Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
DOCUMENTOS
UNIDAD I
BASES DE LA INMUNIDAD
INNATA Y ADAPTATIVA
2007
GUIA PARA LA PRESENTACION
DE ACTIVIDADES DE
APRENDIZAJE
2
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA - 2007
2. Cada grupo tiene plena libertad para reunirse y organizarse de la manera más adecuada.
4. Durante las sesiones teóricas, el alumno coordinador pasará la asistencia al grupo (solo a
los integrantes presentes al inicio de cada sesión), la cual debe contener todos los datos
que se solicitan. Solo así, la Ficha de Coevaluación y la asistencia serán aceptadas por el
profesor responsable de la sesión. Dicha Ficha de Coevaluación deberá ser entregada sin
borrones, manchas o enmendaduras.
5. La presentación del trabajo grupal constará de dos (2) partes: Una presentación escrita y
una presentación oral.
8. En cada sesión, la presentación del trabajo grupal (escrito y oral) será aleatoria o de
acuerdo al criterio del profesor responsable de la sesión.
9. Todos los integrantes deben estar presentes y preparados para la presentación oral,
puesto que la selección del alumno responsable de la presentación será aleatoria. Los
alumnos deberán portar un documento de identidad (carnet universitario o DNI) para la
presentación.
10. La presentación del trabajo grupal para cada sesión es obligatoria y en esa única fecha.
11. Los criterios de evaluación durante la presentación del trabajo grupal serán registrados en
la Ficha de Evaluación Grupal por el profesor responsable de la sesión.
3
SESIÓN No. FECHA / / 2007 GRUPO No.
esquemas en su trabajo
Planifica y diseña la ejecución,
desarrollo y entrega final del trabajo
Encuentra información importante
para la realización del trabajo
Estructura y comunica sus ideas de
manera clara y objetiva
4
SESIÓN No. FECHA / / 2007 GRUPO No.
CONTROL DE
ALUMNO CÓDIGO FIRMA
ASISTENCIA
01.
02.
03.
04.
05.
06.
07.
08.
09.
10.
11.
12.
OBSERVACIONES FECHA:
5
UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES
FACLTAD DE MEDICINA HUMANA
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA
F U P – SESIÓN TEORICA
GRUPO:
6
UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES
FACLTAD DE MEDICINA HUMANA
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA
F U P - SESIÓN TEORICA
GRUPO:
7
DOCUMENTOS
UNIDAD I
8
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres.
Documento Nº 1
Objetivo de la Sesión:
Establecer la organización general del sistema inmunitario, identificando sus principales
componentes celulares y moleculares.
I. Introducción.
1.1 Los seres vivos defienden constantemente su integridad biológica frente a agresiones,
procedentes del exterior así como del propio organismo. De no ser así, morirían como
consecuencia de infecciones por bacterias, virus, hongos, parásitos así como por el
desarrollo de tumores.
1.2 Para que estos fenómenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un
conjunto de células y moléculas, conocido como sistema inmune el que además de
proteger contra las infecciones, evita el desarrollo de de células tumorales y participa en la
eliminación de moléculas nocivas originadas por el envejecimiento, trauma o procesos
metabólicos. La acción colectiva y coordinada del sistema inmune es conocida como
respuesta inmunitaria.
1.3 El sistema inmune es esencial para la existencia pues permite a los seres vivos preservar
su identidad e integridad. Sin embargo, existen algunas circunstancias en que la respuesta
inmune es en sí misma causa de daño tisular y enfermedad
2. Clases de inmunidad:
2.1 El ser humano ha evolucionado de tal manera que posee barreras naturales o físicas, como
la piel y las mucosas intactas, que impiden el ingreso de los microorganismos al interior del
organismo.
2.2 Si esta primera línea de defensa es sobrepasada los patógenos se ponen en contacto con
ciertas células y moléculas del sistema inmune que mantienen una vigilancia continua para
la detección y destrucción de moléculas extrañas y que conforman la llamada inmunidad
innata o natural.
2.4 El sistema inmune se comporta como una red interconectada de los diferentes
componentes, tanto de la inmunidad innata como de la adquirida.
9
2.5 El objetivo de esta primera sesión es proporcionar a los estudiantes una perspectiva
general de los componentes y del funcionamiento tanto de la inmunidad natural como de la
inmunidad adquirida.
3. Piel y mucosas:
3.1 La piel intacta es una barrera impermeable para la casi totalidad de los microorganismos.
3.2 Muchas bacterias son incapaces de sobrevivir en la piel debido al efecto inhibitorio del
ácido láctico y los ácidos grasos presentes en el sudor y las secreciones sebáceas y a su
pH ácido. Una efracción, aún mínima, constituye la puerta de los microorganismos.
3.3 Las mucosas que recubren las superficies internas de nuestro organismo secretan mucus,
que actúa como una barrera protectora, inhibiendo la adherencia de los microorganismos a
las células epiteliales. Estos microorganismos y otras partículas extrañas son
posteriormente expulsados por acción de la actividad mecánica de los cilios.
3.4 También a nivel de las mucosas, numerosos fluidos corporales actúan inhibiendo la
multiplicación de agentes patógenos (lisozima en la saliva y lagrimas, ácido clorhídrico en
el jugo gástrico, espermina y zinc en el semen, lactoperoxidasa en la leche etc).
6. Los principios fundamentales bajo los que opera la inmunidad innata son:
6.2 Es rápido, a diferencia del sistema adaptativo que puede tardar días en ser movilizado, la
inmunidad natural se pone en marcha inmediatamente.
6.5 Además utiliza ciertas moléculas, como proteínas de la sangre (sistema del complemento y
otros mediadores de la inflamación) y proteínas reguladoras (citoquinas).
7 Muchos de sus componentes pueden afectar las células del sistema inmune adaptativo. De
hecho ambos sistemas están interconectados y superpuestos. El sistema adaptativo solo
se pone en marcha cuando la inmunidad innata no logra controlar al patógeno o cuando
éste último logra evitar la interacción con el sistema natural.
10
IV. La inmunidad adquirida o adaptativa.
10. Para este fin la inmunidad adquirida cuenta con un sistema de moléculas de
reconocimiento (receptores) que interactúa con las sustancias extrañas al organismo
(antígenos). Los genomas de los vertebrados contienen genes que codifican un gran
número de receptores.
13. La respuesta inmune adaptativa esta mediada por moléculas producidas por los llamados
“linfocitos B”, y que se conocen como “anticuerpos” y por células que reciben el nombre de
“linfocitos T”. Los anticuerpos y los linfocitos T constituyen la inmunidad humoral y la
inmunidad celular respectivamente.
14. La inmunidad adquirida o adaptativa, tanto humoral como celular presenta las siguientes
características:
14.1 Es específica para los diferentes antígenos y para las diferentes partes de cada antígeno
(determinantes antigénicos o epítopos).
14.4 Es autolimitada disminuyendo la respuesta con el tiempo después del estímulo y tras la
eliminación del antígeno desencadenante (homeostasis).
15. Como hemos visto anteriormente los principales elementos constitutivos del sistema
inmune son celulares y humorales pudiéndose estos además subdividirse en específicos y
no específicos según sus funciones:
11
15.1 Principales elementos constitutivos del sistema inmune
Inmunidad No específica Específica
Polimorfonucleares
Celular Fagocitos mononucleares Linfocitos B
Células NK (Natural Killer) Linfocitos T
Células dendríticas
Defensinas, mediadores Mediadores solubles de la
Humoral solubles de la inmunidad inmunidad adaptativa
innata. Inmunoglobulinas
Sistema del complemento
16. Las células que participan en la inmunidad innata o natural son: Las células fagocíticas
(neutrófilos, macrófagos) y las células NK (natural killer).
