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Jornal de Pediatria
Copyright 2007 by Sociedade Brasileira de Pediatria
ARTIGO DE REVISO
Abstract
Objective: To describe the main undesirable side effects of glucocorticoid therapy, mechanisms of action and the necessary measures to minimize side effects. Sources: Authors experience, supplemented with papers published in MEDLINE. Summary of the findings: The principles for minimizing undesirable side effects of glucocorticoid therapy include: a) only use glucocorticoids if they are essential; b) avoid the use of long-acting glucocorticoids, using short- and intermediate-acting glucocorticoids instead; c) keep treatment as short as possible, since treatment lasting 5 to 7 days shows fewer side effects and quick recovery of the hypothalamic-pituitary axis; d) use glucocorticoids with local activity preferentially, such as inhaled glucocorticoids; e) use in association with other drugs, especially with other more specific anti-inflammatory or immune suppressive drugs, promoting a synergistic effect in order to avoid the use of glucocorticoids or to reduce dosage and duration of glucocorticoid therapy; f) indicate the minimum effective dose, respecting individual sensitivity to glucocorticoids. Conclusion: In order to choose the best glucocorticoid schedule it is essential to understand the pharmacological characteristics and the biological action of glucocorticoids, allowing the most adequate indication, glucocorticoid dose, mode of administration and the duration of glucocorticoid therapy.
J Pediatr (Rio J). 2007;83(5 Suppl):S163-171: Glucocorticoid, side effects, sensitivity, receptor.
Introduo
Nas dcadas de 1930 e 1940, inmeros estudos foram desenvolvidos, permitindo reconhecer os efeitos dos hormnios adrenocorticais sobre o equilbrio de eletrlitos (mineralocorticides) e sobre o metabolismo dos carboidratos (glicocorticides)1,2. Em 1946, o cortisol foi sintetizado e, em 1948, utilizado pela primeira vez por Hench em paciente com artrite reumatide. Logo a seguir, os efeitos colaterais desfavorveis foram reconhecidos, os quais adicionaram limites ao uso teraputico dos glicocorticides. Na dcada de 1950, as modificaes da estrutura do cortisol resultaram em novos frmacos, como a prednisona e a prednisolona. Assim, as subseqentes modificaes estruturais dos esterides sintticos
(Figura 1) ampliaram a durao e a potncia do efeito glicocorticide (Tabela 1), bem como propiciaram diferentes afinidades e tempo de ligao ao receptor glicocorticide (GR). Por suas novas caractersticas, acrescentaram complicaes relacionadas maior meia-vida plasmtica (tempo necessrio para reduzir em 50% os nveis plasmticos iniciais do frmaco) e mais longa meia-vida biolgica (tempo de disponibilidade do frmaco ao nvel do tecido, o qual reflete a durao da ao ou efeito teraputico). Tais compostos apresentam ainda variaes na metabolizao heptica (hidroxilao, glucuronidao, sulfatao) e na excreo renal dos metablitos inativos (20% na forma livre no-conjugada). Os
* Unidade de Endocrinologia Peditrica, Depto. Pediatria e Puericultura, Irmandade da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo, So Paulo, SP. Professor adjunto, Laboratrio de Medicina Molecular, Depto. Cincias Fisiolgicas, Faculdade de Cincias Mdicas, Santa Casa de So Paulo, So Paulo, SP. Como citar este artigo: Longui CA. Glucocorticoid therapy: minimizing side effects. J Pediatr (Rio J). 2007;83(5 Suppl):S163-171. doi 10.2223/JPED.1713
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Figura 1 - Estrutura qumica do cortisol e dos principais glicocorticides sintticos, como a prednisona, dexametasona e metilprednisolona
Tabela 1 - Caractersticas de meia-vida e afinidade ao receptor vida plasmtica Glicocorticide Cortisol Prednisona* Prednisolona Metilprednisolona Dexametasona (h) 2,0 3,2 3,2 2,5 4,0 vida biolgica (h) 8-12 8-12 8-12 18-36 36-54 Ligao relativa CBG 100 59 Ausente Ausente Ausente Afinidade ao receptor 100 5 220 1.190 710 1 3-4 4 5 25-30 Potncia glicocorticide Dose equivalente (mg) 20 5 5 4 0,75 Potncia apopttica (EC50) 5 x 10-7 n.a. n.a. 1 x 10- 7 5 x 10-8
CBG = globulina ligadora do cortisol; n.a. = no avaliado. * prednisona (inativa) deve ser metabolizada (fgado) prednisolona (ativa) pela enzima 11HSD tipo I. A potncia glicocorticide foi estabelecida pela capacidade em elevar a glicemia. As potncias antiinflamatrias acompanham a potncia glicocorticide, porm com propores ainda no bem estabelecidas. A potncia supressora do eixo hipotalmico-hipofisrio-adrenal (HHA) semelhante glicocorticide em avaliao por dose nica, porm difere quando o uso do glicocorticide feito cronicamente, pois passa a depender da durao de seu efeito.
