Farmacología Reacciones Adversas A Los Medicamentos 2007

Reacciones adversas al medicamento y Farmacovigilancia
Ren Castillo Flores Licenciado Universidad de Chile Docente Universidad Santo Toms
Vistanos Cursos en Salud www.CapacitacionesOnline.com
Diplomado Salud Familiar de la UFRO

Diplomado en Docencia Universitaria de la UST Diplomado Investigacin Clnica y MBE U. de Chile
Diplomado Geriatra y Gerontologa de la PUC
Historia
Desde mediados de los cuarenta la prctica mdica ha cambiado radicalmente:
Antibiticos, drogas cardiovasculares, neurolgicas, antineoplsicas, psiquitricas, respiratorias, cutneas,AINE, ansiolticos e hipnticos.
A diferencia de los medicamentos del primer cuarto de siglo, estos pueden modificar profundamente la fisiologa del organismo.
EU-Lic. Rene Castillo Flores
www.CapacitacionesOnline.com
Innovares Capacitacin
Historia
Se
emplean
en
el
mundo
ms
de
10.000
productos
farmacuticos con finalidades teraputicas.
El consumo de medicamentos a nivel mundial se ha triplicado

estos ltimos 10 aos.
La explosin teraputica a llevado a grandes avances, pero
este progreso se ha acompaado tambin de accidentes,

obligando a una mayor seguridad en la administracin.
Historia
47 aos para descubrir que la Amidopirina
era capaz de producir RAM graves

(depresor de la medula osea).
A principios de los 70 el desastre teraputico con la Talidomida, provoc una epidemia de focomelia entre las madres que la tomaron durante el embarazo.
Focomelia por Talidomida
Historia
Nueva percepcin respecto al riesgo de los medicamentos.
Modificacin de la legislacin de los diferentes pases.
Formacin de los Comits de seguridad de Medicamentos.
La OMS crea el Centro Mundial de Monitoreo de Medicamentos, centralizando la informacin sobre seguridad de estos.
Cmo definimos reaccin adversa?
RAM es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administracin de un frmaco a las dosis normales utilizadas en la especie humana, para la profilaxis, el
diagnstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificacin de una funcin fisiolgica
Cul es la Importancia de las RAM?
Frecuente causa de abandono de la medicacin.
Disminuyen la adhesin al tratamiento.
Aumento de los costos econmicos globales.
Aumentan la duracin y el costo de la internacin*.
Deterioran la calidad de vida, la relacin mdico paciente
(*) JAMA 1997; 277 : 301-306
Cul es la Importancia de las RAM?
10 al 20% de los pacientes ingresados al hospital presentan RAM 0,24% al 0,9% muertes por RAM
Incidencia creciente pacientes presentan algn tipo de RAM
Factores de riesgo de RAM
Historia previa de RAM.
Edades extremas (neonatos, ancianos)
Polifarmacia
Patologas previas o concomitantes: hepticas, renales, cardacas (afectacin del clearance).
Dosis empleada.
Factores de riesgo de RAM

Factores genticos: Relacin entre polimorfismo y las RAM. Glucosa 6 Fosfato deshidrogenasa (G6PD) y N-Acetiltransferasa Polimorfismo de los transportadores de medicamentos
Polimorfismo de las enzimas metabolizadoras Polimorfismo en los receptores o blanco de los medicamentos Gnero
Medicamentos ms frecuentes de RAM
Drogas cardiovasculares
AINES
Antimicrobianos
Clasificacin de las RAM

Existen dos tipos de reacciones adversas:
Reaccin adversa tipo A
Reaccin adversa tipo B

Reaccin adversa tipo A:
El episodio se debe al mecanismo de accin del medicamento. Si se trata la HTA y el efecto es que el paciente se desmaya o sufre un infarto agudo de miocardio por baja de la presin en los vasos cardacos.
Alrededor de 75% de todas las reacciones adversas se deben a este tipo de mecanismo.
Estas reacciones se reconocen con mayor facilidad.

