UNIVESIDADE PAULISTA

BRUNO AUGUSTO DE CARVALHO RA: 999304-5

FARMACOLGIA GASTROINTESTINAL E RENAL

SOROCABA 2011

FARMACOLOGIA GASTROINTESTINAL

INTRODUO

A motilidade intrnseca subjacente da musculatura lisa modulada por influncias neuro-hormonais. O intestino tambm possui receptores sensoriais aferentes, por neurnios motores extrnsecos e por neurnios intramurais. O intestino tambm possui receptores sensoriais na mucosa para a monitorizao dos estmulos qumico, osmtico ou da dor e receptores musculares para monitorizar os graus de estiramento. A inervao gastrointestinal extrnseca fornecida pelo sitema nervoso parasimptico e simptico. O estmulo parassimptico aumenta a contrao muscular do intestino enquanto o estmulo simptico inibe as contraes. O sistema nervoso intramural consiste em um plexo mioentrico ( de Auerbach) localizado entrre as reas musculares circular e longitudinal , e do plexo de Meissner, que um plexo submucoso encontrado entre a muscular da mucosa e as camadas musculares circulares. Esses dois plexos contm neurnios colinrgicos

estimuladores. Os lquidos ingeridos so rapidamente esvaziados do estmago para o intestino, enquantoos slidos digeridos soprimeiro degradados mecanicamente no estmago por contraes peristlticas. O estmulo dos receptores osmtico, de carboidrato e de gordura no intestino delgado inibe as contraes peristlticas gstricas e retarda o esvaziamento gstrico. A motilidade do intestino delgado no estado alimentao consistede contraes aleatrias de ondas lentas, que resultam em trnsito mais lento e em maior contato do alimento com as enzimas e com a as superfcies de absoro. Durante o jejum, uma onda peristltica organizada, denominada complexo motor interdigestivo migratrio, comea girar a cada 84 a 112 minutos. Durante o complexo motor migratrio, um anel de contrao peristltica vai do estmago para o ceco a 6 a 8 cm/minuto. No estmago, as contraes movimentam-se contra um piloro amplamente permevel permitindo a passagm de slidos no digeridos. No intestino delgado, esse procedimento tambm limpa o intestino de material no digerido

funcionando como uma governanta intestinal, O complexo motor migratrio parece estar relacionado a nveis hormonais de motilina e modulado por inerva vagal. A funo motora colnica tambm possui ondas cclicas lentas no clon proximal. Essas contraes so basicamente retrgradas na poro proximal do clon permitindo a segmentao e a reabsoro de lquidos. Na poro distal do clon ocorre um movimento propulsivo de massa intermitentemente. Este processo pode ser estimulado aps ingesto de alimento e denominado reflexo gastrocolnico. Cerca de 1,0 a 1,5 litro (l) de lquido ingerido por dia e, junto com as secrees provenientes do estmago, pncreas e da poro proximal do duodeno, aproximadamente 8 l de quimo entram no jejuno todos os dias. A reabsoro de 6 a 7 l ocorre no intestino delgado, deixando um volume residual de 1,5 l de lquido, 90% do qual so reabsorvidos no clon. Este padro de reabsoro de lquido permite a eliminao do detrito fecal, contendo uma mdia diria de lquido entre 0,1 a 0,21. Ocorre diarreia se existe uma alterao na velocidade da motilidade intestinal , se a funo ou permeabilidade da mucosa estiver alterada ou se a carga de lquido que entra no clon superior reabsoro colnica. Constipao pode ocorrer se o movimento intestinal for inibido ou se existir uma obstruo fixa.

