ANTIBIÓTICOS

GLUCOPÉPTIDOS

ARIEL G. PERELSZTEIN
 Tópicos

Viejos glucopéptidos. Farmacología

Racional para nuevos glucopéptidos

Nuevos glucopéptidos

Oritavancina

Telavancina

Dalbavancina

Futuro para cocos positivos problema

ATB

IgG

Anticuerpos monoclonales

Conclusiones
 Glucopéptidos

Antibióticos de espectro reducido: BGP

Drogas en uso actual:

Vancomicina

Teicoplanina

Drogas en uso futuro

Oritavancina

Dalbavancina
 Espectro

SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos,
enterococos (bacteriostático), Corynebacterium,
Listeria, Bacillus spp, Clostridium difficile, anaerobios
gram +

Se usa en combinación sinérgica con AG para

enterococo logrando poder bactericida

INACTIVO: intracelulares, Ricketsias, Gram negativos,

micobacterias

Existe diferencia de espectro Vancomicina vs

Teicoplanina, pero de escasa importancia clínica
 Mecanismo de acción

Síntesis de peptidoglicanos:

Precursores citosólicos (5 – 2)

Unión a carriers lipídicos

Transpeptidación/transglicosilación

Inhibe la síntesis de péptidoglicanos de la
pared bacteriana en pasos tardíos
(Transglicosilación de residuos D-ala/D-ala)

Se puede mejorar la acción

Formación de homodímeros

Anclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuo
lipofílico)
 S R
VANCO 4 16
TEICO 8 32 RESISTENCIA

Resistencia:

Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-Lac)

Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-DALA

Hetero VISA!!!!!!

Distintos fenotipos

Van A: Inducible, resistencia a V y T. Identificado en E faecium y
E. fecalis

Van B : Inducible por vancomicina, resistencia a V y mucho
menor a T, pero menor. E fecalis y faecium

Vanc C : Constitutivo, resistencia a V. menos importante en
clínica, también en E fecalis y Faecium
 GLUCOPÉPTIDO IDEAL

Actividad intrínseca para

Gram positivos, incluso VISA, GISA, EVR

PK/PD: Rápida actividad bactericida,
concentración dependiente. Efecto PA

Vida media larga

Volumen de distribución generalizado

Menor perfil de EA
GUCOPÉPTIDOS CLÁSICOS
 Glucopéptidos: Cinética

DISTRIBUCIÓN:

Vancomicina: LCR si inflamación meníngea. El
resto bien a todos los tejidos. No abs VO.

Teicoplanina: Lipofílica, mejor distribución. LCR si
hay inflamación.

EXCRECIÓN:

Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR.

Teico: 80% sin cambios en la orina
 Glucopéptidos: Cinética, dosis

Administración:

Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta.

Teicoplanina: IV e IM cada 24 hs

T1/2:

Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricos)

Taicoplanina: 40 a 70hs.

Vancomicina 1g lento

Las concentraciones oscilan entre:

20 a 50mg/l (máxima)

5 a 10 mg/l (mínima)

CIM:

S = <4mg/l

R = >16mg/l
Vancomicina Concentración Concentración
en fluidos (mg/l) en suero(mg/l)
Humor acuoso <0.78 14
Líquido ascítico 6.7 8.6
Bilis 2.3 6.4
LCR sin inflamación 0 6.3
LCR con 3.9 -
inflamación
Líquido percárdico 6.7 8.6
Líquido de díalisis P 2.2 -
Líquido pleural 2.9 7.3
Líquido sinovial 10.3 8

Teicoplanina 6mg/kg EV

Cmax: 111,8mg/L

Cmin: 4,2mg/L

CIM

S <1mg/L

R >4mg/L
TEICOPLANINA Dosis (iv) Concentración
media (mg/L)
Pulmón 200 4
Líquido Pleural 800 7.5
Piel 400 8.8
Líquido sinovial 400 4
Cartílago 400 6.4
Amígdala 400 19
Líquido peritoneal 400 27.9
Orina 400 43.3
Bilis 400 1.7
 Glucopéptidos:
Farmacodinamia