Reaccin adversa tipo B:
La reaccin tiene su origen en que el medicamento estimula el sistema inmune. Al estimular el sistema inmune, ocurre una serie de episodios que pueden llevar a la destruccin del cuerpo. (shock anafilctico). Numerosas enfermedades se originan en el sistema inmune estimulado por medicamentos. Todos saben que la formacin de leucocitos, eritrocitos, monocitos se puede medir en sangre, pero la misma reaccin ocurre tambin en el pulmn y lleva a fibrosis, a sndrome de distrs respiratorio agudo.
A nivel cardaco, se puede producir miocarditis, pericarditis; en el cerebro se puede presentar encefalitis; en el tejido conectivo puede aparecer miositis, etc.
Clasificacin y Mecanismo de las RAM
Frecuencia
75%
25%
Reacciones adversas no relacionadas con la dosis Mecanismos inmunolgicos

Clsicamente se diferencian cuatro tipos:
Reacciones de tipo I De carcter anafilctico o de hipersensibilidad inmediata.
Reacciones de tipo II De carcter de carcter citotxico.
Reacciones de tipo III Por inmunocomplejos
Reacciones de tipo IV Hipersensibilidad diferida.
a) Reacciones de tipo I
De carcter anafilctico o de hipersensibilidad inmediata.
El frmaco reacciona con anticuerpos IgE fijados a clulas, en general mastocitos o leucocitos basfilos. Esta reaccin provoca mecanismos de liberacin de mediadores endgenos: histamina, 5-HT, cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos, etc.).
Clnicamente se manifiestan en forma de urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock anafilctico.
a) Reacciones de tipo I
De carcter anafilctico o de hipersensibilidad inmediata.
Algunos frmacos, como los contrastes radiolgicos, desencadenan reacciones clnicamente idnticas a las reacciones alrgicas, sin que exista un mecanismo inmunolgico en su produccin.
Penicilina
Vacunas
b) Reacciones de tipo II
De carcter de carcter citotxico.
Los anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA)
interactan con el hapteno farmacolgico que se

encuentra unido a la membrana de una clula, por lo general un hemate, una plaqueta o un leucocito
Se
suma
el
complemento
que
es
activado y produce la lisis celular.
Se
producen,
por
consiguiente,
hemlisis,
trombopenia o agranulocitosis. Penicilina Quinidina Sulfonamidas Metildopa.
c) Reacciones de tipo III

Por inmunocomplejos
El anticuerpo IgG- IgM se combina con el hapteno farmacolgico en la propia circulacin
Puede aparecer desde unas horas despus de la administracin del frmaco hasta varias semanas despus, lupus eritematoso, vasculitis, anemia hemoltica, (agranulocitocis, prpura trombocitopnica).
Enfermedad del suero

Penicilina. Hidralazina. Procainamida Isoniacida. Fenitoina.
c) Reacciones de tipo IV
Hipersensibilidad diferida.
Mediada por linfocitos T
El hapteno farmacolgico sensibiliza a linfocitos que se infiltran en los tejidos.
Cuando el linfocito entra en contacto con el antgeno, desencadena una reaccin inflamatoria tisular.
A ste pertenecen las dermatitis por contacto y
fotodermatitis.
Otras reacciones a medicamentos

Reacciones dermatolgicas retardadas
Ejemplos de agentes causales:
Penicilinas.
Sulfonamidas.
Exantema macropapular, morbiliformeo eritematoso.
Dermatitis exfoliativa.
Reacciones de fotosensibilidad.
Eczema.
Otras reacciones a medicamentos.

Reacciones de hipersensibilidad heptica
Reacciones de necrosis hepatocelular o de hepatitis.
Reacciones colestticas.
Ejemplos de agentes causales
Halotano
Sulfonamidas
Fenotiacinas
Fenitoina
Isoniacida

Reacciones de hipersensibilidad pulmonar: Ejemplos de agentes causales:
Neumonitis alveolar o intersticial.
Nitrofurantoina.
Neumonitis con fiebre, exentema y eosinofilia.
Sulfasalazina.

Generalmente desaparece en menos de 48 hrs. de haber suspendido el agente causal.
Meningitis asptica
AINES.
Agentes causales:
Medios de contrastes Radiolgicos.
Anti-CD3.
Manifestaciones Clnicas Cutneas
Erupciones exantemticas Urticaria y Angioedema Dermatitis por Contacto Exantema fijo Eritema multiforme
Sndrome de Stevens-Johnson.
Dermatitis exfoliativa
Fotosensibilidad Erupciones purpricas Vasculitis

Necrlisis epidrmica txica Erupciones tipo eritema nodoso.