glicocorticides so esterides lipoflicos, com biodisponibilidade entre 60 e 100% quando administrados por via oral. Muitos so steres succinatos ou fosfatos, que levam entre 5 e 30 min aps injeo intravenosa para converso em sua forma ativa. A concentrao plasmtica depende em boa parte da capacidade de ligao s protenas sricas, como a transcortina e albumina. O pediatra tambm deve estar atento s possveis interaes medicamentosas (Tabela 2) dos glicocorticides, que podem agravar doenas de base ou desencadear efeitos adversos potencialmente prevenveis.
Definies e conceitos
Algumas definies e conceitos3 so essenciais para a compreenso dos efeitos teraputicos e possveis efeitos indesejveis dos glicocorticides: - Durao da ao: curta (at 12 h); intermediria (12-36 h); longa (> 36 h); - Durao do tratamento: curto (< 10 dias); intermedirio (10-30 dias); prolongado (> 30 dias); - Esquema teraputico: dose nica (manh ou noite); dose fracionada (2-4 vezes ao dia); dias alternados (dia sim/dia
Corticoterapia - Longui CA Tabela 2 - Interaes dos glicocorticides com outros frmacos e com as doenas
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Influncia de outros frmacos sobre os glicocorticides Medicaes Aspirina Anfotericina B Cumarnico Ciclofosfamida Ciclosporina Insulina [Srica] Efeito adverso efeito antiinflamatrio clearance potassemia metab. hepat. metab. hepat. glicemia
Influncia dos glicocorticides sobre outros frmacos Medicaes Isoniazida Hipoglicemiante oral Anticidos Carbamazepina Colestiramina Ciclosporina Efedrina Eritromicina Contracep. orais Fenob/Hidantal Rifampicina [Srica] Efeito adverso clearance glicemia clearance K absoro intest. metab. hepat clearance eliminao hepat. eliminao hepat. citocr P450 citocr P450
Influncia das doenas na farmacocintica dos glicocorticides Doena Insuficincia renal Sndrome nefrtica Insuficincia heptica Doena inflamatria intestinal Leucemia linfide aguda Obesidade Efeito sobre os glicocorticides clearance concentrao total clearance absoro varivel clearance clearance
no); minipulsoterapia (2,5 mg/kg metilprednisolona); pulsoterapia (10-20 mg/kg metilprednisolona); - Dose teraputica: substitutiva (7-10 mg/m 2 /dia hidrocortisona); baixa (< 5 mg prednisona/m2/dia; saturao de < 50% dos receptores); mdia (5-20 mg prednisona/m 2 /dia; saturao entre 50-100% dos receptores); dose alta (> 20 mg prednisona/m2/dia; saturao de 100% receptores). Doses muito altas (> 50 mg prednisona/m 2 /dia) e pulsoterapia (> 150 mg prednisolona/m 2 ) apresentam efeitos adicionais nogenmicos; - Dose de estresse: estresse leve e moderado (2 x dose substitutiva, via oral, intramuscular, intravascular); estresse severo (5 x dose substitutiva, intramuscular ou
intravascular); choque (10-15 x dose substitutiva, intravascular em bolo, seguido de manuteno contnua).
