Inmunodeficiencias Primarias (IDPs)

Las inmunodeficiencias pueden deberse a diferentes etiologías, pero la característica común es que siempre van
acompañadas de una susceptibilidad exacerbada a gérmenes patógenos oportunistas que en individuos normales no
producen sintomatología o cuadro clínico alguno. De acuerdo a su etiología, las podemos clasificar en :
1. inmunodeficiencias primarias por deficiencias genéticas (IDPs),
2. inmunodeficiencias secundarias por drogas o radiaciones,
3. inmunodeficiencias secundarias por infección por VIH,
4. inmunodeficiencias por defectos nutricionales.
Las Inmunodeficiencias Primarias (IDP) representan un grupo de enfermedades que resultan de una o más anormalidades
del sistema inmune. Se caracterizan por presentar alteraciones cuali- o cuantitativas que comprometen en forma individual o
combinada a los distintos componentes del sistema inmune: humoral, celular, fagocítico o el sistema complemento.
La gran mayoría (95 %) de estas deficiencias se presentan en edades pediátricas, especialmente antes de los primeros cinco
años de vida. Su distribución por sexo demuestra un franco predominio masculino (60 a 80 %), debido a que muchas se deben
a defectos genéticos en genes codificados en el cromosoma X y a que se manifiestan en homocigosis. La incidencia global es
de 1 en 10.000 individuos nacidos vivos, correspondiendo el 50% de los casos a ID humorales, 20% a deficiencias combinadas
humorales/celulares, 18% a deficiencias fagocíticas, 10% a deficiencias celulares y 2% a deficiencias de complemento.
Un dato muy importante que el médico debe tener en cuenta para la sospecha de la presencia de una IDP en un paciente
con infecciones recurrentes es la historia familiar: existencia de antecedentes en el individuo de infecciones severas, muerte
de familiares (hermanos) a edades tempranas (el
25% de los pacientes con IDP tienen un familiar con
igual o similar patología), infecciones recurrentes por
patógenos oportunistas raramente observados en
individuos normales, necesidad de empleo de
antibióticos de segunda y tercera generación para
combatir este tipo de infecciones, etc. En este
aspecto, es fundamental el interrogatorio que el
médico debe hacer al paciente y a los familiares
acerca de la posible existencia de antecedentes en la
familia.
Como se mencionara, los pacientes con IDPs
padecen infecciones recidivantes y prolongadas, en
general graves y complicadas, como así también
infecciones por microorganismos no patógenos para
la población inmunocompetente. El tipo de gérmenes
prevalentes en cada paciente guarda relación con el
tipo de inmunodeficiencia que éste presenta:
La clínica de las IDP no es distintiva y permite sólo
orientar el diagnóstico. En todos los casos el
diagnóstico definitivo deberá establecerse mediante una apropiada evaluación de la competencia inmunológica a través de
pruebas de laboratorio.

Clasificación
Actualmente son reconocidas más de 90 entidades diferentes. Un Grupo de Expertos en Inmunodeficiencias Primarias de la
Organización Mundial de la Salud periódicamente actualiza la clasificación de estas entidades de acuerdo a los avances
logrados en su entendimiento. Las principales categorías son:
 Deficiencias de la respuesta inmune adapatativa
- Inmunodeficiencias Combinadas.
- Deficiencias predominantemente de anticuerpos.
- Otros síndromes de inmunodeficiencia bien definidos (Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos mayores).
 Deficiencias de la respuesta inmune innata
- Defectos congénitos del número y/o función del fagocito.
- Deficiencias del Complemento.
 Inmunodeficiencia asociadas o secundaria a otros síndromes congénitos o hereditarios
- Inmunodeficiencias asociadas con inestabilidad cromosómica o defectos en la reparación del ADN, a defectos
cromosómicos, anormalidades esqueléticas, defectos dermatológicos o defectos metabólicos
- Otros defectos: síndrome de hiper IgE (SHIE), candidiasis muscocutánea crónica con poliendrocrinopatía y
displasia ectodérmica autoinmune y síndrome de desregulación inmune con poliendrocrinopatía y enteropatía
ligado al crom X.

