Toxicocinética

CONTENIDO:
• Mecanismos de transporte de tóxicos a través de membranas
biológicas.
• Absorción por vía digestiva, respiratoria y cutánea.
• Distribución de los tóxicos por el organismo.
• Principales vías de eliminación.
• Biotransformación

Toxicocinética. Definición
Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe,
hasta que se elimina.

Toxicocinética.

El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el tóxico

desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los órganos en los
que se almacena y en los que causa lesiones es muy complejo. Por
conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro
pasos:

1
 1. Absorción,
2. Distribución,
3. Metabolismo,
4. Excreción.

El proceso se conoce por sus siglas ADME

Utilidad:
- Permite seleccionar las intervenciones terapéuticas más apropiadas
acordes con los cambios en los procesos ADME.
- Permite anticipar el principio y duración de los efectos tóxicos y
monitorizar la eficacia de las medidas terapéuticas utilizadas.

Exposición

2
 • Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicosVías
inhalatoria, cutánea, digestiva, placentaria, parenteral.

Durante el recorrido del tóxico por el organismo este deberá atravesar

diferentes membranas biológicas
La capacidad de paso a través de estas estructuras depende de la
disposición y propiedades de la membrana y de las características
fisicoquímicas del tóxico.

MEMBRANAS BIOLOGICAS
El modelo de una membrana biológica incluye lípidos, proteínas y
carbohidratos e un porcentaje variable.

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Los lípidos son fundamentalmente fosfolipidos, esfingolipidos, glicolipidos y
colesterol. La bicapa lipidica, se forma espontáneamente por las moléculas
antipáticas de fosfolipidos, es una estructura bidimensional, unida por
enlaces no-covalentes.
La bicapa forma una barrera para los iones y las moléculas polares, las
proteínas controlan el transporte a través de la membrana. Las proteínas
intrínsecas están embutidas en la bicapa y las proteínas periféricas están
localizadas en la superficie.
Los hidratos de carbono de la membrana son oligosacaridos unidos a
proteínas (glicoproteinas) o a lípidos (glicolipidos).

La bicapa es asimétrica con respecto al interior y al exterior de la célula o la

organela.
Los carbohidratos están normalmente en la superficie exterior y las
proteínas extrínsecas están en la superficie citoplasmática de la membrana
plasmática.

Mecanismos de transporte a través de la membrana

• Difusión Pasiva
• Filtración
• Transporte activo
• Difusión facilitada
• Endocitosis

Difusión pasiva

4
 • Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los
tóxicos.
• La velocidad de difusión de un toxico a través de una membrana se
basa en la ley de Fick:

Vd = K A (C1-C2)/d

K: ctte de difusión
A: superficie de la membrana
C1 y C2 : concentraciones a uno y otro lado de la membrana (el tox va del lugar más
concentrado al menor hasta conseguir el equilibrio)
d: grosor

CARACTERISTICAS:

1. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS.
3. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIÓN.
4. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO TAMAÑO Y PM

Filtración

Paso de sustancias a través de los poros de las membranas (Diámetro entre

4 y 40Å): Yeyuno 7,5 Å
Ileon 3,5 Å

Transporte Activo

• El organismo tiene sistemas de transporte activo para una serie de

sustancias fisiológicas. Existen tres tipos de transportadores: para
sustancias ácidas, neutras y básicas y suelen estar en membranas
muy activas (riñón, intestino delgado, barrera hemato-encefálica,
etc.), ejemplos, hierro, glucosa, aminoácidos.

5
 • Los tóxicos con estructura semejante a las que utilizan estos sistemas
pueden usarlos ( Pb).

• El transporte activo requiere una molécula transportadora y consumo

de energía.

Requiere de “carrier”
Se necesita energía (ATP)
Puede producirse contra un gradiente de concentración
El proceso puede saturarse
Es posible el fenómeno de inhibición competitiva

Difusión facilitada

1. Se realiza a favor de un gradiente de concentración.

2. Necesita de un “carrier”. Es saturable y puede presentarse inhibición
competitiva
3. No necesita de energía.

Endocitosis

6
 1. Existen dos formas: fagocitosis (recoge el tóxico) y pinocitosis
(fagocita el tóxico y parte del medio que le rodea). .

2. Se trata de un proceso activo.

vitaminas A,D,E

ABSORCIÓN
La absorción de un tóxico se define como el proceso por medio del cual
éste atraviesa membranas y capas de células hasta llegar al torrente
sanguíneo.

El mecanismo de ingreso del tóxico al organismo usa los mismos

mecanismos de transporte diseñados para movilizar compuestos de
estructura similar.

