El imatinib es un medicamento usado para tratar ciertos tipos de cncer. Es actualmente comercializado por Novartis como Gleevec (EE.UU.

) o Glivec (Europa/Australia) como su sal mesilato, imatinib mesilato (INN) (formalmente llamado STI-571). Es usado en el tratamiento de leucemia mieloide crnica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) y otros tipos de cncer. Es el primer miembro de una nueva clase de medicamentos, que actan por medio de la inhibicin especfica de la enzima tirosn kinasa, denominados inhibidores de la tirosina quinasa, que se presenta como caracterstica particular de un tipo de clula cancerosa, de modo que ejerce inhibicin no especfica y destruye todas las clulas en divisin activa. En la LMC, la tirosn quinasa se encuentra en posicin de "encendido". El Imatinib se une a los sitios activos de la tirosin kinasa y previene su actividad enzimtica.

Contenido
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1 Historia 2 Usos 3 Tolerancia y efectos adversos 4 Farmacologa o 4.1 Farmacocinetica o 4.2 Mecanismo de accin 5 Aspecto Econmico 6 Vase tambin 7 Referencias 8 Enlaces externos

[editar] Historia
El imatinib fue desarrollado a finales de la dcada de los noventa por el qumico Nicholas B. Lydon, un investigador de Novartis, el onclogo Brian J. Druker de Oregon Health and Science University (OHSU), y Charles L. Sawyers de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.,1 los cuales iniciaron los ensayos clnicos confirmando su eficacia en LMC. Su desarrollo es el modelo para el diseo racional de medicamentos. Poco despus de la identificacin del bcr-abl como blanco de tratamiento farmacolgico, se inici la bsqueda de un inhibidor. Los qumicos usaron un mtodo de screening de alto volumen de datos de archivos de compuestos qumicos (en ingls "High-throughput screening"), hasta identificar la molcula 2-phenylaminopyrimidine. Este fue el compuesto inicial que fue probado y modificado con la introduccin de los grupos metil y benzamida para proporcionarle un incremento a su capacidad de adherencia al imatinib.2

Gleevec recibi aprobacin de la FDA en mayo de 2001. En el mismo mes se publicit en la Revista TIME como la bala mgica para curar el cncer.

[editar] Usos
El imatinib es usado en la leucemia mieloide crnica (LMC), tumores del estroma gastrointestinal (GISTs) y otras patologas malignas. Un estudio demostr que el mesilato de imatinib era efectivo en pacientes con mastocitosis sistmica, incluyendo aquellas que tenan la mutacin D816V en c-Kit.3 La experiencia ha mostrado no obstante que el imatinib es mucho menos efectivo en pacientes con esta mutacin, y los enfermos con la referida mutacin constituyen cerca del 90% de los casos de mastocitosis. Estudios clnicos iniciales tambin mostraron su potencial para el tratamiento del sndrome hipereosinoflico y dermatofibrosarcoma protuberans. El imatinib puede tener utilidad tambin en el tratamiento de la hipertensin pulmonar. Adicionalmente ha demostrado reducir tanto la hipertrofia muscular, como la hiperplasia de la vasculatura pulmonar en una variedad de procesos patolgicos, incluyendo hipertensin portopulmonar.4 En el laboratorio, el imatinib est siendo usado como un agente experimental para supresin del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por medio de la inhibicin de su receptor (PDGF-R). Uno de sus efectos es la demora en la aparicin de aterosclerosis en ratones con diabetes.5 Estudios animales recientes en ratones en la Universidad de Emory en Atlanta han sugerido que el Imatinib y los medicamentos relacionados podran ser usados en el tratamiento de la viruela, en caso que una epidemia ocurriera.6