17. Las células que participan en la inmunidad adquirida o adaptativa son: los linfocitos, las
células presentadoras de antígenos y las células efectoras. Las células presentadoras de
antígenos son aquellas células especializadas en captar los antígenos (microbianos y no
microbianos) y presentarlos a los linfocitos T al mismo tiempo que emiten señales para la
activación y proliferación de estos. La activación de los linfocitos por los antígenos
desencadena una serie de mecanismos con la finalidad de eliminar estos antígenos. Para
ello cuenta con la acción de un grupo de células llamadas células efectoras. entre las que
tenemos: los linfocitos T activados, los fagocitos mononucleares y otros leucocitos.
18.1 Neutrófilos:
18.1.1 Producidos por la médula ósea y de vida corta constituyen la población más abundante
de leucocitos circulantes.
18.1.2 Poseen una gran capacidad de movimiento tanto de “patrullaje” sin dirección cierta,
como dirigido hacia las zonas de infección atraídos por sustancias llamadas
“quimiotácticas”.
18.1.3 Son capaces de fagocitar los microorganismos invasores gracias a sus receptores de
membrana para el complemento y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas.
18.1.5 El contenido de sus gránulos puede ser vertido y actuar en el medio extracelular.
18.1.6 Su rol es capital en la defensa contra las bacterias, lo que explica la gravedad de las
infecciones bacterianas en los pacientes neutropénicos.
18.2 Eosinófilos:
12
18.2.2 Responden a diferentes factores quimiotácticos siendo atraídos hacia los focos de
inflamación y de reacción alérgica.
18.2.3 Poseen gránulos cuyo contenido es extremadamente básico (pH cercano a 10). Estos
gránulos contienen hidrolasas y proteínas específicas que son muy tóxicas para los
helmintos, las bacterias y en algunos casos también para el tejido normal.
18.2.4 Los eosinófilos se unen a los microorganismos revestidos por anticuerpos IgE o IgA y
liberan el contenido de sus gránulos sobre ellos.
18.2.6 Conjuntamente con los basófilos y mastocitos son las células efectoras de las
reacciones de hipersensibilidad inmediata y de la enfermedad alérgica.
18.3.2 Los mastocitos maduros se distribuyen por todo el organismo, aunque predominan en
las proximidades de los vasos sanguíneos, los nervios y bajo los epitelios, así como en
los órganos linfáticos.
18.3.4 Estas células los elementos centrales de los procesos inflamatorios, incluyendo los
alérgicos. También participan en los procesos de cicatrización, reparación de los tejidos
y en la eliminación de microorganismos.
19.1 Células cuya función más importante es la fagocitosis aunque también participan en el
procesamiento y presentación de los antígenos, regulación homeostática y función
citotóxica.
19.3 Los monocitos, salidos de la médula ósea no son células totalmente diferenciadas.
Migran rápidamente de la sangre hacia los diferentes tejidos en donde maduran y se
convierten en macrófagos, adquiriendo una morfología diferente según los tejidos: células
de Kupffer a nivel hepático, células microgliales en el cerebro, macrófagos alveolares en
pulmón, osteoclastos en el hueso etc.
19.4 Poseen numerosos receptores que facilitan su función e interacción con otras células.
19.6 Después de la lisis de los microorganismos fagocitados, los macrófagos son capaces
de reconstituir su arsenal enzimático con la finalidad de reiniciar el proceso de fagocitosis.
19.7 Conservan su capacidad de multiplicarse en los tejidos y pueden formar, por fusión o
por segmentación parcial de sus núcleos, las llamadas “células epitelioides” y “células
gigantes multinucleadas” características de algunos procesos inflamatorios crónicos.
13
19.8 Aunque los macrófagos pueden responder directamente a los microorganismos en las
reacciones inmunitarias innatas, su capacidad aumenta gracias a la participación de los
linfocitos T de la inmunidad adaptativa. Son pues importantes células efectoras de ambos
tipos de inmunidad.
19.9 Los macrófagos son además células presentadoras de antígenos, que en asociación
con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) HLA de clase I y II permiten la
activación de los linfocitos T.
20.1 Son las células presentadoras de antígeno más importantes. La mayoría de estas
células deriva de la línea monocítica recibiendo el nombre de células dendríticas
mielocíticas.
20.3 Se localizan en la mayor parte de órganos por debajo de los epitelios (ejemplo: células
de Langerhans de la piel) en donde captan los antígenos extraños transportándolos a los
órganos linfáticos periféricos.
20.4 Tienen la capacidad de presentar el antígeno a los linfocitos jugando un rol mayor en el
inicio de la repuesta celular.
20.5 Además producen interferón alfa, siendo muy importantes en la respuesta antiviral.
21.1 Son células presentes en los centros germinales de los folículos linfocíticos de los
ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos de las mucosas.
21.2 La mayoría de estas células no parecen derivar de precursores de la médula ósea sino
de las células del estroma o de los fibroblastos de las áreas B de los órganos linfoides
secundarios.
22 Los linfocitos:
22.1 Estas células reconocen y responden de manera específica a los antígenos extraños al
organismo, por lo que son considerados como mediadores de la inmunidad humoral y
celular. Según la forma en que reconocen los antígenos y de acuerdo a sus funciones, los
linfocitos pueden ser divididos en subpoblaciones T y B.
14
22.1.1.4 Para este reconocimiento las células T poseen un receptor denominado TCR (T
cell receptor).
22.1.1.7 Los citotóxicos o citolíticos son activados cuando el antígeno esta asociado a
las moléculas HLA de clase I. Estos linfocitos destruyen los microorganismos y las
células infectadas así como las células tumorales.
22.1.2.5 Los linfocitos B son capaces de modificar sus BCR aumentando su afinidad por
los antígenos y cambiando la clase de inmunoglobulina secretada (fenómeno de
switch).
22.1.3 Los linfocitos T y B de memoria: Parte de los linfocitos B y T estimulados por antígenos
se diferencia en células de memoria lo que les permite una respuesta más rápida y
más específica en caso de una reexposición al antígeno. Estas células de memoria
pueden sobrevivir en reposo funcional durante muchos años después de haberse
eliminado el antígeno.
23.1 Originados en la médula ósea, las células NK son linfocitos que poseen receptores que
les permiten el reconocimiento de células anormales.
23.2 Su función principal es la inmunidad innata frente a las infecciones producidas por virus
y otros microorganismos intracelulares.
23.3 Destruye las células infectadas gracias a la acción de una proteína denominada
“perforina” y enzimas “granzimas” que inducen la apoptosis celular.
15
23.4 Desempeñan un rol central en la activación del sistema inmunitario frente a una
agresión mediante la síntesis de citoquinas como el interferón gamma que activa los
macrófagos para eliminar los microorganismos fagocitados.
23.5 Son capaces de destruir ciertas células tumorales, en especial las de origen
hematopoyético.
25.1 Son glicoproteínas solubles secretadas por las células de la inmunidad innata y
adaptativa y que permiten la comunicación y cooperación de las células inmunitarias
gracias a la presencia de receptores celulares específicos.
25.3 En la fase de activación de las respuesta inmunitaria adaptativa, las citocinas estimulan
el crecimiento y diferenciación de los linfocitos, mientras que en las fases efectoras de la
inmunidad innata y adaptativa activan a las diferentes células efectoras con el objetivo de
eliminar los microorganismos y otros antígenos.
25.5 Su rol es complejo, dependiendo del estado de activación de la célula y del nivel de
expresión de los receptores. Las características de las principales citoquinas que
intervienen en la defensa contra las infecciones se muestran en cuadro de la página
siguiente:
Citoquinas
Célula productora Funciones principales
16
Defensa antiviral.Activación de
Interferón gamma Linfocitos T CD4, CD8, NK
macrófagos
TNF-alfa Macrófagos Activación de gran número de células
TNF-beta Células T
26 Las Defensinas:
26.1 Los epitelios producen péptidos con funciones antibióticas naturales. Los péptidos de
este tipo mejor conocidos son las defensinas.