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 TÓXICO

Absorción Cutánea
Respiratoria
Vía de
Digestiva
Entrada
Parenteral

Distribución y
Transporte
Órgano Diana

Molécula
Diana

Difusión simple. Depende de la existencia de un gradiente positivo de

concentración (entre el medio contaminado y la sangre).

La difusibilidad de una sustancia depende de sus propiedades físico-

químicas, las substancias polares de bajo pm pasan por los poros acuosos,
mientras que, las hidrófobas difunden a través de las zonas lipídicas.

El transporte activo, la endocitosis o la difusión mediada son los

mecanismos por los cuales pasan los tóxicos de pm grande (sean polares o
hidrosolubles en el power point esto está mal.) y los que se transportan en
contra de gradiente

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 FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN

Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece

ser inversamente proporcional al tamaño
molecular

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

Grado de ionización (importante)

Las sustancias tóxicas en disolución se encuentran disociadas según las
siguientes ecuaciones:
Ácidos AH A- + H+

Bases BOH B+ + OH-

En principio solo la fracción no ionizada de tóxico va ha poder atravesar la
membrana. La cantidad de toxico no ionizado es función de la constante de
disociación (pK) y del pH del medio.

Así, la absortividad de ácidos y bases débiles depende de su estado de

ionización y por lo tanto del pH. Los ácidos débiles están poco disociados en
medio ácido (estómago) y se absorben con facilidad, al predominar las
formas no ionizadas (liposolubles).
La relación entre el pH y el pK viene dada por la ecuación de Henderson
Hasselbach

pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)

pKa – pH= log FI / FNI (para bases)

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Esto es importante porque, en algunas situaciones podemos modificar el ph
del medio pudiendo evitar que se absorban algunas sustancias.
La mayoría de tóxicos que se absorben son bases y ácidos débiles.
Los ácidos y bases fuertes tienen acción local.

Loas ácidos débiles en el estómago se encuentran en un pH ácido, así, la

ecuación se desplaza y la forma no ionizada es la más abundante.
Si aumenta el ph, disminuye la cantidad de H+ y aumenta la concentración
de tóxico disociado.

Ej: el ácido benzoico conforme pasa del estómago al intestino delgado el pH

va disminuyendo y la proporción de tóxico no ionizado es más pequeña, por
lo que no se absorbe en ID.
Al revés con la anilina que se absorbe en el duodeno.

Según donde se absorbe el vaciado gástrico nos interesará que sea más
rápido o más lento.

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)

y de la Anilina (pKA = 5)

Liposolubilidad

A más lipofílico, más absorción.

Conforme aumenta la solubilidad aumenta la K de difusión y la velocidad de
absorción.

• Depende del coeficiente de partición (lípido/agua)

K=B/A

10
 Liposolubilidad
• Depende del coeficiente de partición (lípido/agua)
K=B/A
B= x(mg)/ml= C en cloroformo
A= x(mg)/ml =C en agua

Barbitúrico Coeficiente de Porcentaje de

partición absorción
Barbital 0.7 12

Fenobarbital 4.8 20

Ciclobarbital 13.9 24

Pentobarbital 28.0 30

Secobarbital 50.7 40

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas:
-OH; -COOH; -NH2;;
y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3; -CONH2; -OCH3

Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas

(hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftilo
ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas

Los epitelios de absorción son al mismo tiempo las superficies de contacto

del organismo con el ambiente y por lo tanto forman parte de las principales
vías de exposición.

En las superficies del organismo cuya función principal es la absorción,

normalmente se presentan una o más de las siguientes condiciones:
• alta irrigación sanguínea,

11
 • tiempos de residencia prolongados
• superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino,
• películas muy delgadas, ejemplo los alvéolos pulmonares
• se pueden presentar combinaciones de estas características,
como en el caso de intestino delgado donde se tiene la
superficie expandida y el tiempo de residencia largo.

La cantidad absorbida depende de la velocidad de absorción y del tiempo de

residencia del agente en la superficie de transporte.

Una vez que el tóxico ha penetrado, el torrente sanguíneo lo arrastra

bajando su concentración en la superficie interior de la membrana, así, a
mayor flujo de sangre, se incrementa el gradiente de concentraciones y la
velocidad de absorción.

Absorción por vía respiratoria

Gases
Vapores
Aerosoles (sólidos y líquidos)

Polvos 100 y 400 µ O

Nieblas 50 a 100 µ
Brumas 50 µ

• Absorción respiratoria:
• Rápida y completa
• Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y
corta distancia (1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por vía respiratoria

• Suelen ser muy agudas y graves.
• Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y
metabolización no son eficaces.
• No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la
absorción.