[editar] Tolerancia y efectos adversos

bcr-abl kinase, la cual causa LMC, inhibida por imatinib (molcula pequea). En Estados Unidos, la FDA aprob el imatinib como tratamiento de primera lnea para LMC.7 El Imatinib ha superado la fase III en estudios para la LMC, y ha demostrado ser ms efectivo que el tratamiento estndar anterior con -interferon y citarabina. Sin embargo los efectos colaterales a largo plazo no han sido todava establecidos, los investigadores

sugieren que es habitualmente bien tolerado. En general, efectos adversos tales como edema, nasea, eflorescencia y dolor msculo esqueltico son comunes pero leves. La insuficiencia cardaca congestiva severa es un efecto adverso poco comn pero reconocido del imatinib; los ratones tratados con dosis elevada muestran dao por toxicidad en el miocardio.8

[editar] Farmacologa
[editar] Farmacocinetica
El Imatinib es rpidamente absorbido al ser administrado por va oral, y posee una muy elevada biodisponibilidad: el 98% de una dosis oral alcanza el torrente sanguneo. El Metabolismo del imatinib ocurre en el hgado y es mediado por algunas isozimas del sistema citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y, en menor cantidad, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, y CYP2C19. El principal metabolito derivado, N-demetil piperazina, es tambin activo. La principal va de eliminacin es biliar y fecal; solo una pequea fraccin de la droga es excretada en la orina. La mayor parte del imatinib es eliminado como metabolitos, solo el 25% es eliminado sin cambios. La vida media del imatinib y su principal metabolito es de 18 y 40 horas, respectivamente...

[editar] Mecanismo de accin

El Imatinib es un derivado de 2-Fenilaminopirimidina que funciona como un inhibidor especfico de una cantidad de enzimas tirosin kinasa. Esta ocupa el sitio activo TK, iniciando una disminucin en su actividad. Existe un gran nmero de enzimas TK en el cuerpo, incluyendo los receptores de insulina. El Imatinib es especfico para el dominio TK en el cromosoma filadelfia abl (del ingls the

Abelson proto-oncogene), c-kit y el receptor (FCDP-R) (factor de crecimiento derivado de plaquetas). En la leucemia mieloide crnica, el cromosoma Filadelfia produce una fusin proteica de abl con bcr (breakpoint cluster region), llamada bcr-abl. Con ello se convierte en una tirosin kinasa activa continuamente, el imatinib es usado para disminuir la actividad de la bcr-abl. Cada uno de los sitios activos de las tirosin kinasa tiene un sitio de unin para el ATP. La actividad enzimtica catalizada por una tirosin kinasa es la transferencia del terminal fosfato desde el ATP a los residuos de tirosina en sus substratos, un proceso conocido como fosforilacin protena de la tirosina. El imatinib acta mediante la unin al mismo sitio que el ATP de la bcr-abl e inhibiendo la actividad enzimtica de la protena competitivamente.9 El imatinib es completamente selectivo para bcr-abl esto hace que tambin inhiba otros blancos mencionado previamente (c-kit and PDGF-R), pero no otras tirosin kinasas conocidas. El imatinib tambin inhibe la protena abl de clulas no cancergenas pero estas clulas normalmente tienen tirosin kinasas redundantes adicionales las cuales permiten continuar la funcin aun si la tirosin kinasa abl es inhibida. Algunas clulas tumorales, sin embargo tienen una dependencia de bcr-abl.7 La inhibicin de la tirosin kinasa bcr-abl tambin estimula su entrada dentro de ncleo, donde es incapaz de llevar a cabo cualquiera de sus funciones normales como anti-apoptotico.10