1.- INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

Este grupo representa entidades caracterizadas por anormalidades tanto en la inmunidad mediada por células (linfocito T)
como en la mediada por anticuerpos (linfocito B). Su frecuencia estimada es de 1 cada 50.000 a 75.000 nacidos vivos. Las
manifestaciones clínicas y su pronóstico dependen de la magnitud del compromiso inmunológico. Se las ha clasificado en base
a las alteraciones específicas que las generan y a las características clínico-inmunológicas.
A) Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)
B) Deficiencia de moléculas de clase II
C) Deficiencia de purín nucleósido fosforilasa (PNP)
D) Deficiencia de CD3γ o γCD3ε
E) Deficiencia de ZAP-70
F) Deficiencia de TAP1/TAP2

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A) Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)
Constituyen un conjunto de síndromes de transmisión genética autonómica recesiva o ligada al sexo, que se presentan en
los primeros meses de vida y que de no ser enérgicamente tratados llevan a una muerte temprana.
Las manifestaciones clínicas se presentan por lo general entre el 3er y 6º mes. Las infecciones afectan principalmente al
aparato respiratorio y al tubo digestivo. Se observa candidiasis oral recurrente o crónica, diarrea persistente, neumonitis y
detención del crecimiento. Diferentes tipos de microorganismo incluyendo virus (CMV, EBV, enterovirus, VSR), bacterias
(Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae), micobacterias (especialmente Mycobacterium tuberculosis), parásitos
(Pneumocystis carinii) y hongos (Candida, Aspergillus) puede ser responsables de estas infecciones.
Se las puede clasificar en forma práctica en función del fenotipo linfocitario:
a) Cuando solamente se encuentra presente la población de linfocitos B o T(-)B(+).
- ligada al cromosoma X (cadena γc)
- autonómica recesiva (JAK 3)
b) En el caso que no se hallen linfocitos T ni B, llamadas T(-)B(-).
- Deficiencia de RAG1/RAG2
- Deficiencia de Artemio
- Adenosindesaminasa (ADA)
- Disgenesia reticular
c) Cuando solamente se encuentra presente la población de linfocitos T o T(+)B(-).
- Síndrome de Ommen
- Deficiencia de cadena α del receptor de IL-2
d) En el caso donde se hallen ambas poblaciones, llamadas T(+)B(+).

Otra clasificación es en:

1) FORMAS CLÁSICAS O TÍPICAS.

Se presentan como una importante linfopenia T, agammaglobulinemia y ausenciade función inmune celular y humoral.
Las mutaciones en la cadena γ común (γc) constituyen aproximadamente el 50% de los casos totales de IDCS.. esta
cadena pertenece a una familia de receptores de citocinas hematopoyéticas. Junto a las cadenas α y β del receptor de la IL-2
forma el heterotrímero de alta afinidad para la IL-2. Forma parte constitutiva de los receptores para: IL-2, 4, 7, 9, 15 Y 21.
- la deficiencia en respuesta a IL-7 en los pacientes con mutaciones γc afecta la proliferación temprana y la
supervivencia de los LT inmaduros en el timo  pacientes linfopénicos T severos. Tienen un timo escaso o nulamente
desarrollado, sin diferenciación corticomedular y con escasez de precursores linfoides y de corpúsculos de Hassal. No
muestra afección de las células NK
- la deficiencia de células NK parece estar emparentada con la respuesta deficiente a IL-15. esta citosina, en
combinación con el stem cell factor, se requiere para generar células CD56+
- IL-9R: Hematopoyesis
- IL-21R: maduración y activación de Células T y NK.
Los LB, a pesar de no estar disminuidos, son funcionalmente anormales al ser incapaces de concretar el cambio isotópico
de las inmunoglobulinas.
- IL-4R: maduración Terminal de LB
Jak3 es la tirosincinasa asociada con la cadena γc y de ella depende la transducción de señales de los receptores que
comparten esta cadena (IL-2,4,7,9,15,12). Por lo tanto, los pacientes con mutaciones recesivas del gen Jak3 comparten el
mismo fenotipo que lo deficientes en γc.

La IDCS ligada al cromosoma X T(-) NK(-) B(+) constituye prácticamente el otro 50% de las formas clásicas de este tipo de
inmunodeficiencias. En los 2/3 de los casos hay un antecedente de un familiar de sexo masculino por rama materna afectado
o con manifestaciones compatibles con esta entidad. Excepcionalmente, pueden encontrarse gammapatías oligoclonales o
monoclonales. Los pacientes presentan manifestaciones clínicas a edades muy tempranas, aún en los primeros días de vida.
Suelen presentarse con:
- infecciones graves por gérmenes saprófitos como Cándida.
- Diseminación hematógena de agentes vaccinales, como el bacilo de Calmétte-Guerin (BCG)
- Ocasionalmente, muestran un cuadro clínico conocido como del injerto contra el huésped maternofetal. Las
células inmunocompetentes maternas transferidas al niño en el momento del parto reconocen a éste como extraño y
reaccionan contra sus antígenos de histocompatibilidad. Tres condiciones tienen que darse para su desarrollo:
o Donante inmunocompetente (madre)
o Receptor inmunodeficiente (niño con IDCS)
o Diferencias en las moléculas HLA presentes entre el donante y el receptor (madre/hijo)
El diagnóstico de la IDCS ligada al X se basa en el perfil de las poblaciones linfocitarias:
o Ausencia de LT, T(-), NK(-) y Presencia de LB (B+)
o Respuesta proliferativa deficiente en el cultivo de Linfocitos frente a mitógenos o antígenos.
El trasplante de precursores hematopoyéticos y la terapia génica (en el caso de las deficiencias de γc y de ADA) son las
opciones terapéuticas para estos pacientes, que de no ser tratados mueren a edades muy tempranas por infecciones graves.

