FAMILIAS DE CITOCINAS

Alicia Garca de Galdeano Avances en Biologa Celular y Molecular del Cncer Mster en Investigaciones Biomdicas

Familias de citocinas y sus receptores

Citocinas que utilizan la superfamilia de receptores de citocinas:
Clase 1: Interleucinas, factores formadores de colonias Clase 2: Interferones, familia IL-10

Familia de la Interleucina 1/IL-1 Familia del Factor de Necrosis Tumoral/TNF Quimiocinas Familia del Factor de Crecimiento Transformante / /TGF-

Receptores de seales clsicos

Receptores asociados a protena G

(utilizados por hormonas, neurotransmisores..)

Receptores de seales clsicos

Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
(utilizados por factores de crecimiento)

Familias de receptores de citocinas

Clasificacin basada en las caractersticas moleculares de la regin extracelular del receptor

Superfamilia de receptores de citocinas

IL-2R IL- 2R IL-2R IL- 2R IL-3R ILIL-4R ILIL-5R ILIL-7R ILIL-9R ILIL-13R ILIL-15R ILIL-21R IL comn com GM-CSF-R GM- CSFEritropoyetina-R EritropoyetinaTrombopoyetina-R TrombopoyetinaHormona de crecimiento-R crecimientoProlactina-R ProlactinaIFN-R1 IFNIL-6R IL-

TIPO 1

IL-11R ILIL-12R ILLIF-R LIFOM-R OMCNTF-R CNTFgp130 G-CSF-R CSF-

TIPO 2

IFN-R2 IFNIL-20-R IL- 20IL-24-R IL- 24IL-26-R IL- 26-

-a diferencia de los RTKs no tienen actividad tirosina quinasa -dos grupos: tipo 1, incluye algunas de las interleucinas ms conocidas; tipo 2, incluye los interferones -utilizan vas de transduccin JAKs-STATs

Interleucina 2 IL-2
Factor de proliferacin y regulacin de clulas linfoides, esencial para la tolerancia inmunolgica

IL-2 se une al receptor de alta afinidad formado por 3 cadenas. Comprte las cadena beta y gamma del receptor con la IL-15 IL-15 es una protena de membrana que contribuye a la sinapsis inmunolgica entre las clulas presentadoras de antgeno y los linfocitos IL-2 e IL-15 comparten muchas de sus funciones

IL-2: TOLERANCIA IL-15: MEMORIA

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

- comparten la misma subunidad del receptor: receptor -comn - todas ellas involucradas en desarrollo, regulacin y proliferacin de clulas linfoides

Cmo induce la IL-2 la proliferacin de clulas T? Jak1/3 STAT5

Cultivo de linfocitos activados por IL-2

1- Activacin del TCR induce la expresin de los genes de la IL-2 y del RI-2 y RIL-2 (el RIL-2g se expresa de forma constitutiva) Expresin mxima en 24 horas 2-Interaccin IL-2/RIL-2 activa las quinasas unidas a la parte citoplasmtica del receptor: JAK1 en cadena beta/ JAK3 en cadena alfa Se fosforilan y fosforilan al RIL-2b 3- STAT5 se asocia a RIL-2b fosforilado y se activa: se forma un dimero que se transloca al ncleo 4- STAT5 activa los genes de ciclinas D2 y D3 que inducen progresin en la fase G1 del ciclo celular hasta superar el punto de restriccin (12 horas), entrada en fase S y G2 y mitosis

IL-2: tratamiento antitumoral

IL2 recombinante

Melanoma Carcinoma renal

CSFs
factores estimuladores de colonias hematopoyticas

IL-5R GM-CSFR IL-3R

Subunidad comun

Jak2

STAT5

Jak2

STAT5

INTERFERON
Factor con actividad antiviral y modulador de la respuesta inmune

TYK2/Jak2

STAT5

IFN: tratamiento antitumoral

- Efectivo en tto. neoplasia de tipo hematolgico (leucemias, linfomas) - Tb. utilizado en melanoma - Tto. combinado con quimio y radioterapia

Factor de Necrosis Tumoral TNF-

Factor proinflamatorio, activador de la respuesta inmune no-especfica y regulador del metabolismo

Familia del TNF y sus receptores

Muerte celular

TNF- + receptor TNF-R1

Factor de supervivencia

2 vas principales de transduccin del TNF-

1) Conduce a supervivencia y activacin de procesos celulares (va NF-kB) 2) Conduce a muerte celular (va caspasa 8)

TNF y terapia: artritis reumatoide

TNF y cncer
Tto. sistmico: demasiado txico Tto. local: perfusin en una extremidad

Tumour necrosis factor- as a tumour promoter

P. Szlosarek et al., 2006 Eur. J. Cancer 42 745-750

Interleucina 1 IL-1
Potente factor proinflamatorio, con actividad pirgena endgena

Produccin y liberacin de IL-1: regulacin muy compleja

Fallos en este sistema asociados a alergias/ autoinmunidad

Familia de la IL-1 y sus receptores

Antagonista natural: IL1Ra

-http://www.netpath.org/pathways?path_id=NetPath_13

QUIMIOCINAS
Factores quimiotcticos e inmunoreguladores

Quimiocinas: grupo muy homogneo

C
4 subfamilias de quimiocinas

CR CCR CXCR CX3CR

4 subfamilias de receptores

CC CXC CX3C

Receptor asociado a protena G

Quimiocinas: actividad quimiotctica

Quimiocinas y SIDA

el virus HIV utiliza el receptor de citocinas CXCR4 para invadir las clulas T

Quimiocinas y cncer

Receptores para quimiocinas en muchos tipos tumorales

asociados a actividad protumoral y prometasttica

TGF-
Factor multifuncional: desarrollo y morfognesis y diferenciacin, inhibidor (crecimiento, proliferacin, respuesta inmune)

Superfamilia TGF-b: 4 grupos

TGF- BMP/GDF (Bone
Morphogenetic Proteins)

Receptores:
- dos tipos que forman un heterodmero - con actividad treonina-quinasa

Activinas e inhibinas Otros Va de transduccin: protenas SMAD

TGF-

Serine/ Threonine kinase domain Type II TGF- receptor Type I TGF- receptor

Smad2 Smad3

Smad4

Nucleus Gene regulatory proteins TGF- target gene

Transcription

5111158

Copyright motifolio.com

TGF- y cncer: efectos contrapuestos en distintos estados de progresin tumoral

Cartografa de las vas de sealizacin NetPath NetPath - Signal Transduction Pathways WikiPathways

WikiPathways WikiPathways

Citocinas-Referencias
Cytokines : Top topics (The Full Wiki) Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine : Article : Nature Reviews Drug Discovery The chemokine system in cancer biology and therapy. [Cytokine Growth Factor Rev. 2010] PubMed result 12th international TNF conference: the good, the b... [Cytokine Growth Factor Rev. 2009] PubMed result Cell - TGF in Cancer