DROGAS QUE MELHORAM O ESVAZIAMENTO GSTRICO

O tempo

de esvaziamento pode ser prolongado como resultado de uma

neuropatia autonmica observada com diabete melito de longa durao. A pseudoobstruo decorrente de doena idioptica da musculatura intestinal tambm pode provocar retardo no esvaziamento gstrico bem como no trnsito intestinal. Alm disso, ocorrem retardos na doena de Chagas, na distrofia muscular, no escleroderma e em doenas infiltrativas, como amiloidosa. Um ezvaziamento gstrico reduzido pode ocorrer de forma aguda aps distrbios eletrolticos e gastroenterite. Alm disso, anticolinrgicos, antidepressivos tricclicos, levodopa e agonistas beta-adrenrgicos inibem o esvaziamento e as contraes gstricas. O esvaziamento aumentado peloa metoclopramida, domperidona, cisaprida e por estmulo colinrgico.

Cloridrato de Metoclopramida

A metoclopramida estimula a motilidade do trato gastrointestinal superior sem aumentar as secrees biliar, gstrica ou pancretica. Tem efeito central e perifrico. Centralmente, um antagonista da dopamina, uma ao importante para seus efeitos antiemticos e colaterais. Perifericamente, estimula a liberao dos depsitos ps-ganglionares intrnsecos de acetilcolina e sensibiliza a musculatura lisa gstrica ao estmulo muscarnico. A capacidade da metoclopramida de antagonizar o efeito neurotransmissor inibidor da dopamina no trato gastrointestinal resulta em aumento da contrao gstrica e aumento do esvaziamento gstrico e do trnsito no intestino delgado.

Usos clnicos

A melhora no esvaziamento gstrico, em geral, alivia os sinais e sintomas nos pacientes com gastroparesia diabtica, ps-operatria e idioptica. Como a metoclopramida tambm pode reduzir o refluxo cido para o esfago resultante do esvaziamento gstrico lento ou de presso reduzida de esfncter esofgico, a droga pode ser utilizada no tratamento de esofagite pptica.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais incluem fadiga, insnia e coordenao motora alterada. Efeitos colaterais parkinsonianos e reaes distnicas agudas tambm foram registrados. A metoclopramida estimula a secreo de prolactina causando galactorreia e distrbios menstruais. Os efeitos colaterais extrapiramidais

observados aps administrao de fenotiaznicos, tioxantinas e butirofenonas so acentuados pela metoclopramina.

MODULAO FARMACOLGICA DA DIARREIA

A diarreia a passagem frequente de feses aquosas no formadas. Existem muitas causas, incluindo sndrome do clon irritvel, distrbios infecciosos, tireotoxicose, m absoro ou m digesto, e abuso de laxativos. Medicamentos utilizados para tratar outros distrbios tambm podem induzir diarreia. Por exemplo, as xantinas (por exemplo, prepares com teofilina) causam diarreia secundria a alterao de monofosfato de adenosina cclico (AMPc) da mucosa. Drogas antihipertensivas, como reserpina e guanetidina, podem induzir diarreia alterando o impulso neuronal do intestino e reduzindo o relaxamento noradrenrgico-mediado. A dose de quinidina , frequentemente, limitada pela diarreia. As tentativas para tratar a diarreia devem focalizar primeiro a lista de medicamentos utilizados pelo paciente, seguida por rpida procura do distrbio sistmico subjacente. Se a terapia especfica (isto , tratamento de tireotoxicose, do clon irritvel, da doena de m absoro) for impossvel, os ps adsorventes e os opiceos no devem ser utilizados, indiscriminadamente na diarreia aquosa, pois seu uso na doena inflamatria intestinal envolvendo o clon pode aumentar o risco de megaclon, e sua utilizao na enterocolite infecciosa pode promover perfurao intestinal.

