Pautas ticas de Investigacin en Sujetos Humanos: Nuevas Perspectivas

QU HACE QUE LA INVESTIGACIN CLNICA SEA TICA? SIETE REQUISITOS TICOS

Ezekiel Emanuel

Introduccin
Qu hace que la investigacin clnica que involucra sujetos humanos sea tica? El consentimiento informado es probablemente la primera respuesta que ofreceran la mayora de los investigadores estadounidenses, los bioeticistas y los miembros de los Comits Institucionales de Evaluacin (IRB). Tal respuesta refleja la preponderancia de la direccin existente en la conduccin tica de la investigacin y el considerable nfasis de la biotica estadounidense en la autonoma. No obstante, el consentimiento informado no es ni necesario, ni suficiente para que la investigacin clnica sea tica. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la investigacin en situaciones de urgencia o emergencia puede realizarse ticamente sin el consentimiento informado. Adems, muchas de las controversias contemporneas ms contenciosas en cuanto a la tica de la investigacin clnica no incluyen el consentimiento informado. La investigacin clnica en pases en vas de desarrollo, el uso de placebos, la proteccin de las comunidades, la inclusin de nios, etc., no se centra en el consentimiento informado sino en la tica de seleccin de sujetos, una proporcin de beneficios en funcin de riesgos apropiada, el valor de la investigacin a la sociedad, etc. Delineamos un marco de siete requisitos para evaluar la tica de las propuestas de investigacin clnica que hacen ms coherentes y sistemticos los cdigos y las declaraciones tradicionales sobre la investigacin en sujetos humanos. Estos requisitos deben guiar la evaluacin tica de los protocolos de investigacin clnica por los investigadores, los miembros de los Comits de Evaluacin Institucional, las instituciones que financian investigaciones y otros.

Elucidacin sistemtica de estos requisitos ticos.

Por qu la investigacin clnica necesita requisitos ticos especiales? Por qu una buena investigacin cientfica no es suficiente por s sola? No equivale la buena ciencia a buena tica? Todas stas constituyen interrogantes comunes, especialmente por parte de los investigadores clnicos. El objetivo principal de la investigacin clnica es generar conocimiento generalizable, que sirva para mejorar la salud y el bienestar y/o aumentar la comprensin de la biologa humana; los sujetos que participan son slo un medio para asegurar tal conocimiento. En consecuencia, en toda investigacin clnica existe el potencial de explotacin al colocar a

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los sujetos de la investigacin en una situacin de riesgo de ser perjudicados en aras del bien de otros. Los requisitos ticos para la investigacin clnica estn dirigidos a reducir al mnimo la posibilidad de explotacin, con el fin de asegurar que los sujetos de investigacin no sean slo usados, sino tratados con respeto mientras contribuyen al bien social. Durante los ltimos 50 aos, las fuentes principales de orientacin tica sobre la realizacin de investigaciones clnicas han sido el Cdigo de Nuremberg (1996 #3), la Declaracin de Helsinki (Asociacin, 1997 #4), el Informe Belmont (Investigacin, 18 de abril, 1974 #2), y las normas del CIOMS ((CIOMS), 1993 #5)*. No obstante, estos documentos se escribieron en respuesta a sucesos especficos y tienden a centrarse en los temas que los instigaron. Por ejemplo, el Cdigo de Nuremberg form parte de la decisin jurdica que conden las atrocidades de los mdicos nazis. La Declaracin de Helsinki se desarroll para remediar las lagunas percibidas en el Cdigo de Nuremberg, especialmente las relacionadas con los mdicos que realizaban investigaciones en pacientes. El Informe Belmont se hizo para proporcionar un marco filosfico a las reglas y reglamentos desarrollados para responder a los escndalos de las investigaciones norteamericanas, como la de Tuskegee y la de Willowbrook. Y, las normas del CIOMS fueron concebidas para abordar la aplicacin de la Declaracin de Helsinki en los pases en vas de desarrollo... (en particular para) ensayos a gran escala de vacunas y medicamentos, especialmente para el SIDA. En consecuencia, los documentos hacen hincapi en ciertos requisitos ticos especficos que tienen relacin con las ocurrencias a las que estaban dirigidos al tiempo que eluden otras. Por ejemplo, gran parte del Informe Belmont y la Declaracin de Helsinki recalcan la importancia de una relacin favorable en la razn de riesgo-beneficio, sin embargo esta no es una pauta separada en el CIOMS. La Declaracin de Helsinki enfatiza la evaluacin independiente de los protocolos de investigacin, mientras que el Cdigo de Nuremberg no lo menciona. En ausencia de una delineacin sistemtica de los requisitos ticos universalmente aplicables y necesarios para la investigacin clnica, los investigadores, los miembros del IRB, los patrocinadores y otros carecen de un marco coherente y racional mediante el cual puedan asegurar que las propuestas clnicas de investigacin son ticas. Hay siete requisitos ticos que s proporcionan un marco sistemtico y racional para determinar si la investigacin clnica es tica (ver Cuadro 1). Estos requisitos estn hechos para guiar el desarrollo y la ejecucin de los protocolos y su revisin, no para evaluar la tica de las acciones individuales de un investigador, ni mucho menos la empresa de investigacin clnica en su totalidad. Mientras que ninguna de las normas tradicionales -Cdigo de Nuremberg, Declaracin de Helsinki, Informe Belmont o CIOMS- incluyen explcitamente los siete, estos requisitos ticos no contravienen ninguna de sus disposiciones. Por el contrario, estos requisitos esclarecen en forma sistemtica las protecciones fundamentales implcitas en la filosofa bsica de todos estos documentos, aunque no incluyan todos los requisitos enumerados en cada uno. Como tal, estos requisitos estn hechos para ser universales, no limitados como respuesta a una tragedia, escndalo o problema especifico, ni limitado a las prcticas en un pas o por un grupo de investigadores.