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 • La toxicidad dependerá de: Cte de Haber, (concentración atmosférica
del tóxico x tiempo respirado) y de la frecuencia y volumen
respiratorio del sujeto.
• La nariz actúa como un limpiador o trampa para los gases solubles en
agua y los muy reactivos así como, para retener las partículas
grandes.
• Las partículas con un diámetro de 5 µ o más, quedan retenidas en la
nariz y la faringe en un 50% y sólo se absorben si se deglute el moco
o si difunden a través del capilar.

Las sustancias que se inhalan por la boca sólo se retienen en un 20%.

Las partículas de 2 a 5 µm son depositadas en la región traqueobronquiolar
del pulmón, de aquí pueden ser eliminadas por el moco mediante un
movimiento tipo elevador hacia arriba, a las regiones ciliadas de donde se
podrían eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI.

Las partículas de 1 µm y más pequeñas penetran a los sacos alveolares de

los pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o a través del
sistema linfático o por medio de macrófagos alveolares.

La absorción a nivel del alvéolo se realiza difusión pasiva (una vez el toxico
se ha disuelto en la secreción alveolar), y en él intervienen todos los
parámetros que rigen la Ley de Fick.

En el paso de un gas o vapor del alveolo a la sangre no podemos

hablar de gradiente de concentraciones, sino de presiones parciales. Cuando
la presión es mayor en el aire alveolar que en la sangre capilar, el tóxico
penetra.

Además de las presiones parciales, en la difusión interviene también

la temperatura, ya que según la Ley de Dalton-Henry, a mayor temperatura
la solubilidad de los gases en la sangre aumenta.

13
 Movimientociliar
Movimiento ciliar
ascendente, con
ascendente, con
velocidad creciente al
velocidad creciente al
acercarse a la
acercarse a la
nasofaringe
nasofaringe

H2O
ClNa
Mucopolisacáridos
Proteínas

La zona traqueobronquial, "espacio muerto" desde el punto de

vista respiratorio es activo desde el punto de vista toxicológico

La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a

que la distancia de difusión es muy pequeña, el flujo sanguíneo es muy alto
y el área de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la
velocidad de absorción en el pulmón sea alta.
Cuando el gas o vapor llega a la sangre, ésta puede comportarse frente al
tóxico de dos formas:

a) como vehículo inerte en el que solamente se disuelve (Ley de Dalton-

Henry)

b) como un medio reactivo en el que el tóxico reacciona con algún

componente sanguíneo, en cuyo caso intervendrá el pKa y el coeficiente de
partición. También puede ocurrir que la sustancia sufra una reacción
química (biotransformación) y la difusión dependerá entonces de la
naturaleza del nuevo compuesto, con la posibilidad de no ser eliminado por
vía respiratoria.

Absorción gastrointestinal
• Ruta más frecuente en las intoxicaciones voluntarias, criminales y
accidentales.

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 • Diversos compartimentos con particulares características histológicas,
bioquímicas y físico-químicas.
• El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino
delgado.
• Mecanismo principal: Difusión pasiva con influencia decisiva del pH
del medio

Absorción por vía digestiva

En el estómago se absorben, sobre todo, ácidos débiles, pues al tener un pH
ácido. Estos tóxicos se encuentran principalmente en forma no ionizada. Las
bases débiles no se absorben allí, sino que lo hacen en el intestino.

Factores determinantes de la absorción:

• Concentración
• Solubilidad
• Superficie de absorción
Factores complementarios:

• Estado de repleción gástrica

• Tamaño molecular
• Estado de vascularización
• Velocidad de tránsito
• Interacciones (dificultan o facilitan la absorción)

Velocidad de absorción
1. Velocidad de evacuación gástrica.
2. Peristaltismo intestinal.
3. Concentración, rapidez de disolución, coeficiente de partición
(liposolubilidad).
4. Presencia de alimentos
Comparación del tamaño relativo de la superficie de absorción en las
diferentes zonas del tracto gastrointestinal. (en m2)

1. cavidad oral 0.02

15
 2. estómago 0.1-0.2
3. Intestino delgado 100
4. Intestino grueso 0.5-l .0
5. recto 0.04-0.07

• La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de

residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se
tengan absorciones considerables aunque el flujo, (cantidad
transportada por unidad de área y de tiempo), sea pequeño.