Indicaes teraputicas
Os glicocorticides possuem um amplo espectro de indicaes teraputicas1-3, podendo ser utilizados de forma substitutiva em casos de insuficincia adrenocortical ou no diagnstico de doenas como a sndrome de Cushing. Podem, ainda, ser empregados no tratamento agudo da hipoglicemia ou da hipercalcemia. So capazes de induzir a maturao celular (pneumcito tipo II), diferenciao celular (linhagens da crista neural) ou mesmo a morte celular por apoptose, o que permite seu uso no tratamento de tumores, especialmente os de linhagem hematopoitica. Porm, os glicocorticides
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tm seu papel central no tratamento de doenas nas quais estejam envolvidos mecanismos imunes e inflamatrios.
A compreenso desses mecanismos requer o conhecimento molecular da ao glicocorticide (Figura 2) e de suas principais interaes nas vias de transduo celular7. Apenas desta forma possvel compreender as principais implicaes do uso dos glicocorticides na morte ou na proliferao das clulas (Figura 3), bem como na modulao da resposta inflamatria (Figura 4)8.
Hipoglicemia
Os glicocorticides tm um efeito hiperglicemiante por possurem uma ao combinada de reduo da utilizao perifrica de glicose (por reduzir a sensibilidade insulina) e maior produo de glicose atravs do aumento da glicogenlise e da neoglicognese. Esses efeitos esto associados protelise muscular e a anormalidades heterogneas do metabolismo lipdico, combinando reas de liplise e de lipognese (especialmente visceral).
Efeitos indesejveis
Existe uma extensa lista de efeitos indesejveis1,2 durante a corticoterapia, em geral relacionados ao tempo de tratamento e uso de glicocorticides de ao mais prolongada.
Hipercalcemia
Os glicocorticides so capazes de reduzir a calcemia. Agudamente, induzem a redistribuio do clcio do meio intravascular para o intracelular. A mdio e longo prazos, reduzem a atividade osteoblstica, a absoro intestinal e a reabsoro renal de clcio.
Sistema msculo-esqueltico
Osteoporose, fraturas sseas, fraqueza, miopatia, atrofia muscular proximal; necrose assptica de cabea de fmur e mero.
Tumores
Os glicocorticides so capazes de modular a proliferao celular , pois reduzem a expresso do heterodmero jun-fos e do c-myc, entre outros fatores de transcrio que regulam a sobrevida e multiplicao celular, determinando a parada entre as fases G1 e S do ciclo celular. So tambm capazes de induzir a morte celular pelo mecanismo de apoptose, culminando com ativao de protenas com ao nuclear envolvidas na degradao do DNA, do RNA e de outras protenas estruturais da clula.
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Disfuno hipofisria/gonadal
Alteraes menstruais, diminuio da libido, impotncia, hipotireoidismo, interrupo do crescimento e baixa estatura (crianas).
Manifestaes cutneas
Estrias purpreas, pletora, hiperpigmentao, hirsutismo ou hipertricose, acne, equimoses.
Sistema endcrino-metablico
Supresso do eixo HHA, interrupo do crescimento (em crianas), intolerncia aos carboidratos (resistncia insulina, hiperinsulinemia, tolerncia glicose anormal, diabetes melito); estigmas cushingides (fcies em lua cheia, pletora facial, obesidade central, giba, acne, pele fina e frgil, estrias violceas), irregularidade menstrual, impotncia, hipocalemia; alcalose metablica; calculose renal.
Sistema gastrointestinal
Irritao gstrica, lcera pptica; pancreatite aguda (rara); infiltrao gordurosa do fgado e hepatomegalia (rara).
Sistema hematopoitico
Leucocitose (com neutrofilia); linfocitopenia;
eosinopenia; monocitopenia.
Sistema imunolgico
Supresso da hipersensibilidade tardia; supresso da resposta antignica primria; supresso da funo dos linfcitos T helper 1 (Th1) e predominncia dos Th2.
Sistema oftlmico
Catarata subcapsular posterior (comum em crianas); aumento da presso intra-ocular; glaucoma; coroidopatia serosa central.
