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L.

Zedn Muoz

TEMA 7: Proliferacin celular.

Enero de 2007

78  Ciclo celular y regulacin de la multiplicacin celular. - Fases del ciclo celular.  Componentes del sistema de control del ciclo celular.  Sistema de control del ciclo celular.  Puntos de restriccin del ciclo celular.  Protenas quinasa reguladoras del ciclo celular: Ciclinas y Quinas dependites de ciclinas (Cdk).  El sistema de control del ciclo celular depende de la proteolisis cclica.  El sistema de control del ciclo celular depende de la regulacin transcripcional.  Inhibicin del crecimiento celular.  Seales negativas de regulacin de los puntos de restriccin.  Protenas reguladoras del ciclo celular.  Control extracelulular de la divisin celular:  Mitgenos del ciclo celular.  Factores de crecimiento.  Factores de supervivencia.  Matriz extracelular e interacciones clula-matriz.  La matriz extracelular inuye en la forma celular, la supervivencia y la proliferacin.

PROLIFERACIN CELULAR
De acuerdo con la teora celular establecida por el bilogo alemn Rudolf Vircho en el siglo XIX, las clulas slo provienen de clulas. La vida de una clula se inicia con su formacin a travs de la divisin de una clula madre y termina con la formacin de sus clulas hijas o con su muerte. Las etapas a travs de las cuales pasa la clula desde una divisin celular a la siguiente constituyen el ciclo de la clula. Sin embargo, este ciclo no lo realizan todas las clulas:  Clulas lbiles : son clulas que se dividen y mueren continuamente. Ej: epidermis, epitelios de mucosa, tracto gastrointestinal.  Clulas estables : suelen estar en reposo G0, teniendo una escasa capacidad de divisin. Sin embargo, pueden entrar en el ciclo celular tras una agresin. Ej: hepatocitos, epitelio tubular renal, acinos pancreticos.  Clulas permanentes : son aquellas que pierden su capacidad de divisin al nacer el individuo, presentando una diferenciacin terminal. Ej: neuronas, cardiomiocitos, msculo esqueltico. La funcin bsica del ciclo celular es la de duplicar en forma exacta la gran cantidad de DNA cromosmico y luego distribuir las copias en clulas hijas genticamente iguales. La duracin del ciclo celular vara de manera signicativa en los distintos tipos celulares. Ej. clulas epiteliales del intestino (12h), clulas hepticas humanas (1 ao). (5)

Fases del ciclo celular.


El ciclo celular se divide en dos fases principalmente: 1. Interfase, que consta de:  Fase de sntesis (S) : En esta etapa la clula duplica su material gentico para pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus clulas hijas.  Fase G1 y G2 (intervalo) : Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas intervalo en las cuales la clula est muy activa metabolicamente, lo cual le permite incrementar su tamao (aumentando el nmero de protenas y organelos), de lo contrario las clulas se haran ms pequeas con cada divisin.

79 2. Fase M - Mitosis (M): En esta fase se reparte a las clulas hijas el material gentico duplicado, a travs de la segregacin de los cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en:  Profase  Metafase  Anafase  Telofase  Citocinesis Cuando ya no se requieren ms clulas, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia. Esto no signica que entren en reposo, ya que stas clulas siguen presentando un metabolismo activo. Ahora bien, si estas clulas reciben el estmulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las bras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indenidamente el ciclo celular.

COMPONENTES DEL SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR


Puntos de control del ciclo celular.
En el ciclo celular hay tres puntos controlados por sistemas de vigilancia del ncleo celular, diseados para evitar que las clulas se puedan replicar si estn daadas, sobre todo a nivel del ADN. Una clula detenida en el ciclo por estos mecanismos puede: activar los mecanismos de reparacin del ADN o, si fallan, empezar el proceso de apoptosis para eliminarse. 1. Punto de control G1 : Revisa que las composiciones del medio sean favorables para la proliferacin de la clula (temperatura adecuada, presencia de nutrientes, sales), que esta haya crecido lo suciente y que el material gentico est intacto. El punto de control G1 es el ms importante ya que coincide con el punto de Restriccin del ciclo celular. 2. Punto de control G2-M : garantiza que las clulas no ingresen en la fase de Mitosis hasta que no se haya reparado el ADN y se complete su replicacin. 3. Punto de control M : se encuentra en la fase de mitosis, entre la metafase y la anafase. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mittico.