• La absorción de los xenobióticos usa los mismos mecanismos que

tiene el TGI para absorber los alimentos: Por ejemplo, el plomo se
absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio.

o Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulación

general, acceder el resto del organismo y tener la posibilidad de
causar un daño, debe primero ser capaz de resistir:
o la acción de las enzimas digestivas,
o el pH del estómago,
o la biodegradación por la flora intestinal.
o la biotransformación por las enzimas hepáticas.

Absorción cutánea

• La piel, a diferencia del epitelio del intestino y de los alvéolos

pulmonares, no está diseñada para la absorción de substancias útiles
al organismo.

• La permeabilidad a través de la piel es muy baja debido a que está

formada por varias capas, algunas de ellas muy gruesas, y con muy
escasa irrigación.

• Para que una sustancia se absorba por la piel debe difundirse a través
del estrato córneo y las demás capas de la epidermis, antes de

16
 contactar los vasos capilares sanguíneos y linfáticos de la dermis y
pasar al torrente sanguíneo.

El transporte a través de la piel es por difusión simple ya que este órgano

no cuenta con mecanismos de transporte activo. Por el estrato córneo sólo
pueden pasar los lípidos. La absorción en los folículos y en las glándulas se
considera despreciable.
La capacidad de absorción percutánea de una sustancia depende de las
características físicas y químicas de la misma

• Grado de ionización,
• Tamaño molecular
• Solubilidad en agua y lípidos
• La concentración del tóxico
• La interacción con otras substancias que puedan modificar la
permeabilidad de la piel.

También intervienen factores locales

• pH de la piel
• La magnitud y localización en el cuerpo del área expuesta
• La condición de la piel. La hidratación, quemaduras y ciertas
enfermedades incrementan la permeabilidad
• Temperatura y humedad ambiental
• Perfusión sanguínea Grosor de la piel

• Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría

de los iones.
• Larga distancia: 100 micras.
• Diferentes velocidades de absorción según región anatómica.

• Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:

 Organofosforados
 Anilinas

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  Derivados halogenados de los hidrocarburos.
 Derivados nitrados del benceno
 Sales de talio

Tema 2: TOXICOCINETICA
Distribución:

• el paso del tóxico desde la sangre a los diferentes tejidos donde

ejercerá su acción o bien se acumulará
La distribución es un sistema en equilibrio que nunca llega a establecerse

La distribución comprende los procesos de transporte del tóxico dentro del

compartimento sanguíneo y su posterior penetración en los tejidos, diluidos
en el agua intersticial y celular.
Una vez en la sangre, las moléculas de tóxico pueden ir

1. Disueltas en el plasma
2. Incorporadas a las células, especialmente los hematíes
3. Fijadas a las proteínas plasmáticas

18
La fracción de tóxico libre (disuelto en el plasma) es la fracción activa, ya
que es la única que puede atravesar las membranas y alcanzar los lugares
de acción.

Unión a proteínas plasmáticas

La fijación proteica es un proceso reversible y la fracción de tóxico unida a

ellas actúa como depósito que se libera a medida que disminuye la fracción
de tóxico libre. Los tóxicos se fijan especialmente albúmina y en menor
grado a beta-globulinas y otras proteínas especializadas (Fe-transferrina).

El tóxico unido a proteínas es inactivo, ya que su tamaño molecular

es muy grande y no puede atravesar membranas; tampoco podrá fijarse a
sus receptores y producir su efecto.

La unión de las proteínas al tóxico puede ser por enlaces iónicos a los
grupos amino, mediante adsorción por fuerzas de van der Waals (unión
lábil) y por unión a grupos sulfhidrilo (-SH).

La intensidad del efecto tóxico sólo depende del tóxico libre. La intoxicación,
de algún modo está condicionada por la ecuación:

Tóxico libre + proteínas Tóxico ligado

El que la ecuación se desplace hacia un lado u otro depende de:

1. concentración de tóxico
2. cantidad de proteínas (es un proceso saturable ya que la
cantidad de proteínas existente en plasma es limitada)
3. que la proteína existente esté ya ocupada por otra sustancia
4. grado de afinidad del tóxico por la proteína

Cuando la proporción de tóxico fijado a proteínas está por encima del

80%, los fenómenos de competencia entre dos o más tóxicos pueden elevar
de forma peligrosa la fracción de tóxico libre, aumentando la intensidad del
efecto de éste.

19
Distribución

o Mecanismo de defensa.
Dado que el efecto de un tóxico es directamente proporcional a la
concentración que alcance el mismo a nivel de los receptores, si dicho
tóxico se encuentra distribuido por el organismo, la concentración en un
lugar determinado será menor.

o Sistema tendente al equilibrio.