B) Deficiencia de moléculas de clase II

2) FORMAS ATÍPICAS O NO CLÁSICAS.

Pueden presentarse con:

- Recuentos de Linfocitos normales

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 - Grados variables de hipogammaglobulinemia.
La deficiencia en la expresión de CMH II es un cuadro clínico similar a de las formas clásicas. Como los LB y los monocitos
expresan estas moléculas en forma constitutiva, la falta de expresión, aún luego de ser estimuladas con IFN-γ in vitro, permite
el diagnóstico.
El número de LT totales es normal, con LT CD4 disminuidos pero no ausentes, debido a la ausencia de CMH II en el timo. Ello
induce un defecto en la selección positiva de células T. Los linfocitos de estos individuos conservan la capacidad de mediar
una repuesta proliferativa frente a los mitógenos. Sin embargo, no muestran respuesta proliferativa frente a los antígenos, ya
que éstos requieren ser procesados y presentados por moléculas CMH II a fin de activar a las células TCD4+.
El defecto molecular en esta patología no se localiza en los genes que codifican las moléculas de clase II, sino en moléculas
que, al unirse a la región promotora del gen, regulan su transcripción (CIITA, RFX5, RFAP y RFXANK)

2.- INMUNODEFICIENCIAS PREDOMINANTEMENTE DE ANTICUERPOS

Representan en su conjunto el 50% de las IDP. Las manifestaciones clínicas generalmente aparecen después del segundo
semestre de vida en forma de infecciones recidivantes o de curso prolongado. El aparato respiratorio es el más comprometido
manifestándose como sinusitis, otitis medias supuradas, bronquitis mucopurulentas y neumonías. Otros procesos infecciosos
comunes son artritis, infecciones cutáneas, meningitis o sepsis. Los microorganismos responsables suelen ser gérmenes
piógenos extracelulares encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae). Las
manifestaciones digestivas incluyen diarreas agudas recurrentes o crónicas y síndromes de malabsorción.

 Agamaglobulinemia ligada al sexo (ALX) - ENFERMEDAD DE BRUTON:, producida por mutaciones en el gen Btk, cuyo
producto es una tirosinquinasa imprescindible para la ontogenia y maduración de células B. Se expresa en todas las
células mieloides y del linaje B (excepto en células plasmáticas, T y NK). LB quedan arrestados en el estadío pre-B.
En Médula ósea de estos individuos se observan: 80% L pro-B, con muy pocas células pre-B. Estos linfocitos tienen un
fenotipo funcionalmente inmaduro: CD38+ e IgM+ en superficie., lo que implica que, aun pudiendo sobrepasar el estadio
preB, no pueden alcanzar un estadio B maduro funcional.
Características clínicas: el freno observado en la médula ósea se asocia con la depleción de los folículos linfoides y
centros germinativos, lo cual determina la ausencia de ganglios linfáticos palpables o amígdalas palatinas visibles.
Sumado a deficiencia de todos los isotipos.
Se presenta sólo en los varones (herencia ligada al X) y sus manifestaciones clínicas comienzan a desarrollarse entre los
9 y 12 meses de vida. El pasaje transplacentario de IgG materna confiere protección durante los primeros meses de vida
y evita la expresión más temprana de la enfermedad. Las infecciones que sufren suelen ser bacterianas (sinusitis, otitis,
bronquitis, neumonías, en formas más graves meningitis y sepsis). Las infecciones pulmonares recurrentes conducen con
frecuencia a bronquiectasias e insuficiencias respiratoria. Con excepción del virus de la hepatitis y los enterovirus, las
infecciones por agentes virales son bien controladas. Se describieron infecciones severas, progresivas y fatales por virus
echo en el SNC, como también parálisis por vacunación atenuada Sabin (antipoliomielítica oral)
Por carecer de LB, la célula primordialmente infectada por el virus de Epstein-Barrr, los pacientes con esta deficiencia
parecen ser refractarios a esta infección. Rara vez presentan infecciones fúngicas o parasitarias.
El pronóstico en estos pacientes es bueno si se hace un diagnóstico precoz y si adoptan un tratamiento preventivo de
las infecciones recurrentes con γ-globulina intravenosa en dosis supletorias. Las complicaciones más frecuentes son las
enfermedad pulmonar crónica y la insuficiencia respiratoria.

