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DOCUMENTOS
UNIDAD II
MECANISMOS EFECTORES DE
LA RESPUESTA INMUNE
2007
CRITERIOS DE EVALUACION
PARA LAS PRESENTACIONES
ESCRITAS Y ORALES
2
GRUPO No.
SESIÓN
CRITERIOS DE EVALUACIÓN
PUNTAJE
actualizada y on line
OBSERVACIONES
Profesor responsable
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DOCUMENTOS
UNIDAD II
4
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres.
Documento Nº 6
Objetivo de la Sesión:
Identificar y describir los principales mecanismos efectores de la inmunidad mediada por
células, analizando los principales componentes celulares y moleculares que participan durante
la activación y desarrollo de estos mecanismos, a fin de reconocer su importancia durante la
inmunidad adaptativa.
I. Introducción.
1. Los linfocitos T efectores de la inmunidad mediada por células eliminan a los patógenos
intracelulares mediante dos mecanismos:
1.1. Activación de macrófagos infectados. Aquí, los linfocitos T colaboradores TH1
reconocen péptidos antigénicos asociados a moléculas MHC II en la superficie de
macrófagos infectados y luego mediante la secreción de citocinas favorecen la mayor
activación del proceso de fagocitosis. Este tipo de respuesta efectora es útil para el control
de patógenos intracelulares como Mycobacterium, Leishmania o Pneumocystis que se
encuentran en el fagolisosoma del macrófago.
1.2. Eliminación de células infectadas. Aquí, los linfocitos T citotóxicos reconocen péptidos
antigénicos asociados a moléculas MHC I en la superficie de células infectadas y luego
mediante la secreción y expresión de ciertas enzimas y otras proteínas específicas inician
la apoptosis de la célula blanco. Este tipo de respuesta efectora es útil para el control de
virus intracelulares que se encuentran en el citosol de las células infectadas.
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1 2
1.2. Proliferación. La secreción de IL-12 por la APC durante la presentación del antígeno,
estimula en el linfocito T virgen recién activado a la secreción de IL-2, la cual funciona
como un factor de crecimiento o de activación clonal para el LT. La IL-2 funciona como una
citocina autocrina aumentando la mayor expresión de IL-2R (receptores de IL-2) en la
membrana del LT, permitiendo que el LT se active a si mismo e inicie la proliferación.
1.3. Diferenciación. La unión de CD28 del LT y B7 de la APC inician las señales intracelulares,
que junto con el patrón de citocinas del microambiente celular, contribuyen a la
diferenciación de LT vírgenes en LT efectores o LT de memoria, las cuales pueden ser
células colaboradoras LTH1/ LTH2 o células citotóxicas LTC.
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2. SEGUNDA FASE: Migración de LT efectores a sitios de antígeno.
2.1. Una vez activados y diferenciados los linfocitos efectores y de memoria pueden migrar
desde los órganos periféricos (como el ganglio linfático) secundarios hacia los sitios de
inflamación o infección, es decir donde se encuentra el antígeno o las células infectadas,
a fin de contribuir con la eliminación de patógenos o células infectadas.
2.2. Para esto los linfocitos abandonan los ganglios, luego alcanzan los vasos sanguíneos o
linfáticos, y finalmente se extravasan justo en los sitios de infección o inflamación.
2.5. Solo los linfocitos T efectores y de memoria pueden migrar a través del endotelio; pero no
los linfocitos vírgenes.
2.6. Los linfocitos T efectores activados y de memoria que abandonan el ganglio, expresan en
su membrana altas concentraciones de moléculas de adhesión. Las moléculas de
adhesión llamadas Ligandos para E-selectina y P-selectina (E-selectina Ligando P-
selectina Ligando respectivamente) presentes en los LT efectores se unen a las moléculas
E-selectina y P-selectina presentes en la membrana del endotelio vascular activado. Las
moléculas LFA-1 o VLA-4, conocidas como Integrinas, presentes en la membrana de
linfocitos T efectores se unen a sus ligandos ICAM-1 o VCAM-1 presentes en la membrana
del endotelio vascular activado.
2.7. Los linfocitos efectores circulantes en los vasos, empiezan ha hacer contacto con las
moléculas de adhesión de los vasos por un proceso llamado Rodamiento o “Rolling”.
Después del primer contacto intermolecular, aumenta la afinidad entre las moléculas de
adhesión de ambas células, y los LT efectores dejan de rodar y se preparan para
extravasarse.
2.8. Este proceso de rodamiento y extravasación es ayudado por quimiocinas, que son
citocinas quimioatrayentes liberadas por los macrófagos y células endoteliales activadas
desde los sitios periféricos de inflamación. Estas quimiocinas penetran al espacio
intravascular y se unen a los glicosaminoglicanos de la membrana del endotelio vascular, y
desde allí hacen contacto con los receptores para quimiocinas presentes en los LT
efectores circulantes. Por ejemplo: Los linfocitos efectores TH1 presentan receptores
CCR5 y CXCR3 para quimiocinas IP-10, iTAC, Mipl y RANTES; mientras que linfocitos
TH2 presentan receptores CCR4 y CCR8 para quimiocinas de células endoteliales.
2.9. Con respecto a las moléculas de adhesión, estas son generalmente de tipo proteinas o
prtoetínas asociadas a carbohidratos. Existen 2 familias de estas proteínas expresadas por
linfocitos T: Las Integrinas como por ejemplo LFA-1 (del ingles “Leukocyte Funtion-
Associated Antigen -1”) y VLA-4 (del inglés “Very Late Activation Antigen”). Y las
Selectinas, como la E-selectina (selectina de endotelio), P-selectina (selectina de
plaquetas) y L-selectinas (Selectina de leucocito).
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CUADRO Nº 1. MOLECULAS DE ADHESION
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3. TERCERA FASE: Retención y activación de LT efectores en sitios de antígeno.
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3.1. Una vez que los linfocitos efectores se han extravasado hacia los sitios periféricos de
infección o inflamación, estos deben quedar retenidos en estos sitios para asegurar su
encuentro con el antígeno.