Nota de los editores: Hay una nueva revisin que fue ya publicada por CIOMS el ao 2002. Este libro incluye una parte de la traduccin al espaol realizada por el programa Regional de Biotica OPS/OMS.

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1. Valor
Para ser tica, la investigacin clnica debe tener valor, lo que representa un juicio sobre la importancia social, cientfica o clnica de la investigacin (1996 #3) (Freedman, 1987 #11). La investigacin debe evaluar una intervencin que conduzca a mejoras en la salud o al bienestar de la poblacin, realizar un estudio preliminar para desarrollar una intervencin o probar una hiptesis que pueda generar informacin importante acerca de la estructura o la funcin de los sistemas biolgicos humanos, aunque tal informacin no tenga ramificaciones prcticas inmediatas. Esta aseveracin pone el nfasis en los resultados de la investigacin, en cuanto a que tienen probabilidad de promover mejoras en la salud, en el bienestar o en el conocimiento de la poblacin. Algunos ejemplos de investigacin clnica sin valor cientfico ni social incluyen la investigacin clnica que duplica o repite sustancial o totalmente resultados comprobados -que no confirma un estudio en un rea polmica, pero confirma resultados bien aceptados- resultados no generalizables, una hiptesis banal o una en la que la intervencin no puede jams llevarse a cabo en forma prctica aunque sea eficaz (Freedman, 1987 #11). Por qu el valor social o cientfico debe ser un requisito tico? Las razones fundamentales son dos: el uso responsable de recursos limitados y el evitar la explotacin. Hay recursos limitados para la investigacin: dinero, espacio y tiempo. Aunque los presupuestos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y otras organizaciones pudieran financiar todas las solicitudes de investigacin clnica, hacerlo significara desviar recursos de otras valiosas actividades sociales e individuales, como la educacin, mejoras ambientales, mejor sistema judicial, etc. La investigacin clnica no debe consumir los recursos limitados innecesariamente, sin producir resultados valiosos. Ms all de no desperdiciar dinero, espacio y tiempo -que tambin se aplica a la investigacin que no incluye a seres humanos, como la fsica de partculas- hay un imperativo de no exponer a los seres humanos a riesgos y daos potenciales a menos que se espere un resultado valioso. El requisito de que la investigacin debe ser valiosa para ser tica asegura que los sujetos de investigacin no sean expuestos a riesgos sin la posibilidad de algn beneficio personal o social. Requerir que los protocolos de investigacin clnica demuestren algn valor social o cientfico, en trminos absolutos, constituye un requisito mnimo. Sin embargo, una evaluacin comparativa de los beneficios sociales relativos de diferentes protocolos de investigacin clnica -dndole mayor valor a la investigacin clnica que tiene probabilidad de generar mayores mejoras en salud o bienestar dada la condicin que se investiga, el estado de comprensin cientfica, la posibilidad de llevar a cabo la intervencin, etc.constituyen un gran comienzo. Las consideraciones de equidad -necesidad de asignar los escasos recursos con sensatez- justifican tales evaluaciones comparativas de valor. En consecuencia, las comparaciones de valor social son parte integral de la determinacin de las prioridades de financiamiento. Pero, al considerar si un determinado protocolo de investigacin clnica es tico, no si debe ser financiado, la evaluacin se centra apropiadamente en que si ste tiene algn valor social.

