OBJECTIF, OBTENIR UNE MALADIE CHRONIQUE STABLE Le systme immunitaire peut maintenir les cancers dans un tat dormant

Le systme immunitaire est capable de bloquer la croissance d'un cancer occulte et de le maintenir dans un tat dormant pendant de trs longues priodes. Une tude chez la souris le montre pour la premire fois et permet de caractriser cet tat dit d'quilibre . Un quilibre prcaire, puisque toute perte d'immunognicit (des cellules tumorales) ou d'immunocomptence (de l'hte) conduit l'chappement et la croissance tumorale. Les implications de ce travail sont considrables et font entrevoir de nouvelles perspectives thrapeutiques. GRCE AU modle animal que nous avons dvelopp, il est maintenant possible de reproduire en laboratoire cet tat de cancer dormant et d'examiner directement les cellules cancreuses qui sont tenues en chec par le systme immunitaire, souligne dans un communiqu le Pr Robert Schreiber, professeur de pathologie et d'immunologie la Washington University School of Medicine (St. Louis), qui a dirig ce travail. Cela nous permettra de voir si nous pouvons provoquer cet tat sur le plan thrapeutique. L'tude, publie dans la revue Nature , est le fruit d'une troite collaboration entre des groupes aux Etats-Unis (St. Louis, New York et Boston), en Australie (Melbourne) et en Italie (Brescia). Nous pourrions tre capables un jour d'utiliser l'immunothrapie afin d'induire de faon artificielle l'quilibre et transformer le cancer en une maladie chronique, mais contrlable, suggre le Pr Mark Smyth (Peter McCallum Cancer Center, Melbourne), autre membre de l'quipe. Une bonne fonction immunitaire est maintenant reconnue comme un facteur important pour prvenir le dveloppement de certains cancers. Avec des recherches supplmentaires et une validation clinique de ce processus, on pourrait peut-tre transformer des cancers tablis en une maladie chronique, comme d'autres maladies graves sont contrles au long cours par la prise de mdicaments. Voici plus d'un sicle, on proposa que le systme immunitaire pouvait tre capable de reconnatre les cellules cancreuses comme tant potentiellement nuisibles. La thorie dite d'immunosurveillance du cancer suggrait que, lorsque cette reconnaissance avait lieu, le systme immunitaire pouvait attaquer les tumeurs avec les mmes armes dployes pour liminer les micro-organismes envahisseurs. Ainsi, les efforts d'immunothrapie actuels visent promouvoir la reconnaissance et l'attaque du cancer par le systme immunitaire. Cette thorie a toutefois fait l'objet de controverses et, en 2001, Schreiber et coll. ont apport une rvision majeure en proposant un nouveau modle, dit d'immunoediting. Ce modle propose que le conflit entre le systme immunitaire et le cancer peut avoir trois issues diffrentes : 1) limination du cancer ; 2) quilibre (matrise de l'expansion des cellules transformes, mais pas d'radication) ; 3) chappement (cellules tumorales variantes possdant une immunognicit mousse ou la capacit d'attnuer les rponses immunes), avec croissance vers un cancer cliniquement apparent. Tandis qu'il existait de nombreuses preuves exprimentales l'appui des processus d'limination et d'chappement, celles-ci faisaient dfaut pour la phase d'quilibre. Cancer partir d'un organe transplant. Ce processus d'quilibre tait souponn essentiellement sur la base d'observations cliniques. Par exemple, certains cancers entrent en rmission spontane pendant plusieurs annes. Des organes transplants ont pu transfrer des cancers qui se sont dvelopps chez des receveurs (traits par immunosuppresseurs) et qui n'taient pas apparents chez les donneurs. Koebel, Schreiber et coll. dmontrent et caractrisent l'tat d'quilibre dans un modle de cancer chez la souris, induit par carcinogense chimique un composant du goudron trouv dans la fume de cigarette (3-mthylchloranthrne ou MCA). Des souris ont reu une injection sous-cutane de MCA faible dose. Celles qui dveloppaient des sarcomes ont t cartes, tandis que celles qui ne portaient que des petites masses stables au site d'injection ont t tudies.