3.2. La expresión de varias moléculas de adhesión son las respònsables de retención de LT
efectores y de memoria en sitios de inflamación. Después que los linfocitos T efectores
entran en contacto con las células APC, la señal 1 de la presentación del antígeno
aumentan la afinidad de varias integrinas, como la unión de LFA-1 con su ligando ICAM-1,
aumenta la expresión y unión de las moléculas VLA-4 y VLA-4 con su ligando fibronectina
de la matriz extracelular, y aumenta la unión de CD44 con su ligando hialuronato de matriz
extracelular.
1. La respuesta inmune contra agentes intracelulares esta dirigida por linfocitos colaboradores
TH1, los cuales pueden:
1.1. Activar macrófagos para eliminar microbios intracelulares fagocitados.
1.2. Eliminar células cronicamente infectadas liberando a los germenes para que sean
destruidas por otras células fagociticas.
1.3. Inducir la proliferación de linfocitos T efectores.
1.4. Inducir la diferenciación de macrófagos en la médula ósea.
1.5. Activar el endotelio vascular para la extravasación de macrófagos a sitios de antígenos.
1.6. Producen acumulación de macrófagos en sitios de infección.
2. Los linfocitos T efectores son linfocitos TH1, linfocitos TH2 y linfocitos LTC.
3.1. Activación de macrófagos por linfocitos TH1 para eliminar patógenos fagocitados:
3.1.1. Los LTH1 favorecen la activación de macrófagos incrementando la fagocitosis contra
patógenos fagocitados.
3.1.2. La activación del macrófago por LTH1 requiere de 3 señales importantes:
Reconocimiento del complejo MHC II – antígeno del macrófago por el TCR del LT;
Unión del CD40L del LT efector y la molécula CD40 del macrófago; y unión del IFN-γ
producido por el LT efector con el receptor de IFN-γ (IFN-γR ) del macrófago.
3.1.3. La señal 1 del reconocimiento del antígeno por el LT efector en el macrófago, inicia la
liberación de IL-2 y la sobrexpresión de IL-2R, lo cual inicia la señalización intracelular
con la participación de proteínas STAT y JAK para la producción de IFN-γ por el
linfocito.
3.1.4. La unión del IFN-γ con el IFN-γR, inicia señales intracelulares en el macrófago con
participación de proteínas STAT y JAK para la producción de radicales de oxígeno,
nitrógeno, enzimas y citocinas (como TNF) en el macrófago.
3.1.5. La presencia persistente de microorganismo intracelulares en los sitios de inflamación
sin que puedan ser contenidos eficientemente por la respuesta inmune, activan mayor
numero de linfocitos T de memoria, que sumado a la gran cantidad de IFN-γ y TNF-α
en el microambiente celular, activan mayor número de macrófagos que forman un
granuloma para contener a los microbios intracelulares.
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o Mediante la unión de la proteína de membrana Fas-L (Fas Ligando) del LTC con
la proteína Fas de la célula blanco.
3.2.4. Las interacciones iniciales de los LTC con sus células blanco están mediadas por
moléculas de adhesión no específicas: LFA-1 (en el LTC) e ICAM-1 (en la célula
blanco).
3.2.5. Los LTC matan células blanco que llevan antígenos específicos, pero no atacan a
células vecinas no infectadas.
1. Usando un dibujo confeccionado a mano por usted mismo explique brevemente las
fases de activación de la inmunidad mediada por células.
2. Usando un dibujo confeccionado a mano por usted mismo explique brevemente la
activación de macrófagos por LTH1.
3. Usando un dibujo confeccionado a mano por usted mismo explique brevemente la
eliminación de células infectadas por LTC.
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ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres
Documento Nº 7
Objetivo de la Sesión:
Identificar y describir los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral,
analizando su participación en la respuesta frente a patógenos, a fin de reconocer su
importancia en el control de enfermedades infecciosas durante la inmunidad adaptativa.
I. Introducción.
1. Los anticuerpos son moléculas producidas por los linfocitos B al ser activados a través del
reconocimiento de antígenos específicos y por señales accesorias por parte de los
linfocitos T cooperadores.
2. La activación de los linfocitos B ocurre en los órganos linfoides periféricos o secundarios
principalmente. Una vez activados, los linfocitos B proliferan y un porcentaje de estas ellos
se transforman en células plasmáticas, las cuales son la principal fuente de anticuerpos
durante una respuesta inmune.
3. Luego de ser secretados, los anticuerpos entran al torrente circulatorio, difunden hacia los
tejidos extra vasculares o pasan a las secreciones mucosas para interactuar con los
antígenos. Por lo tanto, aunque el reconocimiento inicial de los antígenos ocurre en sitios
precisos, la fase efectora de la inmunidad humoral es sistémica.
4. Algunas de las células productoras de anticuerpos, pueden migrar hacia la médula ósea y
permanecer allí, produciendo anticuerpos durante mucho tiempo dando lugar a uno de los
tipos de células de memoria.
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5. Otras células B que reconocieron el antígeno y fueron activadas, pero que no se
diferenciaron a células plasmáticas, proliferan en centros germinales formando otro tipo de
células B de memoria, estas células pueden permanecer en los ganglios linfáticos o migrar
a través del organismo para ubicarse en otros órganos linfoides.
6. Cuando un antígeno o microorganismo ingresa por segunda vez al individuo, las células de
memoria se activaran en forma inmediata para proveer una respuesta mucha mayor de
anticuerpos, más efectiva y que proteja durante un tiempo más prolongado.
7. En este sentido podemos decir que cuando el sistema inmunitario entra en contacto por
primera vez con un microorganismo o antígeno, sea en forma natural o inducida por la
vacunación y desarrolla una respuesta específica, hablamos de Respuesta Primaria y
cuando se produce un nuevo encuentro con el mismo antígeno (segunda vez u otras
más), activando las células de memoria, entonces hablamos de Respuesta Secundaria,
cada una de estas respuestas con características bien definidas.