[editar] Aspecto Econmico

Una caja de 400 mg de tabletas de Gleevec, como es vendido en Alemania. En junio de 2009 cada tableta de Gleevec tena un costo que oscilaba entre 110 a 130 dlares; lo cual corresponde a un costo anual cercano a los 44.000 dlares al ao con una dosis diaria de 400 mg; hay que tener en cuenta que muchos pacientes tienen dosis diarias de 600 y 800 mg. Este medicamento es a menudo citado como un ejemplo de innovacin de la industria farmacutica, que justifica el alto costo de los medicamentos. En 2007, imatinib inici un caso de prueba a travs del cual Novartis desafi las leyes de patentes de la India. Un triunfo de Novartis podra hacer ms difcil para las compaas indias producir medicamentos genricos, todava manufacturados bajo patentes en la mayor parte del mundo. Mdicos sin fronteras y otras ONG alegan que un cambio en la legislacin

podra hacer imposible para las compaas indias producir medicamentos antirretrovirales genricos baratos, haciendo imposible para los pases del tercer mundo adquirir estos medicamentos esenciales.11 El 6 de agosto de 2007 la alta corte de Madras, India, desestim la demanda judicial emprendida por Novartis, alegando la constitucionalidad de la Seccin 3(d) de la Ley de Patentes India y difiri el caso al foro de la organizacin mundial del Comercio (OMC) para resolver la cuestin.

Gleevec
Nombre comercial: Gleevec Nombre genrico: Mesilato de imatinib Otros nombres: STI-571 Tipo de frmaco: Gleevec es un tratamiento dirigido. Se clasifica como inhibidor de la seal de transduccin, inhibidor de la protena tirosina quinasa. (Para obtener ms detalles, vea ms abajo "Cmo acta este frmaco"). Para qu se utiliza Gleevec:

Leucemia mieloide crnica en fase crnica, despus del fracaso del tratamiento con interfern alfa. Leucemia mieloide crnica en fase acelerada o en crisis blstica. Tumores estromales gastrointestinales C-kit positivos.

Nota: si se ha aprobado un frmaco para un uso, los mdicos pueden decidir utilizar este mismo frmaco para tratar otros problemas, si creen que podra ser til. Cmo se administra Gleevec:

Gleevec es un comprimido que se toma por va oral, una o dos veces al da. Gleevec debe tomarse acompaado de un vaso grande con agua, despus de una comida. La cantidad de Gleevec que recibir depende de muchos factores, incluso su estado de salud general u otros problemas de salud, y el tipo de cncer o enfermedad tratada. Su mdico determinar la dosis y el calendario de administracin.

Efectos secundarios de Gleevec: Aspectos importantes que debe recordar acerca de los efectos secundarios de Gleevec:

La mayora de las personas no experimenta todos los efectos secundarios mencionados. Los efectos secundarios suelen ser predecibles en cuanto a su aparicin y duracin. Casi siempre son reversibles y desaparecern cuando finalice el tratamiento.

Existen muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios. No existe ninguna relacin entre la manifestacin o la gravedad de los efectos secundarios y la eficacia del medicamento. Los efectos secundarios de Gleevec y su gravedad dependen de la cantidad de frmaco administrada. En otras palabras, las dosis elevadas pueden producir efectos secundarios ms graves.

Los siguientes efectos secundarios son comunes (es decir, tienen una incidencia mayor del 30%) en los pacientes que reciben Gleevec:

Recuento bajo de clulas sanguneas. Sus niveles de glbulos blancos y rojos y de plaquetas pueden disminuir temporalmente. Esto puede hacer que corra un riesgo mayor de padecer una infeccin, anemia y/o hemorragias. Nuseas y vmitos Edema (hinchazn en la cara, los pies, las manos) Calambres musculares y dolor seo Diarrea Hemorragia (vea "Problemas hemorrgicos") Erupcin cutnea (vea "Reacciones cutneas") Fiebre

Los siguientes efectos secundarios son menos frecuentes en los pacientes que reciben Gleevec (incidencia de entre 10% y 29%):

Dolor de cabeza (cefalea) Fatiga Dolor en las articulaciones Indigestin (vea "Ardor de estmago") Dolor abdominal Tos Dificultad para respirar (disnea) Poco apetito Estreimiento Sudoracin nocturna (vea "Reacciones cutneas") Hemorragia nasal (vea "Problemas hemorrgicos") Debilidad Gleevec puede afectar su fertilidad, es decir su capacidad para concebir un hijo. Converse con su proveedor de atencin mdica acerca de este tema.