 Inmunodeficiencia con IgM normal o elevada: SÍNDROME DE HIPER IGM, producida por mutaciones del gen que codifica
para CD40L (CD154), por lo que el cambio de clase de cadena pesada se ve impedido y los pacientes producen sólo IgM.

 Delecciones que afectan a los genes que codifican las cadenas pesadas de las Ig

 Mutaciones en la cadena κ

 Deficiencia selectiva de subclases de IgG, con deficiencia de IgA o sin ella

 Deficiencia de anticuerpos con niveles normales de Ig

 Inmunodeficiencia común variable (IDCV). Aquí se encuentra un espectro de deficiencias de inmunoglobulinas.

 Deficiencia de IgA.

 Hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia. Es una deficiencia natural con bajos niveles de IgG, que se
normalizan alrededor de los cuatro años.

 Agammaglobulinemia autonómica recesiva.

3.- OTROS SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA ASOCIADOS A ANOMALIAS BIEN DEFINIDAS

Pertenecen a este grupo diversos síndromes en los cuales la inmunodeficiencia constituye un importante componente del
mismo.

 SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH, producido por mutaciones en el gen WASP, lo que afecta la movilidad celular, la quimiotaxis
del fagocito, el tráfico de células dendríticas y la colaboración T-B, ya que es necesaria una polarización del citoesquelto
de las células T hacia las células B para estos eventos.

 ATAXIA TELANGIECTASIA, donde el gen mutado es ATM. En esta patología, se encuentran dañados los mecanismos de
reparación del ADN, por lo que estos pacientes presentan susceptibilidad al desarrollo espontáneo de tumores y alta
sensibilidad a radiaciones ultravioleta o ionizantes.

 Inmunodeficiencias con síndromes lifoproliferativos (pej, deficiencias en la vía Fas)

 SÍNDROME O ANOMALÍA DE DIGEORGE, (CATCH 22), es causado por una delección en el brazo largo del cromosoma 22, que
afecta varios genes simultáneamente (síndrome de genes continuos). Esta mutación genera:

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 o defecto en la embriogénesis de los arcos faríngeos 3ro y 4to, que produce hipoplasia o aplasia tímica y
paratifoidea
o compromiso del 6to arco que determina distintas cardiopatías conotroncales
o afectación de los arcos 1ro y 2do que se acompaña por diversas anomalías faciales, como micrognatia,
hipertelorismo ocular e implantación baja de los pabellones auriculares, entre otras manifestaciones.
El compromiso inmunitario no siempre está presente (“DiGeorge incompleto). A los pacientes con este compromiso se
los denomina “DiGeorge completos”, presenta:
- linfopenia de linfocitos T CD4+
- Respuesta proliferativa deficiente frente a mitógenos e incremento de LB en la sangre periférica
Clínicamente se comporta como una IDCS.

4.- DEFECTOS CONGÉNITOS DEL NÚMERO O FUNCIÓN DEL FAGOCITO

Son trastornos raros que predisponen a infecciones severas de piel, partes blandas, pulmones, hígado y huesos. Es común la
linfadenitis y hepatoesplenomegalia, así como úlceras orales, gingivitis y periodontitis. Los gérmenes responsables más
comúnmente hallados son las bacterias Staphilococcus aureus, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia y los hongos Aspergillus y
Candida. Pueden clasificarse en cuantitativas o funcionales.

 En las cuantitativas las más frecuentes son las NEUTROPENIAS, que pueden ser primarias o secundarias.
PRIMARIAS: son excepcionales y suelen obedecer a deficiencias de producción en la médula ósea
SECUNDARIAS: son mucho más frecuentes y su origen puede reconocerse en la presencia de infecciones (la infección
origina un freno en la médula ósea). Otras causas son por las enfermedades linfoproliferativas, con invasión de la
médula ósea o sin ella, el tratamiento con citostáticos o la presencia de anticuerpos antineutrófilos (neutropenias
autoinmunes)

Las deficiencias funcionales incluyen diversos síndromes bien caracterizados. En algunos de estos síndromes la alteración
radica en una falta de respuesta a estímulos leucocitarios cuya consecuencia es una alteración en la movilidad o en la
adherencia de las células fagocíticas. En otros, la deficiencia radica en la incapacidad de ingerir microorganismos o de lisarlos
por alteraciones en las vías dependientes o independientes del oxígeno.

 ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA (ECG), causada por defectos en la NADPH oxidasa. Esto conlleva a la deficiencia
en la producción de intermediarios del oxígeno como el anión superóxido (-O2). Este complejo enzimático está constituido
por componentes de membrana y citosólicos. La activación química o el proceso de fagocitosis promueve la translocación
de los componentes citosólicos a la membrana de los fagocitos donde se ensambla el sistema NADPH oxidasa.
La ECG es una enfermedad con heterogeneidad genética, donde están implicados 4 genes. Los 2/3 de los casos se
relacionan con un gen ligado al sexo, los otros genes dan a lugar a formas recesivas.
La manifestación clínica fundamental es la infección recidivante de la piel y del tejido subcutáneo y pulmonar causada
por gérmenes catalasa positivos. Son también frecuentes la formación de granulomas en las vísceras huecas o sólidas.
Las manifestaciones clínicas suelen ser de comienzo temprano y puede ser de evolución muy grave si no se implementa
un tratamiento adecuado e intesivo. Tan importante como el tratamiento de las infecciones es su prevención.
Antibióticos, antifúngicos e IFN-γ subcutáneo conforman la tríada sobre la que descansa la profilaxis. Con esto se ha
disminuido más de 10 veces el número de infecciones graves.
El diagnóstico se centra en determinar si las células fagocíticas son capaces de mediar el estallido respiratorio:
- estudio de reducción del colorante nitroblue tetratzolium (NBT) se basa en que los intermediarios reactivos
del oxígeno, al combinarse con el colorante que se difunde dentro de los fagocitos, hace virar el color del
colorante desde el azul al negro.
- En la actualidad se prefiere analizar la capacidad oxidativa de las células fagocíticas evaluando la oxidación de
la didrorodamina (DHR). Este colorante tiene características similares al NBT, pero su oxidación puede ser
cuantificada por citometría de flujo, lo que da una mejor información con respecto de los resultados y el número
de células.

 Defectos de adhesión leucocitaria (LAD1, LAD2, LAD3), donde hay deficiencias en la expresión de CD18 (LAD1), en
un transportador de fucosa que permite la generación de ligandos de integrinas (LAD2) o en la funcionalidad de una
proteína denominada Rap1 asociada a la transducción de señales a través de la integrina CD49d o VLA-4 (LAD3).

5.- DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Se han descrito deficiencias genéticas en todos los componentes del sistema del complemento. Pueden agruparse según el
tipo de compromiso clínico:

 Deficiencias de los componentes de la vía clásica C1, C4 y C2. Éstas suelen asociarse con el desarrollo de
enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis o distintos tipos de vasculitis cutáneas) y, con
menor frecuencia, con una mayor susceptibilidad a padecer infecciones por cocos gram+ (estreptococos y estafilococos)

 Deficiencia del componente C3. Ésta se asocia con infecciones por cocos gram+ y, con menor frecuencia, con el
desarrollo de enfermedades autoinmunes.

 Deficiencias de los componentes de la vía final común –C5 a C9- y de las protéinas plasmáticas que regulan
el complemento: factor I, factor H y properdina. Éstas se asocian con una predisposición para el desarrollo de
infecciones por Neisserias, en particular meningitis.

 Deficiencia del inhibidor del C1. genera la enfermedad angioedema hereditario. Enfermedad autosomica
dominante por la activación espontánea del complemento. Origina, en distintas partes del organismo, un edema que no
se acompaña por enrojecimiento, calor o prurito. Los sitios comprometidos con mayor frecuencia son las extremidades, la
cara, el intestino y la epiglotis. El hallazgo de niveles normales de CH50 y AP50 permite descartar todas las deficiencias
primarias del sistema del complemento.