26.3 Las defensinas actúan como antibióticos de amplio espectro que destruyen muchas
bacterias y hongos.
27.1 Constituido por una treintena de proteínas séricas y de superficie celular que
interactúan entre ellas y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma
sumamente regulada.
27.4.1 La vía alternativa en la que intervienen las endotoxinas y los polisacáridos bacterianos.
27.4.3 La vía de las lectinas que se activa con la fijación de una lectina plasmática fijadora de
manosa sobre los residuos de manosa de los azúcares constituyentes de la pared
bacteriana.
17
27.6 Por otra parte, las sub-unidades C3a y C5a del complemento poseen un efecto
quimiotáctico sobre los neutrófilos.
28.1 La inmunidad humoral esta mediada por inmunoglobulinas secretadas y cuya función
fisiológica consiste en la defensa contra los microorganismos extracelulares y las toxinas
microbianas.
28.2 Los anticuerpos son producidos por linfocitos B y las células plasmáticas en los
órganos linfáticos y la médula ósea, pero realizan sus funciones efectoras en zonas
alejadas a la de su síntesis.
28.3 Las inmunoglobulinas son proteínas constituidas por dos cadenas pesadas idénticas,
que definen las diferentes clases y subclases de inmunoglobulinas, y de dos cadenas
ligeras.
28.4 Cada proteina esta constituida de una parte variable que entra en la constitución del
sitio de fijación al antígeno (Fab) y de una parte constante que constituye el sitio de fijación
a las células inmunitarias (fragmento Fc de las cadenas pesadas).
28.5 Existen 5 tipos de cadena pesada las que corresponden a las 5 clases de
inmunoglobulinas: G, A, M, D y E (mencionadas en orden decreciente de concentración en
el suero humano).
Concentración 8 a 16 mg/l
1.5 a 4 mg/l 0.5 a 2 mg/l < 0.5 mg/l < 3 µg/l
sérica
Vida media 23
6 5 2.5 2.5
(días)
Fijación del complemento
Vía clásica IgG1, IgG3 + - -
Vía alterna IgG4 IgA1, IgA2 - + -
Rol en la Opsonización Respuesta
Inmunidad Inmunoglobulina Actividad
defensa Pasaje primaria o
mucosa de membrana antiparasitaria
antiinfecciosa placentario reactivación
28.8.1 Anticuerpos antitoxinas: Neutralizan las toxinas, en particular las exotoxinas. Su rol es
primordial en la defensa contra enfermedades debidas a la acción de exotoxinas como
el tétanos y la difteria. La determinación de la tasa de anticuerpos antitoxina en el suero
permite saber si un sujeto esta o no protegido contra estas enfermedades. La
inmunidad puede ser adquirida en forma pasiva por la administración de IgG
específica, o activamente mediante la vacunación con una anatoxina.
18
28.8.2 Anticuerpos bactericidas: Poseen un efecto lítico sobre ciertas bacterias gramnegativas
(Neisseria). Estos anticuerpos intervienen en la citotoxicidad a mediación celular
dependiente de anticuerpos. En este caso los anticuerpos aseguran el reconocimiento
específico de un antígeno sobre la membrana de la célula diana por su Fab y su unión
a una célula citotóxica por intermedio de receptores Fc que inician la señal de lisis.
28.8.3 Anticuerpos opsonizantes: Estos anticuerpos se fijan por su fragmento Fab a los
constituyentes de superficie bacterianos y por su fragmento Fc a los receptores
específicos de los polimorfonucleares neutrófilos. De esta manera se forma un puente
entre la bacteria y el fagocito lo que permite y facilita su fagocitosis.
28.8.4 Inhibición de la adherencia bacteriana: Las IgA son capaces de inhibir la adherencia
bacteriana a las mucosas formando voluminosos complejos inmunes.
28.9 En la respuesta inmunitaria existe siempre al inicio la producción de IgM luego de IgG a
nivel sérico. La búsqueda de IgM permite precisar la fecha de una infección y detectar una
primoinfección.
29. Tanto la respuesta inmunitaria innata como la respuesta inmunitaria adaptativa pueden
dividirse en distintas fases: a) Fase de reconocimiento del antígeno; b) Fase de activación
celular y c) Fase efectora de eliminación del antígeno.
30.2 El sistema inmunitario innato utiliza receptores de reconocimiento de patrones que tienen
como objetivo reconocer estructuras compartidas por los microorganismos y que no están
presentes en las células de los mamíferos. Estas estructuras compartidas a menudo son
esenciales para la supervivencia de los microorganismos lo que limita su capacidad para
evadir la detección.
30.3 Las principales células efectoras de la inmunidad innata son los neutrófilos, los fagocitos
mononucleares y las células NK.
30.4 Los macrófagos y las células NK, secretan citocinas que activan a los fagocitos y
estimulan la reacción celular de la respuesta innata, lo que se denomina inflamación.
30.6 Los neutrófilos y los macrófagos son fagocitos que destruyen los microorganismos
ingeridos mediante la síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno, óxido nítrico y
enzimas en los fagolisosomas. Los macrófagos también secretan citocinas que favorecen
el remodelado tisular de las zonas de infección.
30.7 Los fagocitos reconocen y responden a los productos microbianos a través de diferentes
tipos de receptores.
19
30.8 Los linfocitos NK nos defienden contra los microorganismos intracelulares al destruir las
células infectadas y secretar interferón gamma, activador de los macrófagos. El
reconocimiento por parte de las células NK de las células infectadas esta regulado por una
combinación de receptores activadores e inhibidores que impiden que se destruyan las
células normales del hospedero.
30.9 Cuando los microorganismos penetran en la circulación son combatidos por proteínas
circulantes de la inmunidad innata como las del sistema del complemento.
30.11 Diversas citocinas de la inmunidad innata atraen y activan a los leucocitos, potencian la
actividad microbicida de los fagocitos y estimulan la respuesta de los linfocitos.
30.12 Las moléculas producidas durante la respuesta inmunitaria innata estimulan e influyen
en la naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa.
31.2 El organismo posee numerosos clones de linfocitos. Todos los linfocitos de un clon
particular expresan receptores de una determinada especificidad y por lo tanto son
capaces de reconocer y responder a un antígeno específico, de manera que cuando llega
un antígeno, éste selecciona y activa el clon específico preexistente (hipótesis de la
selección clonal).
31.4 La activación de los linfocitos requiere dos señales distintas: la primera consiste en un
antígeno y la segunda en productos microbianos o componentes de la respuesta
inmunitaria innata a estos microorganismos (hipótesis de las 2 señales). La primera señal
asegura que la respuesta sea específica y la segunda que se active cuando son
necesarias.
31.5 La respuesta de los linfocitos a estas dos señales consiste en la síntesis de nuevas
proteínas, la proliferación celular y la diferenciación en células efectoras.
20
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE – SESIÓN 1
Las siguientes actividades de aprendizaje serán desarrolladas y presentadas en grupo durante
la siguiente clase (sesión teórica del 17 y 18 de agosto) de acuerdo a las instrucciones
descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.
ACTIVIDAD 1:
1. Usando un esquema explique ¿Cuales son las funciones principales del sistema
inmunitario?
2. Confeccione un cuadro señalando las diferencias entre inmunidad innata y adaptativa.
3. Confeccione un esquema señalando los principales componentes celulares y
moleculares del sistema inmune innato y adaptativo.
4. Teniendo como fondo la fotografía de estos personajes, explique:
a. ¿Porque Edward Jenner es considerado el padre de la inmunología?
b. ¿Cual es el aporte de Luis Pasteur a la inmunología?
5. Usando esquemas o dibujos, explique ¿A qué se llama inmunidad pasiva? ¿Qué es la
inmunidad activa? Mencione 1 ejemplo de cada una.