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2. Validez cientfica
Incluso una investigacin valiosa puede ser mal diseada o realizada, produciendo resultados cientficamente poco confiables o invlidos. En este sentido, la mala ciencia no es tica: Se puede aceptar como axioma que un estudio con sujetos humanos que ha sido mal o indebidamente diseado, es decir, que no tiene posibilidad de producir hechos cientficos (o sea, observaciones reproducibles) en cuanto al mismo estudio, no es tico... En esencia la validez cientfica de un estudio en seres humanos es en s un principio tico (Rutstein, 1969 #12). Para que un protocolo de investigacin clnica sea tico la metodologa debe ser vlida y prcticamente realizable. O sea, la investigacin debe tener un objetivo cientfico claro, estar diseada usando principios, mtodos y prcticas de efecto seguro aceptados, tener poder suficiente para probar definitivamente el objetivo, un plan de anlisis de datos verosmil y debe poder llevarse a cabo (Asociacin, 1997 #4) (Freedman, 1987 #11). La investigacin que usa muestras, preguntas o evaluaciones estadsticas prejuiciosas, que es de bajo poder, que descuida los extremos o datos crticos, que posiblemente no podra reclutar a suficientes sujetos, etc., no es tica porque no puede generar conocimiento cientfico vlido (Feinstein, 1978 #13). En las palabras de Freedman, validez es una condicin previa una exigencia no negociable (Freedman, 1987 #11). Tambin argumenta que la validez debe ser un requisito previo al valor porque el valor presupone validez. Sin embargo, la determinacin de la importancia de una hiptesis puede y debe hacerse antes e independientemente de los mtodos de investigacin. Una buena interrogante puede ser abordada con tcnicas de investigacin buenas o malas -los malos mtodos de investigacin no le quitan valor a la interrogante, slo invalidan los resultados-. Independientemente, la investigacin puede ser tica slo si es tanto valiosa como vlida. Ambas cosas son necesarias; ninguna de las dos puede ser ignorada. La justificacin de validez como requisito tico recae sobre los mismos dos principios que se aplican al valor: los recursos limitados y el evitar la explotacin. La investigacin invlida es poco tica porque a su vez es un derroche de recursos: investigador, organismo financiador y cualquiera que participe en la investigacin (Freedman, 1987 #11). Ms an, sin validez el estudio no puede generar ningn conocimiento, producir beneficio alguno o justificar el imponer cualquier tipo de riesgo o dao a las personas.

3. Seleccin equitativa del sujeto

La identificacin y seleccin de los sujetos potenciales, que participarn en una investigacin deben ser equitativas. Son cuatro las facetas de este requisito. Una se refiere a asegurar que se seleccionen grupos especficos de sujetos por razones relacionadas con las interrogantes cientficas incluidas en la investigacin (Investigacin, 18 de abril, 1974 #2) (Levine, 1988 #14). Con demasiada frecuencia los sujetos han sido seleccionados,

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especialmente para una investigacin que implicaba riesgos o no ofreca ningn beneficio potencial a los sujetos, debido a que stos eran convenientes o su capacidad de protegerse a s mismos estaba comprometida, aun cuando personas de grupos menos vulnerables igualmente fciles de obtener, podran haber satisfecho los requisitos cientficos de la investigacin. Por ejemplo, se ha sugerido que en algunos de los experimentos de radiacin en seres humanos se seleccionaron como sujetos a nios retrasados mentales en lugar de nios de inteligencia normal, porque era fcil disponer de ellos y eran menos capaces de hacer valer sus derechos (Experimentos, 1996 #15). Una seleccin equitativa de sujetos requiere que sea la ciencia y no la vulnerabilidad -o sea, el estigma social, la impotencia o factores no relacionados con la finalidad de la investigacin- la que dicte a quin seleccionar como probable sujeto. Segundo, una seleccin equitativa de sujetos requiere que a todos los grupos se les ofrezca la oportunidad de participar en la investigacin a menos que existan buenas razones cientficas o de riesgo que restringiesen su elegibilidad (Investigacin, 18 de abril, 1974 #2). La investigacin con potencial de beneficios sustanciales para los sujetos no debera estar reservada slo para grupos favorecidos, los adinerados, los varones, ciertos grupos raciales, etc. Sin embargo, sera justo restringir la participacin de algunos grupos en un protocolo de investigacin clnica, si eso los expusiera a riesgos significativamente mayores. Tercero, la seleccin de sujetos puede considerarse equitativa slo cuando aquellos que se reclutan como sujetos estn en condiciones de beneficiarse si la investigacin proporciona un resultado positivo, como ser un nuevo tratamiento. En este sentido, la seleccin equitativa de sujetos debe tomar en cuenta si los resultados de la investigacin pudieran ser de valor real para los grupos que estn reclutndose para participar en la investigacin. De igual manera, si los resultados de la investigacin tienen la probabilidad de ser aplicados a la salud y el bienestar de grupos especficos, entonces la seleccin equitativa de los sujetos requiere que estos grupos sean elegibles para participar en el estudio a menos que hubieran buenas razones cientficas o algn potencial de dao para excluirlos; la eficiencia no puede anular la equidad en el reclutamiento de sujetos. Por ejemplo, si una droga o procedimiento tiene probabilidad de ser consumido por mujeres o nios si se demuestra que es seguro y eficaz, entonces la equidad requiere que no se les excluya de la investigacin clnica o intervencin del medicamento. En realidad, parte de la razn fundamental de las recientes iniciativas de incluir ms a mujeres, minoras y nios en la investigacin clnica es asegurar que se les incluya como sujetos en la investigacin clnica de las intervenciones que puedan eventualmente recibir. Finalmente, hay una interaccin dinmica entre la seleccin equitativa de los sujetos y la garanta de una razn de riesgo-beneficio apropiada. La seleccin de sujetos debe estar diseada para reducir al mnimo los riesgos para los sujetos a la vez que se maximizan los beneficios sociales y cientficos de los resultados de la investigacin. La elegibilidad de algunos sujetos puede basarse en los objetivos cientficos del estudio, pero, puede que la participacin los ponga en situacin considerable de riesgo de ser afectados o de empeorar su afeccin. De igual manera, algunos sujetos pueden tener una oportunidad significativamente inferior de beneficiarse de la investigacin clnica en comparacin con otros sujetos potenciales. La exclusin de tales sujetos podra considerarse equitativa.