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Figura 2 - Mecanismo de ao glicocorticide. Os receptores glicocorticides encontram-se inativados no citoplasma celular atravs da ligao com as protenas de choque trmico. Os glicocorticides so steres lipoflicos que difundem para o citoplasma celular e, aps ligao com os receptores glicocorticides, deslocam as protenas de choque trmico, permitindo a dimerizao dos receptores glicocorticides e sua translocao para o ncleo da clula, onde se ligam aos elementos responsivos presentes na regio reguladora dos genes-alvo dos glicocorticides. Desta forma, os glicocorticides exercem suas aes de transativao ou transrepresso, que modulam a expresso dos genes-alvo
Sistema renal
Nefrocalcinose; nefrolitase; uricosria; euforia (labilidade emocional), insnia, psicoses.
Sistema cardiovascular
Hipertenso arterial; infarto do miocrdio (raro); acidente vascular cerebral (raro).
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corticoterapia. - Reduo do ritmo de crescimento: os glicocorticides exercem importantes efeitos supressores em todo o eixo somatotrfico. Em uso prolongado, reduzem a secreo hipofisria do hormnio do crescimento (GH) e sua capacidade de gerar IGF-I ao nvel heptico e ao nvel osteocartilaginoso; promovem ainda a elevao de protenas carreadoras da IGF-I, como a IGFBP1, reduzindo a biodisponibilidade da IGF-I. Como efeito final, observa-se a reduo da concentrao local de IGF-I e da ao do GH na cartilagem de crescimento. Esses efeitos so agravados pela ao inibitria dos glicocorticides na cartilagem de crescimento, impedindo a maturao das clulas da camada de repouso (GH dependente) e a diviso celular na camada proliferativa (IGF-I dependente). - Massa ssea: a perda de massa ssea uma das principais complicaes crnicas do uso de glicocorticides e se deve a um desequilbrio do turnover sseo causado pela reduo da sntese e aumento da reabsoro ssea. A menor sntese ssea depende da menor disponibilidade de clcio e menor atividade osteoblstica induzidas pelo glicocorticide. O aumento da reabsoro ssea secundrio ao aumento do nmero e adesividade osteoclstica, bem como ao aumento da secreo do hormnio da paratireide (PTH). Os glicocorticides reduzem a sobrevida dos osteoblastos e interferem na sinalizao que o osteoblasto faz ao osteoclasto, o que impede a adequada reposio ssea nos locais em que a reabsoro ssea esteja mais ativa. - Obesidade e sndrome metablica9-11: aumento do apetite e lipognese predominantemente visceral so achados comuns em pacientes usando glicocorticides, em parte relacionados resistncia insulnica. O quadro clnico da sndrome de Cushing iatrognica tem muitos pontos em comum com o quadro da sndrome metablica (obesidade centrpeta, intolerncia glicose ou diabetes melito, dislipidemia e hipertenso arterial, gerando maior risco de aparecimento de eventos cardiovasculares). - Imunossupresso: os efeitos antiinflamatrios e imunomoduladores esto entre as principais ferramentas teraputicas oferecidas pelos glicocorticides, por reduzirem a exposio antignica ao sistema imune, diminurem a liberao de citocinas pr-inflamatrias e a eficincia da eliminao do agente agressor e clulas infectadas. Portanto, quando esta ao prolongada ou intensa, existe maior risco de desenvolvimento de infeces, tanto em nmero como em gravidade. - Morte celular desproporcional: parte da eficincia teraputica dos glicocorticides deve-se sua capacidade de reduzir a taxa de proliferao celular e induzir a morte celular por apoptose. Este um importante mecanismo de combate s clulas neoplsicas, porm tais efeitos so inespecficos e atingem tambm clulas no-neoplsicas. Tais aes podem ser perceptveis nas clulas hematopoiticas, clulas produtoras de colgeno e elastina, clulas epidrmicas, clulas mucosas dos tratos digestivo e respiratrio, clulas musculares, etc. Desta forma, podem estar presentes achados como a linfopenia, pele fina e com