ACTIVIDAD 2:
21
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres.
Documento Nº 2
Objetivo de la Sesión:
Identificar los componentes celulares y moleculares de la inmunidad innata, analizando
esquemáticamente sus mecanismos de activación frente a microbios patógenos, con el
propósito de valorar su rol como primera línea de defensa del cuerpo.
I. Introducción
22
II. Componentes de la Inmunidad Innata
1. Barreras naturales
1.1. Las barreras naturales están formadas por barreras físicas, químicas y celulares.
1.2. Las barreras físicas están formadas por la piel, el tracto gastrointestinal y el tracto
respiratorio, las cuales cuentan con epitelios y sustancias químicas contra infecciones.
1.3. Los epitelios cuentan con células especializadas y producción de péptidos con poder
bactericida.
1.4. Mayores detalles de este punto son revisados en el Documento Nº 1 proporcionado por la
asignatura.
2.1.11. Fagocitosis
23
englobándolo y luego internalizándolo hacia el citosol formando una vesícula
llamada fagosoma. Luego el fagosoma se fusiona con el lisosoma (vesícula rica en
enzimas) formando el fagolisosoma.
2.1.11.3. Entre las principales enzimas del fagolisosoma tenemos:
• La fagocito-oxidasa transforma el oxigeno molecular en Intermediarios
Reactivos de Oxigeno o ROI, tales como el anión superóxido y radicales
libres, que son tóxicos para los microbios.
• La oxido nitrico sintetasa o NOS cataliza la conversión de la arginina a oxido
nítrico, que es tóxico para los microbios.
• Las proteasas lisosomales rompen proteínas microbianas.
• Los macrófagos secretan también componentes del complemento, que son un
conjunto de proteínas que se encuentran en la sangre y que en combinación con
los anticuerpos tienen la capacidad de alterar la estructura normal de las
membranas y en esa forma destruir a inactivar las células correspondientes, por
ejemplo bacterias.
24
3.1.9. Durante la activación del complemento se generan varios productos que median las
funciones de la inmunidad innata, tales como:
• C3b ( favorece la fagocitosis proceso llamado opsonización)
• C3a, C4a, C5a (favorecen la liberación de mediadores Inflamatorios, conocidas
como anafilotoxinas)
• C5a (Actúan como sustancias quimioatrayentes de neutrófilos)
• C5b – C9 MAC (Generan hoyos en la superficie del microbio)
3.1.10. El Sistema del Complemento será tratado con más detalle en el Documento Nº 6.
3.2. Citocinas
3.2.1. Las citocinas son moléculas proteicas responsables de la comunicación intercelular
(entre célula y célula) y la regulación de la fase efectora de la respuesta inmune innata
y adaptativa.
3.2.2. Las principales citocinas de la inmunidad innata son: IFN-I (Interferón tipo I o Interferón
alfa o beta), IL-15, IL-12, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, y varias quimiocinas (QQ) entre otras.
Las funciones de estas citocinas están señaladas en el cuadro Nº 1.
3.2.3. El IFN I, conocido también como IFN-α e IFN-β, es la principal citosina de defensa
durante la inmunidad innata. Esta citocina pude prevenir directamente la infección viral
de células vecinas no infectadas, a través de la activación de mecanismos
intracelulares de bloqueo de la replicación viral.
3.2.4. La fiebre es parte de la respuesta de fase aguda de la infección. Esta fase aguda es
iniciada por la liberación de IL-1, IL-6 y TNF. El aumento de temperatura corporal
disminuye la replicación de virus y bacterias. Estas citocinas promueven la producción
de otras proteínas plasmáticas de fase aguda, como C3, C4 y PCR.
3.2.5. La respuesta temprana frente a una infección se conoce como respuesta de fase
aguda.
25
3.3.2. La proteína MBL reconoce carbohidratos microbianos puede unirse a la superficie de
microbios para facilitar y aumentar la fagocitosis (opsonización) o activar la vía de las
Lectinas.
3.3.3. La proteína surfactante pulmonar protege las vías aéreas de agentes infecciosos.
3.3.4. La proteína C Reactiva (PCR) se une a los fosfolípidos en la superficie de los
microbios, facilitando la fagocitosis por macrófagos que presentan receptores para
PCR. También puede activar la vía de las Lectinas del complemento y aumenta
dramáticamente durante la inflamación por acción del TNF. La PCR, tiene valor clínico
como proteína de fase aguda.
3.3.5. Otras proteínas de fase aguda también participan en la inmunidad innata, tales como:
Proteasas plasmáticas (cininas y proteínas de la coagulación), mediadores lipídicos
(prostaglandinas, leucotrienos) y óxido nítrico.
26
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE – SESIÓN 2
Las siguientes actividades de aprendizaje serán desarrolladas y presentadas en grupo durante
la siguiente clase (sesión teórica del 24 y 25 de agosto) de acuerdo a las instrucciones
descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.
ACTIVIDAD 1:
ACTIVIDAD 2:
27
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres.
Documento Nº 3
Objetivo de la Sesión:
Identificar los principales componentes celulares y moleculares que participan en la
presentación del antígeno, analizando el proceso molecular de la presentación del antígeno, a
fin de reconocer su importancia en la activación efectiva de la inmunidad adaptativa contra los
patógenos.
I. Introducción.
1. La inmunidad innata es la primera línea de defensa del cuerpo contra infecciones causadas
por microorganismos, y recibe este nombre gracias a que sus mecanismos de defensa
siempre están presentes y listos para reconocer y eliminar a los microbios invasores o
células que han sido dañadas por microbios.
2. Sin embargo, cuando la inmunidad innata no es suficiente para eliminar al agente agresor,
existe una segunda línea de defensa mucho mas especializada y que recibe el nombre de
inmunidad adaptativa, puesto que se desarrolla como una respuesta específica frente a la
infección.
3. Los mecanismos de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa forman un sistema
integrado de defensa en el cuerpo, donde existe una cooperación funcional de sus
componentes celulares y moleculares.
4. El nexo entre la inmunidad innata y adaptativa es la presentación del antígeno a los
linfocitos T por parte de las células presentadoras de antígeno o APC (del ingles
“antigen presenting cells”).
1. Las APC son células que tiene la capacidad de reconocer, capturar y procesar antígenos
para presentarlos eficientemente a los linfocitos T (LT).
2. Las APC siempre presentan antígenos unidos a moléculas MHC (Complejo Mayor de
Histocompatibilidad, del ingles “Major histocompatibility complex”) que ellas mismas
sintetizan, y esto debido a que los linfocitos solo reconocen y reaccionar contra antígenos
peptídicos extraños unidos a éstas moléculas MHC propias.
3. Las moléculas MHC son proteínas integrales de la membrana celular. y pueden ser de
clase I o de clase II según su estructura molecular.
4. Antígenos que no están unidos a moléculas MHC propias no son reconocidos por linfocitos.
Solo los linfocitos T cooperadores pueden reconocer antígenos unidos a MHC clase II. Y
solo los linfocitos T citotóxicos pueden reconocer antígenos unidos a MHC clase I. A estos
eventos se les denomina restricción por MHC.
5. Solo las APC profesionales pueden expresar moléculas MHC de clase II unidas al antígeno
y activar eficazmente a linfocitos T cooperadores vírgenes.
28
6. Por otro lado, a pesar que la mayoría de las células nucleadas del cuerpo pueden expresar
moléculas MHC de clase I unidas al antígeno; solo las APC profesionales pueden expresar
moléculas MHC de clase I unidas al antígeno y activar eficazmente a linfocitos T citotóxicos
vírgenes.
7. Las APC profesionales son los macrófagos, los linfocitos B y principalmente las células
dendríticas (CD), debido a su capacidad para capturar y presentar eficazmente antígenos
peptídicos a los linfocitos T vírgenes.