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La seleccin equitativa de sujetos se justifica por el principio de la equidad distributiva, el concepto de que los beneficios y las cargas de la vida social deben ser distribuidos equitativamente. Las personas que asumen los riesgos de ser afectadas deben tambin recibir los beneficios producidos por la cooperacin social y las actividades como la investigacin clnica. Las oportunidades de recibir los beneficios potenciales que son producidos por actividades sociales deben estar abiertas a todos, especialmente a aquellos a los que se les pidi correr el riesgo, en tanto que los riesgos y afecciones no deben ser relegados a los marginados, estigmatizados, indefensos o pobres (Beauchamp, 1994 #16). La esencia de la equidad en la investigacin en sujetos humanos es que la necesidad cientfica gue la seleccin de los sujetos y que los criterios de elegibilidad usados sean los ms amplios posibles compatibles con la interrogante de la investigacin cientfica que se investiga y el intento de reducir al mnimo los riesgos de la investigacin.

4. Proporcin favorable de riesgo-beneficio

La investigacin en sujetos humanos puede implicar considerables riesgos y beneficios. Aunque inherente a la investigacin, el grado de riesgo y beneficio es incierto, con mayor incertidumbre an en las primeras etapas. La investigacin clnica puede justificarse slo cuando: 1) los riesgos potenciales a los sujetos individuales se minimizan, 2) los beneficios potenciales a los sujetos individuales o a la sociedad se maximizan, y 3) los beneficios potenciales son proporcionales o exceden a los riesgos asumidos. Todos los riesgos son sobrellevados por los individuos, si bien pueden resultar en algn beneficio potencial, el beneficio principal es para la sociedad. Por lo tanto, al sopesar los riesgos y los beneficios hay dos comparaciones: 1) riesgos y beneficios potenciales para los sujetos, y 2) riesgos para los sujetos comparados con beneficios para la sociedad. En general, cuanto ms probable y/o severo el potencial de riesgo, mayor debe ser la probabilidad y/o magnitud de los beneficios anticipados; por el contrario, la investigacin que implique menor probabilidad y/o severidad en riesgos potenciales puede tener beneficios potenciales ms inciertos y/o circunscritos. Obviamente, el concepto de proporcionalidad y extralimitacin de los riesgos y beneficios son metafricos. Las personas habitualmente comparan los riesgos y los beneficios por s mismas para decidir si uno excede el otro. La ausencia de una frmula matemtica para determinar cundo el balance de riesgos y beneficios es proporcional no connota que tales juicios sean intrnsecamente fortuitos o subjetivos. Las evaluaciones sobre la calidad de los libros o de las pelculas no son cuantificables, pero tampoco se trata slo de gustos; stas acarrean juicios basados en estndares compartidos. Asimismo, el requerimiento de que el castigo debe concordar con el crimen o las recompensas reflejar la contribucin ha generado normas compartidas sin algoritmos cuantificables. De igual manera, las evaluaciones de los riesgos y beneficios de la investigacin son juicios que pueden implicar normas explcitas basadas en un delineado sistemtico, sobre la base de datos existentes, de los tipos potenciales de daos y beneficios, su probabilidad de ocurrir y sus consecuencias a largo plazo. La determinacin de cundo los riesgos potenciales a sujetos individuales exceden el potencial de los beneficios a la sociedad acarrea comparaciones interpersonales que, tanto