8. Las características de la Respuesta Primaria y Secundaria en la respuesta inmune
humoral, se indican en el siguiente cuadro:
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III. Neutralización
1. Es el proceso a través del cual los anticuerpos, al unirse de manera específica a los
microorganismos o toxinas bacterianas, bloquean la unión a sus receptores celulares.
2. Esto permite inhibir o neutralizar la capacidad infecciosa de los microorganismos y la
actividad tóxica de los productos microbianos.
3. La neutralización es la única función de los anticuerpos que es mediada en su totalidad por
la unión al antígeno y no requiere de la región constante.
4. Sin embargo, este complejo inmune es eliminado gracias a la unión a los receptores Fc
localizados en células de limpieza.
5. La mayoría de los microorganismos intracelulares ingresan a las células hospederas
utilizando receptores específicos presentes en la superficie de estas células. Los
anticuerpos neutralizantes pueden inhibir la infección por unión y bloqueo de los receptores
o por la inducción de cambios estructurales en los mismos.
5.1 Cuando los anticuerpos se unen a estructuras del microorganismo necesarias para
interactuar con los receptores celulares de la célula blanco, la neutralización puede ser
por inhibición estérica.
5.2 Cuando los anticuerpos se unen a los microorganismos e inducen cambios en las
moléculas de superficie que evitan la interacción con los receptores celulares, la
neutralización puede ser por inhibición alostérica.
5.3 Cuando los anticuerpos se unen a las toxinas, como la toxina tetánica o la toxina
diftérica, bloquean de forma estérica la unión de éstas a las células blanco y de esta
manera evitan el daño tisular.
6. La neutralización puede ser mediada por cualquier anticuerpo específico,
independientemente de su isotipo. Sin embargo, la mayor parte de los anticuerpos
neutralizantes en circulación son del tipo IgG, mientras en las mucosas son principalmente
del isotipo IgA.
7. Los anticuerpos neutralizantes más efectivos son aquellos que tienen una mayor afinidad
por el antígeno; estos anticuerpos de alta afinidad se producen gracias a un proceso de
maduración de la afinidad, el cual ocurre a medida que el antígeno estimula repetitivamente
los linfocitos B (Respuesta de Memoria).
8. La neutralización constituye uno de los principales mecanismos efectores durante los
procesos de vacunación. Por ejemplo, la vacunación repetida periódicamente con toxoides
o proteínas de membrana induce una respuesta de anticuerpos cada vez más efectiva.
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FcR Afinidad por Ig Distribución celular Función
Fagocitosis,
FcγRIIA Macrófagos, neutrófilos,
baja activación celular
(CD32) eosinófilos, plaquetas
(ineficiente)
FcγRIIIB Neutrófilos,
baja Fagocitosis (ineficiente)
(CD16) otras células
1. La ADCC es un proceso por el cual, las células NK y otros leucocitos se unen a células
recubiertas por anticuerpos (células opsonizadas) a través de sus receptores Fc para
destruirlas, por mecanismos propios de cada tipo celular.
2. Las células NK expresan el receptor FcγIII (CD16), el cual tiene la capacidad de unirse a
moléculas de IgG que se encuentran recubriendo células; de esta manera, la IgG facilita la
lisis mediada por las células NK.
3. La interacción del FcγRIII con las células cubiertas con IgG activa la síntesis y secreción de
citoquinas en las células NK, particularmente IFN-γ, y al mismo tiempo induce la
degranulación de los gránulos preformados (perforinas y granzimas) hacia el sitio de la
membrana plasmática que está en contacto con la célula blanco, lo cual conduce a la
citotoxicidad de dicha célula.
4. Los eosinófilos realizan una forma especial de ADCC dirigida contra los helmintos. Estos
parásitos son demasiado grandes para poder ser fagocitados y su tegumento es
relativamente resistente a los productos microbicidas de los neutrófilos y macrófagos; sin
embargo, pueden ser destruidos por la proteína básica presente en los gránulos de los
eosinófilos.
5. El principal mecanismo para eliminar los helmintos consiste en la unión de IgE específica a
los antígenos del parásito, y este complejo a la vez se une al receptor Fcε de alta afinidad
(FcεRI) presente en la membrana de los eosinófilos. Esto, conduce a señales intracelulares
que permiten la liberación del contenido de los gránulos sobre la superficie del parásito
para provocar su destrucción.
6. En el siguiente cuadro se muestran los tipos de receptores FcR y su distribución en los
diferentes tipos celulares:
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VI. El Sistema del Complemento: La vía clásica
4. El sistema del complemento está constituido por más de 30 proteínas que se encuentran
en el plasma y en la superficie de muchas células, las cuales interactúan entre si y con
otros componentes del sistema inmunitario en forma altamente regulada.
5. La activación del complemento implica la fragmentación (clivaje) secuencial de las
proteínas (proteolisis), para generar enzimas con actividad proteolítica denominados
zimógenos y dar lugar a una cascada de activación.
6. A los componentes del complemento se les designa con la letra C (de complemente),
seguido de un número. Cuando estos componentes van además seguidos de una letra
minúscula a o b, indican que han sufrido fragmentación por proteo lisis. La letra a se usa
para designar al fragmento de menor tamaño (que es el que queda libre) y la letra b para
designar al fragmento de mayor tamaño (que es el que forma parte del complejo de
activación).
7. Existen tres vías para la activación de este sistema: la vía clásica, la vía alterna y la vía de
las lectinas o de unión a manosa.
8. Estas vías difieren en el inicio de la activación, luego confluyen en un punto común que es
la ruptura enzimática de la molécula C3 y finalmente comparten una vía común que
conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana; un complejo lipofílico de
proteínas plasmáticas que abre poros en la superficie celular y lleva a la lisis de las células.
9. La vía clásica del complemento se activa por la unión del complejo C1 a la región Fc de los
anticuerpos.
10. Los anticuerpos capaces de activar el complemento son: la IgG en su dominio CH2 y la IgM
en su dominio CH3, únicamente cuando están unidos a un antígeno. La IgM es mas
eficiente que la IgG en la activación del complemento, y dentro de las sub-clases de IgG,
las mas eficientes son la IgG1 y la IgG3.