1.8. La presentación del antígeno por las diferentes APC tiene características
particulares:
1.8.1. Células Dendríticas: Son las principales APCs para la activación de linfocitos T
vírgenes. Además de iniciar la respuesta, dependiendo del tipo de CD, también pueden
influenciar la naturaleza de la misma, estimulando diferentes tipos de respuestas
efectoras o en algunos casos inhibiendo al LT.
1.8.2. Macrófagos: Son células que fagocitan activamente microbios. Después de presentar a
los antígenos microbianos al LT, el linfocito activará al macrófagos para aumentar su
poder destructivo en la eliminación efectiva del microorganismo.
1.8.3. Linfocito B: Usa su receptor de antígeno BCR (del ingles “B cell receptor”) para
reconocer e internalizar antígenos proteicos y luego presentarlos al linfocito T. Este
proceso es importante para el desarrollo de la respuesta humoral.
29
2.6. La molécula Clase I:
2.6.1. Esta conformada por una cadena α (alfa), unida no covalentemente a una proteína
llamada β2-microglobulina (esta proteína no es codificada por los genes MHC).
2.6.2. La cadena α esta organizada en tres regiones o dominios: α1, α2, y α3.
2.6.3. Los dominios α1 y α2 forman una hendidura o bolsillo para la unión y presentación del
antígeno.
2.6.4. El tamaño de la hendidura permite la unión de fragmentos proteicos de 8-11
aminoácidos (permitiendo así la unión únicamente de péptidos lineales y no de
proteínas globulares o nativas).
2.6.5. La base de la hendidura sirve para la unión al antígeno, y los lados y superficie para
establecer la unión al TCR y presentar al antígeno.
2.6.6. Las regiones polimórficas de la molécula MHC (las que difieren entre las diferentes
moléculas MHC individuales), se encuentran localizadas en los dominios α1 y α2 de la
cadena α. Lo que da lugar a la variabilidad de la región de unión al péptido e
incrementa la posibilidad de reconocer un mayor número antígenos.
2.6.7. El dominio α3 es el que se encuentra insertado a la membrana plasmática. Es
invariante, y constituye el lugar de unión para el co-receptor CD8 del linfocito T.
2.6.8. La activación del linfocito T requiere del reconocimiento del antígeno peptídico (unido a
una molécula MHC) a través de su TCR y simultáneamente el reconocimiento de la
molécula MHC por su co-receptor.
2.6.9. Los linfocitos T CD8+, solo reconocen péptidos asociados a moléculas MHC clase I,
que permiten la unión de su co-receptor.
2.8. Las moléculas clase I son expresadas en todas las células nucleadas, mientras que las
moléculas clase II únicamente en las APC profesionales (células dendríticas, macrófagos y
linfocitos B).
2.9. Cada molécula MHC puede presentar solo un péptido a la vez, ya que tiene una única
hendidura o bolsillo de unión para el antígeno.
2.10. Sin embargo, cada molécula de MHC es capaz de presentar muchos péptidos diferentes.
Se dice que tiene una “amplia” especificidad para la unión a péptidos: cada molécula puede
unir muchos, pero no todos los posibles péptidos.
2.11. Las moléculas MHC se unen solo a péptidos y no a otra clase de antígenos. Esta es la
razón por la cual los linfocitos CD4+ y CD8+ solo reconocen y responden a antígenos
proteicos.
2.12. Las moléculas MHC se unen al péptido durante su biosíntesis y ensamblaje en el interior
de la célula. De esta forma las moléculas MHC podrán unir péptidos de microbios que
están en el interior de las células.
2.13. Las moléculas MHC I adquieren los péptidos de proteínas citosólicas y moléculas de clase
II de proteínas en vesículas intracelulares.
30
3.2. Las APC profesionales toman las proteínas antigénicas extracelulares presentes en
patógenos extracelulares y las internalizan en vesículas, luego estas proteínas son
procesadas y asociadas a moléculas MHC clase II.
3.3. Por otro lado, las proteínas antigénicas intracelulares presentes en el citosol de las APC, y
en general de todas las células nucleadas, son procesadas y asociadas a moléculas MHC
clase I; pero solo las APC pueden presentar estos antígenos eficientemente.
31
3.5.7. Durante su viaje a la membrana externa, estos complejos pueden ser interceptados por
endosomas, pero debido a la estabilidad del complejo ya no es degradado por enzimas
del endosoma.
32
5. Los linfocitos T están dotados de receptores específicos para el antígeno, denominados
Receptores del Linfocito T o TCR (del inglés “T cell receptor”).
6. Durante la respuesta inmunitaria, los linfocitos T cooperadores activan a otros tipos
celulares a través de la liberación de citocinas, mientras que los linfocitos T citotóxicas
directamente eliminan células infectadas o dañadas.
7. Los linfocitos T cooperadores expresan en la superficie de la membrana celular la molécula
CD4, por eso también se les conoce como Linfocitos T CD4+. Mientras que los linfocitos T
citotóxicos expresan en la superficie de la membrana celular la molécula CD8, por eso
también se les conoce como Linfocitos T CD8+.
33
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE – SESIÓN 3
Las siguientes actividades de aprendizaje serán desarrolladas y presentadas en grupo durante
la siguiente clase (sesión teórica del 31 de agosto y 01 de setiembre) de acuerdo a las
instrucciones descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la
Asignatura.
ACTIVIDAD 1:
ACTIVIDAD 2:
34
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres.
Documento Nº 4
Objetivo de la Sesión:
Identificar los principales componentes moleculares del reconocimiento del antígeno por
linfocitos T, analizando los mecanismos de activación durante este proceso, a fin de reconocer
su importancia en la activación efectiva de la inmunidad adaptativa contra los patógenos.
I. Introducción.
1. Los Linfocitos T se originan en la médula ósea (MO) a partir de células madres o “stem
cells”, las cuales se diferenciarán primero en células progenitoras linfoides, y después en
linfocitos inmaduros pro-T.
2. Los linfocitos inmaduros pro-T abandonan la MO y entran a circulación sanguínea, y por
esta vía pueden llegar al Timo donde completarán su maduración. Estos linfocitos se
caracterizan porque no presentan TCR, ni expresan moléculas CD4 o CD8 (es decir son
triple negativos TRC- CD4- CD8-).
3. Al proceso de maduración del linfocito T en el Timo también se le llama “educación tímica”
o “selección tímica”, debido a que en este órgano los linfocitos T maduran y se diferencian
en linfocitos T colaboradores o linfocitos T citotóxicos, y adquieren un TCR capaz de
reconocer antígenos propios de extraños.
4. En el timo se encuentran abundantes células nodrizas, llamadas así porque ayudarán a los
linfocitos a madurar y diferenciarse.
5. Durante este proceso de maduración en el Timo, el linfocito T sufre cambios en su
estructura, tales como: Recombinación somática y expresión de genes del TCR,
proliferación, selección tímica y adquisición de fenotipo de madurez y capacidades
funcionales.
6. Cuando el linfocito pro-T entra en la corteza del Timo se diferencia en:
6.1. Primero se diferencia en linfocito pre-T, que se caracteriza porque empieza a recombinar
sus genes de TCR (conocido como receptor pre-T)
35
6.2. Luego se diferencia en Linfocito T CD4+ CD8+ TCR+, que se caracterizan porque
expresan simultáneamente las moléculas CD4 y CD8 y un TCR αβ. Sin embargo, algunos
linfocitos pre-T pueden diferenciarse en linfocitos T con TCR γδ que no expresan
moléculas CD4 o CD8.
8. Los linfocitos T que no cumplan con las condiciones de selección positiva y negativa son
eliminados en el Timo por apoptosis.
9. Al final de la selección tímica los linfocitos se encuentran diferenciados y abandonan el
Timo como LT maduros vírgenes, que pueden ser:
9.1. LT cooperadores o LT CD4+ TCR+αβ, que pueden reconocer antígenos unidos a MHC
clase II.
