Colangiopatas autoinmunes: cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria - Dra.

Adelina Lozano

CAPTULO 33

Colangiopatas autoinmunes: Cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria

Dra. Adelina Lozano

DEFINICIN La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crnica y autoinmune del hgado, caracterizada por una destruccin progresiva de los conductos biliares (interlobulares y septales) pequeos y medianos y posteriormente del parnquima heptico. Se inicia con una inflamacin (no supurativa) del conducto biliar. Cuando la enfermedad progresa y la inflamacin se expande a los espacios periportales se desarrolla fibrosis heptica y finalmente cirrosis. Etiologa y patogenia La CBP es una enfermedad que est asociada a procesos de tipo autoinmune, mediados por linfocitos T citotxicos. No se conoce una relacin causal entre la CBP y otras enfermedades del hgado, probablemente porque su etiologa es desconocida. En principio, la causa ms aceptada del origen de la enfermedad, sera la expresin de una forma aberrante del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) -en los hepatocitos de los pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP)- lo que altera las caractersticas inmunolgicas de su membrana celular hacindola objetivo para un ataque del sistema inmune propio de cada individuo. El primer dao se produce en los pequeos conductos biliares por efectos inmunolgicos mediados por las clulas T citotxicas. Tambin se desarrolla un infiltrado inflamatorio linfocitario alrededor de las zonas afectadas. Estos hepatocitos alterados, al ser objeto del ataque

de los linfocitos T citotxicos, alteran las membranas celulares y por lo tanto se modifican los mecanismos de transporte de cidos biliares, lo que produce la colestasis, caracterstica de la cirrosis biliar primaria (CBP). No es posible descartar otros factores involucrados en el desarrollo de la cirrosis biliar primaria: Factores ambientales: En regiones rurales, la prevalencia de CBP fue de 3,5/100 000, y en regiones industrializadas aument a 14,4/ 100 000. Factores bacteriolgicos: En pacientes con CBP se han detectado las llamadas formas R de E. coli, en tanto que en la poblacin normal estas formas se detectan slo en 1 de cada 20 personas. Hay muchas otras sospechas de que hay factores bacteriolgicos involucrados en esta enfermedad. Leucotrienos: En pacientes con CBP se ha encontrado un aumento de los leucotrienos, importantes mediadores de la inflamacin. Toxinas y cidos biliares txicos: Variadas toxinas, as como los cidos biliares ms apolares parecen tener responsabilidad en el desarrollo de la CBP. CUADRO CLNICO La cirrosis biliar primaria (CBP) afecta a mujeres entre 25 y 40 aos en ms del 90% de los casos. Los signos y sntomas que presenta un paciente que sufre de cirrosis biliar primaria (CBP) son los siguientes:

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Prurito (el que puede aparecer aos antes

de la ictericia)

Transaminasas normales o moderadamente

elevadas en las primeras etapas de la enfermedad, indicando dao del parnquima heptico

Fatiga. Ictericia (en los estadios ms avanzados de

la enfermedad)

Xantelasmas en los prpados y/o xantomas. Sndrome de mala absorcin (deficiencia de

cidos grasos esenciales y vitaminas liposolubles)

Elevadas concentraciones sricas de colesterol Elevados niveles de IgM srica Anticuerpos antimitocondriales (AMA)
positivos (+), especialmente su fraccin M-2

Bilirrubinuria (bilirrubina en la orina dndole

el caracterstico color caf) Existen adems otros desrdenes autoinmunes asociados con frecuencia a la CBP La prevalencia de desrdenes autoinmunes encontrados en asociacin con la CBP es reportado en grandes series, tales como: 1. Disfuncin tiroidea 2. El sndrome Sicca (xeroftalmia, xerostoma, caries dental, disfagia, traqueobronquitis, y dispareunia) es encontrado en el 70% de los pacientes con CBP. 3. Sndrome de CREST (cutis calcinoso, fenmeno de Raynaud, dismotilidad esofgica, y telangiectasia). 4. Sndrome de Raynaud. 5. El factor reumatoide est presente en el 25% de los pacientes con CBP, aunque la Artritis reumatoidea es menos comn. 6. La enfermedad celiaca, frecuentemente asintomtica est presente en el 6% de los pacientes con CBP