En la práctica no suele alcanzarse nunca ya que el tóxico a medida que llega
a los tejidos se va metabolizando, con lo cual el equilibrio se desplaza en el
sentido de favorecerse la eliminación.

Salida hacia otros Compartimentos

Una vez en la sangre, el tóxico sale de los capilares a favor de un gradiente

de concentración. La salida del tóxico a otros compartimentos es la
responsable de la primera y rápida caída que se observa en la curva de
niveles plasmáticos.

La distribución del tóxico depende de los siguientes factores:

1. Grado de permeabilidad capilar

2. Fijación a proteínas plasmáticas
3. Unión a proteínas tisulares
4. Afinidad especial por ciertos tejidos
5. Existencia de barreras especiales

Permeabilidad Capilar

20
En los capilares del organismo (excepto en el riñón, hígado y sistema
nervioso) el revestimiento endotelial está constituido por una sola capa de
células que no se encuentran tan estrechamente unidas como las células
epiteliales.
Las sustancias liposolubles difunden libremente a través de las
paredes de los vasos sanguíneos.
Las sustancias hidrosolubles, no pueden pasar el endotelio por
difusión pasiva, pero en función de su tamaño podrán utilizar otros
mecanismos de transporte para alcanzar los lugares de acción y distribuirse
por los tejidos.
Las proteínas y otras sustancias de elevado peso molecular son incapaces
de atravesar el endotelio y suelen quedar limitadas al espacio intravascular.

En el hígado y en el riñón, la barrera capilar es más permeable que en

otras regiones del organismo. El riñón es el principal órgano de eliminación
de compuestos hidrosolubles y va a presentar grandes poros en la
membrana de la célula endotelial que permiten el paso de todos los
componentes plasmáticos, excepto proteínas. A nivel el hígado los
conductos circulatorios más simples son los sinusoides hepáticos que
carecen de un revestimiento endotelial completo porque están preparados
para recibir las sustancias procedentes de la absorción intestinal y no
representan un gran obstáculo al paso de sustancias.

Barrera hematoencefálica (BHE): tiene un endotelio grueso, un poro

muy fino y escasas proteínas, de ahí que sólo sea atravesada por sustancias
liposolubles; las sustancias muy ionizadas penetran con mucha dificultad en
el SNC. En el niño está menos estructurada siendo, por tanto, más accesible
a determinados tóxicos que raramente originaría patología alguna en el
adulto (ej. encefalitis por el plomo).

Placenta: se comporta como una barrera lipoide fácilmente atravesada por

los compuestos liposolubles y con mucha dificultad por los hidrosolubles.

21
Las PROPIEDADES QUE RIGEN LA DISTRIBUCIÓN y fijación del
tóxico en los diferentes tejidos u órganos son:
1) Unión y afinidad a proteínas tisulares
2) Liposolubilidad
3) Fijación selectiva por afinidad química
4) Grado de ionización (pH, pKa)

a) Afinidad a proteínas tisulares.

b) Coeficiente de partición. Los tóxicos hidrosolubles (ej. etanol) se
distribuyen más o menos igual por todo el organismo, eliminándose
rápidamente. Los liposolubles tiende a acumularse en tejidos como el
hígado, las cápsulas suprarrenales, el tejido adiposo, el tejido nervioso, etc.,
siendo dicha fijación a veces muy selectiva y características como por
ejemplo:
Los vapores de Hg y los derivados orgánicos de Hg son muy
liposolubles y se fijan el SNC produciéndose una afectación neurológica,
mientras que las sales, al ser hidrosolubles, se fijan en el riñón siendo
nefrotóxicos.
Los insecticidas organoclorados (ej DDT) dada su gran liposolubilidad,
se almacenan en el tejido adiposo, donde pueden persistir bastante tiempo.
c) Fijación selectiva por afinidad química.
el plomo se fija en el hueso siguiendo el metabolismo del calcio. En el tejido
óseo resulta inofensivo, el arsénico y otros metales pesados son tóxicos con
una especial afinidad por reaccionar con los grupos SH (grupos tiólicos) de
los compuestos celulares. Estas sustancias se acumulan en faneras (pelos,
uñas) debido a la queratina, proteína muy rica en metionina, rico en grupos
SH.

d) Grado de ionización.
Además de estos factores también habría que considerar:

Mayor o menor vascularización del tejido. Los tejidos con mayor aporte
sanguíneo tendrán más probabilidad de incorporar a los tóxicos desde el
torrente sanguíneo. Los tejidos se pueden dividir en 3 grupos: el cerebro,

22
corazón y riñón son los mejor vascularizados; en segundo lugar, el músculo
y piel y, en tercer lugar, tejidos óseo y adiposo.

