APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LOS ANTIBIOTICOS

SULFAMIDAS Las sulfamidas son antibiticos bacteriostticos sintticos de amplio espectro. Son eficaces contra la mayora de las bacterias gram positivas y contra muchas gram negativas. A lo largo de las ltimas dcadas las bacterias han desarrollado amplios mecanismos de defensa contra las sulfamidas, lo cual ha llevado a que sean usadas en casos concretos, como ser infecciones en la va urinaria, cepas de meningococos, neumococos, estreptococos y toxoplasmosis. Las sulfamidas son una gran familia, y se las obtiene por la adicin de un radical en sustitucin de un hidrgeno de la sulfanilamida, por ejemplo: Adicin de piridina - SULFAPIRIDINA Adicin de tiazol - SULFATIAZOL Adicin de pirimidina - SULFADIAZINA Adicin de guanidina - SULFAGUANIDINA Adems, la sustitucin de un grupo amino de la sulfanilamida proporciona ventajas tales como:

Disminucin de la toxicidad hacia el organismo hospedador. Aumento de la solubilidad en agua. Aumento de la solubilidad intestinal del frmaco, lo que permite su administracin por va oral. Mayor persistencia en el organismo al hacerse ms lenta la taza de excrecin. Esto permite la aplicacin de dosis menores. Modo de accin

La sulfamida es un anlogo del cido para-amino benzoico (PABA) y acta como un inhibidor competitivo por el acceso a la enzima Dihidropteroil sintetasa. Esta enzima cataliza la reaccin en la que se condensan el PABA y el 2-Amino 4-Hidroxi 6Hidroximetil dihidropteroil pirofosfato para formar cido dihidropteroico, un producto intermedio de la sntesis del cido tetraflico (HTF), que a la postre origina el cido flico.

Reacciones adversas En la va urinaria puede provocar cristaluria. En el sistema hemocitopoytico puede ocasionar anemia hemoltica aguda, anemia aplstica y agranulocitosis. Hipersensibilidad.

PENICILINAS

Son los primeros antibiticos naturales descubiertos. Son una gran familia que presenta como rasgo comn la presencia de una anillo de cido 6-Amino penicilnico, logrado por la condensacin de la L-Cistena y la L-Valina. La primera penicilina descubierta (penicilina G o benzil-penicilina) tena muchas limitaciones:

Espectro de accin reducido. Slo era efectiva contra estreptococos del grupo A y cocos gram positivos, pero era ineficaz con bacterias gram negativas. Demasiado sensible a los cidos, y se destrua en su pasaje por el estmago, por lo que se haca imposible su administracin por va oral. Era susceptible de ser destruida por las penicilinasas producidas por ciertos grupos de bacterias. Se eliminaba demasiado rpido a travs de la orina. Provocaba hipersensibilidad.

Posteriormente esta penicilina primitiva pudo ser modificada por la sustitucin de diferentes elementos de la molcula de penicilina, obtenindose como resultado:

Mayor resistencia al pH cido, lo cual hizo posible su administracin por va oral. Mayor espectro de accin. Aumento de la resistencia a la penicilinasa. Mayor persistencia en el suero sanguneo y dems fluidos corporales. Modo de accin

Los antibiticos Beta-lactmicos (dentro de los cuales se incluye la familia de las penicilinas) destruyen bacterias sensibles. Actan sobre la pared de la bacteria. Dicha pared es esencial para la proliferacin y el desarrollo del microorganismo. Los peptidoglucanos son componentes heteropolimricos de la pared, y le confieren estabilidad mecnica y rigidez, gracias a su entramado con innumerables entrecruzamientos (puentes intercatenarios). Las bacterias gram positivas tienen entre 50 y 100 capas de peptidoglucanos en su pared, en tanto que las gram negativas poseen una pared de tan slo 2 peptidoglucanos de espesor. La sntesis de los peptidoglucanos puede dividirse en tres etapas:

Formacin de precursores de peptidoglucanos en el citoplasma bacteriano. Unin de grupos con Uridina Tri Fosfato (UDP), liberacin de los nucletidos de Uridina y formacin de polmeros largos, por ensamblaje de los precursores entre s. Finalizacin de los puentes intercatenarios.