11. Para la activación del complemento es necesario el entrecruzamiento de por lo menos dos
moléculas de anticuerpo. En el caso de la IgM, solo se requiere una molécula para su
activación, puesto que se trata de un pentamero (5 moléculas unidas), pero en el caso de
la IgG (monomera), es necesario la agregación de anticuerpos que se logra solo cuando
están unidas a una superficie celular.
12. El componente C1, esta formado por 5 sub-unidades 1C1q, 2C1s y 2C1r. El componente
C1q es el que se une a la región de unión del anticuerpo, activando a C1r que cliva y activa
a C1s.
13. C1s cliva al componente C4 y da lugar al componente C4a que es liberado y C4b que se
queda adherido a la superficie de reacción debido a interacciones químicas.
14. C4b se une al componente C2. Luego C2 es clivado por C1s dando lugar a dos
componentes: C2a que es liberado y C2b que permanece unido al componente C4b,
formando el complejo C4b2b, que constituye la convertasa de C3 de la Vía Clásica.
15. Esta convertasa tiene la capacidad de unirse y clivar al componente C3 dando lugar a los
componentes C3a que es liberado y C3b que se une al complejo C4b2b3b para formar la
convertasa de C5.
16. Ademas, este componente C3b es muy semejante químicamente al componente C4b y
tiene la capacidad de unirse a la superficie microbiana, siendo capaz de contribuir a la
amplificación de la activación de la vía alternativa.
17. La convertasa de C5 cliva al componente C5 y da lugar a un componente C5a que es
liberado y dos cadenas C5b que permanecen unidas al complejo de membrana de la
convertasa de C5.
18. A partir de este punto, el resto de los componentes C6, C7, C8 y C9 son proteínas sin
actividad enzimática.
19. El componente C5b mantiene una conformación capaz de unirse al componente C6 y C7.
20. El componente C7 tiene la característica de ser hidrofóbico, lo que le permite anclarse a la
bicapa lipidica de la superficie celular microbiana y adquiere afinidad por el componente
C8.
21. El componente C8 es un trimero formado por tres cadenas, una de ellas se une al complejo
C5b,6,7, la otra se ancla en la bicapa lipídica dando estabilidad al complejo proteico y la
otra sirve para la unión del último componente C9.
22. El componente C9 es una proteína del suero homologa a las perforinas del LT citotoxico o
las células NK. Esta proteína polimeriza en el sitio de unión a la membrana formando
poros, originando un desequilibrio osmótico y dando lugar a la lisis celular.
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23. El complejo proteico formado por C5b, C6, C7, C8 y C9 conforma el MAC (complejo de
ataque de membrana) y es el responsable de la formación de multiples poros en la
superficie celular bacteriana.
24. La activación del complemento está regulada por una serie de proteínas que protegen las
células del huésped de daño accidental. Estas proteínas actúan en diferentes estadios de
la cascada del complemento, disociando complejos o catalizando la degradación
enzimática de las proteínas del complemento unidas covalentemente.
25. En el siguiente cuadro se muestran las principales proteínas que participan en la regulación
del sistema del complemento:
26. Muchos de los componentes del complemento van a cumplir diversas funciones,
particularmente los componentes C3a, C4a y C5a son importantes en promover la
acumulación y activación de células inflamatorias y conforman las denominadas anfilotoxinas.
27. Fragmentos pequeños del complemento, especialmente C5a, pueden inducir respuestas
inflamatorias locales: C5a es más activo que C3a y éste es más activo que C4a.
28. Causan respuestas inflamatorias locales, actúan directamente sobre los vasos sanguíneos
locales, y además estimulan el aumento del flujo sanguíneo, el aumento en la unión de
fagocitos a células endoteliales y el aumento en la permeabilidad vascular.
29. Ello conduce a la acumulación de fluido, proteínas y células en los tejidos locales. La
acumulación de fluido aumenta el drenaje linfático, que lleva el antígeno a los ganglios
linfáticos cercanos.
30. Los anticuerpos, complemento y células así reclutados participan en la eliminación del
agente patógeno por incremento de la fagocitosis. Los fragmentos pequeños del
complemento también aumentan directamente la actividad de los fagocitos. C5a también
activa mastocitos cuyos mediadores inflamatorios contribuyen a la respuesta inflamatoria.
31. En el siguiente cuadro se muestra un resumen de las principales funciones de los
componentes del sistema del complemento:
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Función Mecanismo
32. De manera semejante a lo que ocurre con los anticuerpos, muchas de las funciones
efectoras de los componentes del complemento son desarrolladas por células que
presentan receptores específicos para componentes del complemento.
33. Los receptores para componentes del complemento CR (del inglés complement receptor),
se expresan en muchas poblaciones celulares y cumplen papeles diversos en la respuesta
inmune.
34. Por ejemplo, CR1 en la superficie de los eritrocitos tiene un papel importante en la
eliminación de inmunocomplejos de la circulación. Los inmunocomplejos se unen a CR1,
que los transporta al hígado y al bazo donde son eliminados por macrófagos que expresan
receptores Fc y receptores de componentes unidos del complemento.
35. En el siguiente cuadro se muestran los tipos de receptores CR y su distribución en las
diferentes tipos celulares:
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36. En el siguiente cuadro se muestra un resumen de las funciones efectoras de los diferentes
isotipos de anticuerpos, asi como su distribución.
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ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres
Documento Nº 8
Objetivo de la Sesión:
Identificar y describir los principales mecanismos efectores de la anatomía estructural del
sistema inmunitario, analizando la funcionalidad de los órganos y tejidos linfoides en la
respuesta frente a patógenos, a fin de reconocer su importancia en el control de enfermedades
infecciosas durante la inmunidad.
I. Introducción.
1. Las células que forman el sistema inmune se organizan en tejidos y órganos linfoides,
estructuras que en su conjunto reciben el nombre genérico de sistema linfoide. Así el
cuerpo esta diseñado anatómica y estructuralmente para producir, albergar, madurar, y
activar a las células inmunológicas durante el estado de reposo y activación de la
respuesta defensiva.