Tipo de intoxicación. La fijación de los tóxicos no es igual en una

intoxicación aguda o crónica.

- el benceno en la intoxicación aguda se fija preferentemente en el SNC

(origina una depresión), en cambio en la intoxicación crónica se fija
fundamentalmente a nivel de la médula ósea, produciendo aplasia medular.

BIOTRANSFORMACION (La profesora ha destacado esta parte como

importante para examen.)

La BIOTRANSFORMACIÓN o METABOLISMO consiste en el conjunto de

transformaciones que sufre un tóxico en el organismo.

¿Qué busca el organismo al biotransformar una molécula?

• El organismo pretende utilizarla con fines energéticos o plásticos y
para ello utiliza una serie de sistemas específicos en función de la
estructura química.
• Si no sirve intenta eliminarla.
• Para la eliminación la vía preferente es la vía renal lo que exige que la
molécula debe ser hidrosoluble

Examen

23
 Biotransformación

CONCEPTO

Función Eliminación
¿Como lo hace?

Menos liposoluble
Mas ionizada

Menos capacidad de atravesar

membranas celulares

La BIOTRANSFORMACIÓN o METABOLISMO consiste en el conjunto de

transformaciones que sufre un tóxico en el organismo, siendo su objetivo
final el formar un compuesto hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente
eliminable.

a) disminuye la toxicidad de la sustancia.

b) elimina la sustancia del organismo

24
La biodegradación de los tóxicos se realiza en dos fases, denominadas fase
I (reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis) y fase II
(conjugación)

Localización de los enzimas:

Órganos: hígado, pulmon, riñones, intestinos, piel, testículos, placenta

Localización en la célula:
Fase I - retículo endoplasmático, ligada a las membranas sistema
microsomal
Fase II – citosólica

FASE 1: Las principales enzimas implicadas son:

1. OXIDACIÓN:

• Monooxigenasas dependientes del Cit P450. llamadas también

oxidasas de función mixta. Son microsomales (localizadas en el
retículo endoplásmico celular).

• Monooxigenasas que contienen nucleótidos de flavina. Son

microsomales.

25
 • Otra enzimas catalizadoras de oxidaciones no microsomales
(citosolicas): alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa,
xantino-oxidasa y Amino Oxidasas (desaminación oxidativa)

Sistema Monooxigenasa dependientes del Cit P450

La actividad de este sistema enzimático requiere de Oxigeno Molecular y un
agente reductor (NADPH)
En una reacción típica se consume una molécula de oxigeno (O2) por cada
molécula de sustrato, un átomo de oxigeno aparece en el producto
resultante de la reacción (monooxigenación) y otra en forma de agua.
RH + NADPH + H+ + O2 ----> R-OH + NADP+ + H2O

Dos enzimas son importantes en este proceso:

NADPH-citocromo y P-450 reductasa.
Citocromo P-450. El nombre se debe a las propiedades espectrales de
esta hemoproteína. En su forma reducida (ferrosa) se une al CO para
formar un compuesto ferocarbonil con un máximo de absorbancia a 450
nm. La relativa abundancia en el hígado de la citocromo P-450, comparada
con la cantidad de reductasa, la convierte en el factor limitante en las
oxidación hepática de los xenobióticos.

UNA CARACTERÍSTICA IMPORTANTE ES SU BAJA ESPECIFICIDAD DE

SUSTRATO
Isoformas del Cit P-450 y su distribución por tejidos:

26
Después de conocer las características del Cit P450 se cuestionó como un
sistema enzimático uniforme podía actuar en el metabolismo de tan amplia
variedad de sustratos y se descubrió que existían un número importante de
isoenzimas del Cit P-450, cada una de las cuales actúa sobre su propio tipo
de sustrato, por el que tiene una cierta especificidad.

Con varias técnicas bioquímicas, caracterización inmunológica y

secuenciación de aminoácidos se ha establecido que existe una familia de
proteínas diferente que actúan con un mecanismo común. Se distribuyen
por muchos tejidos y en diferentes localizaciones subcelulares. Cada una de
las proteínas estará codificada por su propio gen. (Recordar que isoenzimas
son diferentes proteínas que catalizan la misma reacción).

En función del fenotipo de cada individuo, que son sus características

genéticas, tendrá diferente dotación enzimática y las transformaciones que
pueda realizar sobre cada xenobiótico pueden ser diferentes.