Heces claras Eritema palmar Signos de hipertensin portal

Figura 1. Manifestaciones clnicas de la CBP

DIAGNSTICO Los exmenes de laboratorio presentan las siguientes alteraciones: Todos los parmetros clnicos y de laboratorio antes sealados conducen a un diagnstico tentativo de CBP - la inmunoserologa - en especial la determinacin de anticuerpos antimitocondriales (AMA), es de particular importancia, ya que ellos son positivos en el 90% a 95% de los casos. Un resultado positivo para AMA y la presencia de elevados niveles sricos de las enzimas marcadoras de colestasis son habitualmente la prueba de la enfermedad. La CBP se clasifica histolgicamente en 4 estadios diferentes (I al IV). Estos estadios

Fosfatasa alcalina muy elevada Bilirrubina srica normal y tardamente

elevada

Gama GT elevada Isoenzima heptica de la fosfatasa alcalina

elevada

GLDH (enzima marcadora mitocondrial)

elevada

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concerniente al estadio evolutivo de la enfermedad. Sntomas iniciales como la fatiga y el prurito -leves y transitorios- no son patognomnicos de la enfermedad.
Tabla 1. Caractersticas de la cirrosis biliar primaria

PCRE = Pancreato colongiografa retrograda endoscpica. AMA = Anticuerpos antimitocondriales. ANA = Anticuerpos antinucleares.

Figura 2. Algoritmo Diagnstico de CBP

pueden ser observados simultneamente en diferentes zonas del hgado de un paciente. Las principales caractersticas histolgicas de cada estadio son las siguientes: Etapa I: Infiltrado linfoplasmacelular de los espacios porta. Producen la destruccin del epitelio biliar y de la lmina basal. Etapa II: En la periferia de los espacios porta infiltrados se inicia una proliferacin de los canalculos biliares pequeos y de los conductillos. Etapa III: Los espacios porta se esclerosan. Comienza la necrosis del hepatocito. Etapa IV: La necrosis se desarrolla en los espacios septales del tejido conjuntivo. Comienza la cirrosis. Los cambios histolgicos son focales y no suceden simultneamente, es difcil que exista una correlacin entre los signos clnicos y los histolgicos. Las biopsias hepticas pequeas pueden ser engaosas, especialmente en lo

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Como toda enfermedad autoinmune, es muy importante y a veces difcil diferenciar la cirrosis biliar primaria (CBP) de la hepatitis autoinmune y de colangitis esclerosante primaria (CEP). TRATAMIENTO Todos los pacientes con CBP con bioqumica anormal del hgado deberan ser considerados para tratamiento.

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Tratamiento con cido ursodeoxiclico La destruccin de los conductos biliares conduce a la retencin de los cidos biliares hidrofbicos dentro de las clulas del hgado y esto parece contribuir ms al deterioro de las funciones del hgado observado en pacientes con CBP. El tratamiento con cido ursodeoxiclico cambia el pool de sales biliares hidrofbicas por el de sales hidroflicas menos citotxicas y menos detergentes. Tambin se le ha atribudo un rol inmunomodulador. Cuatro grandes e importantes estudios doble ciego, relacionados con el tratamiento con cido ursodeoxiclico, de pacientes con CBP han sido realizados (Combes et al.; Heathcote et al.; Lindor et al. y Poupon et al.). En ellos se demuestra ampliamente las ventajas de los pacientes tratados con AUDC comparativamente con aquellos tratados con placebo, en tiempo de sobrevida, mejora de los sntomas y tiempo libre de trasplante heptico. La historia natural de la CBP ha mejorado en las ltimas dcadas, La mayora de los pacientes asintomticos en los estadios I y II responden al cido ursodeoxiclico (AUDC). Su tiempo de sobreviva despus de recibir AUDC por 20 aos es similar a la de la poblacin control saludable. Los pacientes con estadios III y IV de la CBP no responden tan bien al AUDC y tratamientos adicionales son necesarios. En la experiencia de algunos autores la prednisona, colchicina y el metotrexate han permitido beneficios adicionales a los pacientes que no respondieron completamente al AUDC. La dosis diaria de cido ursodeoxicolico (AUDC) en pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP) flucta de 13 a 15 mg/kg de peso/da. Algunos estudios han usado hasta 20 mg/kg/da en los pobres respondedores. La duracin del tratamiento con AUDC es de por vida o hasta el trasplante heptico. Existen en la evolucin natural de la enfermedad complicaciones como el prurito y osteoporosis que ameritan terapia adicional a la enfermedad de fondo. Trasplante de hgado: La CBP es una indicacin para trasplante heptico, se debe recomendar el trasplante