2. Los tejidos y órganos linfoides se pueden clasificar de dos maneras. De acuerdo a su
funcionalidad pueden ser órganos linfoides primarios (o centrales) y secundarios (o
periféricos), y desde un punto de vista anatómico funcional pueden ser encapsulados y
difusos.
3. Los órganos primarios son los lugares de la linfopoyesis, es decir donde se generan y
maduran las células linfoides e inmunocompetentes. En los órganos linfoides primarios es
donde se produce la diferenciación de linfocitos T y B.
4. Los órganos y tejidos periféricos son los lugares de interacción entre las distintas células
y tienen como misión proveer un ambiente favorable para que se desencadenen las
respuestas inmunológicas. En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos
y se monta la respuesta inmune específica
5. Los principales órganos linfoides primarios de un adulto son la médula ósea y el timo.
6. Los principales órganos linfoides primarios de un adulto son los ganglios linfáticos, el bazo,
MALT (tejido linfoide asociado a mucosas), SALT (tejido linfoide asociado a la piel) y la
médula ósea.
7. El MALT a su vez se compone del GALT (tejido linfoide asociado a mucosa gastrointestinal,
apéndice y placas de Peyer), NALT (tejido linfoide asociado a amígdalas), BALT (tejido
linfoide asociado a mucosa bronquial), UGALT (tejido linfoides asociado a mucosa
urogenital).
1.1. La MO está formada por islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los
huesos.
1.2. Todas las células del sistema inmune se originan a partir de las células hematopoyéticas
primordiales pluripotentes (conocidas como células “stem cell”) de la MO, la cual
posteriormente se diferencia en dos linajes: Mieloide y Linfoide, los culaes daran lugar a las
células inmunológicas que conocemos. (FIGURA 1). Durante la edad fetal estas funciones
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son realizadas por el hígado, que paulatinamente abandona esta actividad después del
nacimiento, dejando este papel a la MO.
1.3. La MO en el adulto actúa como órgano de maduración de los linfocitos B. Mientras que en
las aves, el equivalente funcional de la médula es la Bolsa de Fabricio.
1.4. La MO, también puede actuar como órgano linfoide secundario, debido a que puede
albergar a los linfocitos B diferenciados en células plasmáticas durante la inmunidad
adaptativa.
STEM
Célula CELL
mieloide
Célula linfoide
Reticulocito
Monocito
Megacariocito
Eritrocito
Macrófago Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Célula B Célula T
Plaquetas
Granulocitos
1.5. La diferenciación de la Stem Cell hacia los dos linajes Mieloide y Linfoide, y posteriormente
a la diferenciación de las células inmunológicas que conocemos, dependen de los
requerimientos del cuerpo en situaciones normales y de enfermedad, pero en ambos casos
dependen de un determinado microambiente de citocinas en la MO que favorece tal
diferenciación. Estas citocinas son por eso conocidas como “Citocinas Hematopoyéticas”.
(FIGURA Nº 2).
2. Timo
2.1. Es un órgano plano y blando situado en la cavidad torácica, por encima del corazón.
2.2. Está formado por dos lóbulos rodeados por cápsula de tejido conjuntivo. A su vez, los
lóbulos están divididos en lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo.
2.3. Cada lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas timocitos, dispuestos en
una corteza de gran densidad celular y una médula (interior) de menor densidad celular.
2.4. Desde la corteza hasta la médula existe un gradiente de diferenciación, de modo que en la
corteza se encuentran los timocitos más inmaduros, mientras que en la médula se localizan
los timocitos en fases madurativas más avanzadas.
2.5. Tanto en la corteza como en la médula existe una red de células no linfoides que
constituyen el estroma tímico, y pueden ser de varios tipos celulares:
2.5.1. Tres tipos de células epiteliales:
• En la corteza más éxterna, las células nodriza epitelial
• En la corteza, células corticales epiteliales
• En la médula, células medulares epiteliales.
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2.5.2. Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-medular.
2.5.3. Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas.
2.6. Estas células no linfoides del estroma van a participar en la educación de los timocitos
inmaduros que llegan al Timo.
2.7. Los precursores de los Linfocitos T (linfocitos pro T, inmaduros) llegan por vía arterial hasta
la corteza y a través de los capilares pasan a la médula.
2.8. Todas estas células no linfoides expresan en sus superficies moléculas MHC de tipo I y/o
II, y participan en la maduración y selección de los timocitos inmaduros hacia células T
maduras.
2.9. En la médula tímica existen acúmulos concéntricos de células epiteliales denominados
corpúsculos de Hassall, cuya función es hasta ahora desconocida, pero su número va
aumentando con la edad, y algunos autores consideran que participan en la educación y
selección tímica.
2.10. Los progenitores linfoides de los linfocitos, procedentes de la médula ósea, entran en el
timo y comienzan a dividirse activamente en la corteza; sin embargo, allí mueren por
apoptosis más del 95% de las células generadas, que son eliminadas por los
macrófagos. Los sobrevivientes van emigrando hasta la médula, donde terminan de
madurar, y luego abandonan el timo como células T vírgenes maduras
(inmunocompetentes) a través de las vénulas postcapilares del timo.
2.11. Durante este proceso los timocitos interactúan con las células estromales provistas de
MHC en sus membranas (primero con células nodrizas, luego células corticales
epiteliales y finalmente con células dendríticas).
2.12. Es precisamente en este contacto con las células estromales, que se produce las dos
fases de selección tímica:
• Selección positiva: Sólo sobreviven aquellos timocitos que hayan generado receptores
TCR capaces de reconocer moléculas MHC propias; los demás mueren por apoptosis.
• Selección negativa: Mueren por apoptosis los timocitos que habiendo superado la
selección positiva resultan autorreactivos, es decir, mueren los timocitos que
22
reconozcan moléculas del propio individuo (autoantígenos) presentadas por el MHC
propio, o que tengan una afinidad demasiado alta hacia el MHC propio solo.