Ps adsorventes

No tratamento da diarreia, o p de caulim e outras argilas de silicato de alumnio hidratado, em geral combinados pectina (um complexo carboidrato), so os ps adsorventes mais amplamente utilizados (por exemplo, Kaopectate). O caulim um salicilato hidratado e alumnio de ocorrncia natural que preparado para uso clnico como um p muito finamente fracionado. A base racional de seu uso na diarreia inespecfica aguda tem origem em sua capacidade de adsorver algumas das toxinas das bactrias que costumam causar a condio. O caulim quase inofensivo, e eficaz em muitos casos de diarreia se ministrado em dosagens suficientemente grandes (2 a 10 g inicialmente, seguida pela mesma

quantidade aps cada movimento intestinal). Os adsorventes so, em geral, seguros. Como podem interferir na absoro de algumas drogas pelo trato gastrointestinal recomenda-se que os outros agentes teraputicos sejam

administrados 2 a 3 horas antes ou depois do p adsorvente. O subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol) tambm se liga s toxinas intestinais e pode recobrir as superfcies irritadas da mucosa. Este composto um salicilato e, portanto, pode provocar sinais de salicilismo (por exmplo, zumbido nos ouvidos) se ingeridos de forma crnica, especialmente com cido acetilsaliclico. O bismuto radiopaco e pode interferir nos estudos radiolgicos. Seu uso pode caudar descolorao negra-acinzantada temporrias das fezese pigmentao marrom da lngua. O carvo ativado a substncia mais eficaz conhecida para envenamento por adsorventes e por esse motivo o tratamento de escolha ps a ingesto veneno ou superdosagem da droga que foi parcialmente eliminada com lavagem gstrica ou por mese induzida. No mais amplamente utilizado no tratamento de diarreia. Substncias hidroflicas (policarbofil, metilcelulose e vrios derivados de semente de pslio) que se ligam gua e aos sais biliares so teis para controlar a diarreia associada eliminao de feses excessivamente aquosas.

Opiceos

A maioria dos opiceos tem efeito constipante; a morfina antes de ser utilizada como analgesico era utilizada no tratamento da diarreia. Infelizmente, muitas preparaes com pio, embora eficazes no alpivio da diarreia e da disenteria, tambm produziam efeitos colaterais desagradveis como depresso respiratria e dependcnia. Os opiceos so capazes de alterar o padro de motilidade em todas as partes do trato gastrointestinal. Esses compostos costumam provocar aumento na segmentao e reduo nas velocidades dos movimentos propulsivos dos contedos intestinal. As fezes tornam-se desidratadas devido sua maior permanncia no trato gastrointestinal. O tnus do esfncter anal interno est aumentado, e a resposta subjetiva ao estmulode um reto cheio reduzida pela ao central dos opiceos. Todas essas aes provocam constipao.

Os perigos da dependncia e vcio claramente impedem a utilizao de compostos como morfina, meperidina e metadona no tratamento da diarreia. Portanto, a especificidade antidiarreica de grande importncia ao se escolher entre os opiceos sintticos e seus anlogos (por exemplo, difenoxilato e loperamida). O difenoxilato (comercializado) em associao com atropina como Lomotil nos EUA e como Reasec na maioria dos pases da Europa) quimicamente relacionado aos grupos dos compostos analgsicos e anticolinrgicos. to eficaz no tratamento da diarreia quanto os derivados de opiceos, e nas doses em geral empregadas existe baixa incidnciade aes opiceas centrais. O difenoxilato rapidamente metabolisado por hidrlise de ster para o metablito biologicamente ativo cido difenoxlico. O Lomotil recomendado como terapia auxiliar no tratamento da diarreia. contraindicado em crianas com menos de 2 anos de idade e em pacientes com ictercia obstrutiva. As reaes advresas so, em geral, causadas pela atropina existente na preparao e podem incluir anorexia, nuseaas, prurido, vertigem e enotrpecimento dos membros. O Lomotil fornecido em comprimidos e em lquido (2,5 mg de cloridrato de difenoxilato; 0,025 mg de sulfato de atropina). Estruturalmente, o cloridrato de loperamida (Imodium) lembra o haloperidol e a meperidina. Em doses iguais, a loperamida protege contra diarreia por um perodo maior que o difenoxilato. Reduz o volume dirio de feses e diminui o lquido intestinal e a perda de eletrlitos. A loperamida provoca inibio rpida e contnua do refluxo peristltico atravs da depresso da atividade da musculatura longitudinal e circular. A droga tambm possui atividade antisecretora, provavelmente devido a um efeito nos receptores intestinais de opiceos. A loperamida e eficaz contra uma ampla faixa de estmulos secretores e pode ser utilizada no controle e no alvio sintomtico da diarreia aguda que no provocada por infeco bacteriana. Os efeitos adversos associados a seu uso incluem dor e disteno abdominal, constipao, boca ressecada, hipersensibilidade, nuseas e vmitos. A loperamida fornecida em cpsulas de 2 mg. Tintura de pio (pio a 10%) uma preparao de ao rpida para o tratamento sintomtico da diarreia. O elixir paregrico mais amplamente utilizado (tintura de pio canforado) igualmente eficaz e costuma ser utilizado em associao em outros frmacos antidiurticos. A codena tambm tem sido utilizada no tratamento sintomtico de curta durao.