Sustancias que controlan el ciclo celular. CICLINAS: la entrada y la progresin de las clulas en el ciclo celular est controlado por cambios en las concentraciones y actividades de una familia de protenas denominadas ciclinas. Las concentraciones de las distintas ciclinas ascienden en fases especcas del ciclo celular y despus se degradan con gran rapidez a medida que la clula atraviesa en ciclo. Estas protenas no ejercen actividad enzimtica por s mismas, pero se han de unir a las cinanas (quinasas) para que estas ltimas se activen. Hay al menos 6 tipos de ciclinas distintas en mamferos: A, B, C, D, E, F
 CDK o QUINASA. Las cdk junto con ciclinas forman complejos, siendo los mayores controladores del ciclo celular. En los seres superiores se identicaron dos principales:  Cdc  Cdk (quinasa dependiente de ciclina)  FPM o Factor Promotor de la Maduracin : El FPM est formado por dos subunidades: cdk y ciclinas.

80  Para que la clula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir, inicie la replicacin del ADN, la ciclina G1 aumenta su concentracin a partir del punto R y activa la quinasa cdk2. A partir de este momento ambas molculas proteicas conforman un FACTOR PROMOTOR DE LA REPLICACIN (FPR) que activa la sntesis del ADN. Cuando la concentracin de ciclina decrece la cdk2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son constantes todo el ciclo.  Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al nal de la G2 aumenta la concentracin de ciclina mittica y al alcanzar una determinada concentracin se une a la cdc2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS (FPM) que se encarga de fosforilar protenas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las bras del huso se desactiva este complejo.

Punto de Restriccin del ciclo celular


El punto de restriccin se encuentra casi al nal de G1, se conoce as puesto que si la clula lo pasa, se encuentra comprometida irreversiblemente a entrar en ciclo celular, independientemente de lo que suceda en el exterior. Ello ocurre a travs de este proceso:  Las ciclinas D y E aumentan su nivel y se combinan con quinasas dependientes de ciclinas (enzimas fosforilantes).  Las quinasas activas transeren fosfatos del ATP a la protena pRB (el "freno" del ciclo celular). Cuando la pRB se fosforila libera factores de transcripcin que actan sobre los genes. Estos genes estimulados producirn las proteinas necesarias para que avance el ciclo celular.

El sistema de control del ciclo celular depende de la protelisis cclica.


La fosforilacin y la desfosforilacin representan uno de los mtodos utilizados con mayor frecuencia por las clulas para estimular o inhibir la actividad de una protena, y el sistema de control del ciclo celular utiliza este recurso de forma repetida. Las reacciones de fosforilacin que controlan el ciclo celular son llevadas a cabo por un conjunto especco de proteincinasas (Cdk), enzimas que transeren un grupo fosfato a una clula diana. Estas Cdk, se encuentran presentes durante todo el ciclo celular en las clulas en proliferacin. Sin embargo, estas protenas slo se activan en momentos determinados del ciclo, cuando se unen a las ciclinas, pasando con rapidez despus al estado de desactivacin. Por lo tanto la actividad de estas cinasas ucta cclica en cuanto a su activacin y desactivacin. La activacin de las Cdk va a depender de la variacin cclica de concentracin de las quinasas, las cuales estn presentes en todo el ciclo, pero a mayor o menor concentracin:  Cuando la concentracin de las quinasas en el ciclo celular es alta, las Cdk se unen a ellas activndose y formando el complejo ciclina-Cdk.  Cuando la concentracin de las quinasas en el ciclo celular es baja, las quinasas y Cdk estn separadas, sin poderse unir, estando estas ltimas inactivas.