9.2. LT citotóxicos (LTC) o LT CD8+ TCR+αβ, que pueden reconocer antígenos unidos a
MHC clase I.
10. Los LT maduros vírgenes entran a la circulación y se alojan principalmente en los órganos
linfoides periféricos, y solo cuando las APC profesionales les presenten adecuadamente a
los antígenos peptídicos, estos dejarán de ser vírgenes y se diferenciarán en LT efectores
o activados.
TIPOS DE LINFOCITOS
LT cooperadores
Linfocitos TH1
LT vírgenes LT αβ LT Citotóxicos
Linfocitos TH2
LT efectores LT γδ LT Memoria
Linfocitos TH0
LT Reguladores
36
3. Estructura y función del Complejo de Reconocimiento del Antígeno:
3.1. El TCR-αβ es una molécula proteica heterodimera, conformadas por dos cadenas
polipeptídicas transmembrana, denominadas α y β; ambas unidas covalentemente entre sí
por puentes disulfuro. Cada Cadena esta a su vez constituida por: Dos regiones globulares
unidas a carbohidratos (una región variable (V) amino terminal y una región constante (C)
carboxilo terminal), una región transmembrana hidrofóbica, y una cola citoplasmática corta.
3.2. La expresión del TCR esta codificada por genes. En la cadena α, la región variable está
codificada por los genes V y J, y la región constante está codificada por el gen Cα. En la
cadena β, la región variable está codificada por los genes V, D y J, y la región constante
está codificada por el gen Cβ.
3.3. Las regiones variables de las cadenas α y β del TCR- αβ, forman los sitios de unión para el
antígeno.
3.4. La recombinación de los genes de la región variable hace posible la expresión de un gran
número de TCR- αβ capaces de reconocer una gran diversidad de antígenos.
3.5. La molécula CD3 es una molécula proteica compleja formada por 4 cadenas
polipeptídicas, denominadas γ, δ, ε y ζ.
3.6. Cada una de las cadenas γ, δ y ε presentan una región extracelular grande, una región
transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmática que contiene una
secuencia conservada ITAM (del ingles “Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif”)
rica en Tirosinas. Mientras que la cadena ζ presenta una región extracelular muy corta,
una región transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmática larga que
contiene tres regiones ITAMs.
3.7. Las cadenas γ, δ y ε forman heterodímeros entre sí: γ- ε y δ-ε; mientras que la cadena ζ
forma un homodímero ζ-ζ unidos entre sí por puentes disulfuro.
3.8. La molécula CD3 se une al TCR-αβ no covalentemente a través de cargas iónicas en la
región transmembrana.
3.9. Las moléculas CD3 son idénticas en todos los LT y su función es iniciar la señalización
intracelular a través de fosforilación de las Tirosinas de las regiones ITAMs, razón por la
cual las moléculas CD3 son llamadas moléculas señalizadoras.
3.10. Las moléculas CD4 y CD8 son molécula proteicas de transmembrana que se unen a las
regiones conservadas de las moléculas MHC de clase II y I respectivamente, y ayudan a
mantener el contacto y adhesión entre el LT y la APC, y activan señales bioquímicas
37
intracelulares importantes para el reconocimiento del antígeno; razones por las cuales a
estas moléculas también se las llama moléculas co-receptoras y co-estimuladoras.
Revisar el documento Nº 3.
3.11. La molécula CD4 es un monómero formado por 1 cadena polipeptídica que contiene 4
regiones o dominios extracelulares (D1, D2, D3 y D4) del tipo inmunoglobulina, una
región transmembrana hidrofóbica y una cola citoplasmática larga. Los dominios D1 y D2
se unen a la región β2 de la MHC II.
3.12. La molécula CD8 es un heterodimero formado por 2 cadenas polipeptídicas,
denominadas α y β unidas entre sí por puentes disulfuro. Cada cadena presenta una
sola región o dominio extracelular, una región transmembrana hidrofóbica y una cola
citoplasmática larga. Los dominios extracelulares se unen a la región α3 de la MHC I.
1. La segunda señal para la activación adecuada de los linfocitos T está dada por moléculas
co-estimuladoras, que ayudan a la activación eficaz del antígeno por parte del linfocito T.
2. La señal 1 induce en el LT virgen a la expresión de moléculas CD40L (CD40 Ligando) que
se unen a las moléculas CD40 de la APC activada. Esto aumenta la expresión de B7 y
producción de IL-12 en las APC activadas. Luego estas moléculas B7-1 (CD80) y/o B7-2
(CD86) de la APC activada se unirán a las moléculas CD28 del LT activado.
3. La principal molécula co-etimuladora para LT es la molécula CD28, que induce señales
necesarias que aumentan la respuesta de LT frente al antígeno, incluyendo mayor
sobrevivencia, producción del citocinas como IL-2 y diferenciación de LT vírgenes ene LT
efectores y LT de memoria
4. Otras moléculas denominadas “Moléculas Accesorias” son importantes para la adecuada
activación del LT, como por ejemplo la molécula de adhesión LFA-1 (ó CD11a ó CD18) del
LT que interactúa con la molécula ICAM-1 (ó CD54) de la APC. Estas moléculas accesorias
de adhesión son inducidas después de la “señal 3” (por citocinas).
5. En el siguiente cuadro se muestran las interacciones de estas moléculas de señal 2.
Reconocimiento
del Ag
Señalización
Co-estimulación
Adhesión
1. El reconocimiento del antígeno por el LT, la coestimulación y otras señales dan lugar a la
activación del LT, el cual responde con la secreción de citocinas, proliferación y
diferenciación.
2. Las citocinas son proteínas solubles secretadas por las células, y son responsables de la
comunicación intercelular durante la respuesta inmune innata y adaptativa.
38
3. La citocina más importante producida por LT vírgenes es la IL-2, la cual funciona como un
factor de crecimiento o de activación clonal para el LT. La IL-2 funciona como una citocina
autocrina aumentando la mayor expresión de IL-2R (receptores de IL-2) en la membrana
del LT, permitiendo que el LT se active a si mismo e inicie a la proliferación.
FUENTE
CITOCINA CELULA DIANA EFECTOS
CELULAR
LT Proliferación, producción de citoquinas.
IL-2 LT Células NK Proliferación, activación
LB Proliferación, síntesis de anticuerpos
LB “Switching” al isotipo IgE.
LTCD4+
IL-4 LT Proliferación, diferenciación
Mastocitos
C. Endotelial Activación.
LT Inhibición
LT, FMN Proliferación (fibroblastos)Deposito de
TGF
otros Otras proteínas de matriz extracelular
(reparación de tejido)
FMN Activación
INF-γ LT
C. Endotelial Activación
(IFN II) NK
Todas ↑ moléculas MHC I y II
Neutrófilo Activación
Linfotoxina LT
C. endotelial Activación
IL-5 LT Eosinófilo Activación, producción.
6. De acuerdo al patrón de citocinas del microambiente celular, estas van a estimular a los LT
activados a diferenciarse en Linfocitos efectores que pueden eliminar antígeno o
estimular a otras células del sistema inmune (LT Citotóxicos y LT colaboradores TH1 o
TH2) o a Linfocitos de memoria.
7. Los LTH1 y LTH2 se diferencian en patrón de producción de citocinas. Las citocinas de los
LTH1 inducen la activación de LT colaboradores y LTC, mientras que las citocinas de LTH2
inducen la activación de linfocitos B y la producción de anticuerpos.
8. La IL-12 producida en la inmunidad innata por macrófagos activados por productos
bacterianos o por células dendríticas presentadoras de antígeno, es la citocina clave para
inducir a LT TH1, ya que activan a los linfocitos T, B y NK a producir INF-γ que a su vez
39
activa más macrófagos a producir más IL-12. Citocinas como la IL-4 por el contrario van a
inducir a LTH2.