2.13. Así, sólo salen del Timo aquellos linfocitos T maduros autotolerantes (no reactivos a lo
propio) y capaces de reconocer antígenos (moléculas extrañas al propio individuo)
asociadas al haplotipo propio del MHC.
2.14. El timo de los mamíferos va involucionando con la edad, a partir de la pubertad. En
humanos, al nacer, el timo pesa 10-15 g, alcanza su máximo tamaño en la
adolescencia con un peso aproximado de 40-70 g, pero luego a regresionando, de
modo que en la vejez sólo pesa 3 g, aunque siempre queda un remanente de zona
medular.
2.15. Por lo tanto, en la vida adulta, la producción de linfocitos T en el timo decae bastante,
aunque siempre existe una actividad residual.
2.16. En los humanos existe una enfermedad genética conocida como síndrome de
DiGeorge, que se caracteriza por la carencia de linfocitos T y la ausencia de respuesta
inmune celular específica debido a que no se desarrolla el timo.
8.1. Los GL filtran principalmente antígenos provenientes de piel y otros tejidos a través de la
linfa; pero también puede recolectar, en menor proporción, antígenos que viene de sangre.
23
8.2. Los GL están intercalados en la red de vasos linfáticos, frecuentemente en la confluencia
de ramificaciones de vasos.
8.3. Hay grupos de GL especialmente abundantes y estratégicamente situados en: Cuello
(ganglios cervicales), axilas (axilares), ingles (inguinales), mediastino, y cavidad abdominal.
8.4. Los GL drenan regiones superficiales (piel) y profundas del cuerpo (excepto el interior de la
cavidad craneal).
8.5. Los GL son la primera estructura linfoide organizada que retiene a los antígeno
procedentes de los espacios tisulares, sea solo o formando parte de inmunocomplejos,
permitiendo que interaccione con los linfocitos y otras células que van a iniciar la respuesta
inmune específica.
8.6. Los GL humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de diámetro, y tienen forma de frejol (o
judía), con una parte cóncava denominada hilio, a donde entra una arteria que se ramifica
en arteriolas, y presenta vénulas postcapilares que se congregan en una vena que sale por
el hilio.
8.7. La linfa llega al GL por los varios vasos linfáticos aferentes, y sale por un único linfático
eferente a la altura del hilio.
24
folículo primario se activa y se convierte en un folículo secundario (activado), que se
caracteriza por presentar su centro germinal.
8.11. En los folículos secundarios continúa la activación de las células B, que proliferan
(centroblastos) y se diferencian en dos subclones:
• Linfocitos B de memoria
• Células plasmáticas secretoras de anticuerpos, las cuales posteriormente
emigrarán a la médula, permitiendo que grandes cantidades de Ac secretados
salgan a la circulación linfática.
8.12. La linfa sale por el único linfático eferente, enriquecida en Ac y en linfocitos (aumento
de 50 veces en el número de estas células).
8.13. Este incremento de linfocitos que salen no sólo se debe a la proliferación dentro del
ganglio, sino también a la mayoría de linfocitos que habían entrado previamente al
ganglio desde la sangre a través de las vénulas postcapilares de endotelio alto
(HEV). Durante la estimulación antigénica la mayor entrada de linfocitos a través de las
HEV hace que los ganglios se hinchen (a veces de modo ostensible, en algunas
infecciones).
9. Bazo (B):
25
FIGURA Nº 4. BAZO
10.7. Los tejidos MALT mejor estudiados son los asociados con el tracto gastrointestinal, en
donde se encuentran células linfoides en tres partes:
10.7.1. En el mismo epitelio, encontramos a Linfocitos intraepiteliales, que en una buena
+
proporción (incluso mayoritariamente) son fenotípicamente TCR-1 (γδ) y CD8 . Se trata
de un tipo de linfocitos con poca diversidad antigénica, pero adaptados frente a ciertos
patógenos que frecuentemente pueden intentar la entrada por este epitelio.
10.7.2. En la lámina propia de todo el intestino se localizan miles de folículos linfoides, donde
encontramos linfocitos TH con TCR-2 (αβ), células B, células plasmáticas secretoras de
sIgA (IgA secretoria) y macrófagos.
26
10.7.3. Más abajo, ya en la capa submucosa, encontramos las Placas de Peyer del intestino
delgado, especie de nódulos, cada uno compuesto de unos 30 a 40 folículos linfoides.
10.8. En algunos de estos casos (tracto respiratorio, digestivo y urogenital) el epitelio
respectivo está especializado en transportar antígenos desde la luz del conducto al tejido
linfoide subyacente. Como ejemplo, veamos cómo funciona un acúmulo de este tipo
ligado al intestino delgado:
10.8.1. En el intestino delgado, el Ag entra a través de unas células epiteliales
especializadas, denominadas células M, que tienen una membrana muy invaginada
(ribete en cepillo) hacia la luz intestinal y una concavidad (llamada bolsillo basolateral)
que alberga varios linfocitos B, T y macrófagos. Estas células M se sitúan en los
llamados sitios inductivos: cortas regiones de la membrana mucosa emplazadas sobre
folículos linfoides.
10.8.2. Los Ag endocitados por la célula M son transportados al bolsillo basolateral. Como la
célula M es rica en MHC-II, probablemente el Ag llega procesado al bolsillo, para ser
presentado a alguno de los linfocitos TH.
10.8.3. Posteriormente se estimulan los linfocitos B del folículo subyacente al sitio inductivo.
Algunos de estos linfocitos B sensibilizados viajan por la linfa, atraviesan los ganglios
linfáticos mesentéricos, pasan por el conducto torácico a la sangre; desde la circulación
sanguínea regresan por capilares a la lámina propia del intestino, donde se distribuyen
de modo difuso pero extenso, y se diferencian a células plasmáticas especializadas en
secretar sIgA, que atraviesa la capa de células epiteliales y recubre la zona apical que
da a la luz intestinal. Allí, la sIgA puede interaccionar con el Ag que dio origen a la
respuesta. El resto de los linfocitos B activados se diferencia in situ y las células
plasmáticas liberan la IgA en la misma zona.