En este ltimo punto es que acta la penicilina. Funciona como un inhibidor competitivo de la D-Alanil D-Alanina, uno de los ltimos compuestos en sufrir transpeptidacin en la sntesis de los peptidoglucanos. La penicilina se une a la enzima transpeptidasa y le provoca un cambio de conformacin: la enzima pierde su forma cclica y deja de ser funcional. De este modo la penicilina inhibe la formacin de peptidoglucanos. Es por esto que la penicilina es ms efectiva en momentos en que la bacteria est en crecimiento o en divisin. Otro modo de accin depende de las protenas ligadoras de penicilina (PBP) presentes en muchas bacterias. Estas protenas poseen diferente afinidad por la penicilina, con la que terminan formando enlaces covalentes. Las PBP se encargan de la transpeptidacin

necesaria para la sntesis de peptidogluicanos, para conservar la forma bacilar y para formar tabiques en las fases de divisin bacteriana. La penicilina inhibe la actividad de estas protenas y provoca lisis bacteriana, la cual puede sobrevenir con cierto retardo. La lisis bacteriana puede no ocurrir, en cuyo caso se producen formas filamentosas del microorganismo. Tambin se ha propuesto que la penicilina acta inhibiendo las autolisinas de la pared bacteriana. Estas protenas con actividad enzimtica se activan en los procesos de divisin celular. Permanecen inactivas la mayor parte del tiempo, hasta que reciben una seal qumica en un momento previo a la divisin. Se piensa que la penicilina activa estas enzimas provocando el desensamblaje de los componentes de la pared en un momento cualquiera, lo que en definitiva lleva a la lisis bacteriana. Una vez ingerida la penicilina se absorbe y se distribuye por todo el cuerpo. Se localizan rpido en tejidos y secreciones como el lquido sinovial, pleural, pericrdico y la bilis. Se detectan pequeas cantidades en secreciones prostticas, tejidos enceflicos y lquido intraocular. En el Lquido Cfalo-raqudeo la concentracin no sobrepasa el 1%, pudiendo alcanzar valores de hasta un 5% en casos de inflamacin. La penicilina es eliminada rpidamente por filtracin glomerular y secrecin tubular, y permanece en el cuerpo entre 30 minutos y una hora. Por lo tanto es factible encontrar grandes concentraciones del frmaco en la orina.

Se puede clasificar a las penicilinas de acuerdo a su espectro de accin:

Penicilina G y V

La penicilina G es eficaz contra estreptococos y contra cocos gram positivos y gram negativos, pero no contra los que han desarrollado resistencia a la penicilina G en los ltimos aos. RESISTENCIA A LA PENICILINA GyV

TIPO DE MICROORGANISMO

- Coccus gram positivos - Coccus gram negativos - Estreptococos - Streptococcus pneumoniae - Neumcoccus - Staphilococcus aureus - Staphilococcus epidermidis - Gonococos Ha desarrollado resistencia Resistente especialmente en poblaciones peditricas. Resistente en un 90% Resistente Sensibles, aunque en las ltimas dcadas Baja resistencia

han aumentado las cepas productores de penicilinasas. - Enterococcus - Meningococos - Treponema pallidum - Microorganismos anaerobios (incluyen Clostridium) - Actinomyces israelii. - Listeria monocytogenes - Pasteurella multocida - Borrelia burgdorferi (causante de la enfermedad de Lyme) - Amebas - Rickettsias - Hongos - Plasmodios - Virus Aplicacin teraputica:

Gran resistencia

Muy sensibles

Sensibles

Inmunes

meningitis neumoccica neumona por neumococcus faringitis estreptoccica (incluye escarlatina) artritis, meningitis y endocarditis estreptoccicas infecciones por microorganismos anaerobios infecciones por Staphilococcus, Meningococcus y Gonococcus Sfilis Difteria Actinomicosis Carbunco Infecciones por clostridio Infecciones por fusospiroquetas Infecciones por mordedura de rata Erisipeloide Enfermedad de Lyme Profilaxis de:

- Infecciones por Streptococcus - Fiebre reumtica - Gonorrea

- Sfilis - Infecciones quirrgicas en pacientes con valvulopatas cardacas

Penicilinas resistentes a penicilinasas

Son penicilinas resistentes a hidrlisis por penicilinasas producidas por estafilococos. Staphilococcus aureus y epidermidis han desarrollado altos grados de tolerancia en estos ltimos tiempos. La familia de las Isozaxolil penicilinas (incluye ozacilina, cloxacilina y dicloxacilina) son semisintticas y son equivalentes a las penicilinas G y V en cuanto a su accin farmacolgica. Son estables en medio cido y se las absorbe fcilmente. Son especialmente eficaces en el control de la proliferacin de estafilococos productores de penicilinasa. No son tiles en el combate de bacterias Gram negativas. La nafcilina es muy utilizada contra Staphilococcus aureus.

Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y congneres

Bactericidas eficaces contra gram positivas y gram negativas. TIPO DE MICROORGANISMO - Meningococos - Listeria monocytogenes s - Neumococos - Haemophilus influenzae - Streptococcus viridans - Enterococos Neumococcus gonorrhoeae E. coli Pseudomonas mirabilis Salmonella Shigella Enterobacter Pseudomonas Klebsiella Muy resistentes Poco resistentes Han aumentado notablemente su resistencia en los ltimos treinta aos Resistentes Son inhibidos por bajas concentraciones RESISTENCIA A AMINOPENICILINAS Muy sensibles

Serratia Acinetobacter Ameba proteus La ampicilina es estable en medio cido y se absorbe rpidamente despus de ingerida. La amoxicilina tambin es estable en medio cido y ha sido especialmente formulada para su consumo oral; se absorbe ms rpido que la ampicilina. Aplicacin teraputica:

Infecciones en las vas respiratorias superiores causadas por Streptococcus pyogenes y pneumoniae y Haemophilus influenzae, como por ejemplo: sinusitis, otitis media, bronquitis crnica, epiglotitis. Infecciones en las vas urinarias causadas por E. coli Meningitis causada por Streptococcus pneumoniae, Neumococcus meningitidis, Haemophilus influenzae y Listeria monocytogenes. Salmonella. Penicilinas antiseudomonas: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas

Las carboxipenicilinas ms usadas son la carbenicilina y la ticarcilina, en tanto que las ureidopenicilinas ms conocidas son la mezlocilina y la piperacilina. TIPO DE MICROORGANISMO RESISTENCIA A LAS PENICILINAS ANTISEUDOMONAS Sensibles a carboxipenicilinas

Pseudomonas aeruginosa Proteus indol-positivas resistentes a ampicilinas Klebsiella Bacillus fragilis

Sensible a ureidopenicilinas Sensible a elevadas concentraciones de carboxipenicilinas Sensible a carbenicilina Sensible a la mezlocilina Inmunes

Pseudomonas mirabilis Enterococcus faecalis Staphilococcus aureus

Aplicacin teraputica: Las penicilinas antiseudomonas estn indicadas especialmente para combatir infecciones causadas por bacterias gram negativas. Se las emplea en casos de bacteriemias, neumonas, infecciones por quemaduras e infecciones de vas urinarias por microorganismos resistentes a la penicilina G y ampicilina.

Reacciones adversas

Reacciones de hipersensibilidad:

- erupcin maculopapular - erupcin urticariana - fiebre - broncospasmo - vasculitis - enfermedad del suero - dermatitis exfoliativa - sndrome de Stevens Johnson - Anafilaxia

Toxicidad directa mnima:

- depresin de la mdula sea - granulocitopenia - hepatitis - deficiencia en la agregacin plaquetaria

Otras:

- flebitis - tromboflebitis - nausea con o sin vmito - diarrea - aracnoiditis - encefalopata - letargia - confusin - espasmos - mioclona - convulsiones epileptiformes - cambios en la composicin de la microflora - colitis seudomembranosa

CEFALOSPORINAS

Son una amplia familia que contiene una cadena lateral derivada del cido D-Alfa aminoadpico condensada a un anillo Beta-lactmico. Todos los compuestos que

presentan esta estructura son estables en medio cido y resisten a las penicilinasas. Se las administra por va oral, intravenosa o intramuscular.

Modo de accin

Inhiben la sntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hacen las penicilinas. De acuerdo a las modificaciones que presentan los compuestos en comparacin con la cefalosporina primitiva, se ha establecido una clasificacin basada en "generaciones", es decir, qu tan alejado del compuesto base est el frmaco. Se distinguen as cuatro generaciones: GENERACIN Primera EJEMPLOS Cefalotina Cefazolina Cefalexina ACCIN ANTIBACTERIANA - Activas contra gram positivas (a excepcin de Staphilococcus aureus y epidermidis), anaerobios de la cavidad oral, Moraxella catarrhalis, E,coli, K.pneumoniae y Pseudomonas mirabilis. - Moderadamente eficaces contra gram negativas. - Ineficaces contra enterococos y Listeria. Segunda Cefoxitina Cefotetn Cefmetazol Cefaclor Cefuroxima Tercera Ceftazidimina Cefoperazona Ceftriaxona Cefotaxima - Poco activos contra gram positivos. - Muy eficaces contra Enterobacteriaceae, Serratia, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pyogenes y Pseudomonas aeruginosa. Utilizados contra bacilos gram negativos aerobios - Altamente eficaces contra gram negativos, E.coli, Klebsiella, Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis y Bacterioides fragilis.