Los individuos pueden ser metabolizadores pobres o metabolizadores

extensivos respecto a los diferentes xenobióticos, en función de su fenotipo
que les posibilitará diferente dotación enzimática.

Monooxigenasas que contienen nucleotidos de flavina

Son enzimas que actúan en la oxidación de xenobióticos orgánicos que

contienen heteroátomos (N, S, Se y P) . Los sustratos que son oxidados por
las Flavin-MO son compuestos nucleofílicos débiles (muchos sustratos de
estas enzimas lo son también de las isoenzimas del P450 pero no al revés).

Son proteínas con un nucleotido de FAD (flavin adenin di nucleótido)

y están localizadas en el retículo endoplásmico.. Tienen isoformas distintas
en los tejidos diferentes (pulmón, riñón e hígado) e incluso dentro de un
mismo tejido.

27
Inducción e inhibición enzimáticas
• En el caso de la inducción enzimática, se han identificado dos tipos
principales de inductores de CYP450 que son los hidrocarburos
aromáticos policíclicos y los agentes tipo fenobarbital.

• También existen otros inductores de enzimas individuales (p.ej.,

etanol, rifampicina, dexametasona, clofibrato).

• En cuanto a la inhibición enzimática, en el ser humano se puede

producir la inhibición de las enzimas y CYP450 por determinadas
sustancias (cimetidina), con lo que se altera gravemente el proceso
de biotransformación.
La actividad de las FMO no es variable por inhibición o por inducción como
ocurre con las P450, ambos conjuntos de enzimas están sometidos a
controles reguladores diferentes. Los efectos de los xenobióticos sobre la
contribución relativa de las dos actividades biotransformadoras: FMO y del
P450 aparecen en primer lugar por las variaciones del P450, ya que las FMO
no son inducibles; aunque si son alteradas por factores como la nutrición,
embarazo, corticosteroides y varían con las clases de órganos y de especies.

Las diferencias específicas en la expresión de los conjuntos enzimáticos del

Cit P-450 y de las FMO determinan las diferentes toxicidades de los
compuestos para cada una de las especies.

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2. HIDRÓLISIS: es el desdoblamiento químico de una sustancia mediante
agua. Tiene poca importancia excepto en el caso de algunos alcaloides
(atropina, cocaina, etc...) e insecticidas. Dicha reacción está catalizada por
esterasas, como la colinesterasa, o amidasas.

FASE II:

Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que se

produce la unión del tóxico transformado en la Fase I con un compuesto o
ligando endógeno dando lugar a una nueva sustancia más hidrosoluble
• ácido glucurónico: interviene el enzima glucuronil-transferasa.
• mercaptúrica: ocurre en varias etapas:
1- Formación de un conjugado con GSH, a través de la glutation transferasa
2- Eliminación de GLU
3- Eliminación de la GLY
4- Acetilación de la CYS para dar ácido mercaptúrico. N-acetil-transferasa

• sulfoconjugación: catalizada por la sulfo-transferasa. Se originan

sulfatos del tóxico.

• aminoácidos: dentro de éstos los más importantes son la glicina y la

glutamina.

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 • ácido acético: catalizada por la acetil-transferasa, utilizando la acetil-
coenzima A como coenzima.

• grupos metílicos: catalizada por las metiltransferasas, utilizando la S-

adenosil-metionina como coenzima.

Biotra nsforma c ió
ió n

Puede eliminarse sin alteración.

Experimentan transformaciones
Sustancia que facilitan su eliminación.
Tóxica
Experimentan modificaciones
estructurales que aumentan o
disminuyen su cualidad tóxica

Las rutas de Bioactivación son las siguientes:

• El tejido Diana contiene las enzimas para bioactivar el xenobiótico y

es el sitio activo para la especie tóxica. El ejemplo clásico de esta
ruta es la bioactivación del tetracloruro de carbono vía la
deshalogenación por el P-450 del hígado, produciendo el radical libre
triclorometilo, el cual reacciona con proteínas y lípidos del hígado.

• Un tejido no-Diana bioactiva el xenobiótico, el cual tiene sus efectos

en el tejido Diana. Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-
hexanodiona por la acción del P-450 y la alcohol deshidrogenasa del
hígado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los
neurofilamentos causando daño en nervios periféricos.

• Un tejido no Diana bioactiva al xenobiótico, el cual experimenta otra

bioactivación en el tejido Diana. Ejemplo, el benceno es oxidado a
fenol por los P-450 del hígado y este compuesto se transporta hasta

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 la médula ósea donde se transforma en hidroquinol, un diol que
causa daño en la médula ósea.