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conceptual como prcticamente, son muy difciles y se acercan mucho a la explotacin. Aunque tal comparacin es inherente a toda investigacin clnica, es particularmente exagerada en la Fase I de la investigacin durante la cual no se espera ningn beneficio para el individuo. Mientras que los individuos por lo general no sopesan cundo los riesgos que corren se traducen en beneficios para la sociedad, los responsables de las polticas habitualmente s hacen tales comparaciones. La exhortacin a acercamientos utilitarios hacia la maximizacin es muy polmica; no existe un marco determinado sobre cmo se deben balancear los beneficios sociales contra los riesgos individuales. No obstante, estas decisiones se toman, y son los investigadores y los Comits de Evaluacin Institucional los obligados a tomarlas. Este requisito incorpora los principios de no-maleficencia y beneficencia, por largo tiempo reconocidos como los principios fundamentales de la medicina, en la investigacin clnica (Beauchamp, 1994 #16) (Levine, 1988 #14). El principio de no maleficencia sostiene que no se debe causar dao a una persona. Esto justifica la necesidad de reducir al mnimo los riesgos de la investigacin. El principio de la beneficencia se refiere a la obligacin moral de actuar en beneficio de otros (Beauchamp, 1994 #16). En la investigacin clnica, esto se traduce en la necesidad de maximizar los beneficios de la investigacin tanto para el sujeto individual como para la sociedad. Se requiere tener la seguridad de que los beneficios exceden los riesgos por la necesidad de evitar la explotacin de las personas.

5. Evaluacin independiente
Los investigadores tienen potencial de conflicto de intereses. Aun los investigadores bien intencionados tienen mltiples intereses legtimos -inters en realizar una buena investigacin, en completar la investigacin rpidamente, en proteger a los sujetos de la investigacin, en obtener financiamiento y en avanzar sus carreras, etc.- . Estos intereses diversos pueden involuntariamente distorsionar y minar sus juicios en lo referente al diseo y la realizacin de la investigacin, al anlisis de los datos, as como a su adherencia a los requisitos ticos (Thompson, 1993 #17). Su deseo de finalizar un estudio rpidamente puede llevarlos a utilizar mtodos cientficos dudosos y de ese modo comprometer la validez de la investigacin, o al uso de sujetos fcilmente disponibles en lugar de aplicar criterios ms justos en la seleccin de stos; su compromiso con el proyecto de investigacin puede conducirlos a enfatizar demasiado los beneficios potenciales y desestimar el potencial de dao a los sujetos. Una manera comn de reducir al mnimo el impacto potencial de ese tipo de prejuicios es la evaluacin independiente, haciendo que la investigacin clnica sea revisada por peritos apropiados que no estn afiliados al estudio y que tengan autoridad para aprobar, enmendar o, en casos extremos, cancelar la investigacin. Una segunda razn para la evaluacin independiente de la investigacin clnica es la responsabilidad social. La investigacin clnica impone riesgos a los sujetos en beneficio de la sociedad. An ms, los presuntos sujetos de futuros proyectos de investigacin son miembros de la sociedad. La evaluacin independiente del cumplimiento con los requisitos ticos, de un estudio o investigacin, garantiza a la sociedad que las personas inscritas para los ensayos sern tratadas ticamente y no slo como meros medios. Con esta evaluacin, los miembros de la sociedad pueden estar confiados de que no se van a beneficiar

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del mal uso de otros seres humanos y que, si se inscriben para la investigacin clnica, sern tratados ticamente. En los Estados Unidos, la evaluacin independiente de los proyectos de investigacin se hace a travs de grupos mltiples: los organismos donantes, las Juntas Institucionales de Revisin locales (IRB), las Juntas de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB). La responsabilidad de la evaluacin de cada requisito no siempre es clara y en algunos casos se superpone. Para las instituciones que reciben apoyo del Departamento de Salud y Servicios Sociales existe un organismo gubernamental, la Oficina para la Proteccin de Riesgos en la Investigacin (OPRR), que supervisa y reglamenta los Comits de Evaluacin Institucional. Hay otras maneras vlidas de garantizar la evaluacin y revisin independiente de los protocolos de investigacin clnica, algunos de los cuales se han probado en otros pases.

6. Consentimiento informado
La finalidad del consentimiento informado es asegurar que los individuos participan en la investigacin clnica propuesta slo cuando sta es compatible con sus valores, intereses y preferencias. Los requisitos especficos del consentimiento informado incluyen la provisin de informacin sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios y las alternativas a la investigacin, una debida comprensin por parte del sujeto de esta informacin y de su propia situacin clnica, y la toma de una decisin libre no forzada sobre si participar o no (Applebaum, 1987 #18) (Faden, 1986 #19). Cada uno de estos elementos es necesario para asegurar que los individuos tomen determinaciones racionales y libres sobre si el ensayo de investigacin se conforma a sus intereses. El consentimiento informado se justifica por la necesidad del respeto a las personas y a sus decisiones autnomas (Investigacin, 18 de abril de 1979 #2) (Levine, 1988 #14; Faden, 1986 #19; Beauchamp, 1994 #16; Applebaum, 1987 #18). Cada persona tiene un valor intrnseco debido a su capacidad de elegir, modificar y proseguir su propio plan de vida. Inscribir a individuos en investigaciones clnicas sin su autorizacin es tratarlos como medios hacia un fin con el cual pudieran no estar de acuerdo, infringiendo de esa forma su valor intrnseco y su autonoma. Permitindole al individuo decidir si -y cmoquiere contribuir a la investigacin, el consentimiento informado respeta a la persona y su autonoma.