9. Las citocinas de TH1 y TH2 son excluyentes e inhibitorias mutuamente.
40
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE – SESIÓN 4
Las siguientes actividades de aprendizaje serán desarrolladas y presentadas en grupo durante
la siguiente clase (sesión teórica del 07 y 08 de setiembre) de acuerdo a las instrucciones
descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.
ACTIVIDAD 1:
12. Dibuje la estructura del complejo de reconocimiento del antígeno de los linfocitos T e
identifique sus componentes moleculares.
13. Confeccione un cuadro identificando: Componente celular, moléculas de Señal 2, sus
respectivos ligandos o receptores, y la función que desempeña en el reconocimiento
del antígeno.
14. En un esquema o dibujo identifique las citocinas que intervienen en el reconocimiento
de antígeno y activación del linfocito T, y explique la función de estas citocinas durante
estos procesos.
15. Con un esquema o dibujo explique las diferencias entre la respuesta Th1 y Th2.
16. ¿Cuáles son las moléculas accesorias involucradas con el reconocimiento del antígeno
Y explique en que orden se activan?
17. Busque 2 caricaturas que se relacionen con los linfocitos T y explique dicha relación.
ACTIVIDAD 2:
41
ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA BÁSICA 2007
Facultad de Medicina de la Universidad de San Martín de Porres.
Documento Nº 5
Objetivo de la Sesión:
Analizar el proceso del reconocimiento del antígeno por linfocitos B, identificando los
principales componentes moleculares que participan en este proceso, a fin de
reconocer su importancia en la activación efectiva de la inmunidad humoral.
I. Introducción.
1. La respuesta inmune adaptativa es iniciada con la activación de los linfocitos a través del
reconocimiento específico de los antígenos, dando lugar a su diferenciación en células
efectoras y células de memoria:
1.1 Los linfocitos T (LT), participan en la inmunidad celular, que lleva a cabo su función
efectora por la acción de sus componentes celulares: linfocitos T cooperadores y T
citotóxicos, que actúan frente a antígenos intra o extracelulares de naturaleza proteica.
1.2 Los linfocitos B (LB), participan en la inmunidad humoral, que lleva a cabo su función
efectora a través de los anticuerpos o inmunoglobulinas, moléculas solubles producidas
por los LB, que son capaces de reconocer antígenos extracelulares de naturaleza variada,
como: proteínas, carbohidratos, lípidos y ac. nucleicos.
2. El Linfocito B reconoce a los antígenos a través de su receptor específico denominado
Receptor de la Célula B o BCR (del ingles “B cell receptor”), constituido por moléculas de
inmunoglobulina de membrana (mIg).
3. Cuando los LB reconocen de manera específica algún antígeno, se activan, proliferan y se
diferencian en células plasmáticas capaces de producir anticuerpos.
4. Dependiendo de la naturaleza del antígeno que desencadena la respuesta, el LB puede
responder de dos maneras:
4.1 Respuesta humoral T independiente, cuando el LB puede activarse por si mismo, sin la
ayuda del LT.
4.2 Respuesta humoral T dependiente, cuando el LB necesita la cooperación del LT para su
activación.
1. Los linfocitos B, reciben este nombre debido a que estudios en aves demostraron que el
lugar de maduración de estos linfocitos era un órgano llamado la Bursa de Fabricius.
2. En los mamíferos no existe un equivalente a la Bursa. Todos los estados de maduración
del LB se desarrollan en la medula ósea (MO), luego se distribuyen en los órganos
linfoides periféricos donde completan su maduración y pueden reconocer y responder a
antígenos extraños.
3. Los LB se originan en la MO a partir de células madres o “stem cells”, las cuales se
diferencian primero en células progenitoras linfoides, y luego en los estados de maduración
de linfocitos pro-B, pre-B, LB inmaduro y finalmente LB maduro.
42
4. Durante el proceso de maduración el linfocito B sufre cambios en su estructura, tales como:
adquisición de fenotipo de madurez y capacidad funcional, recombinación y expresión de
genes de Ig (BCR), proliferación y selección del repertorio de LB maduros.
4.1. El marcador mas importante que señala la madurez del LB es la presencia de la molécula
de inmunoglobulina de membrana (mIg) o BCR:
4.1.1. Los precursores linfoides del linfocito B, así como los linfocitos inmaduros pro-B se
caracterizan porque no presentan mIg y se dice que son linfocitos Ig negativos
4.1.2. Los linfocitos inmaduros pre-B expresan bajos niveles de una molécula incompleta de
mIg, la cual es conocida como el pre-BCR.
4.1.3. Los linfocitos B inmaduros expresan niveles bajos de una molécula completa de mIg
de tipo IgM, pero funcionalmente no proliferan ni se diferencian en respuesta a los
antígenos.
4.1.4. Los linfocitos B maduros expresan niveles altos de mIg de tipo IgM e IgD y se dice que
son LB IgD+IgM+. La co-expresión de IgM e IgD está acompañada de la adquisición de
la capacidad funcional del LB y solo entonces podemos hablar de LB maduros que
expresan un TCR funcional.
4.2. La recombinación de genes y expresión del BCR, es un evento clave durante la
maduración del linfocito, se realiza a través de un proceso conocido como recombinación
somática, en el que se generan una gran variedad de linfocitos, que van a expresar mIg o
BCR de diversa especificidad y van a dar lugar a lo que se conoce como el repertorio de
linfocitos B.
4.3. La gran diversidad generada a través del proceso de recombinación somática, podría dar
lugar a linfocitos con capacidad de reconocer una gran variedad de antígenos, incluso
antígenos propios, es por ello que los LB deben ser “evaluados”, antes de abandonar la
MO a través de un proceso de selección:
4.3.1. Selección positiva: Sobreviven solo aquellos linfocitos B que expresen moléculas mIg
funcionales (BCR funcional), es decir solo aquellas células con capacidad de reconocer
antígenos, independientemente de su especificidad.
4.3.2. Selección negativa: Mueren por apoptosis, los linfocitos que expresen mIg o BCR
capaces de reconocer con alta afinidad a antígenos propios. Esta selección negativa
previene de respuestas inmunes potencialmente peligrosas para el organismo.
4.4. Al final de la selección los linfocitos B abandonan la MO como LB maduros vírgenes, entran
a la circulación y se alojan en los órganos linfoides periféricos como LB IgD+IgM+. Si los
LB no encuentran su antígeno específico, ellos morirán. Solo cuando reconozcan antígenos
con alta afinidad dejarán de ser vírgenes y se diferenciarán en LB efectores o activados,
dando lugar a la Respuesta Inmune Humoral.
.
III. Complejo de Reconocimiento del Antígeno (“señal 1”)
43
estructura final de la mIg. Las uniones entre las cadenas son de tipo covalente, a través de
puentes disulfuro.
2.6. La expresión del BCR esta codificada genéticamente. En la cadena H, la región variable
está codificada por los genes V, D, J y la región constante está codificada por el gen Cµ.
En la cadena L, la región variable está codificada por los genes V, J y la región constante
está codificada por el gen Cκ o Cλ.
2.7. La recombinación de los genes que conforman la región variable hace posible la expresión
de un gran número de BCR capaces de reconocer una gran diversidad de antígenos.
2.8. Sin embargo, el dominio citoplasmático del BCR es demasiado corto para poder traducir
una señal de reconocimiento y activación, razón por la cual requiere de otras proteínas
accesorias.
3. Las proteínas accesorias Igα e Igβ, se encuentran unidas entre si por puentes disulfuro.
y conforman el Complejo de Reconocimiento del antígeno al unirse al BCR a través de las
cargas iónicas presentes en la región transmembrana.