Existen varios mecanismos por medio de los cuales una sustancia

puede incrementar la toxicidad de otra:

• Inducción de Enzimas. Un xenobiótico puede inducir una enzima

que bioactiva a otro xenobiótico. Por ejemplo el etanol induce la
síntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono.
Esta interacción hace que el tetracloruro de carbono sea más tóxico
cuando se administra junto con alcohol

• Inhibición de enzimas. La inhibición también puede incrementar la

bioactivación. Por ejemplo, una sustancia que bloquee la síntesis de
los Citocromos P-450 hará que el organismo se vuelva más
susceptible a los tóxicos que son destoxificados por los P-450. Las
substancias que inhiben la síntesis de Citocromo P-450 también
pudieran servir de antídoto si la especie tóxica es producto de la
bioactivación del xenobiótico por el Citocromo P-450

ELIMINACIÓN:

Filtración glomerular
Secreción tubular activa
Vía renal
Reabsorción tubular pasiva
Tóxicos gaseosos y volátiles
Vía pulmonar

PM (> 500)
Vía biliar Polaridad
Grupos ionizables

Excreción urinaria

• filtración glomerular: la condición esencial que ha de reunir el

tóxico es tener un peso molecular inferior a 60.000 A, ya que el

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 tamaño del poro de la membrana del glomérulo es,
aproximadamente, de 40 A. Las sustancias unidas irreversiblemente
a proteínas no pueden ser eliminadas a través del glomérulo.

• secreción tubular activa: es un mecanismo de transporte activo

mediado por "transportadores" de elementos polares, aún en contra
de gradiente, desde la sangre a la orina. Constituyen sistemas
especializados para sustancias ácidas y básicas

• reabsorción tubular pasiva: las sustancias liposolubles filtradas

por el glomérulo, dada la naturaleza lipoide del epitelio tubular, se
reabsorben y pasan de nuevo a la sangre. Las sustancias ionizadas,
que no se reabsorben, se eliminan por orina. Influye mucho el pH en
el cociente formas ionizadas / formas no ionizadas.

Eliminación respiratoria

Por vía respiratoria se eliminan tóxicos volátiles, gases y vapores, siguiendo

la ley de Dalton-Henry. Para ello es necesario que no ocurran reacciones
rápidas de combinación con constituyentes orgánicos o de degradación que
produzcan metabolitos poco volátiles. De aquí se deducen dos
consecuencias prácticas:

 La posibilidad de analizar el aire espirado para detectar la

impregnación (es lo que hace la guardia civil de tráfico en los
controles de alcoholemia)

 También se deriva de esto, al menos desde el punto de vista teórico,

de la aplicación de respiración artificial en el tratamiento de las
intoxicaciones por tóxicos volátiles, aunque en la práctica no se suele
hacer.

Vía biliar

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Algunos tóxicos, una vez transformados en hígado, pasan a bilis. Se trata
sobre todo de sustancias polares, con un peso molecular superior a 500
daltons y que presentan grupos ionizables en su molécula. Desde la bilis
siguen un camino diferente y se excretan finalmente en las heces la fracción
no reabsorbida.
Posibilidad de ciclo enterohepático (para las sustancias liposolubles),
de manera que se prolonga la permanencia del tóxico en el organismo.

Otras vías de excreción

salivar: se excretan metales (Hg, Pb,..) originando lesiones derivadas de la

eliminación y depósitos de sulfuros, responsables del ribete gingival (ribete
de Burton del plomo, etc.).

Por medio de los anejos de la piel glándulas sudoríparas, pelo,

uñas. Tiene interés analítico de cara al diagnóstico de un estado de
intoxicación o impregnación, ya que en estas muestras se puede analizar
metales pesados o drogas de abuso.

láctea: se eliminan gran cantidad de sustancias. La leche es rica en

grasas (de ahí que se eliminen compuestos cuyo coeficiente
lipo/hidrosolubilidad sea alto, como por ej. los insecticidas organoclorados),
contiene calcio (favorece la eliminación de metales ligados a él), y su pH es
ligeramente ácido (se favorece la eliminación de sustancias básicas).

Ésta es mi última comisión, la profesora dio dos horas de clase y se basó

en leer los power point, de aquí pondrá sus preguntas porque me pidió le
que enviara a su correo una copia. Siento que sea tan larga.
Esta comisión se la quiero dedicar a todo 6º, ya estamos acabando y
espero que tengamos un grato recuerdo de todos estos años juntos. Aún
nos quedan muchas cosas que compartir, cena, graduación,…. Y creo que
van a ser unos días muy bonitos. Mucha suerte a todos!! Santi.

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