FIGURA Nº 5
Célula
Plasmática
Linfocito
intraepitelial Macrófago
27
15. En este tejido encontramos:
15.1. Células de Langerhans, que son un tipo de célula dendrítica, dispersa entre las
células epiteliales de la epidermis. Captan antígenos por endocitosis o fagocitosis, y
tras ello emigran como célula "a vela" por los linfáticos, hasta que al llegar a la
paracorteza de los ganglios regionales se diferencian en células dendríticas
interdigitantes, con altos niveles de moléculas MHC II. Allí funcionan como potentes
presentadoras de antígeno procesado a los linfocitos TH vírgenes, a los que activan.
15.2. Linfocitos intraepidérmicos (semejantes a los linfocitos intraepiteliales del MALT),
son en buena proporción de tipo γδ, e igualmente especializados en determinados
patógenos que pueden entrar por la piel.
15.3. Queratinocitos (la célula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso, secretar
citoquinas, con un papel en la inducción de una reacción inflamatoria local.
15.4. Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrófagos y células B y T activadas o de
memoria.
FIGURA Nº 6. SALT
Queratinocitos
EPIDERMIS Células de
Langerhans
Linfocitos
MEMBRANA intraepidérmico
s
BASAL
LT
perivasculares
DERMIS Macrófagos
perivasculares
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6. Durante la inflamación se producen factores que activan a las células endoteliales
normales, para que produzcan selectinas E y P, y que inician la extravasación de
granulocitos neutrófilos.
7. En cambio, los linfocitos en reposo tienen la capacidad de extravasarse desde circulación a
ganglios y MALT a través de las vénulas de endotelio alto (HEV). Las células de este
endotelio especial son cuboidales, pero de hecho no son más que producto de la
diferenciación de células de endotelio normal de los órganos linfoides secundarios, ante
citocinas producidas en respuesta a antígenos.
8. Las células del HEV poseen moléculas de adhesión celular de las citadas antes, pero
además cuentan con diriginas vasculares (VA=vascular addressins). Son específicas de
cada tejido linfoide y sirven para dirigir la extravasación de linfocitos de distintas
subpoblaciones.
9. A su vez, los linfocitos en reposo reconocen las HEV por medio de sus receptores de
alojamiento (homing). Ello hace que cada subpoblación de linfocitos se dirija a órganos
linfoides secundarios concretos (p. ej. selectina-L).
10. Además, los linfocitos vírgenes expresan receptores Homing diferentes de los linfocitos de
memoria y efectores.
11. Los linfocitos T activados van a parar preferentemente a los sitios inflamatorios de los
tejidos (sitios terciarios): dejan de producir selectina-L, por lo que ya no tienden a pasar por
el HEV. En cambio, aumentan sus niveles de receptores de unión a moléculas de superficie
del endotelio inflamado. Por ejemplo, aumentan en su membrana la cantidad de integrina
VLA-4, que al unirse al VCAM-1 endotelial colabora en la entrada al tejido inflamado (con el
foco de infección).
29
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE – SESIÓN 8
Investigue y responda las siguientes interrogantes consultando diferentes fuentes de
información biomédica. Usted esta obligado a colocar en cada pregunta la fuente bibliográfica
usada. Además de un informe escrito usted debe elaborar una presentación oral en Power
point.
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ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres
Documento Nº 9
Objetivo de la Sesión:
Identificar y describir los principales mecanismos de la inflamación aguda y crónica, analizando
los principales componentes moleculares y celulares que participan, a fin de reconocer su
importancia en el desarrollo de procesos inflamatorios.
I. Introducción
1. La inflamación esta formada por un conjunto de reacciones del sistema inmune innato en
los tejidos vascularizados que tienen lugar frente a una agresión.
2. La agresión puede deberse a factores endógenos (necrosis tisular o rotura ósea) o factores
exógenos como lesiones por agentes mecánicos (corte, etc), físicos (quemaduras), químicos
(exposición a corrosivos), biológicos (infección por microorganismos) e inmunológicos
(reacciones de hipersensibilidad).
3. Por lo general se trata de una respuesta protectora, cuya finalidad es restaurar los tejidos
lesionados, aunque en algunos casos, como la hipersensibilidad, puede tener consecuencias
nocivas de manera que provoca lesión en tejidos u órganos sanos.
4. En la respuesta inflamatoria participan: proteínas plasmáticas, células circulantes (neutrófilos,
monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas), vasos sanguíneos y constituyentes
celulares (mastocitos y fibroblastos) y extracelulares del tejido conectivo.
5. Histológicamente se caracteriza por la presencia de edema e infiltración de leucocitos en
los tejidos, debido a la activación de células y proteínas plasmáticas.
6. Clínicamente se caracteriza por la presencia de los cuatro signos cardinales de la
inflamación: rubor (coloración roja), tumor (hinchazón), calor y dolor.
7. Según la duración del proceso inflamatorio puede clasificarse como:
7.1. Inflamación aguda, de duración corta (minutos, horas o unos pocos días) e
7.2. Inflamación crónica de duración prolongada (semanas, meses o incluso años).
31
2.1.1. Los cambios hemodinámicos que modifican el flujo y calibre vascular contribuyen al
proceso inflamatorio.
2.1.2. Después de un periodo transitorio de vasoconstricción se produce la vasodilatación, que
trae como consecuencia el aumento de flujo sanguíneo denominado hiperemia activa que
causa enrojecimiento y aumento de temperatura en la zona de la lesión. Además
favorece a que un mayor número de células pueda ser llevada hacia la zona de lesión.
2.1.3. Luego se produce un periodo hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo, debido al
aumento de la permeabilidad microvascular que contribuye a la extravasación de líquido
y esto a su vez aumenta la viscosidad sanguínea en los vasos de menor calibre.
2.1.4. La disminución del flujo facilita la marginación, adherencia al endotelio vascular y
extravasación de los leucocitos en la zona de lesión.