3.1. Cada una de las cadenas Igα e Igβ, presentan una región extracelular corta, una región
transmembrana cargada negativamente y una cola citoplasmática que contiene una
secuencia conservada ITAM (del ingles “Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif”)
rica en Tirosinas.
3.2. Las proteínas Igα e Igβ, son idénticas en todos los LT y su función es iniciar la señalización
intracelular a través de fosforilación de las Tirosinas de las regiones ITAMs, razón por la
cual son consideradas moléculas señalizadoras.
4. La activación de los linfocitos B vírgenes tiene lugar en los órganos linfoides periféricos,
cuando el BCR reconoce y se une a antígenos específicos.
COMPLEJO BCR
44
IV. Moléculas de Co-estimulación (“Señal 2”)
1. Además del reconocimiento del antígeno (Señal 1), el LB requiere señales adicionales para
su activación adecuada. Estas señales adicionales representan la segunda señal y están
dadas por las moléculas co-estimuladoras.
2. La principal molécula co-estimuladora para el LB esta dada por un complejo de proteínas
que forman el recetor CR2 del complemento.
3. Este complejo esta formado por el receptor CR2 y las proteínas de membrana CD19 y
CD81. Al complejo CR2-CD19-CD81 se le conoce como el complejo co-receptor del LB.
4. El CR2 tiene afinidad por el componente C3d del complemento, y reconoce al C3d unido a
antígenos microbianos, mientras el CD19 presenta una cola citoplásmica asociada a
moléculas ITAM, que da lugar a la amplificación de las señales de activación.
5. La señal 1 induce a ciertos eventos celulares que preparan al LB para su interacción con el
LT cooperador:
5.1. Aumento de la sobre vivencia del LB por la inducción de genes anti-apoptóticos.
5.2. Aumento de la expresión de moléculas MHC clase II
5.3. Aumento de la expresión de moléculas co-estimuladoras B7-2 (CD86) y/o B7-1 (CD80) que
se unirán a las moléculas CD28 del LT activado, cuando el LB actúe como APC
5.4. Aumento de la expresión de quimiocinas CCR7, que permitirán la migración del LB, para su
interacción con el LT
6. Algunos antígenos, los antígenos T independientes (TI) activan al LB directamente y no
requieren de la interacción con un LT.
7. Los antígenos TI son polisacáridos o glicolipidos que presentan múltiples epitopes
repetitivos en su estructura, lo que facilita el entrecruzamiento de muchas moléculas de
mIg y por tanto favorecen la activación del LB, dando lugar a una respuesta con
características particulares.
8. Los antígenos T dependientes (TD), son los antígenos proteicos. Estos antígenos no
presentan epitopes repetitivos, por tanto difícilmente podrán activar por si mismos al LB.
9. Cuando un LB no es capaz de montar una respuesta frente a un antígeno proteico, su
principal función será entonces internalizarlo, procesarlo y seguidamente presentarlo al LT.
10. Las características más importantes de los antígenos TI y TD se muestran en el siguiente
cuadro.
Antígeno Antígeno
CARACTERISTICAS
Timo-dependiente Timo-independiente
Antígenos poliméricos:
Naturaleza Química Proteínas polisacáridos, glicolípidos, ac.
nucleicos
Características de la Respuesta de Anticuerpos
SI NO
Cambio de Isotipo
IgM IgG, IgA, IgE IgM IgG (IgG2)
Maduración de la NO
SI
Afinidad (muy poco)
Respuesta 2ria NO
SI
(cél. de memoria) (muy poco)
Induce Hipersensibilidad
SI NO
Retardada
45
V. Cooperación del LT
1. Las respuestas frente a antígenos proteicos requieren por lo general de la interacción entre
LB y LT antígeno específicos.
2. El LB actúa como APC, presentando el antígeno procesado al LT. Esta interacción trae
como resultado la activación y diferenciación del LT con la expresión de moléculas de
membrana y secreción de citocinas para una mejor interacción y activación del LB.
3. El LB activado a través de la unión del péptido a su BCR aumenta la expresión de
moléculas co-estimuladoras B7-1 y B7-2.
4. El LT reconoce al complejo peptido-MHC presentado por el LB (Señal 1) y las moléculas
co-estimuladoras B7-1 y B7-2 (Señal 2) a través de su molécula CD 28.
5. El LT activado expresa en su membrana el receptor CD40L (CD40 Ligando) que se une a
las moléculas CD40 del LB, que son expresadas constitutivamente.
6. La interacción CD40-CD40L es clave en la activación del LB:
6.1. Estimula la proliferación y diferenciación del LB a célula plasmática.
6.2. Aumenta la expresión de moléculas co-estimuladoras B7-1 y B7-2.
6.3. Incrementa la activación del LT.
6.4. Promueve el cambio de isotipo, para dar lugar a las diferentes clases de Inmunoglobulinas.
1. El reconocimiento del antígeno por el LT, la coestimulación y otras señales dan lugar a la
activación del LT, que responde con la secreción de citocinas, proliferación y
diferenciación.
2. La citocina más importante producida por LT vírgenes es la IL-2, la cual funciona como un
factor de crecimiento o de activación clonal tanto para el LT como para el LB.
3. Tres citocinas producidas por el LT aumentan la proliferación del LB: la IL-2, IL-4 e IL-5.
4. La IL-6, producida por los macrófagos y LT es un factor de crecimiento para las células
plasmáticas.
5. Es muy importante la acción de las citocinas en el cambio de isotipo, ya que representan el
estímulo para que se produzca la recombinación somática en regiones génicas específicas
para dar lugar a un determinado tipo de inmunoglobulina.
6. En el siguiente cuadro se muestran algunas las citocinas asociadas a los procesos de
cambio de isotipo.
46
VII. Los Anticuerpos: Moléculas efectoras de la inmunidad humoral
1. Los anticuerpos o inmunoglobulinas, son glicoproteínas producidos por los LB, que pueden
ser expresados en membrana o secretados por los LB diferenciados en células
plasmáticas.
2. Los anticuerpos se unen a antígenos específicos durante las fases de reconocimiento y
efectora de la inmunidad humoral:
2.1. En la fase de reconocimiento a través de la mIg o BCR.
2.2. En la fase efectora a través de anticuerpos secretados por los LB diferenciados.
3. Todas las moléculas de anticuerpo secretadas por una célula plasmática, tendrán la misma
especificidad que el BCR que inicialmente fue activado.
4. Todas las moléculas de anticuerpo presentan la misma estructura básica: dos cadenas
pesadas idénticas denominadas cadenas H y dos cadenas ligeras idénticas denominadas
cadenas L.
5. Ambas cadenas presentan una región amino-terminal variable (V), una región carboxi-
terminal constante (C) y se encuentran organizadas en regiones globulares denominados
dominios de Ig.
6. El número de dominios de la región constante varía en los diferentes tipos o isotipos de
anticuerpos.
7. Se conocen 5 isotipos de inmunoglobulinas denominados: IgM, IgD, IgG, IgE e IgA.
8. Las cadenas pesadas H son de diferente clase, dependiendo del isotipo de Ig:
8.1. Las IgM, presentan cadenas H de tipo µ
8.2. Las IgD, presentan cadenas H de tipo δ
8.3. Las IgG, presentan cadenas H de tipo γ
8.4. Las IgE, presentan cadenas H de tipo ε
8.5. Las IgA, presentan cadenas H de tipo α
47
ESTRUCTURA BÁSICA DE IG
Región
Variable
Región
Constante
48
ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE – SESIÓN 5
Las siguientes actividades de aprendizaje serán desarrolladas y presentadas en grupo durante
la siguiente clase (sesión teórica del 07 y 08 de setiembre) de acuerdo a las instrucciones
descritas en la GUIA DE ACTIVIDADES DE APRENDIZAJE publicada por la Asignatura.
ACTIVIDAD 1:
ACTIVIDAD 2:
49