ERUPCIONES FIJAS
Pirazolonas o barbitricos Barbitricos
Sulfamidas
Pirazolonas Tetraciclinas Pirazolonas o sulfamidas Meprobamato
21 20 16 11 8 1 1
Manifestaciones EXANTEMA FIJO
Clnicas
Cutneas
Manifestaciones EXANTEMA FIJO
Clnicas
Cutneas
Manifestaciones Clnicas Cutneas EXANTEMA FIJO
Manifestaciones Clnicas Cutneas FOTODERMATITIS
POR VIA TPICA:

Prometazina
POR VIA SISTEMICA:

Sulfamidas
Sulfamidas
Furocumarinas Grupo <<para amino>>
Tetraciclinas
Grupo <<para amino>> Griseofulvina
Nitrofurazona-propilenglicol
Medicacin desconocida
Antihistamnicos
Manifestaciones Clnicas Cutneas DERMATITIS DE CONTACTO
Grupo <<para amino>> Sulfamidas
Algyospray
Antizona spray Neomicina
Cloramfenicol
Danilon spray Linitul Cohortan pomada
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Manifestaciones Clnicas Cutneas SINDROMES DE STEVENS JHONSON LIKE
Pirazolonas o barbitricos
Pirazolonas o meprobamato Barbitricos Sulfamidas
FARMACOVIGILANCIA
Fases de desarrollo de un medicamento
I,II y III: Pre-comercializacin

Nmero pequeo de pacientes, 2.500
ptes tiles para establecer eficacia Establecen seguridad: condiciones ideales. NO detectan RAM poco frecuentes
IV: Postcomercializacin
El nmero de pacientes expuestos
es mayor Poblacin heterognea Farmacovigilancia
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
EVALUACIN PRE-MARKETING
APROBACIN
EVALUACIN POST-MARKETING
FASE I 3 AOS VOLUNTARIOS SANOS
FASE II
FASE III
FASE IV-A
FASE IV-B 8 AOS USO EN POBLACIN GENERAL
FASE IV-C > 10 AOS EFECTOS CRNICOS
3 AOS
PACIENTES SELECCIONADOS
4 AOS
ECC
2 AOS
EXPERIENCIA PRELIMINAR
Efectos adversos esperados Dosis dependientes

Efectos no esperados en algunos pacientes Eventos de hipersensibilidad Idiosincrticos Cncer y otras patologas
Por qu es necesario realizar frmaco-vigilancia?
Los estudios clnicos no permiten establecer con certeza el perfil de seguridad de un frmaco ya que participa un nmero limitado de pacientes
Generalmente oscila entre 500 y 3.000, en circunstancias que las RAM severas tipo B
habitualmente son de frecuencia baja, alrededor de 1 en 2.000 a 1 en 100.000 expuestos, de forma tal que si bien los fenmenos dosis dependiente son bien estudiados Para que se detecte una RAM tipo B es necesario exponer a alrededor de 5.000 sujetos, lo que se alcanza luego de la comercializacin del producto.

Por otra parte, los estudios clnicos se realizan en condiciones
altamente restrictivas: generalmente en sujetos jvenes, sanos, o a lo

sumo con una patologa, y que no estn tomando otros medicamentos.
Las condiciones de uso una vez que el medicamento se comercializa cambian radicalmente, y as se comienza a utilizar con otras indicaciones, se emplea en nios y ancianos, y en pacientes con otras patologas y tratamientos intercurrentes.
Finalmente el tiempo de observacin es bastante corto, y existen reacciones adversas que se manifiestan a largo plazo, como los trastornos degenerativos o neoplasias que se hacen evidentes luego de 10 aos o ms de exposicin.
Quizs la ltima razn que justifique la implementacin de un Programa Nacional de Farmacovigilancia, es que en la actualidad es muy poco lo que conocemos acerca de la respuesta de la poblacin chilena.
La gentica influye en forma considerable tanto en la respuesta teraputica como en el desarrollo de RAM, y evidentemente en nuestro pas, el hbito prescriptor de los mdicos, los hbitos culturales y sociales de los pacientes y nuestra realidad
econmica pas pueden ser muy diferentes e influir notoriamente en estos dos
factores.
Para qu realizar la farmacovigilancia?
El objetivo principal de la farmacovigilancia es la deteccin de RAM tipo B severas en forma precoz, de forma de evitar
desastres como el de la talidomid