7. Respeto a los sujetos inscritos

Los requisitos ticos para la investigacin clnica no concluyen cuando los individuos firman el formulario de consentimiento informado y se inscriben en la investigacin. Los sujetos deben continuar siendo tratados con respeto mientras participan en la investigacin clnica. El respeto a los sujetos inscritos implica al menos cinco actividades diferentes. Primero, el respeto incluye permitir al sujeto cambiar de opinin, a decidir que la investigacin no concuerda con sus intereses o preferencias, y a retirarse sin sancin. Segundo, ya que se recopilar informacin sustancial sobre los sujetos inscritos, su privacidad debe ser respetada administrando la informacin de acuerdo con reglas de

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confidencialidad. Tercero, durante el curso de la investigacin clnica, se pueden obtener datos nuevos, informacin acerca de los riesgos y beneficios de las intervenciones utilizadas. El respeto requiere que a los sujetos inscritos se les proporcione esta nueva informacin. Por ejemplo, cuando los documentos de consentimiento informado se modifican para incluir riesgos o beneficios adicionales descubiertos en el curso de la investigacin, los sujetos inscritos tambin deben ser informados de estos nuevos datos. Cuarto, en reconocimiento a la contribucin de los sujetos a la investigacin clnica, debe haber algn mecanismo para informarlos sobre los resultados y lo que se aprendi de la investigacin clnica. Quinto, el bienestar del sujeto debe vigilarse cuidadosamente a lo largo de su participacin por si experimenta reacciones adversas o suceden eventos adversos severos, a fin de proporcionarle un tratamiento apropiado y, si es necesario, retirarlo de la investigacin. Estas diferentes actividades pueden aparecer como una aglomeracin de protecciones no relacionadas. Permitirle retirarse o proporcionar al sujeto informacin sobre nuevos beneficios y riesgos, puede parecer adecuadamente integral al proceso de consentimiento informado. Sin embargo, muchas personas, especialmente los investigadores y los sujetos, creen que el proceso de consentimiento informado concluye al inscribirse. Esta creencia se ve reforzada por la forma en que la evaluacin independiente generalmente recalca el documento y rara vez analiza el proceso de consentimiento y el tratamiento de los sujetos una vez que son participantes. Por consiguiente, este conjunto de protecciones se entiende mejor como el tratamiento sensible que se debe proporcionar a los sujetos despus de haber firmado los documentos de consentimiento informado. Estas cinco protecciones hacen recordar a los investigadores, a los sujetos, a los revisores y a otros que la investigacin clnica tica requiere que se cumplan los requisitos no slo antes de comenzar la investigacin; este requisito recalca la importancia del monitoreo continuo para velar por los intereses de los sujetos inscritos. El respeto por los sujetos inscritos se justifica por mltiples principios incluida la beneficencia, el respeto por las personas y el respeto a la autonoma. Por ejemplo, permitirle a los sujetos retirarse de la investigacin y proporcionarles la informacin adicional que resulta de la investigacin, son aspectos claves de respeto a su autonoma. La proteccin de su confidencialidad y el monitoreo de su bienestar estn motivados por la beneficencia.

La universalidad de los requisitos.

Estos siete requisitos para que una investigacin clnica sea tica son universales. Estn justificados por valores ticos y principios ampliamente reconocidos y aceptados, con los que deseara ser tratada toda persona razonable -la prevencin de la explotacin, la distribucin equitativa de riesgos y beneficios y cargas, la beneficencia, el respeto por las personas, etc-. (Scanlon, 1999 #20). En verdad, estos requisitos son precisamente los que las personas invocaran para justificar la investigacin clnica si sta fuera cuestionada. No obstante, al igual que las provisiones constitucionales y enmiendas, estos requisitos ticos son declaraciones de valor y procedimiento generales que requieren de una interpretacin prctica y una especificacin que intrnsecamente depender del contexto. Por ejemplo, quien es considerado vulnerable para los criterios de seleccin equitativa de sujetos variar de un lugar a otro. En algunos lugares, los ancianos pueden ser venerables

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y no vulnerables. Mientras que en los Estados Unidos se necesitan esfuerzos especiales para asegurar que las minoras raciales estn adecuadamente representadas en toda investigacin y no slo marcadas para reclutamiento en investigaciones con alto potencial de riesgo, en otros lugares la seleccin equitativa de sujetos puede requerir nfasis en ciertos grupos religiosos o tnicos. La adaptacin de estos requisitos a identidades, adhesiones y tradiciones culturales encajadas en determinadas circunstancias no debilita su universalidad; pues reconoce que cualquier conjunto de requisitos necesita interpretarse y especificarse en contextos especficos y que esto puede ocurrir de diferentes formas compatibles con su filosofa bsica.