Cuarta

Cefepima

Ninguna cefalosporina tiene accin confiable ante Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus epidermidis y aureus, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila y micdadei, C.difficile, Pseudomonas maltophilia y putida, Campylobacter jejuni, Acinetobacter y Candida albicans.

Mecanismos de resistencia bacteriana a las cefalosporinas

Depende de la produccin de la enzima Beta-lactamasa que hidroliza el anillo principal de las cefalosporinas, de la incapacidad del frmaco de alcanzar el sitio de accin y de alteraciones en la estructura de las PBP. Reacciones adversas: - Hipersensibilidad - Broncospasmo - Urticaria - Anafilaxia - Fiebre - Eosinofilia - Erupciones maculopapulares Aplicacin teraputica: - Infecciones por Klebsiella - Providencia, Serratia y Haemophilus - Gonorrea - Meningitis - Infecciones estafiloccicas y estreptoccicas

AMINOGLUCOSIDOS

Todos los antibiticos del grupo de los aminoglucsidos contienen aminoazcares ligados a un anillo de aminociclitol a travs de enlaces glucosdicos. Son todos policationes y su polaridad en parte es la que explica sus propiedades farmacocinticas. Por ejemplo, ninguno se absorbe despus de una ingestin adecuada, no se encuentran grandes concentraciones en el lquido cfalo-raqudeo y son excretados bastante rpido. Se usan para combatir bacterias gram negativas aerobias e interfieren en la sntesis protica. A pesar de que casi todos los inhibidores de sntesis protenica son bacteriostticos, los aminoglucsidos son bactericidas. Las mutaciones afectan protenas de los ribosomas bacterianos. Son utilizados ampliamente pero poseen la gran desventaja de ser altamente txicos. Provocan nefrotoxicidad y toxicidad que afectan las porciones auditiva y vestibular del par VIII (ototoxicidad).

Modo de accin

Son bactericidas rpidos. Bloquea la sntesis de protenas y disminuye la fidelidad en la traduccin de ARNm en el ribosoma.

Los aminoglucsidos se ligan a polisomas e interfieren en la sntesis proteica al causar una lectura errnea y terminacin prematura de la traduccin de ARNm. Estas protenas defectuosas pueden ser insertadas en la membrana de la bacteria, lo cual facilita el ingreso de los aminoglucsidos. Tambin se produce una fuga de iones que finalmente produce la lisis bacteriana.

Modos de resistencia microbiana a los aminoglucsidos:

Depende del no ingreso del frmaco a la bacteria (esto supone una modificacin en las porinas de la membrana externa), de la escasa afinidad del antibitico por el ribosoma bacteriano o porque el medicamento es inactivado por enzimas de la bacteria. TIPO DE MICROORGANISMO Bacterias anaerobias facultativas o anaerobias obligatorias Pseudomonas aeruginosa Serratia Bacilos gram negativos aerobios Bacterias gram positivas Streptococcus pneumoniae y pyogenes Staphylococcus epidermidis y aureus Proteus Muy sensibles Muy resistentes Altamente resistentes Variable resistencia Sensibles Inmunes RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCOSIDOS

Ejemplos de aminoglucsidos: Kanamicina, Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina; Amikacina, Neomicina. Aplicacin teraputica:- Endocarditis bacteriana - Tularemia -Peste -Tuberculosis -Infecciones de vas urinarias -Neumona -Meningitis -Peritonitis

-Infecciones por microorganismos gram positivos -Sepsis Reacciones adversas: - Ototoxicidad (toxicidad coclear y vestibular - Nefrotoxicidad (hipopotasemia, hipocalcemia e hipofosfatemia) - Bloqueo neuromuscular - Disfuncin del nervio ptico. -Alergia -Anafilaxia -Erupciones cutneas -Eosinofilia -Fiebre -Discracias sanguneas -Angioedema -Dermatitis exfoliativa -Estomatitis

TETRACICLINAS

Bacteriostticos policclicos, de poca utilizacin puesto que presentan un espectro de accin muy especfico, son txicos y los microorganismos han aumentado notablemente sus defensas contra estos frmacos.