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 Estas enfermedades (salvo el angioedema hereditario, que se transmite en forma dominante y la deficiencia de properdina,
ligado al X), se transmiten en forma autonómica recesiva y puede detectarse al portador heterocigoto porque su suero
contiene el 50% de los niveles normales del componente deficiente (haploinsuficiencia)
Estudios de laboratorio inmunológico para el diagnóstico de las IDP.
Se deben descartar otras causas predisponentes para el desarrollo de infecciones recidivantes o crónicas. Entre estas
causas se encuentran ID secundarias a infecciones, desnutrición, medicación o tumores. También pueden ser causa de
infecciones las enfermedades metabólicas, las malformaciones del tracto respiratorio o del tracto urinario y el tratamiento con
drogas citostáticas.
La evaluación inmunológica de un paciente con una posible IDP se puede dividir en dos niveles de complejidad: en el 1er
nivel se incluyen los estudios cuantitativos y/o funcionales de “screening”, análisis sencillos que no requieren laboratorios de
alta complejidad para su realización. Con ellos es posible definir el tipo y grado de ID, así como orientar la conducta
terapéutica. Entre ellos es importantísimo realizar en primera instancia un hemograma, proteinograma y cuantificación
de inmunoglobulinas (IDR). Los estudios de segundo nivel son más complejos, de resorte para el especialista tanto para su
realización como para su interpretación. Algunos son imprescindibles para el diagnóstico. Otros, permiten aclarar los
mecanismos involucrados en la producción de los distintos síndromes de IDP.
El diagnóstico temprano de estas enfermedades es fundamental, ya que permite instaurar terapéuticas apropiadas antes
que se produzcan lesiones crónicas e irreparables de órganos vitales. El diagnóstico prenatal es fundamental para instaurar un
tratamiento adecuado y así lograr un buen pronóstico de estos pacientes. Por otro lado el reconocimiento de portadores sanos
es muy importante para aconsejar correctamente a la familia acerca de los riesgos que se corren al tener otro hijo.
En todos los casos, se comienza el estudio del paciente solicitando al laboratorio la realización de un hemograma
(recuento y fórmula) y un proteinograma. De esta manera, se podrá evaluar la fórmula leucocitaria, la cantidad de
leucocitos por mm3 y la concentración de gamaglobulina sérica.

Estudio de la respuesta inmune humoral.

Nivel I
 Determinación cuantitativa de los niveles séricos de IgG, IgM, IgA e IgE
 Búsqueda de anticuerpos preexistentes que se generaron en respuesta a vacunas o infecciones previas:
Isohemaglutininas antiA y antiB, Anti-estreptolisona O (ASTO), Anti-toxina tetánica, Anti-toxoide diftérico, Anti-HBV,
Anti-varicela (estudio funcional)
 Recuento de Linfocitos B, por citometría de flujo, mediante el empleo anticuerpos que identifican a los antígenos del
LB: CD19, o CD20 (estudio cuantitativo)
Nivel II
 Respuesta de anticuerpos a la inmunización activa con toxoides tetánico, diftérico, polisacáridos de neumococo,
hepatitis, sarampión (pruebas funcionales).
 Cuantificar por citometría de flujo la expresión en los LB de la molécula CD27 e IgD (asociadas con la memoria)
 Producción de inmunoglobulinas in vitro mediante estimulación con mitógenos tales como el PWM (prueba funcional).
 Determinación de subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (estudio cuantitativo).
 Búsqueda de mutaciones en los genes responsables de inducir una IDP de anticuerpos (p. Ej., BTK, cadena µ, Igα, y
citidindesaminasa)
La determinación de subclases de IgG es de valor limitado al evaluar pacientes con ID, ya que puede existir una
deficiencia funcional a pesar de observarse valores normales de subclases, mientras que, a la inversa, pueden existir valores
anómalos en alguna de las subclases de IgG en individuos con producción de anticuerpos eficiente.
Se debe tener en cuenta que una disminución en la concentración de IgGs puede deberse a una disminución en su síntesis
o a un aumento en su pérdida. Por ello, se debe evaluar como índice indirecto de pérdida la concentración de albúmina sérica,
ya que usualmente se pierde concomitantemente con las IgGs (a través del tracto gastrointestinal o urinario, por ej.). En estos
casos es muy útil el cálculo de la relación A/G (albúmina/inmunoglobulinas, la cual se mantiene constante en casos de
proteinuria pero aumenta notablemente en casos de IDPs en donde la funcionalidad renal no está comprometida y lo único
que se observa es una disminución real de las Igs séricas por baja tasa de biosíntesis).

Estudio de la respuesta inmune celular.

Nivel I
 Determinación cuantitativa del valor absoluto de linfocitos/mm3 (hemograma con recuento y fórmula)
 Determinación cuantitativa, por citometria de flujo, de la expresión de marcadores T: CD3, _CD4, CD8
 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: PPD, Candidina, estreptocinasa-estreptodornasa (prueba
funcional).
Nivel II
 Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos: PHA, PWM, ConA, PMA+Ionomicina (prueba funcional).
 Respuesta proliferativa a antígenos (candidina, PPD) y células alogénicas o cultivo mixto linfocitario (pruebas
funcionales).
 Determinación de citocinas en los sobrenadantes de cultivos linfocitarios y/o en el citoplasma celular: IL-2, IL-1, IFN γ,
TNF-α, IL-4, IL-6, etc) (estudio cuantitativo-funcional).
 Estudios de actividad enzimática: ADA, PNP (prueba funcional).
 Análisis de mutaciones de genes asociados con IDP celulares y combinadas (pej, cadena γc, Jak3, artemis y ZAP-70)
 En sospecha de síndrome de Hiper IgM: estudio de la activación de LT con PMA+Ionomicina y determinación por
citometría de flujo de CD40L (prueba funcional).