Un efecto secundario infrecuente pero posiblemente grave de Gleevec es la toxicidad heptica. Se pueden producir aumentos en la transaminasa, la bilirrubina y la deshidrogenasa lctica. No se han incluido todos los efectos secundarios. Algunos efectos secundarios que son infrecuentes (cuya incidencia es menor de 10% de los pacientes) no figuran aqu. Sin

embargo, no deje de informar a su proveedor de atencin mdica si experimenta algn sntoma inusual. Cundo comunicarse con su mdico o proveedor de atencin mdica: Comunquese con su proveedor de atencin mdica de inmediato, de da o de noche, si experimenta cualquiera de los siguientes sntomas:

Fiebre de 100,5 F (38 C) o ms, escalofros (posibles signos de infeccin) Disnea, dificultad para respirar Hemorragia significativa de la nariz, la boca, la vagina, el recto, que no se detendr en un lapso de 15 minutos.

Los sntomas a continuacin requieren atencin mdica, pero no son situaciones de emergencia. Comunquese con su proveedor de atencin mdica en un plazo de 24 horas si observa alguno de los siguientes sntomas:

Nuseas (si interfieren con la capacidad de comer y no cesan con los medicamentos recetados). Vmitos (ms de 4 5 veces en un perodo de 24 horas). Diarrea (4 a 6 episodios en un perodo de 24 horas). Hemorragias o hematomas inusuales Heces negras o alquitranadas, o presencia de sangre en las heces Sangre en la orina Fatiga extrema (imposibilidad de realizar las actividades de cuidado personal) Hinchazn, enrojecimiento o dolor slo en una pierna o en un brazo y no en ambas piernas o en ambos brazos. Coloracin amarillenta de la piel o los ojos. Hinchazn en los pies o los tobillos. Aumento sbito de peso.

No deje de informar a su proveedor de atencin mdica si experimenta algn sntoma inusual. Precauciones:

Antes de comenzar el tratamiento con Gleevec, asegrese de informar a su mdico acerca de los dems medicamentos que toma (incluso los medicamentos recetados, los medicamentos de venta sin receta mdica, las vitaminas, los remedios a base de hierbas, etc.). No tome aspirina ni productos que contengan aspirina a menos que su mdico se lo permita especficamente. La "hierba de San Juan" puede disminuir la efectividad de este medicamento. Converse con su mdico acerca de los remedios para el dolor antes de tomarlos. Es posible que no se recomiende el uso de acetaminofn (Tylenol). Asegrese de conversar sobre este tema con su mdico. No se aplique ningn tipo de inmunizacin o vacunas sin la aprobacin de su mdico mientras reciba tratamiento con Gleevec.

Informe a su profesional de atencin de la salud si est embarazada o cree que lo est antes de comenzar el tratamiento. Gleevec es un frmaco clasificado en la categora D (puede significar un riesgo para el feto). Las mujeres embarazadas o que quedan embarazadas durante el tratamiento deben ser informadas acerca del posible riesgo para el feto. Tanto para hombres como para mujeres: Evite la concepcin mientras tome Gleevec. Se recomiendan los mtodos de anticoncepcin de barrera, como los condones. Consulte a su mdico cundo podr concebir sin riesgos para el beb despus del tratamiento. No amamante mientras recibe este medicamento.