Tambin la deteccin de interacciones desconocidas por no
existir
informacin
acerca
de uso
conjunto
con
otros
medicamentos en la fase de pre marketing.
Para qu realizar la farmacovigilancia?
Adems se puede detectar un aumento en la frecuencia de RAM conocidas motivndonos a estudiar la causa que puede estar en una
susceptibilidad aumentada determinada genticamente o en alguna

circunstancia implique un problema en la calidad de un producto. Otro beneficio que aporta el mantener una vigilancia estrecha de las RAM es que permite identificar y evaluar factores de riesgo para el
desarrollo de determinadas reacciones adversas, lo que finalmente

lleva a contribuir a un uso racional y seguro de los medicamentos.
Realidad Chilena
En Chile el Centro Nacional de Informacin de Medicamentos y Farmacovigilancia CENIMEF, fue creado por resolucin N 1093 de 1 de octubre de 1993 del ISP.
Inici la extensin a provincias en 1998, con un lento pero sostenido aumento en el nmero de reportes, lo que es concordante con la experiencia internacional, de que una vez implementados los Programas Nacionales,
Es necesario un trabajo incesante de difusin y motivacin con los profesionales de la

salud, y tambin incorporar estos contenidos en la enseanza de pregrado para obtener generaciones de profesionales que incorporen la notificacin en su prctica diaria.
771
429
187 63 77 80
190
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
Nmero de reacciones adversas notificadas entre enero 1995 y diciembre de 2001, CENIMEF -Chile.
EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitacin
RAM notificadas entre 1995 y 2000 al Programa Nacional de Farmacovigilancia del ISP, segn sistema afectado
Cmo participar?
Notificando las sospechas de reaccin adversa al Centro Nacional de Informacin de
Medicamentos y Farmacovigilancia (CENIMEF) que funciona en el ISP,
Se puede contactar va telfono (56-2) 239 8769 o fax (56-2) 239 8760, o enviando el
formulario tipo por correo que tiene pre-franqueo y por lo tanto es gratuito para el
notificador.
Qu debemos notificar?
Idealmente en una primera etapa y como desconocemos nuestra realidad local, debiramos notificar toda sospecha de RAM, considerando lo limitado
del recurso humano en salud.
Consideramos notificaciones de inters especial todo efecto adverso observado en medicamentos de reciente introduccin al mercado (se considera reciente para estos fines los primeros 8 aos de comercializacin).
Notificaciones de inters especial

Efectos observados en medicamentos de reciente introduccin al mercado Todas las sospechas de RAM graves que sean mortales o que pongan en peligro la vida Provoquen ingreso hospitalario o prolonguen la estada Originen baja laboral o escolar Presenten secuelas o malformaciones Los aumentos de frecuencia de un efecto en particular
Las RAM que tengan un valor cientfico o educativo
Bibliografa
Florez J 3ra. ed. Farmacologa humana. Barcelona: MASSON S.A.;1997:155 -164.
Farmacovigilancia en Chile y el mundo, Rev. chil. infectol. v.19 supl.1 Santiago

2002
El Centro Nacional de Informacin de Medicamentos y Farmacovigilancia
CENIMEF, http://www.ispch.cl/ctrl/cenimef/cenimef.html

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Reacciones adversas al medicamento y Farmacovigilancia

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El consumo de medicamentos a nivel mundial se ha triplicado

La explosin teraputica a llevado a grandes avances, pero

este progreso se ha acompaado tambin de accidentes,

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era capaz de producir RAM graves

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Focomelia por Talidomida

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Modificacin de la legislacin de los diferentes pases.

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Cmo definimos reaccin adversa?

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Cul es la Importancia de las RAM?

Frecuente causa de abandono de la medicacin.

Disminuyen la adhesin al tratamiento.

Aumento de los costos econmicos globales.

Aumentan la duracin y el costo de la internacin*.

Deterioran la calidad de vida, la relacin mdico paciente

(*) JAMA 1997; 277 : 301-306

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Historia previa de RAM.

Edades extremas (neonatos, ancianos)

Patologas previas o concomitantes: hepticas, renales, cardacas (afectacin del clearance).

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Factores de riesgo de RAM

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Medicamentos ms frecuentes de RAM

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Clasificacin de las RAM

Reaccin adversa tipo A

Reaccin adversa tipo B

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Clasificacin de las RAM

Estas reacciones se reconocen con mayor facilidad.

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Clasificacin de las RAM

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Clasificacin y Mecanismo de las RAM

Reacciones adversas no relacionadas con la dosis Mecanismos inmunolgicos

Reacciones de tipo II De carcter de carcter citotxico.

Reacciones de tipo III Por inmunocomplejos

Reacciones de tipo IV Hipersensibilidad diferida.

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Clnicamente se manifiestan en forma de urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock anafilctico.

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activado y produce la lisis celular.

trombopenia o agranulocitosis. Penicilina Quinidina Sulfonamidas Metildopa.