INHIBICIN DEL CRECIMIENTO CELULAR


Adems de la sntesis y degradacin de las ciclinas, en la regulacin de los complejos ciclina-CDK tambin interviene su unin a los inhibidores de CDK. Estos adquieren una importancia especial en la regulacin de los cambios de etapa del ciclo celular (G1->S Y G2->M), momentos en los que la clula

81 percibe si ya existe una duplicacin suciente de ADN y si se han reparado todos los errores antes de proseguir. Si la delidad de la duplicacin del ADN no se controla adecuadamente, se producir una acumulacin de mutaciones y ser posible una transformacin maligna. Por ejemplo, cuando hay una lesin del ADN (p.ej., por radiacin ultravioleta), la protena supresora de tumores TP53 (antes p53) se estabiliza e induce la trascripcin de CDKN1A (antes p21), un inhibidor de la CDK. Este inhibidor detiene las clulas en G1 o G2 hasta que se produce la reparacin del ADN; cuando ello ocurre, la concentraciones de TP53 descienden, as como las de CDKN1A, y la clula contina el proceso. Cuando una lesin del ADN es demasiado extensa, TP53 inicia una cascada de acontecimientos destinados a convencer a la clula para que se suicide (apoptosis).

Protenas inhibidoras del ciclo celular


 p53 (protena supresora de tumores): Es una protena que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN est daado, codicada por un gen supresor tumoral. Si el dao es severo, esta protena puede provocar la apoptosis o muerte celular programada. A la p53 se la conoce como el guardin del genoma. Los niveles de p53 estn aumentados en clulas lesionadas como por ejemplo por radiaciones ionizantes, con lo que se aumenta el tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular. Las mutaciones de la p53 son las ms frecuentes encontradas en el cncer. Las mutaciones de la p53 heredables producen el sndrome de Li Fraumeni que conduce a una alta frecuencia de cncer en los individuos afectados.  p27 : Es una protena que se une a ciclinas y cdk bloqueando la entrada en fase S y est bajo el control de la "protena supresora de tumores (p53). Se ha demostrado que niveles bajos de p27 predicen un mal pronstico para las pacientes con cncer de mama.  p21 : puede actuar inhibiendo la duplicacin en clulas que ya se encuentran en fase S.  Rb (Protena del retinoblastoma) y Factor de transcripcin E2F: la pRb forma un complejo con miembros de la familia del factor de transcripcin E2F. Cuando la pRb es fosforilada por las CDKs se libera el E2F, que induce el paso de G1 a S al activar la maquinaria de sntesis del ADN.  p15 y p16 : ambas estn bajo el control de la p53 y bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D impidiendo que el ciclo progrese de G1 a S.

CONTROL EXTRACELULAR DE LA DIVISIN CELULAR


Los organismos unicelulares, como las bacterias y las levaduras, tienen que crecer y dividirse con la mayor rapidez posible. En cambio, las clulas de un organismo pluricelular deben ser controladas de manera que se dividan slo y cuando el organismo necesite otras clulas, ya sea para permitir el crecimiento de los tejidos o reponer las clulas perdidas. En consecuencia, para que una clula animal se divida, no es necesario nicamente nutrientes, sino tambin seales qumicas provenientes de otras clulas, generalmente de clulas vecinas.(5) La mayora de las molculas de sealizacin extracelular son protenas solubles secretadas por otras clulas o protenas unidas a la supercie de otras clulas o a la matriz extracelular. La mayora de ellas actan positivamente para estimular determinados procesos, pero otras inhiben el proceso. (5) Estas protenas se dividen en tres grupos dependiendo de su funcin:

Mitgenos
 Factores de crecimiento  Factores de supervivencia

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Mitgenos
Los mitgenos son protenas que estimulan la divisin celular, contrarrestando los mecanismos intracelulares de freno (Rb) que bloquean la progresin del ciclo. Ejemplos de mitgenos:  Somatomedina  Eritropoyetina (EPO)  Factores de crecimiento (FGF, PDGF, EGF) Estas protenas, actan en la fase G1 para permitir la entrada de la clula a la fase S. Los mitgenos actan unindose a receptores de la membrana con actividad tiroxina-quinasa, los cuales activan la protena G ?Ras? cambindola de su estado unido a GDP por GTP (activacin). Esta activacin desencadena una cascada de fosforilaciones a travs de las protenas MAPK (quinasas activadas por mitgenos), las cuales transmiten el estmulo a diversas molculas efectoras de trascripcin. Esta cascada de fosforilaciones ocasiona la trascripcin de genes tempranos (entre los que destacan los que codican a las ciclinas de G1) y algunos de estos genes a su vez activan la trascripcin de otros genes denominados genes tardos. De esta manera, la va de sealizacin Ras-MAPK trasmite seales extracelulares al ncleo activando la maquinaria del ciclo celular.

Factores de crecimiento.
El crecimiento de un organismo o de un rgano depende tanto del crecimiento como de las divisiones celulares. Si las clulas se dividiesen sin crecer, se tornaran cada vez ms pequeas. Los factores de crecimiento estimulan el crecimiento celular (aumento de la masa celular) mediante la promocin de la sntesis y la inhibicin de protenas y otras macromolculas. El crecimiento de las clulas no depende del ciclo celular. Por ejemplo, las clulas nerviosas y musculares, crecen sobretodo despus de la divisin celular. Al igual que la mayora de los mitgenos los factores de crecimiento se unen a receptores de supercie celular que luego activan diversas vas de sealizacin intracelular, las cuales podrn inducir: un aumento de la sntesis proteica o bien una disminucin de la degradacin proteica. Todo ello conducir al crecimiento celular.

Factores de crecimiento:
 Factor de crecimiento epitelial (EGF): estimula la divisin al unirse a un receptor de tiroxina quinasa de la membrana celular. Causa el crecimiento de los dientes.  Factor de crecimiento transformante-alfa (TGF-alfa): es homlogo al anterior y se une a su mismo receptor.  Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF): ocasiona que durante el desorden embrionario se produzca crecimiento desproporcionado del encfalo en comparacin del crecimiento del resto del cuerpo. Estimula la migracin y proliferacin de broblastos, clulas musculares lisas y monocitos, pero tambin tiene otras propiedades proinamatorias.  Factor de crecimiento broblstico (FGFs): se unen a la heparina y a otras molculas aninicas (y, por tanto, presentan una intensa anidad por la MB). Poseen otras actividades, adems de estimular el crecimiento celular.  Factor de crecimiento transformante- beta (TGT-beta)  Citoquinas: IL-1, TNF...: estos factores no solo inhiben a las clulas epiteliales, sino que dependen del tipo de clula en la que incidan, pudiendo favorecer el crecimiento, como en las clulas mesenquimatsas. En concentraciones bajas induce la sntesis de PDGF, siendo mitgeno indirecto.

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Factores de supervivencia.
Promueven la supervivencia celular por supresin de los programas de suicidio intracelular o apoptosis. Esta necesidad de seales de otras clulas para la supervivencia, contribuye a que las clulas slo sobrevivan cuando y donde se las requiera. Por ejemplo, las neuronas son producidas en exceso y entre ellas compiten en la obtencin de factores de crecimiento, siendo las que ms tengan las que sobrevivirn. Al igual que los mitgenos y los factores de crecimiento, los factores de supervivencia suelen unirse a receptores de la membrana celular, lo cual activa vas de sealizacin intracelular que inhiben la muerte celular, en general mediante la regulacin de protenas pertenecientes a la familia Bcl-2. Algunos factores de supervivencia son:  IL-3  SCF  IGF-1: Es secretado principalmente por el hgado en respuesta a seales de la hormona del crecimiento (GH).

MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIN CELULA-MATRIZ


La Matriz extracelular (MEC) es un complejo macromolecular, dinmico y en constante remodelacin que se sintetiza a nivel local y que constituye una proporcin importante de cualquier tejido. Las macromolculas que constituyen la matriz extracelular son de cuatro grandes tipos:     Sistema colgeno. Sistema elstico. Proteoglicanos. Glicoprotenas multifuncionales (laminina, bronectina, tenascina, trombospondina y otras).

Cada una desempea funciones de manera integrada con las dems; esto hace que la matriz sea calicada como un verdadero complejo funcional. Los colgenos y el sistema elstico constituyen la arquitectura de la matriz extracelular. Las glicoprotenas actan como molculas de adhesin del sustrato intercelular, importantes en las interacciones clula-clula y clula-matriz. Los glicosaminoglicanos y proteoglicanos tienen un papel fundamental en el equilibrio hidroelectroltico y cido bsico. Con todo ello la MEC proporciona turgencia a los tejidos blandos, rigidez al hueso, sustrato para la adherencia celular y es imprescindible para la regulacin del crecimiento, el movimiento y la diferenciacin de las clulas que residen en ella. Existen dos formas bsicas de MEC. - Matriz intersticial: se encuentra en los espacios que separan las clulas del tejido conjuntivo y entre el epitelio y las estructuras vasculares y musculares lisas de sostn; sintetizada por las clulas mesenquimatsicas (p.ej., broblastos). Sus componentes principales son los colgenos brilares y no brilares, proteoglucanos y protenas. - Membrana basal: se encuentra bajo los epitelios y su sntesis depende tanto de estos como de las clulas mesenquimatsicas subyacentes. Sus principales componentes son el colgeno tipo IV y glucoproteinas no adhesivas. Su funcin es la de separar el tejido epitelial del conjuntivo y forma parte del aparato ltrador del rin. En el crecimiento y la diferenciacin celular intervienen al menos dos tipos de seales que actan en concierto:  Una procede de molculas solubles como los factores de crecimiento polipeptdicos y los inhibidores del crecimiento.

84  En la otra participan componentes insolubles de la MEC que interactan con las integrinas celulares. La interaccin entre la MEC y los factores de crecimiento pueden inuir en el crecimiento, la movilidad, la diferenciacin y la sntesis proteica celular. Las integrinas se unen a la MEC e interactan con el citoesqueleto en complejos de adherencia focal. Esto puede iniciar la sntesis de segundos mensajeros intracelulares o mediar directamente las seales nucleares. Los receptores de los factores de crecimiento situados en la supercie celular tambin pueden iniciar las segundas seales. Todos son integrados por la clula para generar distintas respuestas, como variaciones del crecimiento, la locomocin o la diferenciacin celular. La perturbacin de este delicado equilibrio de interacciones clula-matriz puede provocar prdida de la arquitectura tisular con varias consecuencias para el tejido, por ejemplo prdida en los patrones de diferenciacin, proliferacin y muerte celular. Un ejemplo de esta perturbacin es la que presentan las glndulas salivales de pacientes con sndrome de Sjgren, donde se observan cambios en la estructura, organizacin y funcin de acinos y ductos y de la MEC. Por otro lado, la interaccin de los leucocitos con la MEC es esencial para la migracin, localizacin en tejidos, desarrollo y funcin de estas clulas que residen en ella.

EN RESUMEN:
 El ciclo celular es un conjunto de procesos ordenados, que lleva a cabo la clula cuando se le ha instruido el dividirse; est dividido en interfase y mitosis  El control del ciclo celular se presenta a dos niveles, intracelular y extracelular.  El control intracelular est a cargo de mediadores proteicos que ejercen un control negativo y positivo cobre el ciclo celular (cdk-ciclinas y CKI).  Existe un punto de restriccin y tres puntos de control, los cuales son supervisados por distintas combinaciones de Cdks-ciclinas.  La entrada al ciclo celular no es una decisin que la clula toma individualmente; se requiere de las seales adecuadas (mitgenos) ya sea del medio extracelular o de otras clulas.  Cuando una clula no es necesaria o es una posible amenaza esta puede morir por apoptosis ya sea por seales intracelulares o extracelulares.

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