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Estudio de la respuesta inmune innata
Fagocitos
Nivel I
 Determinación cuantitativa de granulocitos y monolitos mediante hemograma con recuento y fórmula
 Análisis cuantitativo de la expresión de moléculas de adhesión (CD11, CD15, CD18)
 Estudio de mecanismos microbicidas oxígeno dependientes (estudios funcionales):
a) Prueba de reducción de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidación de dihidrorodamina (DHR).
c) Quimioluminiscencia
Nivel II
 Estudios de movilidad de fagocitos (leucotaxis) (funcional)
 Determinación de actividad enzimática: mieloperoxidasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenada (cuantitativo y funcional)
 Determinación de actividad bactericida
 Evaluación de la vía de transducción de señales del IFN-γ e IL-12
 Estudios remutaciones de genes responsables de IDP asociadas con fagocitos (pej, CYBB, CYBA, p47, p67 y elastasa)

Complemento
Nivel I
 Actividad lítica del complemento (complemento hemolítico 50 y vía alternativa 50) (prueba cuantitativa y funcional).
 Determinación cuantitativa de C3, C4 y C1 esterasa
Nivel II
 Determinación cuantitativa y funcional de los restantes componentes del complemento.
 Determinación cuantitativa y funcional de los inhibidores del complemento (C1 estearasa).

Células NK
 Expresión de moléculas de linaje NK (CD16/56)
 Actividad citolítica sobre las células K562

Otros estudios
Médula ósea: las biopsias o aspirados de médula ósea son importantes para la exclusión de otras enfermedades y para la
identificación de plasmocitos y células pre-B.
Ganglios linfáticos: la biopsia no es necesaria para el diagnóstico de ID primaria, pero es útil en su clasificación. Se debe
realizar la biopsia luego de 5-7 días luego de inmunización con antígenos de toxoide o difteria. Se debe tener especial
cuidado en pacientes con inmunodeficiencia combinada severa, ya que puede ser vía de entrada de infecciones
oportunistas!
Estudios para agentes infecciosos: es un estudio complejo, ya que el diagnóstico a través de la serología es de poco valor en
pacientes con ID. Por ello, se debe determinar directamente el agente infeccioso mediante la identificación del genoma viral
(HIV), el cultivo directo del patógeno (bacterias) o la observación directa del mismo (P. carinii).
Detección de portadores: al conocerse las mutaciones en varios genes que producen la ID, la técnica de PCR se ha convertido
en la herramienta más usada para la detección de portadores y el diagnóstico prenatal de las ID primarias. En el caso donde
pueda existir deficiencia de alguna enzima o componente del complemento, se pueden identificar a los portadores
heterocigotas ya que éstos presentarán niveles disminuidos del componente en cuestión.
Diagnóstico prenatal: mediante la obtención de sangre fetal, células amnióticas o vellosidades coriónicas. En algunos casos,
donde se conoce el defecto en la familia, el diagnóstico se puede realizar a través de PCR. Se pueden determinar la
actividad de ADA o PNP, o la ausencia de moléculas de Clase II o CD18 (LAD1).

Criterios de vacunación en pacientes con sospecha de IDP:

Frente a un paciente con sospecha una IDP, las vacunas muertas o inactivadas (tos convulsa, virus de la polio inactivado –
VPI, rabia, hepatitis B, hepatitis A, gripe), las anafilotoxinas (difteria, tétanos) y las vacunas a polisacáridas (Haemophilus
influenzae tipo b, neumococo, meningococo) no plantean problemas de tolerancia y seguridad y, generalmente, deberían ser
administradas siguiendo las mismas recomendaciones que para las personas sanas.
Las vacunas a gérmenes vivos (atenuados) tales como polio oral -VPO-, sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, fiebre
amarilla, fiebre tifoidea oral Ty21a y BCG sí pueden inducir enfermedades importantes en los inmunodeficientes, por lo que,
en principio, están contraindicadas en estos pacientes.

Tratamiento de las Inmunodeficiencias Primarias

Los procesos infecciosos deben ser tratados enseguida y con dosis apropiadas del antibiótico. El uso profiláctico de Ab de
amplio espectro y poco generadores de resistencia, como el cotrimoxasol, es una práctica frecuente y eficaz en estos
enfermos.

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 En todo paciente con deficiencia de la respuesta inmune celular, las transfusiones, si son necesarias, deben realizarse con
sangre irradiada y filtrada de leucocitos, por el riesgo de la reacción del injerto contra el huésped postransfusional.