FARMACOLOGIA RENAL

INTRODUO

A principal funo do rim consiste na excreo de produtos de degradao, como ureia, cido rico e creatinina. Durante essa atividade, o rim desempenha outra funo, de suma importncia na homeostasia a reulo de contedos de sais eletrlitos e do volume do lquido extracelular. Alm disso, desempenha lgum papel no equilbrio cido-bsico. Os rins recebem cerca de um quarto do dbito cardaco. Das vrias centenas de litros de plasma que fluem diariamente atravs deles, filtram uma quantidade equivalente a cerca de 15 vezes o volume de lquido extracelular. Esse filtrado assemelha-se ao plasma na sua composio, e a principal diferena reside na quantidade muito pequena de protena ou de substncis ligadas a protenas. Ao passar pelo tbulo renal, cerca de 99% desse filtrado so reabsorvidos, enquanto algumas substncias so secretadas e, por fim, cerca de 1,5 litro do lquido filtrado eliminado na forma de urina. O grupo mais importante de frmacos utilizados em virtude de seus efeitos sobre o rim so os diurticos. Em essncia, essas drogas aumentam a excreo de sais e de gua. So utilizads principalmente na terapia da insuficincia cardaca e de outras causas de reteno de sais e de gua (frequentemente manifestada, a nvel clnico, na forma de edema, uma condio caracterizada pelo acmulo de lquido extracelular); todavia, possuem tambm outra indicao importante no tratamento da hipertenso. As drogas tambm podem ser utilizadas para alterar o pH da urina ou para modificar a excreo de alguns compostos orgnicos, como o cido rico. Quanto sua estrutura, cada rim constitudo de um crtex externo, uma medula interna e uma pelve oca que desgua no ureter. A unidade funcional o nfron, dos quais existem cerca de 1,3 X 106 em cada rim.

DROGAS QUE ATUAM SOBRE O RIM

Diurticos

Os diurticos so drogas que aumentam a excreo de sdio e de gua do corpo atravs de uma ao sobre os rins. Seu efeito primrio consiste em diminuir a reabsoro de sdio e de cloreto do filtrado, sedno o aumento da perda de gua secundrio excreo aumentada de sal. Este processo pode ser obtido:

Atravs de uma ao direta sobre as clulas do nfron; Ao modificar indiretamente o contedo filtrado.

Devido reabsoro de uma proporo muito grande de sal e de gua que penetra no tbulo no glomrulo, a ocorrncia de uma pequena reduo da rebsoro pode resultar em acentuado aumento na excreo. Os diurticos que exercem ao direta sobre as celulas do nfron ( excesso da espironolactona) atuam no interior da luz tubular e alcanam seus locais de ao ao serem secretados no tbulo proximal.

DIURTICOS QUE ATUAM DIRETAMENTE SOBRE AS CLULAS DO NFRON

As drogas que causam perda de sal atravs de sua ao sobre as clulas devem afetar obviamente as partes do nfron onde ocorre a maior parte da reabsoro ativa e seletiva de solutos:

A ala ascendente de Henle; A parte inicial do tbulo distal; Os tbulos e ductos coletores.

