedlichen anfnglich zur Verfgung stehenden Oberchen eines jeden Enantiomers sowie den hieraus resultierenden, unterschiedlichen Triebkrften. Das Prinzip der Bevorzugten Kristallisation soll zunchst fr den Fall der Batch-Kristallisation eines konglomeratbildenden Stoffsystems in einem ternren Phasendiagramm (Abb. 2) erlutert werden. Zu Beginn liegt eine klare Ausgangslsung der Zusammensetzung A vor, die entweder racemisch zusammengesetzt ist (wie in Abb. 2 dargestellt) oder einen denierten Enantiomerenberschuss aufweist. Nach Abkhlung auf die Kristallisationstemperatur Tcryst wird die notwendige bersttigung aufgebaut, die als treibende Kraft fr die Kristallisation fungiert. Der Trennprozess muss im metastabilen Bereich stattnden, um eine spontane, unkontrollierte Keimbildung zu vermeiden und um das Wachstum der Impfkristalle zu forcieren. Durch eine gezielte, im Vorfeld experimentell zu bestimmende moderate Unterkhlung T ber den Gleichgewichtszustand hinaus kann gewhrleistet werden, dass das System in diesem Gebiet verharrt. Infolge der Impfkristallzugabe des Enantiomers E1 wird die Kristallisation dieses Enantiomers induziert. Whrend der Kristallisation von E1 verarmt die Lsung zunehmend an
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dieser Komponente, sodass sich die Zusammensetzung im Phasendiagramm im Idealfall auf den Punkt B zubewegt. In der Realitt verluft der Prozess jedoch auf einer gekrmmten Trajektorie A -> B -> E, deren gewnschte Asymptote durch die Gerade AB dargestellt ist. Wenn das Gegenenantiomer auszukristallisieren beginnt, d. h. wenn die Trajektorie von der idealen Kristallisationsrichtung A -> B abweicht, wird der Prozess gestoppt und das Kristallisat von der Mutterlauge abgetrennt.

Abb. 2: Prinzip der Bevorzugten Kristallisation fr konglomeratbildende Systeme dargestellt im ternren Phasendiagramm. Urheber: Max-Planck-Institut fr Dynamik komplexer technischer Systeme

Eine Festlegung geeigneter Betriebsparameter fr den beschriebenen Prozess ist gegenwrtig noch nicht ohne experimentelle Untersuchungen und eine begleitende mathematische Modellierung mglich. Die wesentlichste Voraussetzung fr deren wirkungsvollen Einsatz ist dabei die zuverlssige experimentelle Ermittlung der Kristallisationskinetik. Zu deren Messung kann auf die in den letzten Jahren entwickelten analytischen Messmethoden, mit deren Hilfe sich der zeitliche Verlauf der Konzentrationen der beiden Enantiomere in der ssigen Phase whrend des Kristallisationsprozesses verfolgen lsst, zurckgegriffen werden. Der Prozess der Bevorzugten Kristallisation wurde am Max-Planck-Institut in Magdeburg als BatchProzess am Beispiel des Modellstoffsystems Threonin/Wasser experimentell untersucht. Neben der Ermittlung zuverlssiger, thermodynamischer Daten ist die Kenntnis der zeitlichen Konzentrationsnderungen der Enantiomeren whrend des Prozesses fr einen erfolgreichen Betrieb sowie fr eine mathematische Beschreibung des Prozesses erforderlich. Aus diesem Grund wurden zur Prozessberwachung sowohl die Online-Polarimetrie als auch die Online-Refraktometrie bzw. -Dichtemessung etabliert und erfolgreich eingesetzt. Die Enantiomerentrennung ist mithilfe der isothermen Bevorzugten Kristallisation fr das gewhlte Stoffsystem als einzelner Batch-Prozess untersucht worden (Abb. 3) [3, 4].

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Abb. 3: Typische Polarimetersignale (links) und entsprechende Trajektorien (rechts) im quasi-binren Phasendiagramm fr drei Batch-Versuche unter hnlichen Bedingungen (E1 = L-Threonin, E2 = D-Threonin). Urheber: Max-Planck-Institut fr Dynamik komplexer technischer Systeme

Die Schwerpunkte lagen hierbei auf der Bestimmung wichtiger Kristallisationsparameter, auf der Optimierung des Gesamtprozesses sowie der Mastabsvergrerung. Des Weiteren konnte bereits die Symmetrie des Prozesses (Impfen mit dem gewnschten Enantiomer E1 bzw. mit dem Gegenenantiomer E2 zu Beginn der Kristallisation) berprft und besttigt werden [3]. In ersten experimentellen Untersuchungen wurden die Partikelgrenverteilungen zu denierten Versuchszeiten mikroskopisch bestimmt. Darauf aufbauend sind erste vereinfachte Modelle (Annahmen: ideale Vermischung, globale Kinetiken, Vernachlssigung des Einusses des Gegenenantiomers auf die Kinetik des Wachstums des gewnschten Produktes) unter Einbeziehung von eindimensionalen Populationsbilanzen entwickelt und validiert worden [4]. Aus der beschriebenen absatzweisen Kristallisation soll in knftigen Arbeiten ein zyklischer Prozess entwickelt werden (Abb. 4).

Abb. 4: Schematische Darstellung des zyklischen Betriebs der Bevorzugten Kristallisation. Urheber: Max-Planck-Institut fr Dynamik komplexer technischer Systeme

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Ein vollstndiger Zyklus entspricht dabei zwei absatzweise durchgefhrten Kristallisationsschritten. Das Impfen im ersten Abschnitt (A -> B) erfolgt mit dem Enantiomer E1. Nach Abtrennen des erhaltenen Kristallisats E1, Feedzugabe (Racemat) und anschlieendem Impfen mit dem Gegenenantiomer wird die Kristallisation des Enantiomers E2 eingeleitet (C -> D). Der Prozess wird wiederum vor der Keimbildung des Gegenenantiomers abgebrochen. Nach Abtrennung des Kristallisats E2 und wiederholter Racematzugabe wird der urprngliche Zustand A erreicht und der Zyklus kann erneut gestartet werden. Dieser zyklische Trennprozess konnte am Max-Planck-Institut in Magdeburg in ersten Versuchen realisiert werden [4]. Eine Erweiterung des Konzeptes der Bevorzugten Kristallisation (ggf. in Kopplung mit anderen Trennverfahren) auf die huger vorkommenden, verbindungsbildenden Stoffsysteme stellt eine bislang nicht untersuchte, technologisch interessante Alternative dar und steht im Mittelpunkt weiterer Forschungsaktivitten. (M.P.Martin, H.Lorenz, A.Seidel-Morgenstern) Literaturhinweise [1] Collins A., Sheldrake G., Crosby J. (Eds.) Chirality in industry. The commercial manufacture and applications of optically active compounds John Wiley & Sons, Chichester 1992 [2] Collins A., Sheldrake G., Crosby J. (Eds.) Chirality in industry II. Developments in the manufacture and applications of optically active compounds John Wiley & Sons, Chichester 1997 [3] Rodrigo Alvarez A., Lorenz H., Seidel-Morgenstern A. Online Monitoring of Preferential Crystallization of Enantiomers Chirality 16, 499-508 (2004) [4] Elsner M.P., Fernndez Menndez D., Alonso Muslera E., Seidel-Morgenstern A. Experimental study and simplied mathematical description of preferential crystallization Chirality 17, 183-195 (2005)

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