Consejos prcticos sobre el cuidado personal:

Tome este medicamento despus de una comida con un vaso grande de agua para reducir el malestar estomacal. Tmelo aproximadamente a la misma hora todos los das. Si se olvida de tomar una dosis del medicamento, no la tome luego ni duplique la dosis siguiente. En su lugar, comience nuevamente con su calendario de dosificacin regular y verifquelo con su proveedor de atencin mdica. Puede estar en riesgo de infeccin, por lo que trate de evitar las multitudes y las personas resfriadas o que no se sientan bien, e informe a su proveedor de atencin mdica si tiene fiebre u observa otros signos de infeccin. Lvese las manos con frecuencia. Beba diariamente un mnimo de 2 a 3 cuartos de galn (8 a 12 vasos) de lquido, a menos que se le indique lo contrario. Para minimizar las posibilidades de sangrar, utilice una afeitadora elctrica y un cepillo de dientes de cerdas suaves. Evite los deportes de contacto y las actividades que puedan provocar lesiones. Por lo general, se debe reducir al mnimo o evitar por completo el consumo de bebidas alcohlicas. Debe hablar este tema con su mdico. Descanse mucho. Mantenga una buena nutricin. Si experimenta sntomas o efectos secundarios, asegrese de hablar de ellos con los miembros de su equipo de atencin mdica. Ellos pueden recetarle medicamentos y/u ofrecerle otros consejos que sean eficaces para controlar este tipo de problemas.

Control y pruebas: Su profesional de atencin mdica le realizar pruebas con regularidad durante el tratamiento con Gleevec, para vigilar los efectos secundarios y comprobar su respuesta al tratamiento. Su mdico le ordenar peridicamente recuentos sanguneos completos (CBC, por sus siglas en ingls), as como tambin otros anlisis de sangre a fin de vigilar el funcionamiento de otros rganos (como los riones y el hgado). Cmo acta Gleevec: La terapia dirigida es el resultado de aproximadamente 100 aos de investigacin dedicada

a comprender las diferencias entre las clulas cancerosas y las clulas normales. En la actualidad, el tratamiento del cncer se ha centrado principalmente en destruir las clulas que se dividen rpidamente, al ser sta una caracterstica de las clulas cancerosas. Desafortunadamente, algunas de nuestras clulas normales tambin se dividen rpidamente; por lo que se producen mltiples efectos secundarios. La terapia dirigida se basa en la identificacin de otras caractersticas de las clulas cancerosas. Los cientficos buscan diferencias especficas entre las clulas cancerosas y las clulas normales. Esta informacin se utiliza para crear una terapia dirigida que ataque las clulas cancerosas sin daar las clulas normales, de manera que se produzcan menos efectos secundarios. Cada tipo de terapia dirigida funciona de manera un tanto diferente, pero todas interfieren con la capacidad de las clulas cancerosas para crecer, dividirse, repararse y/o comunicarse con otras clulas. Los diferentes tipos de terapias dirigidas se definen en tres amplias categoras. Algunas terapias dirigidas se centran en los componentes internos y el funcionamiento de la clula cancerosa. Las terapias dirigidas utilizan pequeas molculas que pueden introducirse en la clula y afectar su funcionamiento, provocando su muerte. Hay varios tipos de terapias dirigidas que se centran en las partes internas de las clulas. Otras terapias dirigidas estn destinadas a los receptores que se encuentran en el exterior de la clula. Las terapias dirigidas a los receptores tambin se conocen como anticuerpos monoclonales. Los inhibidores de la angiognesis se centran en los vasos sanguneos que suministran oxgeno a las clulas, provocando finalmente que las clulas carezcan de nutricin. Los investigadores estn de acuerdo en que las terapias dirigidas no reemplazan a las terapias tradicionales, sino que son las que mejor pueden usarse en combinacin con estas terapias. Se requiere ms investigacin para identificar qu tipos de cncer pueden tratarse mejor con terapias dirigidas y para identificar objetivos adicionales para ms tipos de cncer. El gleevec pertenece a la categora de terapias dirigidas con inhibidores de la seal de transduccin. Es particularmente un inhibidor de la protena tirosina quinasa. Nota: Insistimos en recomendarle que hable con su profesional de atencin mdica acerca de su enfermedad y sus tratamientos especficos. La informacin incluida en este sitio Web tiene como propsito ser til e instructiva, y en ningn caso debe considerarse un sustituto del asesoramiento mdico.