por falla heptica, osteoporosis severa o prurito intratable. La posibilidad de recurrencia de enfermedad en el hgado trasplantado es rara. PREVENCIN No hay forma de prevenir esta enfermedad, los exmenes en pacientes asintomticos y en chequeos mdicos deben incluir las pruebas de enzimas hepticas con el fin de diagnosticar esta enfermedad lo ms temprano posible para iniciar tratamiento en los estadios iniciales, sta es la nica manera de mejorar el pronstico. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA DEFINICIN La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad heptica colestsica crnica, que produce inflamacin y fibrosis de los conductos biliares intra y/o extrahepticos, evolucionando a cirrosis y tiene un riesgo elevado de desarrollar colangiocarcinoma. Existe una fuerte asociacin con la enfermedad inflamatoria intestinal (80 a 90% de los casos), la etiologa es desconocida pero la causa autoinmune parece ser la responsable. ETIOLOGA La colangitis esclerosante primaria (CEP) se produce -probablemente- por procesos autoinmunes. Se distingue una CEP, en la que se discute si la colitis ulcerosa juega un papel etiolgico: 1. El 70% de los pacientes es portador de una colitis ulcerosa y puede precederla por aos. 2. Ocasionalmente hay agrupacin familiar de ambas. 3. Se describe asociacin con antgenos de histocompatibilidad HLA-B8 y HLA-D3. 4. Se ha postulado que el aumento de permeabilidad propio de la colitis ulcerosa, promueve la absorcin de endotoxinas y toxinas bacterianas, las que alcanzaran el hgado va porta. Sin embargo, quedan preguntas sin responder: Cmo puede la CEP preceder por aos a la

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colitis ulcerosa? Por qu hay colitis ulcerosa sin colangitis esclerosante? y Por qu la proctocolectoma no hace regresionar la colangitis esclerosante?. CUADRO CLNICO La colangitis esclerosante primaria (CEP) se presenta como una dilatacin alternada de los canalculos biliares, con estenosis en forma de cuentas de un rosario, estructuras responsables de la colestasis obstructiva con ataques inflamatorios recurrentes que manifiestan estos pacientes. Posteriormente se presenta una obstruccin biliar y cirrosis biliar. La colangitis esclerosante primaria (CEP) afecta preferentemente a los hombres jvenes (sobre 25 aos), a diferencia de la poblacin afectada por la CBP que es predominantemente femenina. Es una enfermedad progresiva que se caracteriza por presentar los siguientes signos y sntomas:

endoscpica (PCRE), la cual detecta las estrecheces y dilataciones de los conductos biliares intra y extrahepticos.

Prurito que precede a la ictericia por largo

tiempo

Figura 3. PCRE, se observan las estrecheces y dilataciones de la va biliar intra y extraheptica

Ictericia Fatiga Hepatomegalia Signos de hipertensin portal ms tardamente.

En consideracin de sus sntomas clnicos, la CEP es muy parecida a la Cirrosis Biliar Primaria. Un cuadro tpico de CEP, presenta en los exmenes de laboratorio las siguientes caractersticas: DIAGNSTICO El diagnstico de CEP suele basarse en una combinacin de antecedentes clnicos y alteraciones bioqumicas, radiolgicas e histolgicas. En el 25% de los pacientes se observa hipergammaglobulinemia y frecuentemente se observan niveles elevados de varios anticuerpos inespecficos, en particular los anticuerpos antineutrfilos perinucleares citoplasmticos (pANCA) que aparecen en el 33-88% de los casos. Estos anticuerpos (tambin llamados pANNA) se encuentran en el 60-87% de los pacientes con colitis ulcerativa, en el 5-25% de los pacientes con enfermedad de Crohn, en el 50-90% de los pacientes con hepatitis autoinmune y en el 5% de los pacientes con cirrosis biliar. Histolgicamente, la CEP se caracteriza por la inflamacin fibrosa. Las biopsias muestran reas de colangiectasia con obliteracin fibrosa de los conductos biliares intrahe-