El ordenamiento de los requisitos.

Estos siete requisitos han sido presentados en orden cronolgico desde la concepcin de la investigacin clnica a su precisa formulacin y ejecucin. El ordenamiento no es arbitrario; es un orden lxico. No hay ninguna necesidad de considerar los requisitos posteriores a menos que se cumplan los previos. La nica excepcin se refiere a la seleccin equitativa de los sujetos y la proporcin favorable de riesgo-beneficio. Estos dos requisitos deben considerarse juntos, ya que tienen una relacin dinmica y se modifican mutuamente; la razn riesgo-beneficio puede variar entre los diferentes grupos potenciales de sujetos. Este argumento no ha sido propuesto anteriormente y puede ser polmico. No obstante, encierra la secuencia lgica necesaria para asegurar que no se explote a los sujetos. No hay ninguna razn para considerar siquiera la seleccin equitativa de sujetos y menos an el consentimiento informado si la investigacin no tiene valor social ni validez cientfica. Cuando un estudio en s no tiene validez cientfica, toda otra consideracin tica se torna irrelevante. No tiene sentido obtener consentimiento informado para realizar un estudio intil (Rutstein, 1969 #12). De igual manera, no hay ninguna razn para obtener el consentimiento informado de sujetos reclutados injustamente; la investigacin en s no es tica. La evaluacin independiente de la informacin proporcionada a sujetos potenciales requiere que este paso ocurra antes del consentimiento informado.

Aptitudes necesarias para poner en prctica estos requisitos.

La puesta en prctica de estos requisitos ticos y la determinacin sobre si un ensayo de investigacin cumple con cada uno de ellos implica una variedad de habilidades que condicionarn el tipo de capacitacin y las aptitudes que ser necesario asegurarse que tengan los investigadores clnicos evaluadores. No slo deben los investigadores clnicos estar capacitados en las metodologas apropiadas, pruebas estadsticas, medicin de los resultados y otros aspectos cientficos de los ensayos clnicos, tambin deben estar capacitados en lo que se refiere a la adherencia a estos requisitos ticos, incluida la capacidad y sensibilidad para determinar los criterios de seleccin de los sujetos apropiados, evaluar la razn riesgo-beneficio, proporcionar informacin de una manera apropiada, cumplir con los procedimientos de confidencialidad, etc. De igual manera, debido a que la evaluacin independiente de la investigacin clnica debe su valor, validez, criterios de seleccin,

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proporcin de riesgo-beneficio, documentos de consentimiento informado y procedimientos para monitorear a los sujetos inscritos, las aptitudes necesarias deben variar del conocimiento cientfico al tico. En verdad, cualquier grupo designado encargado de la revisin tica independiente de los ensayos de investigacin debe incluir a individuos con aptitudes cientficas, estadsticas, ticas, legales; as como a ciudadanos con capacidad de reflexin que comprendan los valores sociales, las prioridades y vulnerabilidad, y las inquietudes de los sujetos potenciales.

Temas pendientes.
La delineacin de este marco sistemtico para el examen tico de la investigacin clnica todava deja muchos temas no resueltos en los cuales la interpretacin de estos requisitos contina siendo polmica. Por ejemplo, en lo relativo al requisito de una proporcin favorable riesgo-beneficio, algunos alegan que existen lmites absolutos y mximos sobre cunto riesgo predecible es aceptable sin importar el grado de beneficios que puede esperarse. El quinto punto del Cdigo de Nuremberg declara que ningn experimento debe conducirse donde exista una razn a priori de creer que ocurrir la muerte o una lesin incapacitadora. Otros afirman que no debe haber ningn lmite absoluto sobre riesgo; el riesgo apropiado debe ser una evaluacin comparativa dependiendo de los beneficios potenciales y los sujetos participantes. En el caso de enfermedades letales, como el SIDA y el cncer, algunos riesgos limitados de muerte debido a la investigacin pueden ser ticamente aceptables. De igual manera, en lo referente a la seleccin equitativa de sujetos, existe desacuerdo sobre el asegurar que los resultados de la investigacin sern de real valor para los grupos que se estn reclutando; en el contexto de la investigacin internacional este es el problema de disponibilidad razonable. Algunos alegan que antes de iniciar un protocolo se debe hacer una provisin explcita para asegurar que si hubiera resultados positivos se garantizar a toda la nacin el tratamiento. Otros argumentan no slo que hay desacuerdo sobre la interpretacin de los requisitos, sino sobre la existencia de otros requisitos. Algunos alegan que hay un requisito de diseminar los resultados de la investigacin, porque la diseminacin es la que genera conocimiento generalizable; si los resultados de investigacin no se comparten, entonces quiere decir que los sujetos han sido colocados en situacin de riesgo sin considerar los beneficios a la sociedad. Otros sugieren que, de la forma como est presentado, esto no es parte de la evaluacin tica de un ensayo de investigacin clnica. De igual manera, hay invocaciones de proteccin no slo para los intereses de los individuos, sino de las comunidades y que ste es un requisito adicional. Otros creen que la interpretacin adecuada de los requisitos -especialmente la seleccin equitativa de sujetos, la proporcin riesgo-beneficio y el consentimiento informado- puede abordar esta inquietud. Estos siete requisitos para considerar la tica de una investigacin clnica deben considerarse anlogamente a una constitucin, en el sentido que proporciona un marco sistemtico para guiar las evaluaciones de los protocolos de investigacin clnica individuales, las tradiciones de interpretacin para los diversos requisitos generales, el contexto de desacuerdos y las clases de consideraciones que deben invocarse para resolverlos. Como una constitucin, y a diferencia del Cdigo de Nuremberg, los requisitos se pueden reinterpretar, refinar y, aun, ser revisados, especialmente a la luz de cambios en la ciencia y en los ensayos clnicos.