Bactericida: excepto contra Enterococo

Efecto posantibiótico moderado:

+/- 2hs Vancomicina

0,2 a 4,5hs Teicoplanina

Drogas con correlación de acción tiempo

de pendiente: t/CIM y AUC/CIM!!!!!!!!
 Indicaciones de Vancomicina

Infecciones severas por bacterias Gram (+)
resistentes a beta lactámicos

Infecciones por Gram (+) en pacientes con
alergia severa a beta lactámicos

Colitis severa asociada a ATB que no
responde a metronidazol o formas clínicas
que comprometen la vida

Profilaxis prequirúrgica o de endocarditis
infeccionsa en situaciones especiales
 Glucopéptidos: EA

VANCOMICINA

Nefrotoxicidad

Ototoxicidad

Síndrome relacionado con infusión (Red Neck ó
síndrome de Carricart……!!!!)

TEICOPLANINA

Similares pero menos frecuentes

Plaquetopenia dosis dependiente
 TEICOPLANINA:
INDICACIONES

Similares a Vancomicina

Ventaja de una vez por día e IM,
favorecimiento de forma ambulatoria

¿¿Uso trisemanal??
 Glucopéptidos

Espectro reducido a bacterias gram positivas

Vancomicina – Teicoplanina

Futuro: Otros glucopéptidos y lipopéptidos.

 Cinética

Administración:

Vancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horas
(lenta). Por VO tiene efecto intraluminal

Teicoplanina: intrevenosa e IM. Cada 24 horas.
Dosis de carga de 6mg/kg (400mg) c/12hs por 3
dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)

T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en
anúricos), Teicoplanina 40 a 70hs.
 Efectos adversos

Vancomicina:

Nefrotoxicidad (aumenta si se administra con otros
nefrotóxicos)

Ototoxicidad

Síndrome relacionado con infusión rápida
(liberación de histamina: síndrome del cuello o del
hombre rojo)

Teicoplanina

Similares, pero con menor frecuencia. Puede dar
plaquetopenia con dosis altas.
Resistencia en los últimos
años:
-Enterococo Vancomicina
Resistente (´88)

- Estafilococo Resistente
Intermedio a Vanco (VISA)
1996

-Estafilococo resistente
completo a Vanco (2002)
Nuevos Glucopéptidos
¿Más de lo mismo?
 ……porque……

Moléculas con diferencias entre sí

Bioquímicas  Efectividad

Bioquímicas  Cinética

Bioquímicas  Estabilidad

…entonces…

Modificaciones químicas

Bolsillo activo

Adición de grupos funcionales

Sustitución de azúcares

Hibridización

Inhibición de resistencia
 ORITAVANCINA

Concentración dependiente (AUC/CIM)

Mayor actividad intrínseca contra Spn

Activo contra VRE y VISA/GISA

Bactericida para coco, rápida!!!! (más
lento en VRE)

Mayor actividad de dimerización

Sinergia con genta

Efecto inóculo?
 Oritavancina: Cinética

Más liposoluble

Gran unión a proteínas

Perfil de utilización de una vez/d

Acumulación lenta (endocitosis?) en
LISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!!

Eliminación lenta
 Oritavancina

Está descripta la resistencia a
Oritavancina

Existencia de enterococos
DEPENDIENTES de oritavancina

Almacenamiento graso en MCF

 EL futuro…
Clase Compuesto Lab
Glucopéptidos Oritavancina Targanta
Dalbavancina Vicuron
Ramoplanina Oscient
Quinolonas Garenoxacina SChP-Toyama
Sitafloxacina Daiichi
Glicilciclinas Tigeciclina Wyeth
Aminometilciclinas BAY73-6944/7388 Bayer
Inhibidores de DHF-R Iclaprim Aprida
Beta lactámicos BAL 5788 (Cefbp) Basilea
Oxazolidinonas Ranbezolid Ranbaxy
DA 7867 Dona-A