Reemplazo con inmunoglobulinas

Todos los pacientes con IDP con valores de IgGs disminuidos o defectos demostrados en la producción de anticuerpos deben
recibir terapia de reemplazo con IgGs endovenosas.
Se disponen de varias preparaciones comerciales de gammaglobulinas intravenosa (GGIV) o gammaglobulina intramuscular
(GGIM) que es menos usada. Lo que se intenta reponer con la infusión de GGIV es la función de anticuerpos y no la cantidad
de inmunoglobulinas deficitarias. Las dosis que se administran son elevadas.
Este tratamiento es capaz de salvar la vida a un paciente con IDP. Si el reemplazo se comienza temprano y es administrado
en cantidad y frecuencia suficiente, el ciclo de infecciones recurrentes y daño progresivo pulmonar puede detenerse. Los
niveles de IgG deben mantenerse por lo menos de 200-400mg/ml por encima del nivel producido por el paciente. Reacciones
adversas tales como disnea, hipotensión, fiebre, dolor de extremidades, rashes e incluso la muerte, pueden ocurrir debido a
agregados de IgGs. Estas reacciones tienden a ocurrir más frecuentemente en pacientes hipogammaglobulinémicos,
particularmente al inicio del tratamiento. La infusión intravenosa lenta reduce el riesgo de reacciones anafilácticas.

Reemplazo enzimático
Se ha intentado reemplazar parcialmente las deficiencias de ADA y PNP con glóbulos rojos irradiados, pero la cantidad de Ez
en estas células no es suficiente. Se intentó reemplazar con ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol y se obtuvo
una mejora clínica en algunos pacientes. Desde que se conoce la secuencia del gen de ADA, es posible expresarlo en un
vector viral para luego intentar una terapia génica en pacientes deficientes. Sin embargo, el tratamiento de elección para esta
patología es el transplante de médula ósea (TMO) de donante histoidéntico.

Transplante de médula ósea

En muchos pacientes con IDCS el TMO es hoy en día el tratamiento estándar. Ha llevado a la reconstitución inmune a
pacientes con deficiencia de ADA, PNP, disgenesia reticular, sindrome de Wiscott-Aldrich, LAD1 y deficiencia de moléculas de
clase II del CMH.
Idealmente, tanto donante como recipiente deben tener idénticos HLA-A, B, C y DR. Sin embargo, este procedimiento
puede efectuarse tanto en condiciones de total histoidentidad como en situaciones de semicompatibilidad con donante
familiar. En el primer caso no es necesario realizar ni mieloablación ni inmunosupresión dado las características inmunológicas
de los pacientes. Esta práctica permite la reconstitución de la inmunidad mediada por células en un 90% de los casos en un
tiempo que varía entre los 3 y 4 meses. En el caso de no contar con un donante histoidéntico, las células hematopoyéticas
progenitoras pueden ser obtenidas de un donante familiar semi-idéntico. En este caso es necesario eliminar los linfocitos T
maduros de la médula donante a transfundir para evitar la reacción de injerto contra huésped (EIH).
La depleción linfocitaria puede lograrse a través diferentes técnicas (anticuerpos monoclonales, columnas de selección
celular, aglutinación con lectina de soja, etc.). La sobrevida en estos casos alcanza al 75-80%. La reconstitución de la
inmunidad mediada por anticuerpos es variable y depende, entre otros factores, del fenotipo linfocitario del paciente,
condiciones de histocompatibilidad o utilización o no de mieloablación.
Los indicadores de reconstitución inmune pueden ser:
- mejoramiento del estado clínico,
- aparición de células B y T en circulación, marcadores genéticos del donante como actividad enzimática en
pacientes con deficiencias de ADA o PNP,
- incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes,
- aparición de anticuerpos luego de estimulación antigénica, retorno del C1q a los niveles normales, y aparición de
reacciones de inmunidad mediada por células.
- la evidencia mas confiable de “engraftment” es la aparición de quimerismo celular (coexistencia de células del
donante con las del receptor), determinado por estudios cromosomales como el sexo, análisis de HLA y antígenos
de glóbulos rojos.
Se deben realizar periódicamente ensayos para evaluar la competencia inmune en los pacientes con “engraftment” exitoso,
ya que en algunos casos se ha observado una disminución de los mismos.
En los últimos años se ha incorporado la terapia génica en casos de inmunodeficiencia combinada severa (deficiencia de
cadena ã), con una reconstitución T mas rápida (aprox. 2 meses) y mayor frecuencia en la corrección del defecto de IgGs.