Figura 3 - (A) A ativao dos receptores glicocorticides modula a sntese de fatores de transcrio, receptores e protenas de transporte, responsveis pela regulao da concentrao citoslica de clcio necessria para a ativao de enzimas envolvidas na degradao do DNA e de protenas estruturais da clula. Por outro lado, os glicocorticides so capazes de inibir fatores de estmulo para a proliferao celular e as enzimas de reparo do DNA. Em conjunto, essas aes so capazes de diminuir a proliferao celular e induzir a morte celular por apoptose. (B) O processo inflamatrio ativa clulas do prprio sistema imune, capazes de liberar citocinas que podem estimular a proliferao celular ou induzir a morte celular por apoptose. Os glicocorticides bloqueiam as citocinas estimuladoras da proliferao celular e aumentam a produo de citocinas indutoras da morte celular por apoptose
- Efeitos vasculares que incluem anormalidades endoteliais, alteraes da permeabilidade e tnus vascular, os quais, em conjunto, esto envolvidos no aparecimento de hipertenso arterial e quadros de vasculite. - Alteraes neurolgicas associadas vasculite do sistema nervoso central (SNC) e interferncia nos neurotransmissores envolvidos nas alteraes do apetite, sono e comportamentais freqentemente observadas durante a
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Figura 4 - (A) Ao glicocorticide reduzindo o grau de acetilao do DNA, com conseqente diminuio da transcrio de genes codificadores das protenas mediadoras da inflamao. (B) Ao glicocorticide reduzindo a concentrao do fator nuclear kappa B e, conseqentemente, diminuindo as concentraes das citocinas, quimoquinas, enzimas e molculas de adeso responsveis pela resposta inflamatria
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Tabela 3 - Efeitos colaterais dos glicocorticides Sistema acometido Cardiovascular Efeito indesejvel Hipertenso arterial Insuficincia cardaca congestiva Gastrointestinal Esofagite, gastrite, lcera pptica, Hemorragia digestiva Neuropsiquitrico Alteraes psiquitricas em geral Hipertenso intracraniana Oftalmolgico Glaucoma Catarata Musculoesqueltico Osteoporose Necrose ssea assptica Miopatias Endcrino/metablico Obesidade de tronco, depsito de gordura supraclavicular e cervical posterior Hirsutismo, masculinizao, irregularidade menstrual Supresso do crescimento em crianas e adolescentes Hiperglicemia, dislipidemia Balano negativo de nitrognio, potssio e clcio Reteno de sdio Hipocalemia e alcalose metablica Imunolgico Diminuio da resposta inflamatria Maior susceptibilidade a infeces Cutneos Vasculares Estrias e acne, retardo na cicatrizao Vasculites Tromboembolismo Arteriosclerose
Tabela 4 - Caractersticas farmacolgicas dos glicocorticides inalatrios Lipofilia Fluticasona Beclometasona Mometasona Budesonida Triancinolona 1x 3x 3x 300 x 1.000 x Afinidade GR 1x 1,5 x 1,5 x 3x 20 x Ligao ao receptor 10 h 7,5 h 7,5 h 5,0 h 4,0 h
- Resistncia insulnica e sndrome metablica: o aumento do apetite associado s alteraes metablicas induzidas pelos glicocorticides determina uma tendncia a aumento
de peso, que agrava a resistncia insulnica induzida pelo prprio medicamento. Medidas preventivas e teraputicas de combate obesidade devem ser iniciadas assim que o
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tratamento com glicocorticide for indicado. necessria uma estreita vigilncia sobre a tolerncia glicose, especialmente em adolescentes.
Referncias
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Tabela 5 - Protocolo de reduo e retirada de glicocorticides proposto por Samuels Dose prednisona/ prednisolona > 20 mg 10-20 mg < 10 mg Protocolo reduo 25% 2,5 mg 2,5 mg Intervalo 4 dias 7 dias 15 dias
Correspondncia: Carlos Alberto Longui Rua Prof. Artur Ramos 96, 2 andar, Jardim Paulistano CEP 01454-010 So Paulo, SP E-mail: carloslongui@msn.com