Fosfatasa alcalina muy elevada G Glutamiltranspeptidasa elevada. Leucina aminopeptidasa (LAP) elevada Transaminasas levemente elevadas (1,5
veces el valor normal)

Bilirrubina srica elevada, se incrementa

junto a la progresin de la enfermedad El mtodo mas importante para el diagnstico es la pancreato colangiografa retrgrada

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pticos. Desde un punto de vista histolgico, la enfermedad se clasifica en cuatro estadios: 1. Hepatitis o colangitis portal; 2. Hepatitis o fibrosis periportal; 3. Necrosis y fibrosis septal 4. Cirrosis Los pacientes asintomticos pueden ser descubiertos al presentar valores elevados de colestasis en un chequeo de pruebas hepticas. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL La visualizacin del tracto biliar es esencial para el diagnstico de la CEP. La prueba ms utilizada es la PCRE. Los hallazgos tpicos de la colangiografa son constricciones mltiples alternando con engrosamientos que afectan a los conductos biliares tanto intra como extrahepticos. El 20% de los pacientes tienen slo constricciones intrahepticas mientras que los que muestran constricciones extrahepticas solo ascienden al 5%. La colangiografa por resonancia magntica, introducida recientemente es bastante sensible y especfica para la deteccin de la CEP. Los criterios de diagnstico de la CEP incluyen la ausencia de un trauma quirrgico previo del tracto biliar, la ausencia de clculos biliares, la estenosis generalizada del tracto hepatobiliar y una enfermedad maligna. A este respecto, una de las complicaciones ms caractersticas y al mismo tiempo fatales de esta enfermedad es el desarrollo de colangiocarcinoma, que en ocasiones puede ser difcil de diferenciar de una estrechez biliar inflamatoria. Se requiere de un endoscopista entrenado en PCRE que realice cepillado de toda estenosis crtica o dominante en un paciente con CEP para descartar un colangiocarcinoma. La CEP debe distinguirse de otros desrdenes hepatobiliares que se presentan con colestasis crnica tales como la CBP (los pacientes con CEP tienen AMA negativos y alteraciones de la PCRE), la colestasis inducida por frmacos (existe el antecedente de ingesta de frmacos y la PCRE es normal), la hepatitis alcohlica, la hepatitis de origen autoinmune (se debe considerar

que tambin puede tratarse de un sndrome de sobreposicin de CEP/HAI) y la hepatitis viral. TRATAMIENTO No hay tratamiento especfico para la CEP. Se han probado numerosos frmacos antiinflamatorios e inmunosupresores y se han intentado procedimientos endoscpicos combinados con terapias farmacolgicas. Sin embargo, ninguno de estos procedimientos ha sido capaz de cambiar la historia natural de la enfermedad. Los corticosteroides han mejorado la calidad de vida y prolongado la supervivencia en algunos estudios. Sin embargo, entre lo frmacos ms prometedores se encuentran el tacrolimus y el cido ursodeoxiclico en dosis de 20-30 mg/kg que se estn estudiando en estudios clnicos ms amplios. El tratamiento con cido ursodesoxiclico no debe ser aislado, se requiere adicionalmente de la dilatacin endoscpica de las estructuras biliares, o en ocasiones un tratamiento conjunto con antibiticos para evitar infecciones. En el momento de interrumpir el tratamiento con cido ursodeoxiclico en pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP), la mejora observada de los parmetros bioqumicos se detiene, y comienza nuevamente el incremento de sus valores sricos, indicando que el proceso contina. El tratamiento definitivo de la colangitis esclerosante primaria avanzada es el trasplante de hgado, con resultados similares a los que se obtienen en trasplantes practicados por otras enfermedades hepticas. Una contraindicacin para el trasplante heptico es la presencia de colangiocarcinoma, pues la tasa de recurrencia de esta neoplasia en el hgado trasplantado es inaceptablemente alta. El ndice de supervivencia es del 88% a los 4 aos. PREVENCIN No existe manera de prevenir la CEP, lamentablemente ningn tratamiento por ms precoz que este sea iniciado ha demostrado mejorar el pronstico de estos pacientes.

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BIBLIOGRAFA SELECCIONADA
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