Modo de accin

Inhiben la sntesis bacteriana porque se ligan a una subunidad ribosomal e impiden la llegada del aminoacil ARNt al sitio aceptor. Aplicacin teraputica: - Rickettsiasis - Infecciones por Mycoplasma - Chlanydia - Enfermedades de transmisin sexual como C. trachomatis y N. gonorrhoeae. - Infecciones bacilares (Tularemia, Clera, Shigella, Salmonella y E. coli) - Infecciones por cocos - Infecciones de la va urinaria - Acn

- Actinomicosis - Nocardiosis - Leptospirosis Reacciones adversas: - Toxicidad (en la va digestiva, fotosensibilidad, hepatotoxicidad, texocidad renal, manchas en los dientes) - Hipersensibilidad - Infecciones en boca y vagina - Colitis seudomembranosa Ejemplos de tetraciclinas: Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Demeclociclina, Metaciclina, Doxiciclina y Minociclina.

CLORAFENICOL

Modo de accin Inhibe la sntesis proteica mediante inhibicin competitiva. Se fija a la subunidad menor ribosomal, impidiendo la unin del aminoacil ARNt. Aplicacin teraputica: - Fiebre tifoidea - Meningitis - Rickettsiasis - Infecciones por microorganismos anaerobios - Brucelosis Reacciones adversas: - Hipersensibilidad - Toxicidad hematolgica - Irritacin perineal - Nauseas - Visin borrosa - Parestesias digitales - Acidosis metablica

MACROLIDOS (ERITROMICINA, CLARITROMICINA Y AZITROMICINA)

Modo de accin

Son bacteriostticos que inhiben la sntesis de protenas al fijarse a la subunidad 50S de los ribosomas y bloquean la fase de translocacin. Mecanismos de resistencia bacteriana. Disminucin de la penetracin del frmaco, produccin de una enzima que impide la unin del medicamento al ribosoma y elaboracin de enzimas hidrolticas. Aplicacin teraputica: - Infecciones por Mycoplasma neumoniae - Infecciones por Chlamydia pneumoniae - Difteria - Tos ferina - Infecciones por estreptococos - Infecciones por estafilococos - Infecciones por Clampylobacter - Sfilis - Gonorrea - Ttanos - Infecciones por micobacterias atpicas Reacciones adversas: - Erupciones cutneas -Fiebre -Eosinofilia -Colestasis -Hepatitis -Molestias epigstricas -Deficiencia auditiva transitoria -Arritmias

SEGN SU MODO DE ACCIN: 1. Compuestos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana, por ejemplo las penicilinas, las cefalosporinas, las cicloserinas, la vancomicinas, la bacitracina y el imidazol. 2. Compuestos que actan de modo indirecto en la membrana celular de los microorganismos y que afectan su permeabilidad y permite la fuga de compuestos intracelulares. Comprenden la poloximina, la colistimetato y los antibiticos polinicos ( nistatina y anfotericina B).

3. Medicamentos que afectan la funcin de las subunidades ribosmicas 30S y 50S y que causan inhibicin reversible de la sntesis proteica. Estos bacteriostticos abarcan: Clorafenicol, tetraciclinas, eritromicinas y clindamicina. 4. Compuestos que se unen a la subunidad 30S del ribosoma y alteran la sntesis de protenas, lo cual acaba con la muerte del microorganismo. Los aminoglucsidos actan de esta manera. 5. Medicamentos que afectan el metabolismo de los cidos nucleicos, como las rifamicinas (rifampicinas) que bloquean a los ARN polimeraza dependiente de ADN, y las quinolonas que inhiben la girasa. 6. Antimetabolitos como el trimetoprina y las sulfonamidas, que bloquean fases metablicas especificas que son esenciales para los microorganismos. 7. Anlogos de cidos nucleicos como zidovudina, ganciclovir, vidarabina y aciclovir, que impiden la replicacin viral.

Sensibilidad y resistencia a los antibiticos por parte de los microorganismos. Hay factores que rigen la sensibilidad y resistencia de los microorganismos a los antibiticos

Es necesario alcanzar una concentracin de antibiticos en el sitio de infeccin que baste para inhibir la proliferacin bacteriana. Si las defensas del husped estn en su nivel de mxima eficacia, se necesita un efecto inhibidor mnimo como el que se logra con los compuestos bacteriostticos que hacen mas lenta la sntesis proteica o evitan la divisin de los microorganismos. Cuando disminuyen las defensas se precisa la destruccin completa mediada por antibiticos bactericidas. La concentracin de antibiticos debe ser suficiente para provocar el efecto necesario en los microorganismos. Sin embargo, las concentraciones del frmaco deben ser siempre menores de aquellas que resultan toxicas para las clulas del ser humano. Si se logra el efecto deseado, se considera que el microorganismo es sensible al antibitico. Si la concentracin del medicamento necesaria para destruir al agente infeccioso es mayor que la concentracin que puede lograrse de manera inocua, se dice que el microorganismo es resistente al antibitico.