Les chercheurs ont constat qu'en inactivant l'immunit adaptative (cellules T et IFN-gamma) des souris les masses jusqu'ici stables grandissent alors en sarcome. L'quilibre est tenu par l'immunit adaptative, alors que l'limination est connue pour requrir les deux types d'immunit, inne et adaptative. Les cellules tumorales en quilibre sont hautement immunognes, tandis que les cellules qui chappent l'quilibre et deviennent des tumeurs grandissantes ont une immunognicit attnue. Nous avons utilis un modle exprimental pour montrer que le systme immunitaire est capable non seulement de reconnatre et de dtruire le cancer, tandis qu'il se dveloppe (autrefois appel immunosurveillance du cancer), mais aussi de maintenir le cancer dans un tat dormant, explique au Quotidien le Pr Schreiber. Du fait de ce processus d'quilibre, un individu peut hberger des cellules cancreuses dormantes pendant de nombreuses annes sans prsenter de signes cliniques du cancer. Toutefois, si le systme immunitaire de cet individu est compromis, alors le cancer est libre de se dvelopper de manire incontrle, et produit une maladie cliniquement apparente. Nous pensons que de nombreux facteurs peuvent entraner une dpression du systme immunitaire, comme le vieillissement, le stress et diverses influences environnementales. Selon les auteurs, ce travail peut avoir de nombreuses implications. Premirement, si nous pouvons dcouvrir les voies molculaires et cellulaires qui conduisent l'quilibre, nous pourrons peut-tre induire par la thrapeutique un tat d'quilibre dans les cancers. L'quilibre pourrait ainsi devenir un objectif alternatif de l'immunothrapie du cancer plutt que l'radication complte. Deuximement, nos rsultats suggrent que nous devrions tre trs prudents en interprtant les rsultats actuels des tests carcinogniques. Ces tests sont gnralement conduits chez des animaux dots de systmes immunitaires intacts. Par consquent, l'absence d'apparition clinique d'un cancer dans ces tests pourrait reflter aussi bien une matrise de la croissance du cancer par un processus d'quilibre que l'absence de carcinognicit du compos. Ces rsultats soulvent galement la possibilit que l'inflammation chronique puisse promouvoir le cancer en interfrant avec la capacit de l'immunit adaptative maintenir en quilibre un cancer occulte. Des objectifs. Nous nous efforons maintenant de: 1)dfinir la base molculaire et cellulaire de l'quilibre dans le modle tumoral de cette premire tude; 2)gnraliser ces rsultats en utilisant diffrents modles tumoraux et le cancer humain; 3)explorer des mcanismes qui pourraient favoriser le dveloppement d'un tat d'quilibre. Je pense que notre tude constitue un exemple important qui atteste que le systme immunitaire peut vraiment affecter le dveloppement du cancer d'une manire aussi bien qualitative que quantitative. Toutefois, l'influence de l'immunit sur le dveloppement du cancer n'est pas gale dans tous les tissus, et il sera ds lors important dans le futur de dterminer pourquoi l'immunit est capable de contrler le dveloppement du cancer dans certains tissus, mais pas dans d'autres. Pour le Dr Cornelis Melief (Leiden, Pays-Bas), auteur d'un commentaire associ, les implications de ce travail sont d'une porte considrable. La visualisation des lsions dormantes pourra permettre de caractriser les signatures molculaires, estime-t-il, et de les comparer celles des lsions devenues cancreuses, mme chez des htes immunocomptents. Une telle comprhension pourrait conduire au dveloppement de nouveaux traitements, y compris des interventions pharmacologiques non immunes, pour convertir les cancers en lsions stables moins agressives. Une recherche plus profonde des tumeurs dormantes se justifie, ajoute-t-il, en particulier pour celles induites par les carcinognes chimiques, comme celles qui peuvent tre prsentes chez les fumeurs. > Dr VERONIQUE NGUYEN
Koebel et coll., Nature , 18 novembre 2007, DOI : 10.1038/nature06309, N&V de Melief. Le Quotidien du Mdecin du : 21/11/2007