Diurticos

Os diurticos so drogas que aumentam a excreo de sal (NaCI, NaHCO 3) e gua. Normalmente (isto , nao havendo diurticos), ocorre excreo de menos de 1% do sdio filtrado. Os principais diurticos so os de ala e as tiazidas.

Os diurticos de ala (p. ex., furosemida) provocam a excreo de at 1520% do Na+ filtrado, com produo copiosa de urina. Atuam ao inibir o cotransportador Na+/K+/2CI- na ala ascendente espessa. Aumentam a perda de K+ e CA2+. Principais efeitos indesejveis: hipocalemia, alcalose metablica e hipovolemia.

As tiazidas (p. ex., bendrofluazida) so menos potentes. Atum ao inibir o cotransportador Na+ e reduzem a perda do Ca2+. Principais efeitos indesejveis: hipocalemia e alcalose metablica.

Diurticos poupadores de potssio: o Atuam nos tbulos coletores e so diurticos muito fracos. o A amilorida e o triatereno atuam ao bloquear os canais de Na + controlados pelo mediador proteico da aldosternoa. o A espironolactona um antagonista no receptor de aldosterona.

Os diurticos de ala

Os diurticos de ala so os mais poderosos e todos os diurticos, capazes de provocar a excreo de 15-25% do sdio existente no filtrado. So denominados diurticos de alto limiar e sua ao frequentemente descrita numa fase que evoca um quadro bastante desagradvel como frmacos que provocam um fluxo torrencial de urina. O principal exemplo a fuosemida; outros diurticos de ala incluem a bumetanida, a piretanida, a torasemida e o cido etacrnico. Esses frmacos atuam primariamente sobre o segmento espesso da ala ascendente de Henle, inibindo o transporte de cloreto de sdio para fora do tbulo e para o interior to tecido intersticial ao inibir o transportador Na+/K+/2Cl- na membrana luminal. A furosemida, a bumetanida, a torasemida e a piretanida exercem efeito inibidor direto sobre o transportador, atuando sobre o stio de ligao do cloreto. O cido etacrnico forma um complexo com a cistena, sendo este complexo a forma do medicamento. A reabsoro de sdio nesse local constitui a base da capacidade do rim de concentrar urina, criando uma rea intersticial hipertnica na medula, que proporciona a fora osmtica atravs da qual a gua reabsorvida a partir dos tbulos coletores sob a influncia do hormnio antidiurtico. A ao dos diurticos de ala tem o efeito adicional de fornecer maior quantidade de solutos nas pores distais do nfron, onde sua presso osmtica reduz ainda mais a reabsoro de gua. Essencialmente, parte do soluto que normalmente penetra no interstcio medular e causa expulso da gua dos ductos coletores permanece agora no lquido tubular, retendo gua. At 25% do filtrado glomerular podem sair do nfron (em comparao com a perda normal de cerca de 1%), resultando em diurese profusa. Os diurticos de ala parecem exercer ao venodilatadora, direta e/ou indiretamente atravs da liberao de um fator renal. Aps sua admnistrao intravenosa a pacientes com insuficincia cardaca aguda, observa-se um efeito vascular terapeuticamente til antes do inpicio do efeito diurtico. A piretanida, em particular, possui aes vasoldilatadoras gerais. A concentrao aumentada de sdio que alcana o tbulo distal resulta em maior perda de H+ e potssio. Por conseguinte, os diurticos de ala podem produzir alcalose metablica.

Verifica-se aumento na excreo de clcio e de magnsio, com excreo diminuda de cido rico. O efeito sobre o clcio utilizado no tratamento da hipercalcemia. A torasemida provoca menos perda de potssio e de clcio.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

RANG, H. P. ; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 4 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia moderna. 4 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996.