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Qu hace que la investigacin clnica sea tica? Siete requisitos ticos

Conclusin
Para muchos, la esencia de la investigacin clnica tica es el consentimiento informado de los sujetos. Este criterio se genera y se refuerza porque el primer y ms extenso principio del Cdigo de Nuremberg es el requisito del consentimiento informado (1996 #3). Y, de las 15 Pautas ticas Internacionales para la Investigacin Biomdica con Sujetos Humanos publicadas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Mdicas (CIOMS), los primeros nueve estn dedicados al consentimiento informado. Lejos de ser el elemento fundamental de la investigacin tica, el consentimiento informado no es sino un factor y en realidad uno de los ltimos factores para determinar la tica de la investigacin clnica. En verdad, hay siete requisitos que proporcionan un marco para evaluar la tica de la investigacin clnica. Estos requisitos deben considerarse en orden y todos deben cumplirse.

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CUADRO 1: SIETE REQUISITOS PARA QUE UN ENSAYO DE INVESTIGACIN SEA TICO Explicacin Justificacin de valores ticos Conocimientos necesarios para evaluar
Conocimiento cientfico. Comprensin a nivel ciudadano de los valores sociales. Conocimientos cientficos y estadsticos.

Requisitos

Valor social o cientifico.

Evaluar un tratamiento, una intervencin o una teora que mejorar la salud y el bienes- Escacez de recursos y evitar la tar o el conocimiento. explotacin.

Validez cientfica.

Postular una hiptesis clara, utilizar principios y mtodos cientficos aceptados, que in- Escacez de recursos y evitar la cluyen las tcnicas estadsticas, para producir datos confiables y vlidos. explotacin.

Seleccin equitativa de Que la seleccin de sujetos/participantes se haga cuidando de que no se seleccione a Justicia distributiva. personas/poblaciones estigmatizadas o vulnerables para las investigaciones riesgosas, los sujetos. mientras que a las ms favorecidas se les ofrezca participar en investigaciones de potencial ms beneficioso.

Conocimiento cientfico. Conocimientos ticos y legales. Conocimiento de la cultura y los valores de la comunidad afectadas. Conocimiento cientfico. Comprensin a nivel ciudadano de los valores sociales. Independencia intelectual, econmica y de todo tipo de los investigadores.

Razn riesgo/beneficio Minimizar los riesgos y daos potenciales, maximizando los beneficios potenciales con No-maleficencia. el fin de que los riesgos a los sujetos/participantes sean proporcionales a los beneficios al Beneficencia. favorable. sujeto/ participante y a la sociedad.

Evaluacin indepen- Evaluacin del diseo del ensayo, la poblacin sujeto propuesta y la razn riesgo/benefi- Minimizar potenciales conflictos de inters. diente. cio por individuos ajenos a la investigacin. Cumplir con el compromiso a rendir cuenta pblica.

Consentimiento infor- Informar a los sujetos potenciales acerca del propsito de la investigacin, sus riesgos y Respeto a la autonoma de los beneficios potenciales y las alternativas, de forma que las personas comprendan esta sujetos. mado. informacin y puedan tomar decisiones en forma voluntaria acerca de su participacin en la investigacin. Respeto a la autonoma de los sujetos. Beneficencia.

Conocimiento cientfico. Conocimientos ticos y legales. Comprensin a nivel ciudadano de los valores sociales. Conocimiento cientfico. Conocimientos ticos y legales. Comprensin a nivel ciudadano de los valores sociales.

Pautas ticas de Investigacin en Sujetos Humanos: Nuevas Perspectivas

Respeto por los sujetos Respeto a los sujetos demostrado mediante: 1. La posibilidad de permitirles salirse de la investigacin inscritos. 2. La proteccin de su privacidad a travs de la confidencialidad 3. La provisin de informacin acerca de riesgos o beneficios descubiertos en el curso de la investigacin 4. La provisin de informacin acerca de los resultados de la investigacin clnica 5. La vigilancia continua de su bienestar

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