2.1.5. El líquido extravasado es rico en proteínas y da lugar al exudado inflamatorio.
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Grupo Componente Ubicación Activador Acción
Aminas Histamina Células cebadas, Agentes • Vasodilatación de
Vasoactivas basófilos y inflamatorios arteriolas y vénulas.
plaquetas C3a, C5a • Alteración de la
IL1, IL8 permeabilidad vascular
Serotonina Células PAF • Vasodilatación de
enterocromoafines, (factor arteriolas y vénulas.
Plaquetas, activador de • Alteración de la
Células del sistema plaquetas) permeabilidad en las
nervioso vénulas
33
endotelio
2.3. Migración de los leucocitos del espacio vascular al extravascular para llegar a la zona de
la lesión.
2.3.1. Inicialmente, en la inflamación aguda se acumulan predominantemente los leucocitos
neutrófilos polimorfonucleares y en las fases tardías, los monocitos y macrófagos.
2.3.2. Hay tres fases para el reclutamiento de las células en la región dañada, es decir, la
extravasación o salida de las células desde la luz del vaso al espacio intersticial.
2.3.3. El proceso de migración leucocitaria es regulado a través de las moléculas de adhesión.
(Ver documento N°7).
2.3.4. Normalmente las células ocupan la parte central del torrente sanguíneo teniendo muy poco
contacto con el endotelio. Al aumentar la permeabilidad vascular, el flujo sanguíneo se
hace lento, lo que permite a los leucocitos acercarse al endotelio vascular. A este proceso
se le denomina marginación y se desarrolla gracias a los cambios hemodinámicos
producidos durante la inflamación.
2.3.5. Los leucocitos salen del torrente circulatorio mediante un movimiento ameboide activo.
Cuando los leucocitos entran en contacto con la célula endotelial, proyectan pseudópodos
y migran por la superficie hasta que detectan una unión celular inter-endotelial.
2.3.6. Para poder salir de la luz vascular hacia el tejido extravascular, el leucocito rompe las
uniones inter-endoteliales y la membrana basal probablemente a través de la secreción de
colagenasa.
2.3.7. El tipo de leucocito que migra depende mucho del tiempo que dura la inflamación y del tipo
de estimulo.
2.3.8. En la mayoría de los casos, en la inflamación aguda los neutrófilos empiezan a acumularse
en los primeros minutos tras la lesión y son las células predominantes durante las primeras
24 horas.
2.3.9. Los monocitos y macrófagos se acumulan en etapas más tardías, pasadas las 24 horas.
2.3.10. Después de la extravasación, los leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde se
ha producido la lesión mediante el proceso de quimiotaxis.
2.3.11. Durante la inflamación intervienen muchas células, pero entre ellas destacan los
granulocitos neutrófilos y los fagocitos mononucleares.
2.3.12. La vida de los neutrófilos es muy corta, sólo de 3 a 4 días. Algunos de los productos de
los gránulos son bactericidas, mientras que otros son capaces de degradar la matriz
proteica extracelular.
2.3.13. Muchos de los neutrófilos mueren en los lugares de inflamación liberando los enzimas
que pueden dañar las células o las proteínas de la matriz extracelular.
2.3.14. Los macrófagos se diferencian a partir de los fagocitos mononucleares. Poseen una
producción autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-CSF (Factor estimulador
de colonias granulocito-macrófago) o el M-CSF (Factor estimulador de colonias de
macrófagos) que hacen que proliferen localmente en los tejidos; pero para llevar a cabo
sus funciones, necesitan ser activados por el IFN-gamma.
2.4. Las citocinas son importantes reguladores de la inflamación: para iniciar la respuesta
aguda, así como para mantener la respuesta inflamatoria crónica.
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2.4.1. Para su producción requieren de la colaboración entre LT colaboradores y macrófagos o
eosinófilos en algunos casos.
2.4.2. Los macrófagos secretan IL1, TNF y GM-CSF lo cual va a activar la respuesta de fase
aguda y promueve la producción de neutrófilos y monocitos.
2.4.3. TNF e IL1 incrementa la adherencia de leucocitos al endotelio, que luego seguiran las
señales quimiotácticas proporcionadas por los macrófagos.
2.4.4. Los macrofagos producen citocinas que van a activar a los LT, como IL1, IL12 e IL18.
2.4.5. IL1 en unión a CD40 van a activar a las diferentes poblaciones de LT
2.4.6. Mientras que IL12 e IL18 activan preferentemente a TH1 y células NK, para que produzcan
IFN gamma y más TNF, lo cual trae como resultado:
2.4.6.1. Incremento de la expresión de MHC en los macrófagos y otras células locales
2.4.6.2. Activación del procesamiento de antígeno por el macrófago
2.4.6.3. Incremento de la maduración de macrófagos
2.4.6.4. Incremento de la actividad de células NK
2.4.6.5. Inhibición de las células TH2
2.4.7. El efecto del IFN gamma es estimular un tipo de respuesta TH1 a través de la presentación
del antígeno y producción de citocinas.
2.4.8. En general, el intercambio de citocinas entre macrófagos y células T genera una fuerte
regulación entre las dos poblaciones cuya finalidad es dirigir la respuesta inmunitaria
hacia un tipo de respuesta TH1 durante el proceso inflamatorio crónico.
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IV. Manifestaciones Sistemicas de la Inflamacion
V. Reparación de la Inflamación
1. Los daños producidos durante el proceso inflamatorio son reparados a través de los
siguientes procesos:
1.1. Formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis)
1.2. Migración y proliferación de fibroblastos
1.3. Depósito de matriz extracelular
1.4. Maduración y organización del tejido fibroso (remodelación).
2. El proceso de reparación empieza a las 24 horas tras la lesión.
3. Los fibroblastos y las células del endotelio vascular comienzan a proliferar formando el tejido
de granulación en el cual se forman nuevos vasos y que constituye la base para la
angiogénesis.
1. Usando un dibujo confeccionado a mano por usted mismo explique brevemente las
causas que desencadenan la inflamación
2. Construya un cuadro señalando las diferencias en los procesos de inflamación aguda y
crónica y granulomatosa
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